HU220670B1

HU220670B1 - Pozitív inotróp és luzitróp pirrolokinolinonszármazékok, előállításuk, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk, valamint a vegyületek előállításának köztitermékei

Info

Publication number: HU220670B1
Application number: HU9501970A
Authority: HU
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Alfons Herman Margaretha Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 2002-04-29
Also published as: CA2163122A1; TW593317B; LT3447B; LV11545B; IL110055A; AU679077B2; FI109124B; WO1995000512A1; SK280400B6; EP0707586B1; SG49717A1; MY110751A; SI9420041A; JP2812804B2; ATE171179T1; PH31308A; JPH09500108A; RU2129554C1; HUT72090A; NO955028L

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű pozitív inotróp és luzitróphatású vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik– a képletben L jelentése egy –O–Alk–(NH)p–C(=O)–R1 általános képletűcsoport, ahol Alk jelentése alkándiilcsoport, p értéke 0 vagy 1, és R1jelentése hidroxilcsoport, 1–4 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy–NR2R3 általános képletű csoport. A találmány tárgyát képezi a fentivegyületek előállítása, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazógyógyászati készítmények és előállításuk, továbbá a (II) és (VII)általános képletű vegyületek és addíciós sóik – a képletben Ljelentése –O-(1–6 szénatomos alkil)-COR1, ahol R1 jelentése –OH vagy1–4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése nitro- vagy aminocsoport. ŕ

Description

A találmány tárgya pozitív inotróp és luzitróp pirrolokinolinonszármazékok, előállításuk, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk, valamint a vegyületek előállításának köztitermékei.

A 0 406 958 számú európai szabadalmi leírásban pozitív inotróp és luzitróp jellemzőkkel bíró imidazokinazolinon-származékokat ismertetnek. A 2 190 676 számú nagy-britanniai és a 0 426 180 számú európai szabadalmi leírásokban számos imidazokinolinont írnak le cAMP-foszfodiészteráz inhibitorokként. Az 5 196 428 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan imidazokinolinonokat ismertetnek, amelyek humán vérlemezkében gazdag plazmában ADP által indukált vérlemezkeaggregálódás-gátlóhatással bírnak.

Perkin és Robinson [J. Chem. Soc., 103, (1913)] l,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]kinolin-2-on előállítását írják le. Azonban Tanaka és munkatársai [J. Hét. Chem., 9, 135 (1972)] szerint a Perkin-Robinson-eljárás nem a fenti pirrolokinolinonszármazékokat eredményezi, hanem inkább bizonyos egyszerű kinolinszármazékokat.

Vogel és munkatársai [Helv. Chim. Acta., 52(7), 1929 (1969)] ismertetik, valamint a 3 974 165 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is leírják bizonyos részlegesen hidrogénezett pirrolo[2,3b]kinolin-2-on-származékok előállítását.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetileg különböznek a hivatkozott technika állása szerinti vegyületektől egy a pirrolokinolinonegységen végrehajtott sajátos helyettesítés folytán, és kedvező pozitív inotróp és luzitróp sajátosságaik révén.

A találmány tárgyát új (I) általános képletű 1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]kinolin-2-on-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik képezik - a képletben

L jelentése egy -O-Alk-(NH)_p-C(=O)-R* általános képletű csoport, ahol Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport, p értéke 0 vagy 1, és

R¹ jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport vagy -NR²R³ általános képletű csoport, ahol

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy piperidinilcsoport, amely 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-metil-csoporttal helyettesített vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoporttal helyettesített, vagy

R² és R³ egymással és a nitrogénatommal kapcsolódva piperazinilcsoportot alkotnak, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, (3-7 szénatomos cikloalkil)metil-csoporttal, adott esetben két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2,2-dimetil-l,3-dioxolanilmetil-csoporttal, benzilcsoporttal, halogénezett fenil-metil-csoporttal, (ciklopentil-oxi)(metoxi)-fenil-metil-csoporttal, difenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoporttal, piridinil- vagy pirimidinilcsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal helyettesített vagy

R² és R³ egymással és a nitrogénatommal kapcsolódva adott esetben imidazolil-karbonil-csoporttal helyettesített piperidinilgyűrűt alkotnak.

Az előzőekben szereplő meghatározásokban halogénatomon általában fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, az 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölésen egyenes vagy elágazó, telített szénhidrogéncsoportot értünk, amely 1 -4 szénatomos lehet, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- és 1,1-dimetil-etil-csoportot; az 1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölésen az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat és magasabb homológjaikat értjük, például pentil-, hexil- stb. csoportokat; a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport megjelölés ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot jelöl; az 1-6 szénatomos alkándiil megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú bivalens, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat értünk, például metilén-, 1,2-etándiil-, 1,3propándiil-, 1,4-butándiil-, 1,5-pentándiil-, 1,6-hexándiil-, 1,1-etándiil-, 1,1-propándiil- vagy 1,2-propándiilcsoportot és hasonlókat.

Az előzőekben említett gyógyászati célra alkalmas addíciós sók azokat a terápiásán aktív, nem toxikus addíciós formákat foglalják magukban, amelyek képzésére az (I) általános képletű vegyületek képesek. Ezek a sóformák célszerűen az (I) általános képletű vegyület bázikus formájának megfelelő savval való reagáltatásával nyerhetők, használhatunk például szervetlen savakat, például halogén-hidrogén-savakat, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot és hasonló savakat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és hasonlókat vagy szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etándisavat, propándisavat, butándisavat, (Z)-2-buténdisavat, (E)-2-buténdisavat, 2-hidroxi-butándisavat, 2,3-dihidroxi-butándisavat, 2-hidroxi-1,2,3propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexánszulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4amino-2-hidroxi-benzoesavat és hasonló savakat. Fordított módon, a sóforma lúggal való kezeléssel szabad bázisformává alakítható.

