JP2812804B2 - 正の筋収縮作用及び弛緩作用をもつピロロキノリノン誘導体 - Google Patents
正の筋収縮作用及び弛緩作用をもつピロロキノリノン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 欧州特許第0406958号明細書は正の筋収縮作用及び弛
緩作用をもつイミダゾキナゾリノン誘導体につき記載し
ている。英国特許第2190676号及び欧州特許第0426180号
明細書は、ｃ−AMPホスホジエステラーゼ阻害剤として
の数種のイミダゾキノリノン類につき公表している。米
国特許第5196428号明細書はヒトの血小板に富んだ血漿
中で、ADP誘導性血小板凝集に対して抑制効果をもつイ
ミダゾキノリノンにつき記載している。
緩作用をもつイミダゾキナゾリノン誘導体につき記載し
ている。英国特許第2190676号及び欧州特許第0426180号
明細書は、ｃ−AMPホスホジエステラーゼ阻害剤として
の数種のイミダゾキノリノン類につき公表している。米
国特許第5196428号明細書はヒトの血小板に富んだ血漿
中で、ADP誘導性血小板凝集に対して抑制効果をもつイ
ミダゾキノリノンにつき記載している。
パーキン及びロビンソン（Perkin and Robinson）は
J.Chem.Soc.,103,1973（1913）において、1,3−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−２−オンの製
造につき記載している。しかし、田中（Tanaka）等によ
るJ.Het.Chem.,9,135（1972）によると、パーキン及び
ロビンソンの方法は前述のピロロキノリノン化合物を生
成させず、ある種の簡単なキノリン誘導体を生成させた
と述べられている。
J.Chem.Soc.,103,1973（1913）において、1,3−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−２−オンの製
造につき記載している。しかし、田中（Tanaka）等によ
るJ.Het.Chem.,9,135（1972）によると、パーキン及び
ロビンソンの方法は前述のピロロキノリノン化合物を生
成させず、ある種の簡単なキノリン誘導体を生成させた
と述べられている。
ボーゲル（Vogel）等によるHelv.Chim.Acta.,52
（７）,1929（1969）、及び米国特許第3974165号明細書
は、幾つかの、一部水素化されたピロロ［2,3−ｂ］キ
ノリン−２−オン誘導体類の製造につき記載している。
（７）,1929（1969）、及び米国特許第3974165号明細書
は、幾つかの、一部水素化されたピロロ［2,3−ｂ］キ
ノリン−２−オン誘導体類の製造につき記載している。
本発明の化合物は、ピロロキノリノン部分の特定の置
換並びにそれらの好適な正の筋収縮作用及び弛緩作用に
おいて、引用された当該技術分野で既知の化合物と構造
的に異なる。
換並びにそれらの好適な正の筋収縮作用及び弛緩作用に
おいて、引用された当該技術分野で既知の化合物と構造
的に異なる。
本発明は、式 式中、 Ｌは式−Ｏ−Alk−（NH）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−R1の基であ
り、 ここで、 AlkはC1-6アルカンジイルであり； ｐは０又は１であり；そして R1はヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ又は−NR2R3であ
り、 ここで、 R2は水素又はC1-4アルキルであり；そして R3はC3-7シクロアルキル又はピペリジニルであり、 それらは、場合によってはC1-4アルキル、フェニルメ
チル又はC3-7シクロアルキルメチルにより置換されても
よく； R2及びR3は又、一緒になってピペラジニルを形成するこ
とができ、 前記ピペラジニルは、場合によっては、C3-7シクロア
ルキル、C3-7シクロアルキルメチル、場合によって１個
又は２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-6
アルキル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニルメチ
ル、ベンジル、ハロフェニルメチル、（シクロペンチル
オキシ）（メトキシ）フェニルメチル、ジフェニルC1-4
アルキル、ピリジニル、ピリミジニル又は場合によって
C1-4アルキルオキシ又はハロで置換されていてもよいフ
ェニルで置換されてもよく；あるいは R2及びR3は一緒になってピペリジニルを形成し、 それは場合によってはイミダゾリルカルボニルで置換
されてもよい、で表される、新規な1,3−ジヒドロ−２
Ｈ−ピロロ［2.3−ｂ］−キノリン−２−オン誘導体
類、製薬学的に受容性のあるそれらの付加塩類及びそれ
らの立体化学的異性体形態に関する。
り、 ここで、 AlkはC1-6アルカンジイルであり； ｐは０又は１であり；そして R1はヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ又は−NR2R3であ
り、 ここで、 R2は水素又はC1-4アルキルであり；そして R3はC3-7シクロアルキル又はピペリジニルであり、 それらは、場合によってはC1-4アルキル、フェニルメ
チル又はC3-7シクロアルキルメチルにより置換されても
よく； R2及びR3は又、一緒になってピペラジニルを形成するこ
とができ、 前記ピペラジニルは、場合によっては、C3-7シクロア
ルキル、C3-7シクロアルキルメチル、場合によって１個
又は２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1-6
アルキル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニルメチ
ル、ベンジル、ハロフェニルメチル、（シクロペンチル
オキシ）（メトキシ）フェニルメチル、ジフェニルC1-4
アルキル、ピリジニル、ピリミジニル又は場合によって
C1-4アルキルオキシ又はハロで置換されていてもよいフ
ェニルで置換されてもよく；あるいは R2及びR3は一緒になってピペリジニルを形成し、 それは場合によってはイミダゾリルカルボニルで置換
されてもよい、で表される、新規な1,3−ジヒドロ−２
Ｈ−ピロロ［2.3−ｂ］−キノリン−２−オン誘導体
類、製薬学的に受容性のあるそれらの付加塩類及びそれ
らの立体化学的異性体形態に関する。
前記の定義において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロ
モ及びヨードの総称であり;C1-4アルキルの語は、例え
ばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1
−ジメチルエチルのような、１から４個の炭素原子をも
つ直鎖状及び分枝状の飽和炭化水素基を意味し;C1-6ア
ルキルは、例えばペンチル、ヘキシル等の、C1-4アルキ
ル及びそれらより高級の同族体を意味し;C3-7シクロア
ルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、C1-6ア
ルカンジイルは、例えばメチレン、1,2−エタンジイ
ル、1,3−プロパンジイル、1.4−ブタンジイル、1,5−
ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル、1,1−エタンジ
イル、1,1−プロパンジイル、1,2−プロパンジイル等の
ような、１から６個の炭素原子をもつ直鎖状及び分技鎖
状の２価の炭化水素基を意味する。
モ及びヨードの総称であり;C1-4アルキルの語は、例え
ばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1
−ジメチルエチルのような、１から４個の炭素原子をも
つ直鎖状及び分枝状の飽和炭化水素基を意味し;C1-6ア
ルキルは、例えばペンチル、ヘキシル等の、C1-4アルキ
ル及びそれらより高級の同族体を意味し;C3-7シクロア
ルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、C1-6ア
ルカンジイルは、例えばメチレン、1,2−エタンジイ
ル、1,3−プロパンジイル、1.4−ブタンジイル、1,5−
ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル、1,1−エタンジ
イル、1,1−プロパンジイル、1,2−プロパンジイル等の
ような、１から６個の炭素原子をもつ直鎖状及び分技鎖
状の２価の炭化水素基を意味する。
前記の製薬学的に受容性のある付加塩は、式（Ｉ）の
化合物が形成することができる、治療的に活性な無毒の
付加塩形態を含んでなる。前記の塩形態は、式（Ｉ）の
化合物の塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸
（例えば塩化水素酸、臭化水素酸及びその他の酸）、硫
酸、硝酸、リン酸等；あるいは、例えば酢酸、プロパン
酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−
オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン
酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジ
オン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−
メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミ
ン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒド
ロキシ安息香酸等のような有機酸、のような適当な酸で
処理することにより都合よく得ることができる。反対に
塩の形態は、アルカリで処理することにより遊離塩基の
形態に転化させることができる。
化合物が形成することができる、治療的に活性な無毒の
付加塩形態を含んでなる。前記の塩形態は、式（Ｉ）の
化合物の塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸
（例えば塩化水素酸、臭化水素酸及びその他の酸）、硫
酸、硝酸、リン酸等；あるいは、例えば酢酸、プロパン
酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−
オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン
酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジ
オン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−
メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミ
ン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒド
ロキシ安息香酸等のような有機酸、のような適当な酸で
処理することにより都合よく得ることができる。反対に
塩の形態は、アルカリで処理することにより遊離塩基の
形態に転化させることができる。
酸性のプロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は又、適
当な有機及び無機塩基で処理することにより、それらの
治療的に活性な無毒性の金属又はアミン付加塩形態に転
化されることができる。適当な塩基塩形態は、例えばア
ンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、ベンザチン、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩）との塩、
並びにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン等のよう
な）との塩を含んでなる。
当な有機及び無機塩基で処理することにより、それらの
治療的に活性な無毒性の金属又はアミン付加塩形態に転
化されることができる。適当な塩基塩形態は、例えばア
ンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、ベンザチン、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩）との塩、
並びにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン等のよう
な）との塩を含んでなる。
付加塩の語は又、式（Ｉ）の化合物が形成することが
できる水和物及び溶媒付加形態をも含んでなる。これら
の形態の例は例えば、水和物、アルコラート（例えば、
エタノラート）等である。
できる水和物及び溶媒付加形態をも含んでなる。これら
の形態の例は例えば、水和物、アルコラート（例えば、
エタノラート）等である。
式（Ｉ）の化合物の、純粋な立体化学的異性体形態
は、当該技術分野で既知の方法を使用して得ることがで
きる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化及びクロマ
トグラフィー法、例えば向流分配法、液体クロマトグラ
フィー等、のような物理的方法により分割することがで
き；そしてエナンチオマーは、当該技術分野で既知の分
