DE69413398T2

DE69413398T2 - Positiv inotropische und lusitropische pyrrolochinolinonderivate

Info

Publication number: DE69413398T2
Application number: DE69413398T
Authority: DE
Inventors: Eddy Jean Edgard B-2840 Rumst Freyne; Alfons Herman Margaretha B-2340 Beerse Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1999-04-15
Anticipated expiration: 2014-06-16
Also published as: LT3447B; CN1043765C; OA10202A; AU7000894A; SG49717A1; LV11545A; DE69413398D1; BR9406899A; WO1995000512A1; NO305366B1; CA2163122A1; PL312252A1; FI956143A0; CZ336695A3; BG100209A; SI9420041A; IL110055A; ZA944382B; SK280400B6; BG62171B1

Description

In der EP-0,406,958 werden Imidazochinazolinonderivate mit positiv inotropen und lusitropen Eigenschaften beschrieben. In der GB-2,190,676 und der EP-0,426,180 wird eine Reihe von Imidazochinolinolen als cAMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren beschrieben. Aus der US-5,196,428 sind Imidazochinolinone mit inhibierender Wirkung auf die ADP-induzierte Blutplättchenaggregation in blutplättchenreichem Humanplasma bekannt.
Perkin und Robinson beschreiben in J. Chem. Soc., 103, 1973 (1913), die Herstellung von 1,3- Dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-on. Gemäß Tanaka et al., J. Het. Chem., 9, 135 (1972), ergab die Verfahrensweise von Perkin und Robertson jedoch nicht die obige Pyrrolochinolinverbindung, sondern vielmehr einige einfache Chinolinderivate.
In Vogel et al., Helv. Chim. Acta, 52 (7), 1929 (1969) und US-3,974,165 wird die Herstellung einiger teilhydrierter Pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-on-Derivate beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den genannten vorbekannten Verbindungen in ihrer Struktur durch die spezielle Substitution der Pyrrolochinolingruppierung und durch ihre günstigen positiv inotropen und lusitropen Eigenschaften.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 1,3-Dihydro-2 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-on-Derivate der Formel
deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei
L für einen Rest der Formel -O-Alk- (NH)p-C(=O)-R¹, steht, worin
Alk C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl und
p 0 oder 1 bedeutet, und
R¹ für Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder -NR²R³ steht, worin
R² Wasserstoff oder und
R³ C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Phenylmethyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylmethyl substituiertes Piperidinyl bedeutet,
wobei R² und R³ auch unter Bildung von gegebenenfalls mit C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethyl, Benzyl, Halogenphenylmethyl, (Cyclopentyloxy)(methoxy)- phenylmethyl, Diphenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Halogen substituiertem Phenyl substituiertem Piperazinyl miteinander verbunden sein können oder
R² und R³ unter Bildung von gegebenenfalls mit Imidazolylcarbonyl substituiertem Piperidinyl miteinander verbunden sind.
In den vorhergehenden Definitionen bedeutet Halogen generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste und deren höhere Homologe, wie beispielsweise Pentyl, Hexyl und dergleichen; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl zweiwertige geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3- Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl 1,1-Ethandiyl, 1,1-Propandiyl, 1,2-Propandiyl und dergleichen.
Zu den oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Diese Salzformen lassen sich zweckmäßig durch Behandlung der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren, wie z. B. anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2- Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2- Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2- Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4- Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2- Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen, herstellen. Umgekehrt läßt sich die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die Form der freien Base überführen.
Die Verbindungen der Formel (I), die saure Protonen enthalten, lassen sich auch in ihre therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen, indem man sie mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind u. a. die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, -Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladdukte, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind Hydrate, Alkoholate, z. B. Ethanolate, und dergleichen.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. Diastereoisomere können durch physikalische Methoden, wie beispielsweise selektive Kristallisation, und chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere lassen sich nach bekannten Trennverfahren voneinander trennen, beispielsweise durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit chiralen Säuren. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, daß die Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Eine weitere Alternative hierzu bildet die Trennung der Enantiomere durch Flüssigkeitschromatographie an einer chiralen stationären Phase. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen tautomeren Formen existieren, die sämtlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen sollen.
Besondere Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, in denen
L für einen Rest der Formel -O-Alk-C(=O)-R¹ steht, worin
Alk C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl bedeutet und