A savas protonokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek terápiásán aktív nem toxikus fém- vagy aminaddíciós sóik formájára is alakíthatók a megfelelő szerves vagy szervetlen bázis alkalmazásával. A megfelelő bázissal alkotott sóformák körébe tartoznak például az ammóniumsók, az alkálifém- és alkáliföldfémsók, például a lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumsók és hasonló sók, valamint szerves bázisokkal, például benzatinnal, N-metil-D-glukaminnal és hidrabaminnal alkotott sók, valamint aminosavakkal, például argininnel, lizinnel alkotott sók és hasonló sók.

Az addíciós só megjelölés magában foglalja azokat a hidrátokat és oldószer addíciós formákat, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni képesek. Az

HU 220 670 Bl ilyen formák példáiként említjük többek között a hidrátokat, alkoholátokat, például etanolátokat és hasonlókat.

A találmány szerinti vegyületek különböző tautomer formákban létezhetnek, minden ilyen tautomer forma a találmány oltalmi körébe tartozik.

Különös jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

L jelentése -O-Alk-C(=O)-R· általános képletű csoport, ahol

Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport és

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy piperidinilcsoport, amely 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenil-metil-csoporttal helyettesített, vagy

R² és R³ egymással és a nitrogénatommal kapcsolódva piperazinilcsoportot alkotnak, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkil-csoporttal, (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, benzilcsoporttal, difenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal, piridinil- vagy pirimidinilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal helyettesített, vagy

R² és R³ egymással és a nitrogénatommal kapcsolódva adott esetben imidazolil-karbonilcsoporttal helyettesített piperidinilgyűrűt alkotnak.

Az (I) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése -NR²R³ általános képletű csoport.

Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R² és R³ egymással kapcsolódva egy (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoporttal helyettesített piperazinilcsoportot alkot.

A legutóbb említett vegyületcsoport körén belül még előnyösebbek azok, amelyekben R¹ jelentése 4(ciklohexil-metil)-piperazinil-csoport.

A legelőnyösebbek az (I) általános képletű vegyületek körén belül az l-(ciklohexil-metil)-4-[4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-l-oxo-butil]-piperazin és az l-(ciklohexil-metil)-4-[5-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-l-oxopentilj-piperazin, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (II) általános képletű köztiterméknek megfelelő dehidrogénezőreagenssel, a reakció tekintetében inért oldószerben való reagál tatásával. A reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Ezt a reakciót célszerűen végrehajthatjuk például 4,5diklór-3,6-dioxo-l ,4-ciklohexadién-l ,2-dikarbonitril és hasonló hidrogénezőszerek tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy ezek elegyeiben való alkalmazásával. Más megoldás szerint a fenti reakció végrehajtható megfelelő katalizátor, például szénhordozós platina- vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, például toluolban, diizopropil-benzolban, xilolban vagy kumolban, vagy hasonló oldószerekben való reagáltatásával, adott esetben egy katalizátorméreg, például tiofén hozzáadásával, és adott esetben egy hidrogénakceptor, például 2,5-dimetil-2,4-hexadién, ciklohexén és hasonlók jelenlétében. Ha a fent leírt módon katalizátort alkalmazunk, a (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté való alakítását előnyösen emelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson valósítjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (III) általános képletű köztiterméket megfelelő katalizátor, például bisz(trifenil-foszfm)palládium(II)-klorid, tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(0), szénhordozós palládiumkatalizátor és hasonló katalizátorok jelenlétében megfelelő oldószerben, például metil-benzolban, ecetsavban, propionsavban, 2metil-propionsavban, 2,2-dimetil-propionsavban és hasonló oldószerekben ciklizálunk. Ezt a reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Más megoldás szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő 6-hidroxi-pirrolokinolinonszármazékok vagy védett formáik szakember számára ismert módon végrehajtott O-alkilezésével.

Az (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal sóvá alakíthatjuk.

Az előző, és az ezután következő reakciók termékei a reakcióelegyből a szakterületen ismert eljárásokkal izolálhatok, és kívánt esetben ismert módon tovább tisztíthatok.

A (II) általános képletű köztitermékek egy (III) általános képletű köztitermék katalitikus hidrogénezés körülményei mellett végrehajtott ciklizálásával állíthatók elő megfelelő katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, a reakció szempontjából inért oldószerben, például 2-metoxi-etanolban, ecetsavban és hasonló oldószerekben. Ezt a reakciót a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben L jelentése az előzőekben az (I) általános képletre megadott.

Más megoldás szerint a (II) általános képletű köztitermékek előállíthatok egy (IV) általános képletű köztiterméknek katalitikus hidrogénezés körülményei mellett, megfelelő katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, a reakció szempontjából inért oldószerben, például etanolban, 2-metoxi-etanolban és hasonló oldószerekben végrehajtott ciklizálásával. Ezt a reakciót a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben L jelentése a fenti.

A (III) általános képletű köztitermékek előállíthatok egy (IV) általános képletű köztitermék katalitikus hidrogénezésével megfelelő katalizátor, például szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például 2-metoxi-etanolban és hasonló oldószerekben, előnyösen egy katalizátorméreg, például tiofén jelenlétében.

A (IV) általános képletű köztitermékek előállíthatok egy (V) általános képletű köztiterméknek egy (VI) képletű foszfor-ilid-származékkal a reakció szempontjából

HU 220 670 Bl inért oldószerben, például etanolban való reagáltatásával is (Wittig-reakció). Ezt a reakciót az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben L jelentése a fenti.

