KR0181560B1

KR0181560B1 - 양성 변력성 및 루시트로피성 피롤로퀴놀리논 유도체

Info

Publication number: KR0181560B1
Application number: KR1019950705316A
Authority: KR
Inventors: 쟌 에드가르드 프라이네 에디; 헤르만 마가레타 라에이마에커스 알폰스
Original assignee: 디르크 반테; 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1999-05-01
Also published as: ATE171179T1; BG62171B1; WO1995000512A1; CZ336695A3; LT3447B; BG100209A; FI109124B; FI956143A0; HUT72090A; AU7000894A; DE69413398D1; US5602134A; SK159695A3; BR9406899A; CN1043765C; JPH09500108A; RU2129554C1; PL312252A1; LV11545A; CA2163122C

Abstract

본 발명은 신규한 양성 변력성 및 루시트로피성 일반식(I)의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그들의 입체화학적 이성체, 그들의 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법 및 그들 제조시에서의 중간체에 관한 것이다.

상기식에서,

L은 일반식 -O-Alk-C(=O)-R¹의 래디칼이다.

Description

양성 변력성 및 루시트로피성 피롤로퀴놀리논 유도체

EP-0,406,958은 양성 변력성 및 루시트로피성을 갖는 이미다조퀴나졸리논 유도체를 기술하고 있다. GB-2,190,676 및 EP-0,426,180은 c-AMP 포스포디에스테라제 억제제로서 많은 이미다조퀴놀리논을 기술하고 있다. US-5,196,428은 사람 혈소판-풍부한 혈장에서 ADP유도된 혈액 혈소판 응집에 대한 억제효과를 갖는 이미다조퀴놀리논을 기술하고 있다.

퍼킨과 로빈슨(Pertain and Robinson, J. Chem. Soc., 103, 1973(1913))은 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-온의 제조를 기술하고 있다. 그러나, 다나카 등(Tanaka et al., J, Het. Chem., 9, 135(1972))에 따라, 퍼킨과 로빈슨의 방법은 상기 피롤로퀴놀리논 화합물을 제조하는 것이 아니라 오히려 간단한 퀴놀린 유도체를 일부 제조하였다. 포겔 등(Vogel et al., Helv. Chim. Acta., 52(7), 1929(1969)) 및 US-3,974,165는 일부 부분적으로 수소화된 피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-온 유도체의 제조를 기술하고 있다. 본 발명은 하기 일반식(I) 의 신규한 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]- 퀴놀린-2-온 유도체, 그들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 그들의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.

상기식에서,

L은 일반식 -O-Alk-(NH)_P-C(=O)-R¹의 래디칼이고,

여기에서,

Alk는 C_1-6알칸디일이며,

p는 0또는 1 이고;

R¹은 하이드록시, C_1-4알킬옥시 또는 -NR²R³이며,

여기에서,

R²는 수소 또는 C_1-4알킬이고,

R³은 C_1-4알킬, 페닐메틸 또는 C_3-7사이클로알킬메틸에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 또는 C_3-7사이클로알킬이며,

R²및 R³은 또한 함께 결합하여 C_3-7사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬메틸, 임의로 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 C_1-6알킬, 2,2-디메틸-1.3-디옥솔라닐메틸, 벤질, 할로페닐메틸, (사이클로펜틸옥시)(메톡시)페닐메틸, 디페닐 C_1-4알킬, 피리디닐, 피리미디닐 또는 임의로 C_1-4알킬옥시 또는 할로에 의해 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 피페라지닐을 형성할 수 있거나,

R²및 R³은 함께 결합하여 이미다졸릴카보닐에 의해 임의로 치환된 피페리디닐을 형성한다.

상기의 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며; 용어 C_1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸을 의미하고; C_1-6알킬은 C_1-4알킬, 및 펜틸, 헥실 등과 같은 그의 고급 동족체를 의미하며; C_3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미하고; C_1-6알칸디일은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 이가 탄화수소 래디칼, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,1-에탄디일, 1,1-프로판디일, 1,2-프로판디일 등을 의미한다.

상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염에는 일반식(I)의 화합 물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 부가염 형태가 포함된다. 이러한 염 형태는 일반식(I)의 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면 할로겐화 수소산(예: 염산, 브롬화수소산 등의 산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시푸탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.

산성 양성자를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 그들의 무독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환시킬 수도 있다. 적절한 염기염 형태에는 예를 들면 암모늄염; 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기와의 염; 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 용어 부가염에는 또한 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태도 포함된다. 이러한 형태의 예로는 예를 들면 수화물, 알코올레이트, 예를 들면 에탄올레이트 등이 있다.

일반식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들면 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리시킬 수 있으며; 에난티오머는 당해 기술분야에서 공지된 분할 방법에 의해, 예를 들면 그들의 부분입체이성체 염을 키랄산에 의해 선택적으로 결정화시킴으로써 서로 분리시킬 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수도 있다. 또한 다른 방법으로, 에난티오머는 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래픽에 의해 분리할 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 입체 화학적 이성체는 명백하게 본 발명의 범주내에 포함된다.