R¹ für Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder -NR²R³ steht, worin
R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
R³ C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenylmethyl substituiertes Piperidinyl bedeutet,
wobei R² und R³ auch unter Bildung von gegebenenfalls mit C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylmethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Benzyl, Diphenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Halogen substituiertem Phenyl substituiertem Piperazinyl miteinander verbunden sein können oder
R² und R³ unter Bildung von gegebenenfalls mit Imidazolylcarbonyl substituiertem Piperidinyl miteinander verbunden sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, in denen R¹ für -NR²R³ steht.
Besonders bevorzugt sind diejenigen bevorzugten Verbindungen, in denen R² und R³ unter Bildung von mit C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylmethyl substituiertem Piperazinyl miteinander verbunden sind.
Noch weiter bevorzugt sind diejenigen besonders bevorzugten Verbindungen, in denen R¹ für 4-(Cyclohexylmethyl)piperazinyl steht.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind
1-(Cyclohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-1-oxobutyl]piperazin und 1- (Cyclohexylmethyl)-4-[5-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo- [2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-1-oxopentyl]piperazin und deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Dehydrierungsmittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zur Reaktion bringen
Die obige Reaktion kann man zweckmäßig mit beispielsweise 4,5-Dichlor-3,6-dioxo-1,4-cyclohexadien- 1,2-dicarbonitril und dergleichen als Dehydrierungsmittel in Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln durchführen. Alternativ dazu kann man die obige Reaktion auch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Platin auf Aktivkohle oder Palladium auf Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Toluol, Diisopropylbenzol, Xylol, Cumol und dergleichen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysatorgifts, z. B. Thiophen, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors, z. B. 2,5-Dimethyl-2,4-hexadien, Cyclohexen und dergleichen, durchführen. Bei Verwendung eines Katalysators, wie er oben beschrieben wird, erfolgt die Umsetzung von (II) zu (I) vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann man auch ein Zwischenprodukt der Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Bis(triphenylphosphan)palladium(II)-chlorid, Tetrakis- (triphenylphosphan)palladium (0), Palladium auf Aktivkohle und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylbenzol, Essigsäure, Propansäure, 2- Methylpropansäure, 2,2-Dimethylpropansäure und dergleichen, zur Reaktion bringen:
Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel (I) auch durch -Alkylierung der entsprechenden 6-Hydroxypyrrolochinolinon-Verbindungen oder eines geschützten Derivats davon nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch durch an sich bekannte Verfahren zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umwandeln, z. B. durch Veresterung/Umesterung, Amidierung/Umamidierung und dergleichen.
So sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Hydroxy steht, durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen, in denen R¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy steht, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. in Gegenwart einer Base oder einer Säure, zugänglich.
Des weiteren kann man die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für -NR²R³ steht, durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit HNR²R³ in Gegenwart eines geeigneten Reagens, das zur Bildung von Amiden befähigt ist, z. B. Diphenylphosphorylazid, herstellen. Bei Verwendung dieser Azidverbindung führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. , -Diethylethanamin, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge , -Dimethyl-4-pyridinamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. , - Dimethylformamid, 1-Methylpyrrolidin-2-on und dergleichen, durch. Bei diesem Verfahren kann es bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei 180-200ºC) zu einer Curtius-artigen Umlagerung kommen, wie es in J. Med. Chem. 1993, 36, , 3252, beschrieben ist. Dabei erhält man Verbindungen der Formel (I) mit p gleich 1.
Alternativ dazu kann man die Carbonsäure auch vor der Umsetzung mit dem Amin HNR²R³ in ein geeignetes reaktives funktionelles Derivat überführen, wie beispielsweise ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid. Diese reaktiven funktionellen Derivate kann man nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid und dergleichen. Zur Herstellung eines Säureanhydrids kann man ein Säurehalogenidderivat mit einem Carbonsäuresalz umsetzen. Die oben beschriebenen funktionellen Derivate sind dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Halogen oder C&sub1;&submin; &sub4;-Alkyloxycarbonyloxy steht.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R² und R³ eine Piperazinylgruppe bilden, sind durch Entbenzylierung der entsprechenden Phenylmethylpiperazin-Verbindung nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Hydrierung, zugänglich. Danach kann man die Verbindungen der Formel (I), in denen R² und R³ eine Piperazinylgruppe bilden, nach an sich bekannten -Alkylierungsverfahren -alkylieren, z. B. durch reduktive -Alkylierung. Die Verbindungen der Formel (I), in denen R² und R³ eine mit 2,3-Dihydroxypropyl substituierte Piperazinylgruppe bilden, sind durch Umsetzung des entsprechenden mit 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethyl substituierten Piperazinderiväts in Gegenwart einer Säure zugänglich.