A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket együttesen a (VII) általános képlettel jelöljük, ahol L jelentése a fenti, Z jelentése -NH₂ vagy NO₂. A találmány körébe tartoznak az L helyettesítőként 0-(1-6 szénatomos alkilj-COR¹ csoportot tartalmazó (II) és (VII) általános képletű vegyületek és addíciós sóik is - R¹ jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Z jelentése -NH₂ vagy -NO₂.

Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik és sztereokémiailag izomer formáik, valamint a (II) általános képletű köztitermékeik és gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik a III típusú foszfodiészteráz (kardiotonikusszenzitív PDE III) hatásos inzhibitorai meleg vérű állatokban, főként emberekben. A PDE III gátlása az izomszövet cAMP szintjének emelkedéséhez vezet, ami viszont fokozza a Ca²⁺-sejtek szarkolemmális belépését a sejtbe, megnöveli a szarkoplazmatikus retikulum által szabadon engedett és újra felvett Ca²⁺-mennyiséget, és feltehetően ugyancsak megnöveli az összehúzódásra érzékeny fehéijék Ca²⁺ iránti érzékenységét. Ennek eredményeként a szívnek megnövekedett összehúzó erőt ad (pozitív inotrópia), valamint a szív gyorsabb relaxációját biztosítja (pozitív luzitrópia).

Különösen fontos az a megfigyelés, hogy a pozitív inotróp és luzitróp hatások általában nem esnek egybe más hemodinamikus változók, például a szívfrekvencia és a vérnyomás egyidejű növekedésével. A szívfrekvencia és/vagy vérnyomás egyidejű növekedése valóban túlzott feszültséget keltene a szívben, és semmissé tenné a pozitív inotróp és luzitróp hatást. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel végzett in vivő vizsgálatok enyhe szisztémás értágulást, és ennek folytán vémyomáscsökkenést mutatnak. A szívfrekvencia általában csak nagy dózisok esetén növekszik meg. Az (I) általános képletű vegyületek mindegyikénél jelentős növekedés következik be a szívteljesítményben a szívre ható pozitív inotróp és luzitróp hatások folytán, és a szívritmusra és/vagy vérnyomásra való nagyobb hatás híján.

Ennek folytán az (I) és (II) általános képletű vegyületeket pangásos szívelégtelenségben szenvedő meleg vérű állatok és emberek kezelésére alkalmas értékes gyógyszernek tekintjük. A pangásos szívelégtelenség olyan patofiziológiás állapot, amelyre az jellemző, hogy a szív nem képes elegendő mennyiségű vért pumpálni a szervezet perifériás helyeire, ennek következtében nem tudja kielégíteni a test metabolikus szükségleteit. Az ilyen állapot bekövetkezhet egy szívrohamból, a szív fertőzéséből, krónikus magas vérnyomásból, a szívhullámok működési hiányából és más rendellenességekből fakadóan, amelyek pangásos szívelégtelenséghez vezetnek.

A találmány szerinti vegyületek némelyike a technika állása szerint ismert vegyületekhez képest azzal az előnnyel bír, hogy vízoldható.

Pozitív inotróp és luzitróp tulajdonságaikat tekintve a találmány szerinti vegyületek gyógyászati adagolás céljára szolgáló különféle formákká formálhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására egy adott vegyület hatásos mennyiségét, bázissal vagy savval alkotott sóformáját mint hatóanyagot egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal alaposan elegyítjük, és az elegyet számos különböző formára hozhatjuk a készítmény kívánt adagolásától függően. Ezek a gyógyászati készítmények célszerűen egységdózis formájúak, előnyösen orális, rektális, perkután adagolásúak vagy parenterális injekció formájúak. Például orális dózisformák készítése esetén a szokásos gyógyászati közegek bármelyike használható, például folyékony készítmények, mint szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok készítése esetén víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonló közegek; vagy porok, pilulák, kapszulák és tabletták készítésekor szilárd hordozóanyagok, például keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek és hasonló anyagok. Az adagolás egyszerűsége miatt a legelőnyösebb orális dózisegységformák a tabletták és kapszulák, ezek készítésekor szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítmények esetén a hordozóanyag szokásosan steril vizet tartalmaz legalább nagy részében, bár más összetevők, például oldódást elősegítő anyagok is jelen lehetnek. Az injektálható oldatok készíthetők például sóoldatot, glükózoldatot, vagy sóoldat és glükózoldat elegyét tartalmazó hordozóanyagokkal. Készíthetünk injektálható szuszpenziókat is, ebben az esetben megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonló összetevőket alkalmazunk. A perkután adagolás céljára alkalmas készítmények hordozóanyaga adott esetben bőrön való áthatolást fokozó anyagot és/vagy egy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben bármely más megfelelő adalékanyag kisebb mennyiségével kombinálva, feltéve, hogy ezek az adalék anyagok nem váltanak ki semmiféle jelentős káros hatást a bőrön. Az adalék anyagok megkönnyíthetik a bőrön át való adagolást és/vagy a kívánt készítmény előállításánál lehetnek hasznosak. A készítmények különféle módokon adagolhatok, például transzdermális tapaszok formájában, foltrátétként vagy kenőcsként. Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sói nyilvánvalóan alkalmasabbak vizes készítmények készítésére megnövekedett vízoldhatóságuk folytán, mint a megfelelő bázisforma.

Különösen előnyös, ha a fenti gyógyászati készítményeket dózisegységformára hozzuk, ez megkönnyíti az adagolást és a dózisok egyenletességét biztosítja. A dózisegységforma fizikailag elkülönült, egyedi dózisokként használható dózisokra vonatkozik, minden egység egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely számítás szerint a szükséges hordozóanyaggal elegyítve a kívánt terápiás hatást fejti ki. Az ilyen dózisegységformák példái a tabletták (ezen belül a rovátkolt vagy bevonattal ellátott tabletták), kapszulák, pilulák, porcsomagok, ostyás készítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók és hasonló készítmények, és ezek elkülönített többszörösei.