추가로, 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주내에 포함하고자 한다.

일반식(I)의 특별한 화합물은

L이 일반식 -O-Alk-C(=O)-R¹의 래디칼이고,

여기에서

Alk 는 C_1-6알칸디일이며,

R¹은 하이드록시, C_1-4알킬옥시 또는 -NR²R³이고,

여기에서,

R²는 수소 또는 C_1-4알킬이며,

R³은 C_3-7사이클로알킬, 또는 C_1-4알킬 또는 페닐메틸에 의해 임의로 치환된 피페리디닐이며,

R²및 R³은 또한 함께 결합하여 C_3-7사이클로알킬, C_3-7사이클로알킬메틸, C_1-6알킬, 벤질, 디페닐C_1-4알킬, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 C_1-4알킬옥시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 피페라지닐을 형성할 수 있거나,

R²및 R³은 함께 결합하여 이미다졸릴카보닐에 의해 임의로 치환된 피페리디닐을 형성하는 화합물이다.

바람직한 일반식(I)의 화합물은 R¹이 -NR²R³인 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 R²및 R³가 함께 결합하여 C_3-7사이클로알킬메틸에 의해 치환된 피페라지닐을 형성하는 바람직한 화합물이다.

특히 더욱 바람직한 화합물은 R¹이 4-(사이클로헥실메틸)피페라지닐인 더욱 바람직한 화합물이다.

가장 바람직한 일반식(I)의 화합물은 1-(사이클로헥실메틸)-4-[4-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-1-옥소부틸]피페라진,

1-(사이클로헥실메틸)-4-[5-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-1-옥소부틸]피페라진, 및

그들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체이다.

일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 중간체를 적합한 탈수소화제의 존재하에 반응-불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 반응은 편리하게 예를 들어 탈수소화제로서 4,5-디클로로-3,6-디옥소-1,4-사이클로헥사디엔-1,2-디카보니트릴 등을 사용하여 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 또다른 방법으로, 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, 디이소프로필벤젠, 크실렌, 쿠멘 등에서 적합한 촉매, 예를 들어 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐의 존재하에서, 임의로 촉매 독, 예를 들어 티오펜을 임의로 수소 수용체, 예를 들어 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔, 사이 클로헥센 등의 존재하에서 첨가하여 수행할 수 있다. 상술한 바와 같이 촉매를 사용하는 경우, 일반식(II) 의 일반식(I)로의 반응은 바람직하게는 승온 및/또는 가압하에 수행한다.

일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(III)의 중간체를 적합한 용매, 예를들어 메틸벤젠, 아세트산, 프로파노산, 2-메틸프로파노산, 2,2-디메틸프로파노산 등에서 적합한 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드, 테트라 키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 목탄상 팔라듐 등의 존재하에서 반응시켜 제조할 수도 있다.

또다른 방법으로, 일반식(I)의 화합물을 당해 기술에 공지된 방법에 따라 상응하는 6-하이드록시피롤로퀴놀리논 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 O-알킬화시켜 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물을 또한 작용 그룹 변환, 즉(트랜스)에스테르화, (트랜스)아미드화 및 유사한 방법의 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 다른 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

예를 들어, R¹이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 즉 염기 또는 산의 존재하에서 R¹이 C_1-4알킬옥시인 상응하는 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있다.

추가로, R¹이 -NR²R³인 일반식(I)의 화합물은 상응하는 카복실산을 아미드를 형성할 수 있는 적합한 시약, 즉 디페닐 포스포릴 아자이드의 존재하에서 HNR²R³와 반응시켜 제조할 수 있다. 후자 아자이드 화합물을 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 적합한 염기, 즉 N,N-디에틸에탄아민의 존재하에, 임의로 촉매량의 N,N-디메틸-4-피리딘아민의 존재하에 반응-불활성 용매, 즉 N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리딘-2-온 등에서 수행한다. 승온(바람직하게는 180 내지 200℃)에서 수행하는 경우, 후자 방법은 문헌 [참조: J. Med. Chem. 1993, 36, 22, 3252]에 기술된 바와 같이 커티우스(Curtius) 유사 재배열 반응을 수득하여, p가 1인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.

또다른 방법으로, 상기 카복실산을 아민 HNR²R³와의 반응 전에 예를 들어 아실 할라이드 또는 산 무수물과 같은 그의 적합한 반응성 작용 유도체로 전환시킬 수 있다. 상기 반응성 작용 유도체는 당해 공지된 기술방법에 따라, 예를 들어 카복실산을 티오닐 클로라이드 등과 같은 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 산 무수물은 아실 할라이드 유도체를 카복실레이트 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 상술한 작용 유도체는 R¹이 할로 또는 C_1-4알킬옥시카보닐옥시임을 특징으로 한다.