Bei allen vorhergehenden und nachfolgenden Synthesen können die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden.
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (II) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (III) nach katalytischer Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium auf Aktivkohle, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. 2-Methoxyethanol, Essigsäure und dergleichen, cyclisieren:
Alternativ dazu kann man zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (II) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) nach katalytischer Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium auf Aktivkohle, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, 2-Methoxyethanol und dergleichen, cyclisieren:
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (III) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Platin auf Aktivkohle, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. 2-Methoxyethanol und dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysatorgifts, z. B. Thiophen, katalytisch hydrieren.
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (IV) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Phosphorylid der Formel (VI) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Ethanol und dergleichen, umsetzen (Wittig-Reaktion):
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen sowie die Zwischenprodukte der Formel (II) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen sind hochwirksame Hemmstoffe der Phosphodiesterase Typ III (Kardiotonikum-empfindliche PDE III) von Warmblütern, insbesondere Menschen. Die Hemmung von PDE III führt zu einer Erhöhung des cAMP-Spiegels im Herzmuskel, was wiederum den sarkolemmalen Eintritt von Ca²&spplus; in die Zelle verstärkt, die Freisetzung und Rückbindung von Ca²&spplus; durch das sarkoplasmatische Retikulum steigert und wahrscheinlich auch die Empfindlichkeit von kontraktilen Proteinen gegenüber Ca²&spplus; erhöht. Daraus ergibt sich eine erhöhte Kontraktionskraft des Herzens (positive Inotropie) und eine schnellere Erschlaffung des Herzens (positive Lusitropie).
Besonders wichtig ist die Beobachtung, daß die positiv inotropen und lusitropen Wirkungen im allgemeinen nicht mit einer gleichzeitigen Zunahme anderer hämodynamischer Variablen, wie z. B. Herzfrequenz und Blutdruck, einhergehen. Eine gleichzeitige Zunahme der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks würde nämlich das Herz zusätzlich belasten und die vorteilhafte positive kardiale Inotropie und Lusitropie aufheben. In-vivo- Versuche mit den in Rede stehenden Verbindungen der Formel (I) zeigen eine moderate systemische Vasodilatation und somit eine Abnahme des Blutdrucks. Die Herzfrequenz nimmt im allgemeinen nur bei hohen Dosen zu. Insgesamt erhöhen die in Rede stehenden Verbindungen der Formel (I) durch kardiale positive Inotropie und Lusitropie den Herzausstoß in beträchtlichem Maße, ohne die Herzfrequenz und/oder den Blutdruck maßgeblich zu beeinflussen.
Demnach werden die Verbindungen der Formel (I) und (II) als wertvolle therapeutische Arzneistoffe zur Behandlung von Warmblütern, insbesondere Menschen, die an Stauungsherzinsuffizienz (Congestive Heart Failure) leiden, erachtet. Bei der Stauungsherzinsuffizienz handelt es sich um einen pathophysiologischen Zustand, der definiert ist durch die Unfähigkeit des Herzens, ausreichende Blutmengen in die Peripherie des Organismus zu pumpen, wodurch die metabolischen Anforderungen des Körpers nicht mehr erfüllt werden können. Dieser Zustand kann sich aus einer Herzattacke, einer Herzinfektion, chronischem Bluthochdruck, mangelhafter Herzklappentätigkeit und anderen Herzkrankheiten, die zu Stauungsherzinsuffizienz führen, ergeben.
Die in Rede stehenden Verbindungen weisen teilweise den Vorteil auf, daß sie besser wasserlöslich sind als vorbekannte Verbindungen.
Angesichts ihrer wertvollen positiv inotropen und lusitropen Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispiels weise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basenform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich für die Zubereitung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Angesichts der Eignung der in Rede stehenden Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz ist es offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an Stauungsherzinsuffizienz leiden, bereitstellt, bei dem man eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon in Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger systemisch verabreicht. Im allgemeinen sind als wirksame Tagesmenge 0,01 mg/kg bis 4 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt 0,04 mg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht vorgesehen.
Selbstverständlich kann man die wirksame Tagesmenge je nach Reaktion des behandelten Patienten und/oder nach dem Ermessen des die erfindungsgemäßen Verbindungen verordnenden Arztes herabsetzen oder erhöhen. Die oben genannten Bereiche für die wirksame Tagesmenge stellen daher nur eine Richtschnur dar und sollen den Schutzbereich oder die Anwendung der Erfindung in keiner Weise einschränken.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Versuchsteil