A találmány szerinti vegyületeknek pangásos szívelégtelenség kezelésében való hasznossága figyelembe

HU 220 670 Β1 vételével nyilvánvaló, hogy a találmány lehetőséget nyújt pangásos szívelégtelenségben szenvedő meleg vérű állatok és emberek kezelésére, amely eljárás az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik vagy sztereokémiái izomer formáik gyógyászatilag hatékony mennyiségének egy gyógyászati hordozóanyaggal együttesen való adagolásában áll. Általában a hatásos napi dózis 0,01-4 mg/testtömeg-kg, előnyösebben 0,04-2 mg/testtömeg-kg.

Nyilvánvaló, hogy az említett napi dózis csökkenthető vagy növelhető a beteg reakciójától és/vagy a betegnek a találmány szerinti vegyületeket felíró orvos értékelésétől függően. Az előzőekben említett hatásos napi dózis ennek megfelelően csak iránymutató, a találmány felhasználását semmilyen tekintetben nem korlátozza.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.

A) Köztitermékek előállítása

1. referenciapélda

a) 0,60 mól etil-5-(3-formil-4-nitro-fenoxi)-pentanoát és 0,57 mól (4,5-dihidro-2-hidroxi-5-oxo-lHpirrol-3-il)-trifenil-foszfónium-hidroxid belső só 1500 ml etanolban készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 1 órán át keverjük. Az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot metil-benzolban keverjük. A kapott csapadékot szüljük, metil-benzollal, 2,2’oxi-biszpropánnal mossuk, majd szárítjuk, így 61%-os hozammal 137,3 g (E)-etil-5-[3-[(2,5-dioxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-4-nitro-fenoxi]-pentanoátot nyerünk (1. köztiteimék). A termék olvadáspontja 112,4 °C.

Hasonló módon állítjuk elő az: (E)-etil-4-[3-[(2,5-dioxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-4nitro-fenoxij-butanoátot (2. köztitermék), az (E)-3-[(2-nitro-fenil)-metilén]-2,5-pirrolidindiont (3.

köztitermék), olvadáspontja 174,1 °C; az etil-(E)-[3-[(2,5-dioxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-4-nitro-fenoxi]-acetátot (9. köztitermék), olvadáspontja

147,8 °C; és a metil-(E)-6-[3-[(2,5-dioxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-4nitro-fenoxij-hexanoátot (10. köztitermék).

b) 0,179 mól 1. köztitermék 600 ml 2-metoxi-etanolban és 4 ml 4%-os tiofénoldatban készült elegyét 50 °C hőmérsékleten 8 g 5% fémtartalmú aktívszén-hordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük. Az éjszaka során képződött csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban szárítjuk. így 42,7 g terméket nyerünk. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot etilacetáttal keveijük. A csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így újabb 13,8 g terméket nyerünk, amely metoxi-etanolból kristályosítva 8,3 g. Az összhozam 82,2%, 51 getil-(E)-5-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-fenoxi]-pentanoát (4. köztitermék), amelynek olvadáspontja 183,5 °C.

Hasonló módon állítjuk elő az:

etil-4-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-fenoxi]-butanoátot (5. köztitermék), olvadáspontja 176,5 °C; a metil-(E)-6-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pirrolidinilidén)metil]-fenoxi]-hexanoátot (12. köztitermék), olvadáspontja 178,4 °C; és az etil-(E)-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pirrolidinilidén)-metil]-fenoxi]-acetátot (13. köztitermék). c) 0,06 mól 5. köztiterméket 250 ml ecetsavban 4 g

10% fémtartalmú aktivált szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 50 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és ecetsavval mossuk. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot etanollal felforraljuk. A csapadékot kiszűrjük, etanollal és 2,2’-oxibiszpropánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 80%-os hozammal 15,2 g etil-4-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-butanoátot (6. köztitermék) nyerünk.

2. referenciapélda

0,007 mól 1. köztitennék 150 ml etanollal készített elegyét 50 °C hőmérsékleten és légköri nyomáson 2 g 10% fémtartalmú aktiváltszén-hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A frakciót forrásban lévő etilacetátban keveijük, szűrjük, majd etil-acetáttal és 2,2’oxi-biszpropánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 45%-os hozammal 1,0 g etil-5-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-pentanoátot (7. köztitermék) nyerünk, olvadáspontja 179,7 °C.

Hasonló módon állítjuk elő az: etil-4-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3b]kinolin-6-il)-oxi]-butanoátot (6. köztitermék), olvadáspontja 177,1 °C; a metil-6-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-hexanoátot (15. köztitermék), olvadáspontja 199,3 °C, és az etil-[(2,3,3a,4-tetrahidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-acetátot (16. köztitermék).

3. referenciapélda

0,0215 mól 3. köztitermék 150 ml ecetsavval készült oldatát légköri nyomáson hidrogénezzük 2 g 10% fémtartalmú aktiváltszén-hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keveijük (H₂-eltávolítás). Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 40 ml 2-propanollal mossuk, majd szárítjuk. így 64%-os hozammal 2,53 g l,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]kinolin2-ont nyerünk (8. köztitermék), olvadáspontja 261,1 °C.