割法、例えばそれらのジアステレオマーの塩の、キラー
ルな酸による選択的結晶化により、互相に分割すること
ができる。純粋な立体化学的異性体形態は又、その反応
が立体特異的に起こるという条件で、適当な出発物質
の、対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導する
こともできる。その他の代替法として、エナンチオマー
は、キラールな固相を使用して液体クロマトグラフィー
により分割することができる。式（Ｉ）の化合物の立体
化学的異性体形態は、明らかに本発明の範囲内に含まれ
ることが意図されている。
は、当該技術分野で既知の方法を使用して得ることがで
きる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化及びクロマ
トグラフィー法、例えば向流分配法、液体クロマトグラ
フィー等、のような物理的方法により分割することがで
き；そしてエナンチオマーは、当該技術分野で既知の分
割法、例えばそれらのジアステレオマーの塩の、キラー
ルな酸による選択的結晶化により、互相に分割すること
ができる。純粋な立体化学的異性体形態は又、その反応
が立体特異的に起こるという条件で、適当な出発物質
の、対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導する
こともできる。その他の代替法として、エナンチオマー
は、キラールな固相を使用して液体クロマトグラフィー
により分割することができる。式（Ｉ）の化合物の立体
化学的異性体形態は、明らかに本発明の範囲内に含まれ
ることが意図されている。
更に、本発明の化合物は異なった互変異性体形態で存
在することができ、そしてすべてのこのような互変異性
体形態が、本発明の範囲内に含まれることが意図され
る。
在することができ、そしてすべてのこのような互変異性
体形態が、本発明の範囲内に含まれることが意図され
る。
式（Ｉ）の具体的な化合物は、式中 Ｌは式−Ｏ−Alk−Ｃ（＝Ｏ）−R1の基であり、 ここで、 AlkはC1-6アルカンジイルであり；そして R1はヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ又は−NR2R3であ
り、 ここで、 R2は水素又はC1-4アルキルであり；そして R3はC3-7シクロアルキル又はピペリジニルであり、 それらは、場合によってはC1-4アルキル又はフェニル
メチルにより置換されてもよく； R2及びR3は又、一緒になってピペラジニルを形成するこ
とができ、 前記ピペラジニルは、C3-7シクロアルキル、C3-7シク
ロアルキルメチル、C1-6アルキル、ベンジル、ジフェニ
ルC1-4アルキル、ピリジニル、ピリミジニル又は場合に
よってC1-4アルキルオキシ又はハロで置換されてもよい
フェニルで場合によって置換されていてもよく；あるい
は R2及びR3は一緒になってピペリジニルを形成し、 それは場合によってはイミダゾリルカルボニルで置換
されてもよい、の化合物である。
り、 ここで、 R2は水素又はC1-4アルキルであり；そして R3はC3-7シクロアルキル又はピペリジニルであり、 それらは、場合によってはC1-4アルキル又はフェニル
メチルにより置換されてもよく； R2及びR3は又、一緒になってピペラジニルを形成するこ
とができ、 前記ピペラジニルは、C3-7シクロアルキル、C3-7シク
ロアルキルメチル、C1-6アルキル、ベンジル、ジフェニ
ルC1-4アルキル、ピリジニル、ピリミジニル又は場合に
よってC1-4アルキルオキシ又はハロで置換されてもよい
フェニルで場合によって置換されていてもよく；あるい
は R2及びR3は一緒になってピペリジニルを形成し、 それは場合によってはイミダゾリルカルボニルで置換
されてもよい、の化合物である。
式（Ｉ）の好適な化合物は、式中R1が−NR2R3である
これらの化合物である。
これらの化合物である。
より好適な化合物は、式中R2及びR3が一緒になって,C
3-7シクロアルキルメチルで置換されたピペラジニルを
形成する、これらの好適な化合物である。
3-7シクロアルキルメチルで置換されたピペラジニルを
形成する、これらの好適な化合物である。
更により好適な化合物は、式中R1が４−（シクロヘキ
シルメチル）ピペラジニルである、これらのより好適な
化合物である。
シルメチル）ピペラジニルである、これらのより好適な
化合物である。
式（Ｉ）の最も好適な化合物は、 １−（シクロヘキシルメチル）−４−［４−〔（2,3−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノ
リン−６−イル）オキシ］−１−オキソブチル］ピペラ
ジン及び１−（シクロヘキシルメチル）−４−［５−
〔（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2.3−
ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］−１−オキソペンチ
ル］ピペラジン、製薬学的に許容性のあるその付加塩及
びその立体化学的異性体形態である。
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノ
リン−６−イル）オキシ］−１−オキソブチル］ピペラ
ジン及び１−（シクロヘキシルメチル）−４−［５−
〔（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2.3−
ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］−１−オキソペンチ
ル］ピペラジン、製薬学的に許容性のあるその付加塩及
びその立体化学的異性体形態である。
式（Ｉ）の化合物は、反応不活性な溶媒中で、適切な
脱水素化剤の存在下で、式（II）の中間体を反応させる
ことにより製造することができる。
脱水素化剤の存在下で、式（II）の中間体を反応させる
ことにより製造することができる。
前記の反応は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサ
ン又はこれらの溶媒の混合物中で、脱水素化剤として、
例えば4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘ
キサジエン−1,2−ジカルボニトリル等を使用して都合
良く実施することができる。また、前記反応は、適切な
触媒、例えば木炭上プラチナ、木炭上パラジウムの存在
下で、適切な溶媒、例えばトルエン、ジイソプロピルベ
ンゼン、キシレン、クメン等中で、場合によっては触媒
毒、例えばチオフェンを添加し、そして場合によっては
水素受容体、例えば2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエ
ン、シクロヘキセン等の存在下で実施することができ
る。前記のような触媒を使用する場合、（II）の（Ｉ）
への反応は、好適には高温及び／又は高圧下で実施され
る。
ン又はこれらの溶媒の混合物中で、脱水素化剤として、
例えば4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘ
キサジエン−1,2−ジカルボニトリル等を使用して都合
良く実施することができる。また、前記反応は、適切な
触媒、例えば木炭上プラチナ、木炭上パラジウムの存在
下で、適切な溶媒、例えばトルエン、ジイソプロピルベ
ンゼン、キシレン、クメン等中で、場合によっては触媒
毒、例えばチオフェンを添加し、そして場合によっては
水素受容体、例えば2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエ
ン、シクロヘキセン等の存在下で実施することができ
る。前記のような触媒を使用する場合、（II）の（Ｉ）
への反応は、好適には高温及び／又は高圧下で実施され
る。
式（Ｉ）の化合物は又、適切な触媒、例えばビス（ト
リフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（II）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、
木炭上パラジウム等の存在下で、適切な溶媒、例えばメ
チルベンゼン、酢酸、プロパン酸、２−メチルプロパン
酸、2,2−ジメチルプロパン酸等の中で、式（III）の中
間体を反応させることにより製造することもできる。
リフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（II）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、
木炭上パラジウム等の存在下で、適切な溶媒、例えばメ
チルベンゼン、酢酸、プロパン酸、２−メチルプロパン
酸、2,2−ジメチルプロパン酸等の中で、式（III）の中
間体を反応させることにより製造することもできる。
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知
の方法により、対応する６−ヒドロキシピロロキノリノ
ン化合物又はそれらの保護された誘導体をＯ−アルキル
化することにより製造することができる。
の方法により、対応する６−ヒドロキシピロロキノリノ
ン化合物又はそれらの保護された誘導体をＯ−アルキル
化することにより製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は又、官能基変換、例えば、エステ
ル変換反応、アミド交換反応及びその他の方法の、当該
技術分野で既知の方法により、互いに転化することがで
きる。
ル変換反応、アミド交換反応及びその他の方法の、当該
技術分野で既知の方法により、互いに転化することがで
きる。
例えば、R1がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物
は、R1がC1-4アルキルオキシである、対応する化合物
を、当該技術分野で既知の方法により、例えば塩基又は
酸の存在下で、加水分解することにより製造することが
できる。
は、R1がC1-4アルキルオキシである、対応する化合物
を、当該技術分野で既知の方法により、例えば塩基又は
酸の存在下で、加水分解することにより製造することが
できる。
更に、R1が−NR2R3である式（Ｉ）の化合物は、アミ
ドを生成することができる適切な試薬、例えばジフェニ
ルホスホリルアジドの存在下で、対応するカルボン酸を
HNR2R3と反応させることにより製造することができる。
後者のアジド化合物を使用する場合、その反応は、適切
な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの存在
下で、場合によっては、触媒作用をもつ量のＮ，Ｎ−ジ
メチル−４−ピリジンアミンの存在下で、反応不活性の
溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メ
チルピロリジン−２−オン等の中で好適に実施される。
後者の方法は、高温（好適には180−200℃）で実施され
る場合、J.Med.Chem.1993,36,22,3252に記載のように、
クルチウス様転移反応をもたらし、それによりｐが１で
ある式（１）の化合物が得られる。
ドを生成することができる適切な試薬、例えばジフェニ
ルホスホリルアジドの存在下で、対応するカルボン酸を
HNR2R3と反応させることにより製造することができる。
後者のアジド化合物を使用する場合、その反応は、適切
な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの存在
下で、場合によっては、触媒作用をもつ量のＮ，Ｎ−ジ
メチル−４−ピリジンアミンの存在下で、反応不活性の
溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メ
チルピロリジン−２−オン等の中で好適に実施される。
後者の方法は、高温（好適には180−200℃）で実施され
る場合、J.Med.Chem.1993,36,22,3252に記載のように、
クルチウス様転移反応をもたらし、それによりｐが１で
ある式（１）の化合物が得られる。
代替的に、前記のカルボン酸は、アミンHNR2R3との反
応の前に、例えばハロゲン化アシル又は酸無水物のよう
な、それらの適切な反応性官能基誘導体に転化されるこ
とができる。前記の反応性官能基誘導体は、当該技術分
野で既知の方法、例えばそのカルボン酸を、例えば塩化
チオニル等のようなハロゲン化剤と反応させることによ
り製造することができる。酸無水物はハロゲン化アシル
誘導体をカルボン酸塩と反応させることにより製造する
ことができる。前記の官能基誘導体はR1がハロ又はC1-4
アルキルオキシカルボニルオキシであることにより特徴
付けられる。
応の前に、例えばハロゲン化アシル又は酸無水物のよう
な、それらの適切な反応性官能基誘導体に転化されるこ
とができる。前記の反応性官能基誘導体は、当該技術分
野で既知の方法、例えばそのカルボン酸を、例えば塩化
チオニル等のようなハロゲン化剤と反応させることによ
り製造することができる。酸無水物はハロゲン化アシル
誘導体をカルボン酸塩と反応させることにより製造する
ことができる。前記の官能基誘導体はR1がハロ又はC1-4
アルキルオキシカルボニルオキシであることにより特徴
付けられる。
式中R2及びR3がピペラジニル基を形成する式（Ｉ）の
化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば水素化に
よる、対応するフェニルメチルピペラジン化合物の脱ベ