A. Herstellung der Zwischenprodukte

Beispiel 1

a) Eine Mischung aus 5-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)pentansäureethylester (0,60 mol) und (4,5-Dihydro-2-hydroxy-5- oxo-1 -pyrol-3-yl)triphenylphosphoniumhydroxid (inneres Salz, 0,57 mol) in Ethanol (1500 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Methylbenzol gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methylbenzol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet, was 137,3 g (61%) (E)-5-[3- [(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrophenoxy]- pentansäureethylester, Fp. 112,4ºC (Zwischenp. 1), ergab.

Analog dazu wurden hergestellt:

(E) -4-[3-[(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrophenoxy]butansäureethylester (Zwischenp. 2);
(E) -3-[(2-Nitrophenyl)methylen]-2,5-pyrrolidindion, Fp. 174,1ºC (Zwischenp. 3);
(E) -[3-[(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrophenoxy]essigsäureethylester, Fp. 147,8ºC (Zwischenp. 9) und
(E)-6-[3-[(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4-nitrophenoxy]hexansäuremethylester (Zwischenp. 10).
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (I) (0,179 mol) in 2-Methoxyethanol (600 ml) und 4%iger Thiophenlösung (4 ml) wurde mit Platin (5%) auf Aktivkohle (8 g) als Katalysator bei 50ºC hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert. Der Niederschlag, der sich über Nacht bil dete, wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 42,7 g Produkt ergab. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum getrocknet, was eine zweite Portion Produkt (13,8 g) ergab, von der nach Kristallisieren aus Methoxymethanol 8,3 g übrigblieben. Gesamtausbeute: 51 g (82,2%) (E)-5- [4-Amino-3-[(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]phenoxy]pentansäureethylester, Fp. 183,5ºC (Zwischenp. 4).

Analog dazu wurden hergestellt:

4-[4-Amino-3-[(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]phenoxy]butansäureethylester, Fp. 176,5ºC (Zwischenp. 5);
(E)-6-[4-Amino-3-[(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]- phenoxy]hexansäuremethylester, Fp. 178,4ºC (Zwischenp. 12) und
(E)-[4-Amino-3-[(2,5-Dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]- phenoxy]essigsäureethylester (Zwischenp. 13).
c) Zwischenprodukt (5) (0,06 mol) wurde in Essigsäure (250 ml) mit Palladium (10%) auf Aktivkohle (4 g) als Katalysator bei 50ºC hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Ethanol aufgekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 15,2 g (80%) 4-[(2,3,3a,4-Tetrahydro-2- oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]butansäureethylester (Zwischenp. 6) ergab.

Beispiel 2

b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1) (0,007 mol) und Ethanol (150 ml) wurde mit Palladium (10%) auf Aktivkohle (2 g) als Katalysator bei 50ºC und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Diese Fraktion wurde in siedendem Essigsäureethylester gerührt, abfiltriert, mit Essigsäureethylester und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 1, 0 g (45%) 5- [(2,3,3a,4-Tetrahydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin- 6-yl)oxy]pentansäureethylester, Fp. 179,7ºC (Zwischenp. 7), ergab.

Analog dazu wurden hergestellt:

4-[(2,3,3a,4-Tetrahydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]butansäureethylester, Fp. 177,1ºC (Zwischenp. 6);
6-[(2,3,3a,4-Tetrahydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]hexansäuremethylester, Fp. 199,3ºC (Zwischenp. 15) und
[(2,3,3a,4-Tetrahydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin- 6-yl)oxy]essigsäureethylester (Zwischenp. 16).

Beispiel 3

Eine Lösung von Zwischenprodukt (3) (0,0215 mol) wurde in Essigsäure (150 ml) mit Palladium (10%) auf Aktivkohle (2 g) als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß gekocht (Austreiben von H&sub2;). Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol (40 ml) gewaschen und dann getrocknet, was 2,53 g (64%) 1,3-Dihydro-2 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-on, Fp. 261,1ºC (Zwischenp. 8), ergab.