B) A végtermékek előállítása

1. példa

a) 0,0064 mól 6. köztitermék 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 70 °C hőmérsékleten (olajfür5

HU 220 670 Bl dőben) keverjük. Az oldathoz egyszerre hozzáadunk 2,16 g 4,5-diklór-3,6-dioxo-l,4-ciklohexadién-l,2-dikarbonitrilt, és az elegyet 5 percig keveijük. Egy második adag, 0,00158 mól 4,5-diklór-3,6-dioxo-l,4ciklohexadién-l,2-dikarbonitrilt adunk az elegybe, és további 10 percig keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk róla, a visszamaradó anyagot diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyében keverjük, és vízzel mossuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyet alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk róluk. A visszamaradó anyagot 30 ml fonásban lévő etanollal keverjük. A csapadékot kiszűrjük, etanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd vákuumban 60-70 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 3 8,1%-os hozammal 0,76 g etil-4[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)oxi]-butanoátot nyerünk (1. vegyület), olvadáspontja

181,4 °C.

Hasonló módon állítunk elő: etil-5-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6il)-oxi]-pentanoátot (2. vegyület), olvadáspontja

180,9 °C.

b) 0,0130 mól 1. vegyület, 0,040 mól In nátriumhidroxid és 40 ml etanol elegyében készült oldatát szobahőmérsékleten a reakció lejátszódásáig keverjük. Ezután 40 ml In hidrogén-kloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel keverjük, a kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban, 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ezt a frakciót forrásban lévő etanollal keverjük, szűrjük, etanollal és 2,2’-oxibiszpropánnal mossuk, majd vákuumban 60-70 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 86,5%-os hozammal 3,22 g 4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-butánsavat nyerünk (3. vegyület), olvadáspontja 260 °C.

Hasonló módon állítunk elő:

5- [(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)oxi]-pentánsavat (4. vegyület), olvadáspontja >260 °C;

6- [(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)oxi]-hexánsavat (18. vegyület), és [(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)oxi]-ecetsavat (19. vegyület).

2. példa

0,06 mól 6. köztitermék, 40 g 2,5-dimetil-2,4hexadién és 400 ml metil-benzol elegyét éjszakán át 195 °C hőmérsékleten melegítjük (zárt tartályban) 3 g 10% fémtartalmú aktívszén-hordozós platinakatalizátor és 2 ml 4%-os tiofénoldat jelenlétében. Az elegyet lehűtjük, dikaliton szűrjük, és metil-benzollal mossuk. A csapadékot diklór-metán és ecetsav 50:50 arányú elegyében keveijük, majd dikaliton szüljük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot forrásban lévő etanolban keverjük, szűrjük, mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 77%-os hozammal 14,5 g etil-4-[(2,3-dihidro2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-butánsavat (1. vegyület) nyerünk.

Hasonló módon állítunk elő: etil-5-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6il)-oxi]-pentanoátot (2. vegyület); metil-6-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin6-il)-oxi]-hexanoátot (21. vegyület), és etil-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pinolo[2,3-b]kinolin-6-il)oxi]-acetátot (21. vegyület).

3. példa

0,0059 mól 3. vegyület, 0,0072 mól l-(ciklohexanilmetil)-piperazin, 0,0124 mól Ν,Ν-dietil-etil-amin és katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-4-piridil-amin 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült, szobahőmérsékleten kevert elegyéhez 0,085 mól difenil-foszforil-azidot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 200 ml diklór-metánt adunk hozzá, és az elegyet vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 20 ml forrásban lévő metanolban keverjük. A csapadékot kiszűrjük, metanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd szárítjuk. A kapott 1,5 g frakciót metanol, metanolos ammónia és triklór-metán 5:5:90 arányú elegyében oldjuk, és szilikagél oszlopon szüljük. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml forrásban lévő metanollal keveijük, szűrjük, metanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 51,2%-os hozammal 1,36 g l-(ciklohexil-metil)-4-[4-[(2,3-dihidro-2-oxo1 H-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-1 -oxo-butil]-piperazint nyerünk (5. vegyület), olvadáspontja 227,2 °C.

Hasonló módon állítjuk elő az (la) általános képletű vegyületeket.

Az (la) általános képletben

A vegyület száma	n	P	m	X	Y	R	Fizikai jellemző/sók (olvadáspont: °C)
6.	5	0	0	N	N	ciklohexil-metil	194,7
7.	4	0	1	c	N	fenil-metil	234,0
9.	3	0	0	N	N	1-butil	198,4
10.	3	0	0	N	N	fenil-metil	221,8
11.	3	0	0	N	N	ciklohexil	0,2HCl.l/2H₂O
12.	3	0	0	N	C	lH-imidazol-2-il-karbonil	255,0

HU 220 670 Bl

Táblázat (folytatás)

A vegyület száma	n	P	m	X	Y	R	Fizikai jellemző/sók (olvadáspont: °C)
13.	3	0	0	N	N	2-piridinil	249,1
14.	3	0	0	N	N	2-pirimidinil	260
22.	4	0	0	N	N	fenil-metil	206,8
23.	3	0	0	N	N	difenil-metil	230,0
24.	4	0	0	N	N	1-butil	178,9
25.	4	0	0	N	N	cikloheptil	192,8
26.	5	0	0	N	N	ciklohexil-metil	193,2
27.	3	0	0	N	N	4-metoxi-fenil	218,6
28.	1	0	0	N	N	ciklohexil-metil	244,7
29.	4	1	0	N	N	ciklohexil-metil	170,5
30.	4	0	1	C	N	ciklohexil-metil	220,6
31.	4	0	0	N	N	(4-klór-fenil)-metil	234,6
32.	3	0	0	N	N	(a) képletű csoport	209,0
33.	3	1	0	N	N	ciklohexil-metil	209,7

és a 4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6il)-oxi]-N-metil-N-(l-metil-4-piperidinil)-butánamidot (8. vegyület), olvadáspontja 212,4 °C.

b) 0,0033 mól 6. vegyületet 20 ml forrásban lévő etanollal keverünk. Az elegyet HC1 és 2-propanol elegyével megsavanyítjuk, majd lehűtjük. A csapadékot szüljük, etanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 84,7%-os hozammal 1,40 g 1(ciklohexil-metil)-4[5-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-l-oxo-pentil]-piperazin-mono(hidrogén-klorid)-ot nyerünk (15. vegyület), olvadáspontja 271,8 °C.