ンジル化により製造することができる。式中R2及びR3が
ピペラジニル基を形成する式（Ｉ）の化合物は次いで、
当該技術分野で既知のＮ−アルキル化法、例えば還元的
Ｎ−アルキル化によりＮ−アルキル化されることができ
る。式中R2及びR3が2,3−ジヒドロキシプロピルで置換
されたピペラジニル基を形成する式（Ｉ）の化合物は、
酸の存在下で、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニルメ
チルで置換された対応するピペラジン誘導体を反応させ
ることにより製造することができる。
化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば水素化に
よる、対応するフェニルメチルピペラジン化合物の脱ベ
ンジル化により製造することができる。式中R2及びR3が
ピペラジニル基を形成する式（Ｉ）の化合物は次いで、
当該技術分野で既知のＮ−アルキル化法、例えば還元的
Ｎ−アルキル化によりＮ−アルキル化されることができ
る。式中R2及びR3が2,3−ジヒドロキシプロピルで置換
されたピペラジニル基を形成する式（Ｉ）の化合物は、
酸の存在下で、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニルメ
チルで置換された対応するピペラジン誘導体を反応させ
ることにより製造することができる。
すべての前記のそして以下の製造法において、反応生
成物は、当該技術分野で一般的に知られている方法によ
り反応混合物から単離し、そして必要な場合には更に精
製することができる。
成物は、当該技術分野で一般的に知られている方法によ
り反応混合物から単離し、そして必要な場合には更に精
製することができる。
式（II）の中間体は、適切な触媒、例えば木炭上パラ
ジウムの存在下での、反応不活性な溶媒、例えば２−メ
トキシエタノール、酢酸等の中での触媒水素化により、
式（III）の中間体を環状化することにより製造するこ
とができる。
ジウムの存在下での、反応不活性な溶媒、例えば２−メ
トキシエタノール、酢酸等の中での触媒水素化により、
式（III）の中間体を環状化することにより製造するこ
とができる。
また、式（II）の中間体は、適切な触媒、例えば木炭
上パラジウムの存在下の、反応不活性溶媒、例えばエタ
ノール、２−メトキシエタノール等の中で触媒水素化に
より、式（IV）の中間体を閉環することにより製造する
ことができる。
上パラジウムの存在下の、反応不活性溶媒、例えばエタ
ノール、２−メトキシエタノール等の中で触媒水素化に
より、式（IV）の中間体を閉環することにより製造する
ことができる。
式（III）の中間体は、適切な触媒、例えば木炭上プ
ラチナの存在下での、反応不活性溶媒、例えば２−メト
キシエタノール等の中での、好適には触媒毒、例えばチ
オフェンの存在下での、式（IV）の中間体の触媒水素化
により製造することができる。
ラチナの存在下での、反応不活性溶媒、例えば２−メト
キシエタノール等の中での、好適には触媒毒、例えばチ
オフェンの存在下での、式（IV）の中間体の触媒水素化
により製造することができる。
式（IV）の中間体は、反応不活性溶媒、例えばエタノ
ール等の中で、式（Ｖ）の中間体を式（VI）のリンイリ
ドと反応させる（ウィッティッヒ反応）ことにより製造
することができる。
ール等の中で、式（Ｖ）の中間体を式（VI）のリンイリ
ドと反応させる（ウィッティッヒ反応）ことにより製造
することができる。
式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容性のあるそれらの
付加塩及びそれらの立体化学的異性体形態、並びに式
（II）の中間体、製薬学的に許容性のあるそれらの付加
塩及びそれらの立体化学的異性体形態は、温血動物、特
にヒトのホスホジエステラーゼIII型（強心性感受性PDE
III）の強力な阻害剤である。PDE IIIの阻害は心筋のc
AMPの上昇を導き、次いでそれがCa2+の細胞中への筋繊
維膜を通る通過を高め、筋芽細胞細網によるCa2+の放出
及び再摂取を増加し、そして恐らく又Ca2+に対する収縮
蛋白の感受性を増加させる。その結果、心臓の収縮力の
増加（正の筋収縮作用）が、心臓のより早い弛緩（正の
筋弛緩作用）と同様に起こる。正の筋収縮作用及び筋弛
緩作用は一般的に、その他の、心拍数及び血圧のような
血液動力学変数の同時の増加と一致することがないとい
う事実は特に重要である。心拍数及び／又は血圧の同時
の上昇は実に心臓に余分な負担をかけ、そして有益な正
の心筋の収縮及び弛緩作用を差し引いてしまうであろ
う。式（１）の本発明の化合物を使用した生体内実験
は、穏やかな全身的血管拡張を、従って血圧の低下を示
す。心拍数は概括的に、大量投与においてのみ増加す
る。結論として、式（Ｉ）の本発明の化合物は心筋の正
の収縮及び弛緩により、そして、心拍数及び／又は血圧
に大きな影響をもたらさずに、心拍出力を有意に増加す
る。
付加塩及びそれらの立体化学的異性体形態、並びに式
（II）の中間体、製薬学的に許容性のあるそれらの付加
塩及びそれらの立体化学的異性体形態は、温血動物、特
にヒトのホスホジエステラーゼIII型（強心性感受性PDE
III）の強力な阻害剤である。PDE IIIの阻害は心筋のc
AMPの上昇を導き、次いでそれがCa2+の細胞中への筋繊
維膜を通る通過を高め、筋芽細胞細網によるCa2+の放出
及び再摂取を増加し、そして恐らく又Ca2+に対する収縮
蛋白の感受性を増加させる。その結果、心臓の収縮力の
増加（正の筋収縮作用）が、心臓のより早い弛緩（正の
筋弛緩作用）と同様に起こる。正の筋収縮作用及び筋弛
緩作用は一般的に、その他の、心拍数及び血圧のような
血液動力学変数の同時の増加と一致することがないとい
う事実は特に重要である。心拍数及び／又は血圧の同時
の上昇は実に心臓に余分な負担をかけ、そして有益な正
の心筋の収縮及び弛緩作用を差し引いてしまうであろ
う。式（１）の本発明の化合物を使用した生体内実験
は、穏やかな全身的血管拡張を、従って血圧の低下を示
す。心拍数は概括的に、大量投与においてのみ増加す
る。結論として、式（Ｉ）の本発明の化合物は心筋の正
の収縮及び弛緩により、そして、心拍数及び／又は血圧
に大きな影響をもたらさずに、心拍出力を有意に増加す
る。
従って、式（Ｉ）及び（II）の化合物は鬱血性心不全
を患う、温血動物、特にヒトの処置のための有用な治療
剤であると考えられる。鬱血性心不全とは、心臓が生体
の末梢部へ適量の血液を送り出すことが出来ないで、そ
の結果身体の代謝的要求を満たすことができない状態と
定義される病理生理学的状態である。前記の状態は心臓
発作、心臓感染症、慢性高血圧症、心臓弁の手術時の欠
損及び鬱血性心不全に導くその他の心臓障害からもたら
される。
を患う、温血動物、特にヒトの処置のための有用な治療
剤であると考えられる。鬱血性心不全とは、心臓が生体
の末梢部へ適量の血液を送り出すことが出来ないで、そ
の結果身体の代謝的要求を満たすことができない状態と
定義される病理生理学的状態である。前記の状態は心臓
発作、心臓感染症、慢性高血圧症、心臓弁の手術時の欠
損及び鬱血性心不全に導くその他の心臓障害からもたら
される。
本発明の化合物の幾つかは当該技術分野の化合物に比
較して、改善された水溶性をもつという利点を示す。
較して、改善された水溶性をもつという利点を示す。
それらの正の筋収縮及び弛緩特性を考慮すると、本発
明の化合物は投与の目的のための種々の製薬学的形態に
調製することができる。本発明の製薬学的組成物を製造
するために、活性成分として、塩基又は酸付加塩の形態
の、有効量の具体的な化合物が、投与のために希望され
る製剤形態に応じて多種の形態をとることができる製薬
学的に許容性のあるキャリヤーと均質に混合される。こ
れらの製薬学的組成物は、好適には経口、直腸内、皮下
又は非経口注入による投与に適した単位投与形態にある
ことが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を製造
する際には、懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の
ような経口液剤の場合には、例えば水、グリコール、
油、アルコール等の；あるいは、末剤、丸剤、カプセル
及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑
剤、結合剤、崩壊剤等のような固体のキャリヤー、のよ
うな通常の製薬学的媒体のいずれかを使用することがで
きる。それらの投与の容易性のため、固体の製薬学的キ
ャリヤーが明らかに使用される錠剤及びカプセルが、最
も好都合な経口投与単位形態を表す。非経口用組成物に
対しては、そのキャリヤーは通常、例えば溶解性を補助
するために、その他の成分が含まれることができるが、
少なくとも大部分は滅菌水を含んでなる。例えば注射用
溶液は、そのキャリヤーが生理食塩水、グルコース溶
液、又は生理食塩水及びグルコース溶液の混合液、を含
んでなるように製造される。注射用懸濁液は又、適切な
液体キャリヤー、懸濁剤等が使用され得るように製造さ
れることができる。皮下投与に適した組成物において
は、そのキャリヤーは、場合によって、皮膚に著しい有
害な効果を引き起こさない、あらゆる性状の、適切な添
加剤と少量の割合で混合された、浸透性増加剤及び／又
は適切な潤滑剤を場合によっては含んでなる。前記添加
剤は皮膚への投与を容易にし、そして／又は希望の組成
物を製造する助になるであろう。これらの組成物は種々
の方法で、例えば経皮的パッチとして、スポットオンと
して又は軟膏として投与することができる。対応する塩
基形態に比較して、水に対する溶解度が増加したため
に、式（Ｉ）の化合物の付加塩は、水性組成物の製造に
おいて明らかにより適切である。
明の化合物は投与の目的のための種々の製薬学的形態に
調製することができる。本発明の製薬学的組成物を製造
するために、活性成分として、塩基又は酸付加塩の形態
の、有効量の具体的な化合物が、投与のために希望され
る製剤形態に応じて多種の形態をとることができる製薬
学的に許容性のあるキャリヤーと均質に混合される。こ
れらの製薬学的組成物は、好適には経口、直腸内、皮下
又は非経口注入による投与に適した単位投与形態にある
ことが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を製造
する際には、懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の
ような経口液剤の場合には、例えば水、グリコール、
油、アルコール等の；あるいは、末剤、丸剤、カプセル
及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑
剤、結合剤、崩壊剤等のような固体のキャリヤー、のよ
うな通常の製薬学的媒体のいずれかを使用することがで
きる。それらの投与の容易性のため、固体の製薬学的キ
ャリヤーが明らかに使用される錠剤及びカプセルが、最
も好都合な経口投与単位形態を表す。非経口用組成物に
対しては、そのキャリヤーは通常、例えば溶解性を補助
するために、その他の成分が含まれることができるが、
少なくとも大部分は滅菌水を含んでなる。例えば注射用
溶液は、そのキャリヤーが生理食塩水、グルコース溶
液、又は生理食塩水及びグルコース溶液の混合液、を含
んでなるように製造される。注射用懸濁液は又、適切な
液体キャリヤー、懸濁剤等が使用され得るように製造さ
れることができる。皮下投与に適した組成物において
は、そのキャリヤーは、場合によって、皮膚に著しい有
害な効果を引き起こさない、あらゆる性状の、適切な添
加剤と少量の割合で混合された、浸透性増加剤及び／又
は適切な潤滑剤を場合によっては含んでなる。前記添加
剤は皮膚への投与を容易にし、そして／又は希望の組成
物を製造する助になるであろう。これらの組成物は種々
の方法で、例えば経皮的パッチとして、スポットオンと
して又は軟膏として投与することができる。対応する塩
基形態に比較して、水に対する溶解度が増加したため
に、式（Ｉ）の化合物の付加塩は、水性組成物の製造に
おいて明らかにより適切である。
投与の容易性及び投与量の均一性のために、前記の製
薬学的組成物を投与単位形態に調整することは特に好都
合である。投与単位形態とは、各単位が、必要な製薬学
的キャリヤーと混合して、希望の治療的効果をもたらす
と予測された、前以て計算された量の活性成分を含む、
単位投与量として適切な物理的に分離された単位を意味
する。このような投与単位形態の例は錠剤（割れ目錠又
は糖衣錠を含む）、カプセル、丸剤、粉末包、ウエファ
ース、注射溶液もしくは懸濁液等、及び分離されたそれ
らの複合剤である。
薬学的組成物を投与単位形態に調整することは特に好都
合である。投与単位形態とは、各単位が、必要な製薬学
的キャリヤーと混合して、希望の治療的効果をもたらす
と予測された、前以て計算された量の活性成分を含む、
単位投与量として適切な物理的に分離された単位を意味
する。このような投与単位形態の例は錠剤（割れ目錠又
は糖衣錠を含む）、カプセル、丸剤、粉末包、ウエファ
ース、注射溶液もしくは懸濁液等、及び分離されたそれ
らの複合剤である。
鬱血性心不全の処置における本化合物の有用性を考慮
すると、本発明は鬱血性心不全を患う温血動物の処置方
法を提供することは明らかであり、前記方法は、式
（Ｉ）又は（II）の化合物又はそれらの製薬学的に許容
性のある付加塩又はそれらの立体化学的異性体形態の製
薬学的に有効量を、製薬学的キャリヤーと混合して全身
投与することを含んでなる。一般的に１日の有効量は0.