8. Herstellung der Endprodukte

Beispiel 4

a) Eine Lösung von Zwischenprodukt (6) (0,0064 mol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei 70ºC (Ölbad) gerührt Nach Zusatz von 4,5-Dichlor-3,6-dioxo-1,4-cyclohexadien-1,2-dicarbonitril (2,16 g) in einem Guß wurde der Ansatz 5 Minuten gerührt. Nach Zusatz einer weiteren Portion 4,5-Dichlor-3,6-dioxo-1,4-cyclohexadien-1,2- dicarbonitril (0,00158 mol) wurde der Ansatz weitere 10 Minuten gerührt. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2; und CH&sub3;OH im Verhältnis 90/10 gerührt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abfiltrieren von Unlöslichem wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die Reinfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in siedendem Ethanol (30 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol und 2,2'- Oxybispropan gewaschen und getrocknet (Vakuum, 60- 70ºC), was 0,76 g (38,1% )4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]oxy]butansäureethylester, Fp. 181,4ºC (Verb. 1), ergab.

Analog dazu wurde hergestellt:

5-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6- yl]oxy]pentansäureethylester, Fp. 180,9ºC (Verb. 2). b) Eine Lösung von Verbindung (1) (0,0130 mol) in einer Mischung aus 1 N Natriumhydroxyidlösung (0,040 mol) in Ethanol (40 ml) wurde bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Dann wurde 1 N HCl (40 ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt, wonach der anfallende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuum, 70ºC) wurde. Diese Fraktion wurde in siedendem Ethanol gerührt, abfiltriert, mit Ethanol und 2,2'- Oxybispropan gewaschen und dann getrocknet (Vakuum, 60- 70ºC), was 3,22 g (86,5%) 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]oxy]butansäure, Fp. 260ºC (Verb. 3), ergab.

Analog dazu wurden hergestellt:

5-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]oxy]pentansäure, Fp. > 260ºC (Verb. 4);
6-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]- oxy]hexansäure (Verb. 18) und
[(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]- oxylessigsäure (Verb. 19).

Beispiel 5

Eine Mischung aus Zwischenprodukt (6) (0,06 mol) und 2,5-Dimethyl-2,4-hexadien (40 g) in Methylbenzol (400 ml) wurde in einem geschlossenen Gefäß in Gegenwart von Platin (10%) auf Aktivkohle (3 g) als Katalysator und einer 4%igen Thiophenlösung (2 ml) über Nacht auf 195ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über Dicalite filtriert und mit Methylbenzol gewaschen. Der Niederschlag wurde in einer Mischung aus Dichlormethan und Essigsäure im Verhältnis 50/50 gerührt und über Dicalite filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde in siedendem Ethanol gerührt, abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 14,5 g (77%) 4-[(2,3-Dihydro- 2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]oxy]butansäureethylester (Verb. 1) ergab.

Analog dazu wurden hergestellt:

5-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]- oxy]pentansäureethylester (Verb. 2);
6-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]- oxy]hexansäuremethylester (Verb. 20) und
[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]- oxy]essigsäureethylester (Verb. 21).

Beispiel 6

Eine Mischung aus Verbindung (3) (0,0059 mol), 1-(Cyclohexanylmethyl)piperazin (0,0072 mol), , -Diethylethanamin (0,0124 mol), und , -Dimethyl-4-pyridinamin (katalytisch wirksame Menge) in , -Dimethylformamid (30 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit Diphenylphosphorylazid (0,0085 mol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Dichlormethan (200 ml) wurde der Ansatz mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in siedendem Methanol (20 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol und 2,2'- Oxybispropan gewaschen und dann getrocknet. Diese Fraktion (1,5 g) wurde in einer Mischung aus Methanol, Methanol (NH&sub3;) und Trichlormethan im Verhältnis 5/5/90 gelöst und über eine Silicagelsäule filtriert. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in siedendem Methanol (20 ml) gerührt, abfiltriert, mit Methanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, was 1,36 g (51,2%) 1-(Cyclohexylmethyl)-4- [4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)- oxy]-1-oxybutyl]piperazin, Fp. 227,2ºC (Verb. 5), ergab. Analog dazu wurden hergestellt:
sowie 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin- 6-yl)oxy]- -methyl- -(1-methyl-4-piperidinyl)butansäureamid, Fp. 212,4ºC (Verb. 8).
b) Verbindung (6) (0,0033 mol) wurde in siedendem Ethanol (20 ml) gerührt. Diese Mischung wurde mit HCl/2-Propanol angesäuert. Nach Kühlen der Mischung wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 1,40 g (84,7%) %) 1-(Cyclohexylmethyl)-4-[5-[(2,3- dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-1- oxypentyl]piperazin-monohydrochlorid, Fp. 271,8ºC (Verb. 15), ergab.