Hasonló módon állítunk elő: l-(ciklohexil-metil)-4-[4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-1 -oxo-butil]-piperazindi(hidrogén-klorid)-enolát (1:1 )-t (16. vegyület), olvadáspontja 204,8 °C.

4. példa

0,0073 mól 3. vegyület 25 ml N,N-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 0,00803 mól tionil-kloridot, és az elegyet 5 percig keverjük. Ezután részletekben 0,0438 mól N-metil-ciklohexán-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyében vesszük fel, és vízzel mossuk. Az elkülönített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként triklór-metán, metanolos ammónia és tetrahidrofürán 90:5:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, és a visszamaradó 0,4 g anyagot etanolból kristályosítjuk. A csapadékot kiszűrjük, kevés etanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 5,3%os hozammal 0,150 g N-ciklohexil-4-[(2,3-dihidro-2oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-N-metilbutánamid-hemihidrátot nyerünk (17. vegyület), olvadáspontja 203,9 °C.

5. példa

a) 0,0078 mól 10. vegyület 250 ml 2-metoxi-etanollal készült elegyét 50 °C hőmérsékleten 1 g 10% fémtartalmú aktívszén-hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 1 ekvivalens H₂felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot forrásban lévő etil-acetáttal keverjük, szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 87%-os hozammal

2,4 g l-[4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-l-oxo-butil]-piperazint nyerünk (35. vegyület).

b) 0,0067 mól 35. vegyület és 0,0091 mól 3ciklopentil-oxi-4-metoxi-benzaldehid 150 ml 2metoxi-etanolban készült elegyét 50 °C hőmérsékleten 2 g 10% fémtartalmú aktívszén-hordozós palládiumkatalizátor és 1 ml 4%-os tiofénoldat jelenlétében hirogénezzük. 1 ekvivalens H₂ felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 94:6 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot forrásban lévő etanollal keverjük. A csapadékot kiszűrjük, etanollal és DIPE-vel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 16,6%-os hozammal 0,62 g l-[[3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-metil]-4-[4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-loxo-butil]-piperazint nyerünk (36. vegyület), olvadáspontja 194,1 °C.

HU 220 670 Β1

6. példa

0,0085 mól 32. vegyület 95 ml ecetsavval alkotott elegyét 10 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel keveqük, és az elegyet vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével extraháljuk, majd az elkülönített szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanolos ammónia 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk róluk. A visszamaradó anyagot DIPE-ben keverjük, szüljük, mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 28,2%-os hozammal 1,05 g (±)-4-[4-[(2,3-dihidro2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-l-oxo-butiljβ-hidroxi-1 -piperazin-propanol-hemihidrátot nyerünk (37. vegyület), olvadáspontja 219,7 °C.

C) Farmakolögiai vizsgálatok

A találmány szerinti vegyületek pozitív inotróp és luzitróp hatását in vitro vizsgálati rendszerben vizsgáltuk III típusú foszfodiészterázra kifejtett gátlóhatásuk kimutatására, és in vivő vizsgálatban zárt mellkasú anesztetizált kutyákon a találmány szerinti vegyületek intravénás bólusz injekció formájában történő adagolása mellett a szív és hemodinámiás hatások vizsgálatával.

1. vizsgálati példa

III típusú foszfodiészteráz (PDE 111) gátlása

A foszfodiészteráz-aktivitást 200 μΐ inkubációs közegben mérjük, amely közeg összetevői 40 mmol/l írisz, 5 mmol/l MgCl₂, 3,75 mmol/l 2-merkapto-etanol, [³H]cAMP és [³H]cGMP (310 mCi/mmol), és pH-ja 7,1. Minden készítménynél mérjük a ciklusos nukleotid hidrolízis idő- és koncentrációfuggő változásait. Ezekből az adatokból kiválasztjuk azt a proteinkoncentrációt, amely 37 °C hőmérsékleten való inkubálás 10 perces időtartama alatt lineáris növekedést váltott ki a foszfodiészteráz-aktivitásban. Az enzimaktivitás kezdete a szubsztrát beadása, és 10 perccel később a csöveknek 100 °C hőmérsékletű vízfürdőbe 40 másodpercre való behelyezésével állítjuk le az enzimaktivitást. Ezután a csöveket szobahőmérsékletre hűtjük, 0,25 g/ml lúgos foszfatázt adunk hozzájuk, és az elegyet 37 °C hőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk. Ezután az elegyet 1 ml DEAE-Sephadex A-25 töltetű oszlopra visszük, és 3 ml 20 mmol/l-es, pH=7,4-es trisz-HCl pufferrel kétszer mossuk. Az eluátumban lévő ³H-jelzett reakciótermékeket folyadékszcintillációs számlálóval mennyiségileg meghatározzuk.

A találmány szerinti vegyületek kutyaszív foszfodiészteráz PDE ΠΙ-ra gyakorolt gátlóhatását a vegyületek különböző koncentrációi mellett mérjük. Az IC₅₀értékeket az így kapott gátlási értékekből grafikusan határozzuk meg. Az 1. táblázatban a találmány szerinti vegyületekre kutyaszív PDE ΠΙ-on kapott IC₅₀-értékeket mutatjuk be.