01mg/1kg体重から4mg/kg体重、より好適には0.04mg/kg
体重から2mg/kg体重であると考えられる。
すると、本発明は鬱血性心不全を患う温血動物の処置方
法を提供することは明らかであり、前記方法は、式
（Ｉ）又は（II）の化合物又はそれらの製薬学的に許容
性のある付加塩又はそれらの立体化学的異性体形態の製
薬学的に有効量を、製薬学的キャリヤーと混合して全身
投与することを含んでなる。一般的に１日の有効量は0.
01mg/1kg体重から4mg/kg体重、より好適には0.04mg/kg
体重から2mg/kg体重であると考えられる。
前記の１日の有効量は処置患者の反応により、そして
／又は本発明の化合物を処方する医師の評価によって、
減少又は増加されることができることは明白である。従
って前記の１日有効量は指針であるだけで、本発明の範
囲又は使用を些かでも限定することは意図されない。
／又は本発明の化合物を処方する医師の評価によって、
減少又は増加されることができることは明白である。従
って前記の１日有効量は指針であるだけで、本発明の範
囲又は使用を些かでも限定することは意図されない。
下記の実施例は本発明の範囲を具体的に示すことを意
図したもので、それを限定することを意図されない。
図したもので、それを限定することを意図されない。
実施例部門 A.中間体の製造 実施例１ ａ）エタノール（1500ml）中、５−（３−ホルミル−４
−ニトロフェノキシ）ペンタン酸エチル（0.60モル）及
び（4,5−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５−オキソ−１
Ｈ−ピロル−３−イル）トリフェニルホスホニウムと水
酸化物の内部塩（0.57モル）の混合物を１時間撹拌及び
還流した。その溶媒を除去した。残渣をメチルベンゼン
中で撹拌した。生成した沈澱物を濾取し、メチルベンゼ
ン、2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し乾燥すると、
（Ｅ）−５−［３−［（2,5−ジオキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル］−４−ニトロフェノキシ］−ペンタ
ン酸エチル;mp.112.4℃（中間体１） 137.3g（61％）が得られた。
−ニトロフェノキシ）ペンタン酸エチル（0.60モル）及
び（4,5−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５−オキソ−１
Ｈ−ピロル−３−イル）トリフェニルホスホニウムと水
酸化物の内部塩（0.57モル）の混合物を１時間撹拌及び
還流した。その溶媒を除去した。残渣をメチルベンゼン
中で撹拌した。生成した沈澱物を濾取し、メチルベンゼ
ン、2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し乾燥すると、
（Ｅ）−５−［３−［（2,5−ジオキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル］−４−ニトロフェノキシ］−ペンタ
ン酸エチル;mp.112.4℃（中間体１） 137.3g（61％）が得られた。
同様な方法で以下の化合物が製造された： （Ｅ）−４−［３−［（2,5−ジオキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル］−４−ニトロフェノキシ］ブタン酸
エチル（中間体２）； （Ｅ）−３−［（２−ニトロフェニル）メチレン］−2,
5−ピロリジンジオン;mp.174.1℃（中間体３） （Ｅ）−［３−［（2,5−ジオキソ−３−ピロリジニリ
デン）メチル］−４−ニトロフェノキシ］−酢酸エチ
ル;mp.147.8℃（中間体９）及び （Ｅ）−６−［３−［（2,5−ジオキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル］−４−ニトロフェノキシ］ヘキサン
酸メチル（中間体10）。
ニリデン）メチル］−４−ニトロフェノキシ］ブタン酸
エチル（中間体２）； （Ｅ）−３−［（２−ニトロフェニル）メチレン］−2,
5−ピロリジンジオン;mp.174.1℃（中間体３） （Ｅ）−［３−［（2,5−ジオキソ−３−ピロリジニリ
デン）メチル］−４−ニトロフェノキシ］−酢酸エチ
ル;mp.147.8℃（中間体９）及び （Ｅ）−６−［３−［（2,5−ジオキソ−３−ピロリジ
ニリデン）メチル］−４−ニトロフェノキシ］ヘキサン
酸メチル（中間体10）。
ｂ）２−メトキシエタノール（600ml）中の中間体
（１） （0.179モル）及びチオフェンの４％溶液（4ml）の混合
物を、触媒として活性炭素上プラチナ（５％）（8g）に
より50℃で水素化させた。理論量の水素の取り込み後、
その触媒を濾去した。一晩に生成された沈澱物を濾取
し、酢酸エチル及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し真空乾燥すると、生成物42.7gが得られた。濾液を蒸
発させ、残渣を酢酸エチル中で撹拌した。沈澱物を濾取
し、酢酸エチル及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し真空乾燥すると、第２回目の生成物（13.8g）が得ら
れ、メトキシエタノールから結晶化すると8.3gが得られ
た。総生成物：（Ｅ）−５−［４−アミノ−３−［（2,
5−ジオキソ−３−ピロリジニリデン）メチル］フェノ
キシ］プンタン酸エチル;mp. 183.5℃（中間体４）51g（82.2％）。
（１） （0.179モル）及びチオフェンの４％溶液（4ml）の混合
物を、触媒として活性炭素上プラチナ（５％）（8g）に
より50℃で水素化させた。理論量の水素の取り込み後、
その触媒を濾去した。一晩に生成された沈澱物を濾取
し、酢酸エチル及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し真空乾燥すると、生成物42.7gが得られた。濾液を蒸
発させ、残渣を酢酸エチル中で撹拌した。沈澱物を濾取
し、酢酸エチル及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し真空乾燥すると、第２回目の生成物（13.8g）が得ら
れ、メトキシエタノールから結晶化すると8.3gが得られ
た。総生成物：（Ｅ）−５−［４−アミノ−３−［（2,
5−ジオキソ−３−ピロリジニリデン）メチル］フェノ
キシ］プンタン酸エチル;mp. 183.5℃（中間体４）51g（82.2％）。
同様な方法で以下の化合物も製造された： ４−［４−アミノ−３−［（2,5−ジオキソ−３−ピロ
リジニリデン）メチル］フェノキシ］ブタン酸エチル;m
p.176.5℃（中間体５）； （Ｅ）−６−［４−アミノ−３−［（2,5−ジオキソ−
３−ピロリジニリデン）メチル］フェノキシ］ヘキサン
酸メチル;mp.178.4℃（中間体12）；及び （Ｅ）−［４−アミノ−３−［（2,5−ジオキソ−３−
ピロリジニリデン）メチル］フェノキシ］酢酸エチル
（中間体13）。
リジニリデン）メチル］フェノキシ］ブタン酸エチル;m
p.176.5℃（中間体５）； （Ｅ）−６−［４−アミノ−３−［（2,5−ジオキソ−
３−ピロリジニリデン）メチル］フェノキシ］ヘキサン
酸メチル;mp.178.4℃（中間体12）；及び （Ｅ）−［４−アミノ−３−［（2,5−ジオキソ−３−
ピロリジニリデン）メチル］フェノキシ］酢酸エチル
（中間体13）。
ｃ）酢酸（250ml）中、中間体（５）（0.06モル）を、
触媒として活性炭上パラジウム（10％）（4g）を使用し
て50℃で水素化させた。理論量の水素を取り込み後、触
媒を濾去し、酢酸で洗浄した。その濾液を蒸発させ、残
渣をエタノール中で沸騰させた。沈澱物を濾取し、エタ
ノール、2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空乾
燥すると、４−［（2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オ
キシ］ブタン酸エチル（中間体６）15.2g（80％）が得
られた。
触媒として活性炭上パラジウム（10％）（4g）を使用し
て50℃で水素化させた。理論量の水素を取り込み後、触
媒を濾去し、酢酸で洗浄した。その濾液を蒸発させ、残
渣をエタノール中で沸騰させた。沈澱物を濾取し、エタ
ノール、2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空乾
燥すると、４−［（2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オ
キシ］ブタン酸エチル（中間体６）15.2g（80％）が得
られた。
実施例２ ｂ）エタノール（150ml）中、中間体（１）（0.007モ
ル）の混合物を、触媒として活性炭素上パラジウム（10
％）（2g）を使用して、50℃、常圧で水素化させた。理
論量の水素の取り込み後、その触媒を濾去し、濾液を蒸
発させた。この画分を沸騰酢酸エチル中で撹拌し、濾取
し、酢酸エチル及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥（真空）すると、５−［（2,3,3a,4−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キ
ノリン−６−イル）オキシ］ペンタン酸エチル;mp.179.