Analog dazu wurde hergestellt:

1-(Cyclohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-1-oxybutyl]piperazin-dihydrochlorid-ethanolat(1 : 1), Fp. 204,8ºC (Verb. 16).

Beispiel 7

Zu einer Suspension von Verbindung (3) (0,0073 mol) in , -Dimethylformamid (25 ml) wurde Thionylchlorid (0,00803 mol) getropft. Nach 5 Minuten Rühren wurde N- Methylcyclohexanamin (0,0438 mol) in einem Guß zugegeben und bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (90/10) aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel (Elutionsmittel: CHCl&sub3;((CH&sub3;OH/NH&sub3;)/Tetrahydrofuran 90/5/5) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand (0,4 g) aus Ethanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Ethanol und 2,2'- Oxybispropan gewaschen und getrocknet (Vakuum, 60ºC), was 0,150 g 15,3%) N-Cyclohexyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo- 1 -pyrrolo[2,3-b)chinolin-6-yl)oxy]- -methylbutansäureamid-hemihydrat, Fp. 203,9ºC (Verb. 17), ergab.

Beispiel 8

a) Eine Mischung aus Verbindung 10 (0,0078 mol) und 2- Methoxyethanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (Palladiumgehalt 10%, 1 g) als Katalysator bei 50ºC hydriert. Nach H&sub2;-Aufnahme (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in siedendem Essigsäureethylester gerührt, abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 2,4 g (87%) 1-[4- [(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)- oxy]-1-oxobutyl]piperazin (Verb. 35) ergab.
b) Eine Mischung aus Verbindung 35 (0,0067 mol) und 3- Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (0,0091 mol) in 2- Methoxyethanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (Palladiumgehalt 10%, 2 g) als Katalysator in Gegenwart einer 4%igen Thiophenlösung (1 ml) bei 50ºC hydriert. Nach H&sub2;-Aufnahme (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 94/6) gereinigt. Die Reinfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in siedendem Ethanol gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol und DIPE gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, was 0,62 g (16,6%) 1-[[3-(Cyclopentyloxy)- 4-methoxyphenyl]methyl]-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-1-oxobutyl]piperazin, Fp. 194,1ºC (Verb. 36), ergab.

Beispiel 9

Eine Mischung aus Verbindung 32 (0,0085 mol) und Essigsäure (95 ml) wurde 10 Stunden bei 60ºC gerührt. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser gerührt und mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; und CH&sub3;OH im Verhältnis 90/10 extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10) gereinigt. Die Reinfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 1,05 g (28,2%) (±)-4-[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 -pyrrolo- [2,3-b)chinolin-6-yl)oxy]-1-oxobutyl]-β-hydroxy-1- piperazinpropanol-hemihydrat, Fp. 219,7ºC (Verb. 37), ergab.

C. Pharmakologische Beispiele

Die Beurteilung der positiv inotropen und lusitropen Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen erfolgte mit einem in-vitro-System zur Bestimmung der Hemmwirkung auf die Phosphodisterase Typ III und in einem in-vivo- Experiment an narkotisierten Hunden mit geschlossenem Brustkorb durch Überwachung der kardialen und hämodynamischen Wirkungen einer intravenösen Bolusinjektion der in Rede stehenden Verbindungen.

Beispiel 10: Hemmung von Phosphodiesterase Typ III (PED III).

Die Phosphodiesterase-Aktivität wurde in einem Inkubationsmedium (200 ul) mit 40 mM Tris, 5 mM MgCl&sub2;, 3,75 mM 2-Mercaptoethanol, [³H] cAMP und [³H] cGMP (310 mCi/mmol) bei einem pH-Wert von 7,1 gemessen. Für jede Zubereitung wurden die Zeit- und konzentrationsabhängigen Veränderungen der cyclischen Nucleotidhydrolyse bestimmt. Ausgehend von diesen Werten wurde eine Proteinkonzentration gewählt, die während eines Inkubationszeitraums von 10 Minuten bei 37ºC einen linearen Anstieg der Phosphoesteraseaktivität zeigte. Die enzymatische Aktivität wurde durch Zusatz von Substrat gestartet und 10 Minuten später gestoppt, nachdem die Röhrchen 40 Sekunden in ein 100ºC heißes Wasserbad getaucht worden waren. Nach Abkühlen der Röhrchen auf Raumtemperatur wurde alkalische Phosphatase (0,25 g/ml) zugesetzt und 20 Minuten bei 37ºC stehengelassen. Danach wurde die Mischung auf eine 1-ml DEAE-Sephadex A-25 Säule gegeben und zweimal mit 3 ml 20 mM Tris-HCl mit einem pH-Wert von 7,4 gewaschen. Die quantitative Bestimmung der ³H- markierten Reaktionsprodukte im Eluat erfolgte durch Flüssigkeitsszintillationszählung. Die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Hundeherz-Phosphodiesterase PDE III wurde bei verschiedenen Konzentrationen der in Rede stehenden Verbindungen bestimmt. Die Berechnung der IC&sub5;&sub0;-Werte erfolgte graphisch aus den erhaltenen Hemmwerten. Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen an Hundeherz-PDE III erhältlichen IC&sub5;&sub0;- Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1