1. táblázat

A vegyület száma	Kutyaszív PDE III IC₅₀ (10 ⁶ mol/1)
1.	0,29
2.	0,062
3.	0,33
5.	0,018
6.	0,0024
7.	0,058
8.	0,30
15.	0,0018
16.	0,027
17.	0,0076

2. vizsgálati példa

Pozitív inotróp és luzitróp hatás, vérnyomás és szívfrekvencia kutyákon

A vizsgálandó vegyületet 1 mg/ml koncentrációban oldjuk vizes glükózoldatban. A vizsgálatot mindkét nembeli és változó korú 3 Beagle kutyán végeztük, a kutyák testtömege 11-18 kg (átlagosan 13 kg). Az állatokat 0,015 mg/testtömeg-kg szkopolamin és 0,05 mg/testtömeg-kg lofentanil intravénás beadásával anesztetizáltuk. Az állatok légcsövébe csövet vezettünk. Időszakonként pozitív nyomású levegőztetést végeztünk nyomás alatt lévő levegő és oxigén 60:40 arányú elegyével egy térfogat-szabályozott ventilátor (Siemens Elema) alkalmazásával. A szabályozott időszakban a kilégzett levegő CO₂-koncentrációját (ET CO₂) kapnográfos (Gould Godart) meghatározás alapján, a légzési térfogat szabályozásával (légzési sebesség =20 lélegzet/perc) 5 térfogat% értéken tartottuk. A cső bevezetése után azonnal megkezdtük 0,5 mg/testtömeg-kg/óra etomidát folyamatos intravénás infúzió formájában való adagolását. A testhőmérsékletet a tüdőartériában elhelyezett termisztorral regisztráltuk. A véralvadás megakadályozására 1000 DE/kg heparint intravénásán adtunk be.

Az elektrokardiogram végtagelvezetésekből (standard 2. elvezetés) származott. A bal kamrai (LVP) és az aszcendens aorta (AoP) vérnyomását mértük retrográd katéterezéssel a femorális artériák révén nagy pontosságú katétercsúcsos mikromanométerekkel (Honeywell). A másik femorális vénába kanült helyeztünk, ezen át adtunk be szobahőmérsékleten sóoldat-injekciót a jobb pitvarba, illetve ezen át adagoltuk injekció formában a vizsgálandó vegyületet. Az aszcendes aorta véráramsebességének csúcsát mértük a jobb karotid artérián át négyzethullámos elektromágneses áramlásmérővel (Janssen Scientific Instruments) összekötött elektromágneses katétercsúcspróbával. Többek között a következő változókat számoltuk folyamatosan (on-line) általában 1 perces időközökben: szívfrekvencia (HR), diasztolés aortavémyomás (AoPd), bal kamrai végdiasztolés nyomás (LVEDP), az állandó térfogatú bal kamrai nyomás (izovolumic-LVP) maximális pozitív és maximális ne8

HU 220 670 Bl gatív változási aránya (LV dp/dt_max és LV dp/dt_mjn), a maximális pozitív első derivált és az aktuálisan a bal kamrában kifejődött nyomás hányadosa (LV dp/dt_max/Pd). A relaxáció időkonstansát (T) exponenciális analízis alkalmazásával mértük, amelynél az aszimptótát becsültük. Egy stabilizációs időszak elteltével az állatoknak intravénás bólusz injekció formában adtuk be a vizsgálandó vegyületet 30 perces időszakokban 0,0005,0,001,0,004,0,016,0,064,0,125 és 0,25 mg/kg kumulatív dózisokban.

A vizsgált vegyületek pozitív inotróp jellemzőkkel bírnak, amint azt a szív teljesítményével kapcsolatos változók (LV dp/dt_max, LV dp/dt_max/Pd) határozott és szignifikáns növekedése mutatja. A vizsgált vegyületek pozitív luzitróp tulajdonságúak a relaxáció időkonstansának határozott csökkenése tanúsága szerint. A vizsgált vegyületek adagolásakor a szisztémás és a tüdőperifériásérellenállás jelentősen csökkent. Ez azt jelzi, hogy a vizsgált vegyületek szisztémás és tüdőértágító tulajdonsággal is bírnak. A szívnek ez a tehermentesítése a szívfrekvencia változása nélkül következik be, de egyidejűleg növekszik a szívteljesítmény. A találmány szerinti vegyületeknek ez a pozitív inotróp és luzitróp hatása, valamint értágító hatása hosszantartó, mivel a változók megváltozása a bólusz injekció beadását követően 30 percnél tovább tartott.

A 2. táblázatban bemutatjuk a hemodinámiás változók változásait néhány találmány szerinti vegyület Beagle kutyáknak intravénás bólusz injekció formájában való adagolása után 5 perccel mérve. Az AoPd (diasztolés aortavémyomás) változása a vérnyomás csökkenését mutatja (értágító hatás), a HR változó a találmány szerinti vegyületek szívfrekvenciára gyakorolt hatását, az LV dp/dt_max érték (az állandó térfogat melletti bal kamrai nyomás legnagyobb pozitív változási aránya) a pozitív inotróp hatásra utal.

2. táblázat

A táblázatban azokat a számított dózisokat (mg/kg értékben kifejezve, intravénás adagolás mellett) adjuk meg, amelyek a szívösszehúzódásban (LV dp/dt^J 30%-os növekedést, a szívfrekvenciában (HR) 30%-os növekedést, a diasztolés aortavémyomásban (AoPD) 15% csökkenést és a teljes szisztémás érrezisztenciában (TSR) 15%-os csökkenést váltanak ki a gyógyszeres kezelést megelőző értékekhez képest az adagolás után 5 perccel mérve anesztetizált, zárt mellkasú kutyákon (minden vegyületet 3 állaton vizsgáltunk).