7℃（中間体７）1.0g（45％）が得られた。
ル）の混合物を、触媒として活性炭素上パラジウム（10
％）（2g）を使用して、50℃、常圧で水素化させた。理
論量の水素の取り込み後、その触媒を濾去し、濾液を蒸
発させた。この画分を沸騰酢酸エチル中で撹拌し、濾取
し、酢酸エチル及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥（真空）すると、５−［（2,3,3a,4−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キ
ノリン−６−イル）オキシ］ペンタン酸エチル;mp.179.
7℃（中間体７）1.0g（45％）が得られた。
同様な方法で以下が製造された： ４−［（2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］ブタ
ン酸エチル;mp.177.1℃（中間体６）； ６−［（2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］ヘキ
サン酸メチル;mp.199.3℃（中間体15）；及び ［（2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロ
ロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］酢酸エチ
ル（中間体16）。
ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］ブタ
ン酸エチル;mp.177.1℃（中間体６）； ６−［（2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］ヘキ
サン酸メチル;mp.199.3℃（中間体15）；及び ［（2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロ
ロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］酢酸エチ
ル（中間体16）。
実施例３ 酢酸（150ml）中、中間体（３）（0.0215モル）の溶
液を、触媒として活性炭素上パラジウム（10％）（2g）
を使用して、大気の状態下で水素化させた。理論量の水
素の取り込み後、反応混合物を４時間撹拌及び還流した
（H2除去）。次いで、触媒を濾去し、濾液を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノール（40ml）で洗浄し、次いで
乾燥すると、1,3−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］
キノリン−２−オン;mp. 261.1℃（中間体８）2.53g（64％）が得られた。
液を、触媒として活性炭素上パラジウム（10％）（2g）
を使用して、大気の状態下で水素化させた。理論量の水
素の取り込み後、反応混合物を４時間撹拌及び還流した
（H2除去）。次いで、触媒を濾去し、濾液を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノール（40ml）で洗浄し、次いで
乾燥すると、1,3−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］
キノリン−２−オン;mp. 261.1℃（中間体８）2.53g（64％）が得られた。
B.最終化合物の製造 実施例４ ａ）テトラヒドロフラン（80ml）中、中間体（６）（0.
0064モル）の溶液を70℃（油浴）で撹拌した。4,5−ジ
クロロ−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1,
2−ジカルボニトリル（2.16g）を一度に添加し、その混
合物を５分間撹拌した。更に4,5−ジクロロ−3,6−ジオ
キソ−1,4−シクロヘキサジエン−1,2−ジカルボニトリ
ル （0.00158モル）を添加し、反応混合物を更に10分間撹
拌した。その溶媒を蒸発させた。残渣を、CH2Cl2/CH3OH
90/10の混合物中で撹拌し、そして水で洗浄した。不溶
性物質を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル
によるカラムクラムトグラフィー（溶剤:CH2Cl2/CH3OH9
5/5）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸
発させた。残渣を沸騰エタノール（30ml）中で撹拌し
た。沈澱物を濾取し、エタノール及び2,2′−オキシビ
スプロパンで洗浄し、乾燥（真空;60−70℃）すると、
４−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ブタン酸エチル;m
p.181.4℃（化合物１）0.76g（38.1％）が得られた。
0064モル）の溶液を70℃（油浴）で撹拌した。4,5−ジ
クロロ−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエン−1,
2−ジカルボニトリル（2.16g）を一度に添加し、その混
合物を５分間撹拌した。更に4,5−ジクロロ−3,6−ジオ
キソ−1,4−シクロヘキサジエン−1,2−ジカルボニトリ
ル （0.00158モル）を添加し、反応混合物を更に10分間撹
拌した。その溶媒を蒸発させた。残渣を、CH2Cl2/CH3OH
90/10の混合物中で撹拌し、そして水で洗浄した。不溶
性物質を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル
によるカラムクラムトグラフィー（溶剤:CH2Cl2/CH3OH9
5/5）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸
発させた。残渣を沸騰エタノール（30ml）中で撹拌し
た。沈澱物を濾取し、エタノール及び2,2′−オキシビ
スプロパンで洗浄し、乾燥（真空;60−70℃）すると、
４−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ブタン酸エチル;m
p.181.4℃（化合物１）0.76g（38.1％）が得られた。
同様な方法で以下が製造された： ５−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ ペンタン酸エチル;mp.180.9℃（化合物２）。
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ ペンタン酸エチル;mp.180.9℃（化合物２）。
ｂ）エタノール（40ml）中、1N水酸化ナトリウム（0.04
0モル）の混合物中、化合物（１）（0.0130モル）の溶
液を反応が終結するまで室温で撹拌した。次いで、1Nの
HCl（40ml）を添加し、生成した混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を水中で撹拌し、生成した沈澱物を濾取し、
水で洗浄し、乾燥（真空;70℃）した。この画分を沸騰
エタノール中で撹拌し、濾取し、エタノール及び2,2′
−オキシビスプロパンで洗浄し、次いで乾燥（真空;60
−70℃）すると、４−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル］オキ
シ］ブタン酸;mp.260℃（化合物３）3.22g（86.5％）が
得られた。
0モル）の混合物中、化合物（１）（0.0130モル）の溶
液を反応が終結するまで室温で撹拌した。次いで、1Nの
HCl（40ml）を添加し、生成した混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を水中で撹拌し、生成した沈澱物を濾取し、
水で洗浄し、乾燥（真空;70℃）した。この画分を沸騰
エタノール中で撹拌し、濾取し、エタノール及び2,2′
−オキシビスプロパンで洗浄し、次いで乾燥（真空;60
−70℃）すると、４−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル］オキ
シ］ブタン酸;mp.260℃（化合物３）3.22g（86.5％）が
得られた。
同様な方法で以下が製造された： ５−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ペンタン酸;mp.＞
260℃（化合物４）； ６−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ヘキサン酸（化合
物18）；及び ［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ「2,3−
ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］酢酸（化合物19）。
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ペンタン酸;mp.＞
260℃（化合物４）； ６−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ヘキサン酸（化合
物18）；及び ［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ「2,3−
ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］酢酸（化合物19）。
実施例５ メチルベンゼン（400ml）中、中間体（６）（0.06モ
ル）、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン（40g）の混
合物を、触媒として活性炭素上プラチナ（10％）（3g）
及び４％チオフェン溶液（2ml）の存在下で、195℃で
（密閉容器）一晩加熱した。混合物を冷却し、ジカライ
トで濾過しそしてメチルベンゼンで洗浄した。沈澱物
を、ジクロロメタン及び酢酸の混合物（50/50）中で撹
拌し、ジカライトで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を
沸騰エタノール中で撹拌し、濾取し、洗浄しそして真空
乾燥すると、４−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ブ
タン酸エチル（化合物１） 14.5g（77％）が得られた。
ル）、2,5−ジメチル−2,4−ヘキサジエン（40g）の混
合物を、触媒として活性炭素上プラチナ（10％）（3g）
及び４％チオフェン溶液（2ml）の存在下で、195℃で
（密閉容器）一晩加熱した。混合物を冷却し、ジカライ
トで濾過しそしてメチルベンゼンで洗浄した。沈澱物
を、ジクロロメタン及び酢酸の混合物（50/50）中で撹
拌し、ジカライトで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を
沸騰エタノール中で撹拌し、濾取し、洗浄しそして真空
乾燥すると、４−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ブ
タン酸エチル（化合物１） 14.5g（77％）が得られた。
同様の方法で以下が製造された： ５−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ペンタン酸エチル
（化合物２）； ６−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ヘキサン酸メチル
（化合物20）；及び ［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−
ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］酢酸エチル（化合物
21）。
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ペンタン酸エチル
（化合物２）； ６−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3
−ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］ヘキサン酸メチル
（化合物20）；及び ［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−
ｂ］キノリン−６−イル］オキシ］酢酸エチル（化合物
21）。
実施例６ ジフェニルホスホリルアジド（0.0085モル）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（30ml）中、化合物（３）（0.
0059モル）、１−（シクロヘキサニルメチル）ピペラジ
ン（0.0072モル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（0.
0124モル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン
（触媒量）の混合物に添加し、室温で撹拌した。反応混
合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（200ml）
を添加し、その混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥
し、濾取し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰メタ
ノール（20ml）中で撹拌した。沈澱物を濾取し、メタノ
ール及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、次いで
乾燥した。この画分（1.5g）をメタノール／メタノール
（NH3）／トリクロロメタン（5/5/90）の混合物に溶解
し、シリカゲルのカラムで濾過した。希望の画分を回収
し、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰メタノール（20ml）
中で撹拌し、濾取し、メタノール、2,2′−オキシビス
プロパンで洗浄し、60℃で真空乾燥すると、１−（シク
ロ ヘキシルメチル）−４−［４−［（2,3−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イ
ル）オキシ］−１−オキソブチル］ピペラジン;mp.227.
2℃（化合物５） 1.36g（51.2％）が得られた。
−ジメチルホルムアミド（30ml）中、化合物（３）（0.
0059モル）、１−（シクロヘキサニルメチル）ピペラジ
ン（0.0072モル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（0.
0124モル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン
（触媒量）の混合物に添加し、室温で撹拌した。反応混
合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（200ml）
を添加し、その混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥
し、濾取し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰メタ
ノール（20ml）中で撹拌した。沈澱物を濾取し、メタノ
ール及び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、次いで
乾燥した。この画分（1.5g）をメタノール／メタノール
（NH3）／トリクロロメタン（5/5/90）の混合物に溶解
し、シリカゲルのカラムで濾過した。希望の画分を回収
し、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰メタノール（20ml）
中で撹拌し、濾取し、メタノール、2,2′−オキシビス
プロパンで洗浄し、60℃で真空乾燥すると、１−（シク
ロ ヘキシルメチル）−４−［４−［（2,3−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イ
ル）オキシ］−１−オキソブチル］ピペラジン;mp.227.