Beispiel 11:

Positive Inotropie und Lusitropie, Blutdruck und Herzfrequenz bei Hunden.

Die Testverbindung wurde in einer wäßrigen Glucoselösung in einer Konzentration von 1 mg · m1&supmin;¹ gelöst. Die Versuche wurden an drei Beagle-Hunden beiderlei Geschlechts und unterschiedlichen Alters mit einem Körpergewicht im Bereich von 11 bis 18 kg (im Mittel 13 kg) durchgeführt. Die Tiere wurden mit einer Mischung aus 0,015 mg · kg&supmin;¹ Scopolamin und 0,05 mg · kg&supmin;¹ Lofentanil intravenös narkotisiert. Dann wurde an den Tieren eine Intubation mit einem Endotrachealtubus mit Manschette vorgenommen. Dann wurde mit einer Mischung aus Druckluft und Sauerstoff (60/40) mit einem volumenkontrollierten Beatmungsgerät (Siemens Elema) eine intermittierende Überdruckbeatmung vorgenommen. Im Kontrollzeitraum wurde die CO&sub2;-Konzentration in der Ausatemluft (ET CO&sub2;), die mit einem Kapnographen (Gold Godart) bestimmt wurde, durch Einstellung des Atemvolumens (Atmungsfrequenz 20 Atemzüge pro Minute) bei 5 Vol.-% gehalten. Nach der Induktion wurde sofort mit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 0,5 mg · kg&supmin;¹ · h&supmin;¹ Etomidat begonnen. Die Körpertemperatur wurde mit einem in der Pulmonalarterie plazierten Thermistor gemessen. Zur Verhinderung der Blutgerinnung wurden 1000 IE · kg&supmin;¹ intravenös verabreicht.
Das Elektrokardiogramm (EKG) wurde von Extremitätenableitungen (Standardableitung 2) abgeleitet. Der Blutdruck im linken Ventrikel (LVP) und in der aufsteigenden Aorta (AoP) wurde mittels retrograder Katheterisierung über die Oberschenkelarterien mit hochwiedergabetreuen Katheterspitzen-Mikromanometern (Honeywell) gemessen. In die andere Oberschenkelvene wurde zwecks Injektion von Kochsalzlösung mit Raumtemperatur in den rechten Vorhof und Injektion der Testverbindung eine Kanüle eingeführt. Die Messung des Spitzenwerts der Blutströmungsgeschwindigkeit in der aufsteigenden Aorta erfolgte durch die rechte Carotidarterie mit einer elektromagnetischen Katheterspitzensonde, die an ein elektromagnetisches Rechteckwellen-Strömungsmeßgerät (Janssen Scientific Instruments) angeschlossen war. Unter anderem wurden die folgenden Variablen online berechnet, in der Regel in Minutenabständen: Herzfrequenz (HR), diastoischer Aortenblutdruck (AoPd), enddiastolischer Druck im linken Ventrikel (LVEDP), die maximale positive und maximale negative Änderungsrate des isovolumetrischen LVP (LV dp/dtmax bzw. min), die maximale positive erste Ableitung dividiert durch den tatsächlich entwickelten Druck im linken Ventrikel (LV dp/dtmax/Pd). Die Erschlaffungszeitkonstante (T) wurde mit Hilfe einer Exponentialanalyse, bei der auch die Asymptote bestimmt wurde, ermittelt. Nach einer Stabilisierungsperiode wurden die Tiere mittels intravenöser Bolusinjektion der Testverbindung in 30-Minuten-Intervallen mit kumulativen Dosen von 0,0005, 0,001, 0,004, 0,016, 0,064, 0,125 und 0,25 mg/kg behandelt.
Die Testverbindungen haben positiv inotrope Eigenschaften, was durch den ausgeprägten und signifikanten Anstieg der mit der Herzleistung in Zusammenhang stehenden Variablen (LV dp/dtmax, LV dp/dtmax/Pd) belegt wird. Die Testverbindungen haben positiv lusitrope Eigenschaften, was durch die signifikante Abnahme der Erschlaffungszeitkonstante nachgewiesen wird. Bei Verabreichung der Testverbindungen nahm der systemische und pulmonale periphere Gefäßwiderstand beträchtlich ab. Dies deutet darauf hin, daß die Testverbindungen auch zusätzliche systemische und pulmonale gefäßerweiternde Eigenschaften aufweisen. Diese Entlastung des Herzens erfolgt ohne Änderung der Herzfrequenz, aber mit gleichzeitigem Anstieg des Herzausstoßes. Diese positiv inotropen und lusitropen sowie gefäßerweiternden Wirkungen der Verbindungen sind langanhaltend, da die Änderungen der Variablen nach der Bolusinjektion noch länger als 30 Minuten andauern. Die Änderungen der 5 Minuten nach der kumulativen intravenösen Bolusgabe einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen an Beagle-Hunden gemessenen hämodynamischen Variablen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Variable AoPd (diastolischer Aortenblutdruck) zeigt die Abnahme des Blutdrucks (Vasodilatation), HR den Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Herzfrequenz und LV dp/dtmax (die maximale positive Änderungsrate des isovolumetrischen Drucks im linken Ventrikel) die positive inotrope Wirkung.
Tabelle 2
Berechnete Dosis (in mg/kg i. v.), die 5 Minuten nach intravenöser Gabe an narkotisierte Hunde mit geschlossenem Brustkorb (für jede Verbindung jeweils n = 3) einen 30%igen Anstieg der Herzkontraktilität (LV dp/dtmax), einen 30%igen Anstieg der Herzfrequenz (HR), eine 15%ige Verringerung des diastolischen Aortenblutdrucks (AoPD) und eine 15%ige Verringerung des systemischen Gesamtgefäßwiderstands (TSR) gegenüber den Vormedikationswerten ergibt.