A vegyület száma	HR	AoPD	LV ^dP^/dtnwc	TSR
15.	0,028	0,015	0,002	0,003
5.	0,033	>0,25	0,008	0,079

D) Formálási példák

A formálási példákban „hatóanyag” megjelölésen egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, ezek addíciós sóit vagy sztereokémiái izomerjeit értjük.

1. formálási példa - Orális adagolásra szolgáló cseppek

500 g hatóanyagot 0,5 12-hidroxi-propionsavban és

1.5 1 polietilénglikolban oldunk 60-80 °C hőmérsékleten. Az oldatot 30-40 °C hőmérsékletre hűtjük, és 35 1 polietilénglikolt adunk hozzá, majd alaposan elegyítjük. Ezután az elegyhez 1750 g szacharin 2,5 1 tisztított vízben készült oldatát adjuk, és keverés közben hozzáadunk 2,5 1 kakaó ízesítőanyagot és a térfogatot 50 1-re kiegészítő mennyiségű polietilénglikolt. így 10 mg/ml hatóanyag-koncentrációjú orális cseppadagolásra szolgáló oldatot nyerünk. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.

2. formálási példa - Orális oldatok g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 1 forrásban lévő tisztított vízben oldunk. Az oldat 3 literében először 10 g 2,3-dihidroxibutándisavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Az utóbbi oldathoz hozzáadjuk az előbbi oldat maradékát, és 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70%-os szorbitoldatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szacharinátot 0,5 1 vízben oldunk, és 2 ml málna- és 2 ml egresesszenciát adunk hozzá. Ezt az utóbbi oldatot az előbbivel elegyítjük, és az elegyet 20 1 térfogatra egészítjük ki vízzel. így egy teáskanálnyi (5 ml) mennyiségben 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot nyerünk. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.

3. formálási példa - Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilíciumdioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erőteljesen elegyítünk. A kapott elegyet ezután 1000 db megfelelő keményzselatin kapszulába töltjük, a kapszulák mindegyike 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

4. formálási példa - Filmbevonatú tabletták

A tablettamag készítése

100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan elegyítünk, majd az elegyet 5 g nátriumdodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (KollidonK 90®) mintegy 200 ml vízben készült oldatával nedvesítjük. A nedvesített porelegyet ezután szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicéi®) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex®) adunk hozzá. A teljes elegyet alapos elegyítés után tablettákká préseljük, 10 000 db tablettát nyerünk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Bevonat készítése g metil-cellulóz (Methocel 60 HG®) 75 ml denaturált etanolban készült oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps®) 150 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk. Ezután az elegyhez 75 ml diklór-metánt és

2.5 ml 1,2,3-propántriolt adunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldunk. Az utóbbi oldatot az előbbihez hozzáadjuk, majd 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-l9

HU 220 670 Β1

2109®) adunk hozzá, és az egész elegyet homogenizáljuk. A tablettamagokat az így kapott eleggyel bevonóberendezésben bevonjuk.

5. formálási példa - Injektálható oldatok

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot 0,5 1 forrásban lévő injekciós minőségű vízben oldunk. Az oldatot 50 °C hőmérsékletre hűtjük, keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és injekciós minőségű vízzel 1 1-re egészítjük ki. Az így kapott oldat hatóanyag-tartalma 4 mg/ml. Az oldatot szűréssel sterilezzük (U. S. P. XVII, 811. oldal), és steril tartályokba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik - a képletben L jelentése egy -O-Alk-(NH)_p-C(=O)-R¹ általános képletű csoport, ahol

Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport, p értéke 0 vagy 1, és

R¹ jelentése hidroxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkiloxi-csoport vagy -NR²R³ általános képletű csoport, ahol

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy piperidinilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-metil-csoporttal helyettesített vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoporttal helyettesített, vagy

R² és R³ egymással és a nitrogénatommal kapcsolódva piperazinilcsoportot alkotnak, amely adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoporttal, adott esetben két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2,2-dimetil-1,3-dioxolanil-metil-csoporttal, benzilcsoporttal, halogénezett fenil-metil-csoporttal, (ciklopentil-oxi)-(metoxi)-fenil-metilcsoporttal, difenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal, piridinil- vagy pirimidinilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal helyettesített vagy

R² és R³ egymással és a nitrogénatommal kapcsolódva adott esetben imidazolil-karbonilcsoporttal helyettesített piperidinilgyűrűt alkotnak.
2. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R¹ jelentése -NR²R³ általános képletű csoport.
3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R² és R³ egymással és a nitrogénatommal kapcsolódva (3-7 szénatomos cikloalkil)-metil-csoporttal helyettesített piperazinilcsoportot alkotnak.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó l-(ciklohexil-metil)-4-[4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-1 -oxo-butil]-piperazin vagy l-(ciklohexil-metil)-4-[5-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-b]kinolin-6-il)-oxi]-l-oxo-pentil]-piperazin, ezek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája.
5. Gyógyászati készítmény, amely egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, és hatóanyagként egy, az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos pozitív inotróp és luzitróp mennyiségét tartalmazza.
6. Eljárás az 5. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület és/vagy addíciós sója terápiásán hatásos mennyiségét bensőségesen elegyítjük egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
8. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) ^egy (II) általános képletű köztiterméket dehidrogénezőszer jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben reagáltatunk, vagy

b) egy (III) általános képletű köztiterméket megfelelő katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben ciklizálunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal sóvá alakítunk.
9. (II) általános képletű vegyületek vagy addíciós sóik - a képletben L jelentése -0-(1-6 szénatomos alkil)-COR>, ahol R¹ jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
10. (VII) általános képletű vegyületek vagy addíciós sóik - a képletben L jelentése -O-(l-6 szénatomos alkil)-COR*, ahol R¹ jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Z jelentése nitro- vagy aminocsoport.