2℃（化合物５） 1.36g（51.2％）が得られた。
同様な方法で下記が製造された： 及び４−［（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロ
ロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ブタンア
ミド;mp.212.4℃（化合物８）。
ロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ブタンア
ミド;mp.212.4℃（化合物８）。
ｂ）化合物（６）（0.0033モル）を沸騰エタノール（20
ml）中で撹拌した。この混合物をHC1/2−プロパノール
で酸性化させた。その混合物を冷却した。沈澱物を濾取
し、エタノール、2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥（真空）すると、１−（シクロヘキシル
メチル）−４−［５−［（2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］−キノリン−６−イル）オ
キシ］−１−オキソペンチル］ピペラジン一酢酸;mp. 271.8℃（化合物15）1.40g（84.7％）が得られた。
ml）中で撹拌した。この混合物をHC1/2−プロパノール
で酸性化させた。その混合物を冷却した。沈澱物を濾取
し、エタノール、2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥（真空）すると、１−（シクロヘキシル
メチル）−４−［５−［（2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］−キノリン−６−イル）オ
キシ］−１−オキソペンチル］ピペラジン一酢酸;mp. 271.8℃（化合物15）1.40g（84.7％）が得られた。
同様な方法で以下が製造された： １−（シクロヘキシルメチル）−４−［４−［（2,3−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］−キ
ノリン−６−イル］オキシ］−１−オキソブチル］ピペ
ラジン二塩酸エタノラート（1:1）;mp.204.8℃（化合物
16）。
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］−キ
ノリン−６−イル］オキシ］−１−オキソブチル］ピペ
ラジン二塩酸エタノラート（1:1）;mp.204.8℃（化合物
16）。
実施例７ 塩化チオニル（0.00803モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（25ml）中、化合物（３）（0.0073モル）
の懸濁液に滴加した。混合物を５分間撹拌した。次い
で、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（0.0438モル）を
一度に添加し、反応混合物を更に室温で撹拌した。溶媒
を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/CH3OH（90/10）中に吸収
させ、水で洗浄した。分離有機層を乾燥し（MgSO4）、
濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィー［溶剤:CHCl3/（CH3OH/NH3）／
テトラヒドロフラン90/5/5］により精製した。希望の画
分の溶剤を蒸発させ、残渣（0.4g）をエタノールから結
晶化させた。沈澱物を濾取し、少量のエタノール、2,
2′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥（真空;
60℃）させると、Ｎ−シクロヘキシル−４−［（2,3−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノ
リン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルブタンアミド半
水和物;203.9℃（化合物17）0.150g（5.3％）が得られ
た。
ホルムアミド（25ml）中、化合物（３）（0.0073モル）
の懸濁液に滴加した。混合物を５分間撹拌した。次い
で、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（0.0438モル）を
一度に添加し、反応混合物を更に室温で撹拌した。溶媒
を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/CH3OH（90/10）中に吸収
させ、水で洗浄した。分離有機層を乾燥し（MgSO4）、
濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィー［溶剤:CHCl3/（CH3OH/NH3）／
テトラヒドロフラン90/5/5］により精製した。希望の画
分の溶剤を蒸発させ、残渣（0.4g）をエタノールから結
晶化させた。沈澱物を濾取し、少量のエタノール、2,
2′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥（真空;
60℃）させると、Ｎ−シクロヘキシル−４−［（2,3−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノ
リン−６−イル）オキシ］−Ｎ−メチルブタンアミド半
水和物;203.9℃（化合物17）0.150g（5.3％）が得られ
た。
実施例８ ａ）２−メトキシエタノール（250ml）中、化合物10 （0.0078モル）の混合物を、触媒としてパラジウム含量
10％（1g）の活性炭素上パラジウムを使用して、50℃で
水素化させた。H2（１当量）取り込み後、触媒を濾去
し、濾液を蒸発させた。残渣を沸騰酢酸エチル中で撹拌
し、濾取し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥（真空）さ
せると、１−［４−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］
−１−オキソブチル］ピペラジン（化合物35）2.4g（87
％）が得られた。
10％（1g）の活性炭素上パラジウムを使用して、50℃で
水素化させた。H2（１当量）取り込み後、触媒を濾去
し、濾液を蒸発させた。残渣を沸騰酢酸エチル中で撹拌
し、濾取し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥（真空）さ
せると、１−［４−［2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］
−１−オキソブチル］ピペラジン（化合物35）2.4g（87
％）が得られた。
ｂ）２−メトキシエタノール（150ml）中、化合物35 （0.0067モル）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシベンズアルデヒド（0.0091モル）の混合物を、チ
オフェン４％溶液（1ml）の存在下で、触媒としてパラ
ジウム含量10％（2g）の活性炭素上パラジウムを使用し
て、50℃で水素化させた。H2（１当量）取り込み後、触
媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィー（溶剤:CH2Cl2/CH3OH94/
6）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発
させた。残渣を沸騰エタノール中で撹拌した。沈澱物を
濾取し、エタノール及びDIPEで洗浄し、次いで乾燥（真
空）すると、１−［［３−（シクロペンチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］メチル］−４−［４−［（2,3
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キ
ノリン−６−イル）オキシ］−１−オキソブチル］ピペ
ラジン;mp.194.1℃（化合物36）0.62g（16.6％）が得ら
れた。
トキシベンズアルデヒド（0.0091モル）の混合物を、チ
オフェン４％溶液（1ml）の存在下で、触媒としてパラ
ジウム含量10％（2g）の活性炭素上パラジウムを使用し
て、50℃で水素化させた。H2（１当量）取り込み後、触
媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィー（溶剤:CH2Cl2/CH3OH94/
6）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発
させた。残渣を沸騰エタノール中で撹拌した。沈澱物を
濾取し、エタノール及びDIPEで洗浄し、次いで乾燥（真
空）すると、１−［［３−（シクロペンチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］メチル］−４−［４−［（2,3
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キ
ノリン−６−イル）オキシ］−１−オキソブチル］ピペ
ラジン;mp.194.1℃（化合物36）0.62g（16.6％）が得ら
れた。
実施例９ 酢酸（95ml）中、化合物32（0.0085モル）の混合物を
60℃で10時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中
で撹拌し、この混合物をアンモニア水溶液でアルカリ化
させた。水性層を分離し、CH2Cl2/CH3OH90/10で抽出し
た。分離された有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾取しそ
して溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカラム
クロマトグラフィー（溶剤:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）90/1
0）により精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発さ
せた。残渣をDIPE中で撹拌し、濾取し、洗浄しそして真
空乾燥すると、（±）−４−［４−［（2,3−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６
−イル）オキシ］−１−オキソブチル］−β−ヒドロキ
シ−１−ピペラジンプロパノール半水和物;219.7℃（化
合物37）1.05g（28.2％）が得られた。
60℃で10時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中
で撹拌し、この混合物をアンモニア水溶液でアルカリ化
させた。水性層を分離し、CH2Cl2/CH3OH90/10で抽出し
た。分離された有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾取しそ
して溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルによるカラム
クロマトグラフィー（溶剤:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）90/1
0）により精製した。純粋な画分を回収し溶媒を蒸発さ
せた。残渣をDIPE中で撹拌し、濾取し、洗浄しそして真
空乾燥すると、（±）−４−［４−［（2,3−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６
−イル）オキシ］−１−オキソブチル］−β−ヒドロキ
シ−１−ピペラジンプロパノール半水和物;219.7℃（化
合物37）1.05g（28.2％）が得られた。
C.薬物学的実施例 本化合物の正の筋収縮及び弛緩効果は、ホスホジエス
テラーゼIII型に対する阻害効果を調べるためのインビ
トロの測定法により、そして本化合物の静脈内瞬時注入
の心臓及び血液動力学効果をモニターすることにより、
胸部閉鎖麻酔犬における生体内実験において測定され
た。
テラーゼIII型に対する阻害効果を調べるためのインビ
トロの測定法により、そして本化合物の静脈内瞬時注入
の心臓及び血液動力学効果をモニターすることにより、
胸部閉鎖麻酔犬における生体内実験において測定され
た。
実施例10:ホスホジエステラーゼIII型（PDE III）の阻
害作用 ホスホジエステラーゼ活性は、pH7.1の、トリス40mM、 MgCl25mM、２−メルカプトエタノール3.75mM、［3M］cA
MP及び［3H］cGMP（310mCi/mmol）を含有する培養基（2
00μｌ）中で測定された。各々の標本について、環状ヌ
クレオチドの加水分解における時間及び濃度に依存する
変化が測定された。これらのデータから、37℃で10分間
の培養期間中に、ホスホジエステラーゼ活性に直線的増
加を示した、蛋白濃度が選択された。その酵素活性は基
質の添加により開始され、その試験管が100℃の水浴に4
0秒間移動された10分後に終結された。該試験管が室温
まで冷却された後、アルカリホスファターゼ（0.25g/m
l）が添加され、そしてその混合物は37℃で20分間放置
された。次いで該混合物は1mlのDEAE−セファデックス
（Sephadex）Ａ−25のカラムに充填され、pH7.4の20mM
のトリス−HC13mlで２回洗浄された。溶出液中の3H標識
された反応生成物は液体シンチレーション計測により測
定された。
害作用 ホスホジエステラーゼ活性は、pH7.1の、トリス40mM、 MgCl25mM、２−メルカプトエタノール3.75mM、［3M］cA
MP及び［3H］cGMP（310mCi/mmol）を含有する培養基（2
00μｌ）中で測定された。各々の標本について、環状ヌ
クレオチドの加水分解における時間及び濃度に依存する
変化が測定された。これらのデータから、37℃で10分間
の培養期間中に、ホスホジエステラーゼ活性に直線的増
加を示した、蛋白濃度が選択された。その酵素活性は基
質の添加により開始され、その試験管が100℃の水浴に4
0秒間移動された10分後に終結された。該試験管が室温
まで冷却された後、アルカリホスファターゼ（0.25g/m
l）が添加され、そしてその混合物は37℃で20分間放置
された。次いで該混合物は1mlのDEAE−セファデックス
（Sephadex）Ａ−25のカラムに充填され、pH7.4の20mM
のトリス−HC13mlで２回洗浄された。溶出液中の3H標識
された反応生成物は液体シンチレーション計測により測
定された。
犬の心臓のホスホジエステラーゼPDE IIIに対する本
化合物の阻害効果は、本化合物の異なった濃度で測定さ
れた。IC50値は、このようにして得られた阻害値のグラ
フから計算された。第１表は犬の心臓のDPE IIIに対す
る本化合物の有効なIC50値を示す。
化合物の阻害効果は、本化合物の異なった濃度で測定さ
れた。IC50値は、このようにして得られた阻害値のグラ
フから計算された。第１表は犬の心臓のDPE IIIに対す
る本化合物の有効なIC50値を示す。
実施例11: 犬における正の筋収縮及び弛緩効果、血圧及び心拍数 テスト化合物は1mg.ml-1の濃度でグルコース水溶液に
溶解された。実験は、どちらかの性別で、種々の年令に
渡る、11から18kg（平均13kg）の体重の３匹のビーグル
犬で実施された。それらの動物はスコポラミン0.015mg.