D. Beispiele für Zusammensetzungen

Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder (II), ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.

Beispiel 12: TROPFEN ZUR ORALEN VERABREICHUNG

500 Gramm der A. S. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30~40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 Gramm Natriumsacharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q. s. auf ein Volumen von 50 l gebracht, wodurch man eine Lösung zur oralen Verabreichung mit 10 mg/ml A. S. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 13: LÖSUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG

9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3- Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Gramm der A. S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%-iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsacharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt, q. s. Wasser wurde zugegeben, so daß man ein Volumen von 20 l einer Lösung zur oralen Verabreichung erhielt, die pro Teelöffel (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 14: KAPSELN

20 Gramm A. S., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Laktose, 0,8 Gramm kolloides Siliciumdioxid und 1, 2 Gramm Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.

Beispiel 15: LACKTABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Eine Mischung aus 100 Gramm A. S., 570 Gramm Laktose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ®) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose (Avicel ®) und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ®) zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.

Überzug

Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose (Methocel 60 HG®) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose (Ethocel 22 cps ®) in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1- 2109®) zugesetzt, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.

Beispiel 16: INJEKTIONSLÖSUNG

1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50ºC wurde unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm A. S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q. s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung von 4 mg A. S. pro ml erhielt. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert (U.S.P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

1. Verbindung der Formel

ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei

L für einen Rest der Formel -O-Alk-(NH)p-C(=O)-R¹ steht, worin

Alk C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl und

p 0 oder 1 bedeutet, und

R¹ für Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder -NR²R³ steht, worin

R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und

R³ C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Phenylmethyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylmethyl substituiertes Piperidinyl bedeutet,

wobei R² und R³ auch unter Bildung von gegebenenfalls mit C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylmethyl, gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethyl, Benzyl, Halogenphenylmethyl, (Cyclopentyloxy)(methoxy)- phenylmethyl, Diphenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Halogen substituiertem Phenyl substituiertem Piperazinyl miteinander verbunden sein können oder

R² und R³ unter Bildung von gegebenenfalls mit Imidazolylcarbonyl substituiertem Piperidinyl miteinander verbunden sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für -NR²R³ steht.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² und R³ unter Bildung von mit C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylmethyl substituiertem Piperazinyl miteinander verbunden sind.

Text fehlt