kg-1及びロフェンタニル0.05mg.kg-1の混合物で静脈麻
酔された。それらの動物は足首に巻かれた気管内チュー
ブを挿管された。容量制御性ベンチレーター（Siemens
Elema社）を用いて、圧力をかけた空気及び酸素の混合
物（60/40）により、間欠的に陽圧の通気が実施され
た。コントロール期間には、カプノグラフ（Gould Goda
rt社）で測定された、呼気（ET CO2）中のCO2濃度は、
呼吸量の調整（呼吸数＝毎分呼吸20回）により、５容量
％に保持された。エトミダート0.5mg.kg-1.h-1の連続的
静脈注入は麻酔誘導直後に開始された。体温は肺動脈中
に置かれたサーミスターでモニターされた。血液凝固を
抑制するためにヘパリン1000IU.kg-1を静脈注入され
た。
溶解された。実験は、どちらかの性別で、種々の年令に
渡る、11から18kg（平均13kg）の体重の３匹のビーグル
犬で実施された。それらの動物はスコポラミン0.015mg.
kg-1及びロフェンタニル0.05mg.kg-1の混合物で静脈麻
酔された。それらの動物は足首に巻かれた気管内チュー
ブを挿管された。容量制御性ベンチレーター（Siemens
Elema社）を用いて、圧力をかけた空気及び酸素の混合
物（60/40）により、間欠的に陽圧の通気が実施され
た。コントロール期間には、カプノグラフ（Gould Goda
rt社）で測定された、呼気（ET CO2）中のCO2濃度は、
呼吸量の調整（呼吸数＝毎分呼吸20回）により、５容量
％に保持された。エトミダート0.5mg.kg-1.h-1の連続的
静脈注入は麻酔誘導直後に開始された。体温は肺動脈中
に置かれたサーミスターでモニターされた。血液凝固を
抑制するためにヘパリン1000IU.kg-1を静脈注入され
た。
心電図（EDG）は四肢誘導（標準誘導２）から取られ
た。左心室血圧（LVP）及び上行大動脈血圧（AoP）は忠
実性の高いカテーテルの尖端をもつミクロマノメーター
（（Honeywell社）により、大腿動脈を通した逆行カテ
ーテル挿入により測定された。その他の大腿静脈には右
心房への室温の生理食塩水の注入のため及びテスト化合
物注入のためにカニューレを挿入された。最大上行大動
脈血流速度は、直角電磁波メーター（Janssen Scietifi
c Instruments社）に結合された電磁波カテーテル尖端
端子を使用して右頸動脈において測定された。以下の変
数−なかんずく−は、オンラインで、通常１分間隔で計
算された：心拍数（HR）、拡張期（AoPd）大動脈血圧、
左心室端−拡張期圧（LVEDP）、等容量LVPの最大の正
の、そして最大の負の変化率（各々、LVdp/dtmax及び
min）、左心室に実際に発達した血圧で割った最大の正
の１次導関数（LVdp/dtmax/Pd）。弛緩の時間定数
（Ｔ）は、漸近線をも予測した、指数関数分析の使用に
より測定された。安定期の後、動物は、30分間隔で0.00
05、0.001、0.004、0.016、0.064、0.125及び0.25mg/kg
の累積的投与量のテスト化合物の静脈瞬時注入により処
置された。
た。左心室血圧（LVP）及び上行大動脈血圧（AoP）は忠
実性の高いカテーテルの尖端をもつミクロマノメーター
（（Honeywell社）により、大腿動脈を通した逆行カテ
ーテル挿入により測定された。その他の大腿静脈には右
心房への室温の生理食塩水の注入のため及びテスト化合
物注入のためにカニューレを挿入された。最大上行大動
脈血流速度は、直角電磁波メーター（Janssen Scietifi
c Instruments社）に結合された電磁波カテーテル尖端
端子を使用して右頸動脈において測定された。以下の変
数−なかんずく−は、オンラインで、通常１分間隔で計
算された：心拍数（HR）、拡張期（AoPd）大動脈血圧、
左心室端−拡張期圧（LVEDP）、等容量LVPの最大の正
の、そして最大の負の変化率（各々、LVdp/dtmax及び
min）、左心室に実際に発達した血圧で割った最大の正
の１次導関数（LVdp/dtmax/Pd）。弛緩の時間定数
（Ｔ）は、漸近線をも予測した、指数関数分析の使用に
より測定された。安定期の後、動物は、30分間隔で0.00
05、0.001、0.004、0.016、0.064、0.125及び0.25mg/kg
の累積的投与量のテスト化合物の静脈瞬時注入により処
置された。
テスト化合物は、心臓動態に関連した変数（LVdp/dt
max、LVdp/dtmax/Pt）の、著しくそして有意な増加によ
り示されるように、正の筋収縮性をもつ。テスト化合物
は、弛緩の時間定数の有意な減少により示されるよう
に、正の筋弛緩性をもつ。テスト化合物を投与すると、
全身及び肺の末梢血管の抵抗が有意に減少する。このこ
とは、テスト化合物が、更にその他に全身及び肺の血管
拡張性をもつことを示す。この、心臓の負担を減少させ
る現象は、心拍数を変化させることなく、しかし心臓の
拍出量の増加を伴って起こる。本化合物のこれらの正の
筋収縮及び弛緩、並びに血管拡張効果は、変数の変化が
瞬時注入後30分を越えて継続するので、長時間持続性で
ある。
max、LVdp/dtmax/Pt）の、著しくそして有意な増加によ
り示されるように、正の筋収縮性をもつ。テスト化合物
は、弛緩の時間定数の有意な減少により示されるよう
に、正の筋弛緩性をもつ。テスト化合物を投与すると、
全身及び肺の末梢血管の抵抗が有意に減少する。このこ
とは、テスト化合物が、更にその他に全身及び肺の血管
拡張性をもつことを示す。この、心臓の負担を減少させ
る現象は、心拍数を変化させることなく、しかし心臓の
拍出量の増加を伴って起こる。本化合物のこれらの正の
筋収縮及び弛緩、並びに血管拡張効果は、変数の変化が
瞬時注入後30分を越えて継続するので、長時間持続性で
ある。
第２表は、ビーグル犬における、数種類の本化合物の
累積的静脈瞬時投与の５分後に測定された血液動力学変
数の変化を示す。変数AoPd（拡張期大動脈血圧）は血圧
の減少（血管拡張）を示し、HRは心拍数に対する本化合
物の影響、LVdp/dtmax（等容量の左心室圧の最大の正の
変化率）は正の筋収縮効果を示す。
累積的静脈瞬時投与の５分後に測定された血液動力学変
数の変化を示す。変数AoPd（拡張期大動脈血圧）は血圧
の減少（血管拡張）を示し、HRは心拍数に対する本化合
物の影響、LVdp/dtmax（等容量の左心室圧の最大の正の
変化率）は正の筋収縮効果を示す。
表２ 麻酔された、胸部閉鎖犬に対する静脈注射の５分後
に、投与前の値に対して、心筋収縮（LVdp/dtmax）を30
％増加、心拍数（HR）の30％増加、拡張期大動脈血圧
（AoPD）の15％減少及び全身の総血管抵抗（TSR）の15
％減少をもたらす計算投与量（mg/kgi.v.）（各化合物
につきｎ＝３）。
に、投与前の値に対して、心筋収縮（LVdp/dtmax）を30
％増加、心拍数（HR）の30％増加、拡張期大動脈血圧
（AoPD）の15％減少及び全身の総血管抵抗（TSR）の15
％減少をもたらす計算投与量（mg/kgi.v.）（各化合物
につきｎ＝３）。
D.組成物製造実施例 これらの実施例全体に使用された「活性成分」（A.
I.）は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物、製薬学的に受
容性のあるその付加塩又はその立体化学的異性体形態に
関する。
I.）は、式（Ｉ）又は式（II）の化合物、製薬学的に受
容性のあるその付加塩又はその立体化学的異性体形態に
関する。
実施例12:経口滴剤 A.I.を500グラムを60〜80℃で２−ヒドロキシプロパ
ン酸0.51及びポリエチレングリコール1.5l中に溶解し
た。30〜40℃に冷却後、ポリエチレングリコール35lを
添加し、その混合物を十分に撹拌した。次いで精製水2.
5l中でサッカリンナトリウム1750グラムの溶液を添加
し、そして撹拌しながら、ココアフレーバー2.5l及びポ
リエチレングリコールを全体が50lになるまで添加する
と、A.I.を10mg/mlを含んでなる経口滴剤溶液を提供す
る。生成された溶液を適当を容器に充填した。
ン酸0.51及びポリエチレングリコール1.5l中に溶解し
た。30〜40℃に冷却後、ポリエチレングリコール35lを
添加し、その混合物を十分に撹拌した。次いで精製水2.
5l中でサッカリンナトリウム1750グラムの溶液を添加
し、そして撹拌しながら、ココアフレーバー2.5l及びポ
リエチレングリコールを全体が50lになるまで添加する
と、A.I.を10mg/mlを含んでなる経口滴剤溶液を提供す
る。生成された溶液を適当を容器に充填した。
実施例13:経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９グラム及び４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル１グラムを沸騰精製水4lに溶解
した。この溶液3lに、最初に、2,3−ジヒドロキシブタ
ンジオン酸10グラム、そしてその後にA.I.20グラムを溶
解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分に混合し
て、それに1,2,3−プロパントリオール12l及びソルビト
ール70％溶液3lを添加した。サッカリンナトリウム40グ
ラムを水0.5lに溶解しそしてラズベリーエッセンス2ml
及びグースベリーエッセンス2mlを添加した。後者の溶
液を前者と混合し、水を全体が20lの容量になるまで添
加すると、茶さじ１杯（5ml）当たり活性成分5mgを含ん
でなる経口用溶液をもたらした。生成された溶液を適当
な容器に充填した。
ロキシ安息香酸プロピル１グラムを沸騰精製水4lに溶解
した。この溶液3lに、最初に、2,3−ジヒドロキシブタ
ンジオン酸10グラム、そしてその後にA.I.20グラムを溶
解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分に混合し
て、それに1,2,3−プロパントリオール12l及びソルビト
ール70％溶液3lを添加した。サッカリンナトリウム40グ
ラムを水0.5lに溶解しそしてラズベリーエッセンス2ml
及びグースベリーエッセンス2mlを添加した。後者の溶
液を前者と混合し、水を全体が20lの容量になるまで添
加すると、茶さじ１杯（5ml）当たり活性成分5mgを含ん
でなる経口用溶液をもたらした。生成された溶液を適当
な容器に充填した。
実施例14:カプセル A.I.を20グラム、硫酸ラウリルナトリウム６グラム、
デンプン56グラム、ラクトース56グラム、コロイド状二
酸化シリコン0.8グラム、及びステアリン酸マグネシウ
ム1.2グラムを混合して激しく撹拌した。次いで生成し
た混合物を1000個の適当な硬化ゼラチンカプセルに充填
すると、それぞれが活性成分を20mg含んでなる。
デンプン56グラム、ラクトース56グラム、コロイド状二
酸化シリコン0.8グラム、及びステアリン酸マグネシウ
ム1.2グラムを混合して激しく撹拌した。次いで生成し
た混合物を1000個の適当な硬化ゼラチンカプセルに充填
すると、それぞれが活性成分を20mg含んでなる。
実施例15:フィルムコート錠剤 錠剤核の製造 A.I.を100グラム、ラクトース570グラム及びデンプン
200グラムの混合物を十分に混合し、次いで水約200ml
中、硫酸ドデシルナトリウム５グラム及びポリビニルピ
ロリドン（コリドン（Kollidon）−K90（商品名））10
グラムの溶液で湿潤化させた。その湿った粉末混合物を
ふるい、乾燥しそして再度ふるった。次いで微小結晶セ
ルロース（アビセル（Avicel）（商品名））100グラム
及び水素化植物油（ステロテックス（Sterotex）（商品
名））15グラムを添加した。全体を十分に混合し、錠剤
に圧縮すると、各々活性成分10mgを含んでなる10.000個
の錠剤を与えた。
200グラムの混合物を十分に混合し、次いで水約200ml
中、硫酸ドデシルナトリウム５グラム及びポリビニルピ
ロリドン（コリドン（Kollidon）−K90（商品名））10
グラムの溶液で湿潤化させた。その湿った粉末混合物を
ふるい、乾燥しそして再度ふるった。次いで微小結晶セ
ルロース（アビセル（Avicel）（商品名））100グラム
及び水素化植物油（ステロテックス（Sterotex）（商品
名））15グラムを添加した。全体を十分に混合し、錠剤
に圧縮すると、各々活性成分10mgを含んでなる10.000個
の錠剤を与えた。
コーティング 変性エタノール75ml中メチルセルロース（メトセル（Me
thocel）60HG（商品名））10グラムの溶液に、ジクロロ
メタン150ml中エチルセルロース（エトセル（Ethocel）
22cps（商品名））５グラムの溶液を添加した。次いで
ジクロロメタン75ml及び1,2,3−プロパントリオール2.5
mlを添加した。ポリエチレングリコール10グラムを融解
して、ジクロロメタン75mlに溶解した。後者の溶液を前
者に添加し、次いでオクタデカン酸マグネシウム2.5グ
ラム、ポリビニルピロリドン５グラム及び農厚色素懸濁
液（オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−2109（商品
名））30mlを添加し、そして全体を均質化した。コーテ
ィング用容器内で、前記の錠剤の核を、こうして得られ
た混合物でコーティングした。
thocel）60HG（商品名））10グラムの溶液に、ジクロロ
メタン150ml中エチルセルロース（エトセル（Ethocel）
22cps（商品名））５グラムの溶液を添加した。次いで
ジクロロメタン75ml及び1,2,3−プロパントリオール2.5
mlを添加した。ポリエチレングリコール10グラムを融解
して、ジクロロメタン75mlに溶解した。後者の溶液を前
者に添加し、次いでオクタデカン酸マグネシウム2.5グ
ラム、ポリビニルピロリドン５グラム及び農厚色素懸濁
液（オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−2109（商品
名））30mlを添加し、そして全体を均質化した。コーテ
ィング用容器内で、前記の錠剤の核を、こうして得られ
た混合物でコーティングした。
実施例16:注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8グラム及び４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル0.2グラムを沸騰注射用水約
0.51に溶解した。約50℃に冷却後、乳酸４グラム、プロ
ピレングリコール0.05グラム及びA.I.4グラムを撹拌し
ながら添加した。その溶液を室温まで冷却し、そして全
体が11になるまで注射用水を補充すると、A.I.を4mg/ml
含んでなる溶液を与えた。その溶液を濾過により滅菌し
（アメリカ薬局方XV IIp.811）そして滅菌容器に充填し
た。
ドロキシ安息香酸プロピル0.2グラムを沸騰注射用水約
0.51に溶解した。約50℃に冷却後、乳酸４グラム、プロ
ピレングリコール0.05グラム及びA.I.4グラムを撹拌し
ながら添加した。その溶液を室温まで冷却し、そして全
体が11になるまで注射用水を補充すると、A.I.を4mg/ml
含んでなる溶液を与えた。その溶液を濾過により滅菌し
（アメリカ薬局方XV IIp.811）そして滅菌容器に充填し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22 C07D 207/00 - 207/50 A61K 31/435 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】式 上記式中、 Ｌは式−Ｏ−Alk−（NH）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−R1の基であ
り、 ここで、 AlkはC1-6アルカンジイルであり； ｐは０又は１であり；そして R1はヒドロキシ、C1-4アルキルオキシ又は−NR2R3であ
り、 ここで、 R2は水素又はC1-4アルキルであり；そして R3はC3-7シクロアルキル又はピペリジニルであり、 該ピペリジニルは、場合によってはC1-4アルキル又はフ
ェニルメチル又はC3-7シクロアルキルメチルで置換され
ていてもよく； R2及びR3は又、一緒になってピペラジニルを形成するこ
とができ、該ピペラジニルは、場合によっては、C3-7シ
クロアルキル、C3-7シクロアルキルメチル、場合によっ
て１個又は２個のヒドロキシル基で置換されていてもよ
いC1-6アルキル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニル
メチル、ベンジル、ハロフェニルメチル、（シクロペン
チルオキシ）（メトキシ）フェニルメチル、ジフェニル
C1-4アルキル、ピリジニル、ピリミジニル又は場合によ
ってC1-4アルキルオキシ又はハロで置換されていてもよ
いフェニルで置換されていてもよく；あるいは R2及びR3は一緒になってピリミジニルを形成し、 該ピリミジニルは場合によってはイミダゾリルカルボニ
ルで置換されていてもよい） で表される化合物、製薬学的に許容性のあるその付加塩
又はその立体化学的異性体形態。 - 【請求項２】式中R1が−NR2R3である請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項３】式中R2及びR3が一緒になって、C3-7シクロ
アルキルメチルで置換されたピペラジニルを形成する、
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】その化合物が１−（シクロヘキシルメチ
ル）−４−［４−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ピロロ［2,3−ｂ］キノリン−６−イル）オキシ］−
１−オキソブチル］ピペラジン又は１−（シクロヘキシ
ルメチル）−４−［５−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ピロロ［2.3−ｂ］キノリン−６−イル）オキ
シ］−１−オキソペンチル］ピペラジン、製薬学的に許
容性のあるその付加塩又はその立体化学的異性体形態で
ある、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】製薬学的に許容されうるキャリヤー並び
に、請求項１ないし４のいずれかに記載された化合物
を、有効成分として含んでなる筋収縮及び弛緩剤。 - 【請求項６】請求項１ないし４のいずれかに記載され
た、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が、製薬学的
に許容されうるキャリヤーと均質に混合されることを特
徴とする、請求項５に記載された筋収縮及び弛緩剤の製
造方法。 - 【請求項７】医薬品としての使用のための、請求項１な
いし４のいずれかに記載された化合物。 - 【請求項８】反応不活性な溶媒中で、脱水素化剤の存在
下で式（II）の中間体を反応させること、 （上記式中、Ｌは請求項１で式（Ｉ）の化合物について
定義した意味を有する） そして更に、必要な場合には、製薬学的に許容されうる
酸もしくは塩基により処理することによって式（Ｉ）の
化合物を塩の形態に転化するか、又は反対に、それぞれ
アルカリ又は酸により処理することによりその塩の形態
を遊離塩基又は遊離酸に転化し；そして／又はそれらの
立体化学的異性体を製造する、 ことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載
された化合物の製造方法。 - 【請求項９】反応不活性の溶媒中で、適切な触媒の存在
下で、式（III）の中間体を反応させること （上記式中、Ｌは請求項１の式（Ｉ）の化合物について
定義した意味を有する） そして更に、必要な場合には、製薬学的に許容されうる
酸もしくは塩基により処理することによって式（Ｉ）の
化合物を塩の形態に転化するか、又は反対に、それぞれ
アルカリ又は酸により処理することによりその塩の形態
を遊離塩基又は遊離酸に転化し；そして／又はそれらの
立体化学的異性体を製造する、 ことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載
された化合物の製造方法。 - 【請求項１０】式 （上記式中、Ｌは請求項１で式（Ｉ）の化合物について
定義した意味を有する） で表される化合物、その付加塩又はその立体化学的異性
体。 - 【請求項１１】式 （上記式中、 Ｌは請求項１で式（Ｉ）の化合物について定義した意味
を有し、そして Ｚはニトロ又はアミノである） をもつ化合物、その付加塩又はその立体化学的異性体。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93201771.8 | 1993-06-21 | ||
| EP93201771 | 1993-06-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09500108A JPH09500108A (ja) | 1997-01-07 |
| JP2812804B2 true JP2812804B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=8213908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7502417A Expired - Fee Related JP2812804B2 (ja) | 1993-06-21 | 1994-06-15 | 正の筋収縮作用及び弛緩作用をもつピロロキノリノン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0707586B1 (ja) |
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| KR (1) | KR0181560B1 (ja) |
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