R²및 R³가 피페라지닐 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물은 상응하는 페닐메틸피페라진 화합물을 당해 공지된 기술방법, 즉 수소화에 따라, 탈벤질화시켜 제조할 수 있다. R²및 R³가 피페라지닐 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물은 계속해서 당해 공지된 N-알킬화 방법, 즉 환원성 N-알킬화에 따라 N-알킬화시킬 수 있다. R²및 R³가 2,3-디하이드록시프로필로 치환된 피페라지닐 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물은 상응하는 2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐메틸로 치환된 피페라진 유도체를 산의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 모두 및 하기 제조에서, 반응 생성물은 반응 혼합물로부터 분리할 수 있고, 필요한 경우 추가로 당해 기술에서 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다. 일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 중간체를 적합한 촉매, 즉 목탄상 팔라듐의 존재하에 반응-불활성 용매, 즉 2-메톡시에탄올, 아세트산 등에서 촉매적 수소화에 의해 폐환시켜 제조할 수 있다.

또한, 일반식(II)의 중간체는 일반식(IV)의 중간체를 적합한 촉매, 즉 목탄상 팔라듐의 존재하에 반응-불활성 용매, 즉 에탄올, 2-메톡시에탄올 등에서 촉매적 수소화에 의해 폐환시켜 제조할 수 있다.

일반식(III)의 중간체는 일반식(IV)의 중간체를 적합한 촉매, 즉 목탄산 백금의 존재하에 반응-불활성 용매, 즉 2-메톡시에탄올 등에서, 바람직하게는 촉매 독, 즉 티오펜의 존재하에서 촉매적 수소화시켜 제조할 수 있다. 일반식(IV)의 중간체는 일반식(V)의 중간체를 반응-불활성 용매, 즉 에탄올 등에서 일반식(VI)의 포스포러스 일라이드와 반응(위티그(Wittig) 반응) 시켜 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 일반식(II)의 중간체, 그들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체는 온혈동물, 특히 사람의 포스포디에스테라제 타입 III(강심제-민감성 PDE III)의 강력한 억제제이다. PDE III의 억제는 심장근육에서 cAMP의 수준의 상승을 유도하고, 이는 계속해서 세포내로의 Ca²⁺의 근섬유막 유입을 증진시키고 근형질세망에 의해 Ca²⁺의 방출 및 재흡수를 증가시켜 아마도 Ca²⁺에 대한 수축 단백질의 감도를 증가시킨다. 그 결과로 심장의 증가된 수축력은(양성 변력성) 뿐만 아니라 심장의 더 빠른 이완(양성 루시트로피성)이 일어난다. 양성 변력성 및 루시트로피성 효과가 일반적으로 박동수 및 혈압과 같은 다른 혈액동력학적 변수들의 동시 증가와 일치하지 않는다는 관찰이 특히 중요하다. 박동수 및/또는 혈압의 부수적 증가는 심장에 대한 과다 스트레인을 주어 유리한 양성 심장 변력성 및 루시트로이성을 제거할 것이다. 생체내에서 일반식(I)의 순간 화합물을 사용한 실험은 온화한 전신 혈관확장 및 혈압에서의 감소를 보여준다. 박동수는 일반적으로 높은 투여량에서만 증가한다. 모두에서, 일반식(I)의 순간 화합물은 중요하게 심장 양성 변력성 및 루시트로피성에 의해 심장 박출량을 증가시키고 박동수 및/또는 혈압에 대한 주요한 영향을 미치지 않는다. 결과적으로, 일반식(I) 및(II)의 화합물은 울혈성 심부전을 앓고 있는 온혈동물, 특히는 인간을 치료하는데 유용한 치료학적 약제인 것으로 간주된다. 울혈성 심부전은 심장이 적당량의 혈액을 유기체의 말초 부위로 펌핑시키지 못하는 능력으로 신체의 신진대사 요구조건을 충족시킬 수 없는 병리생리학적 상태이다. 상기 상태는 심장 발작, 심장의 감염, 만성 고혈압, 심장판 작동의 결함 및 울혈성 심부전을 일으키는 심장 질환으로 부터 발병될 수 있다.

일부 대상 화합물은 본 기술의 화합물과 비교하는 경우 개선된 수용해성을 갖는 장점을 나타낸다.

그들의 유용한 양성 변력성 및 루시트로피성에 있어서, 대상 화합물은 투여 목적용 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 단위 용량형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우에는 통상적인 임의의 약제학적 매질을 예를 들어 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에 정제 및 캅셀제는 가장 바람직한 경구투여용 단위 형태이고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수 를 함유하지만, 예를 들어 용해보조제와 같은 다른 성분들을 포함시킬 수도 있다. 주사용 용액은 예를 들어 담체가 식염용액, 글루코오스 용액 또는 식염과 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용할 수 있는 경우에 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 특정의 성질을 갖는 소수비율의 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제및/또는 적합한 습윤제를 임의로 함유하고, 이 첨가제는 피부에 어떠한 심각한 유해효과도 미치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진시킬 수 있고/있거나, 목적하는 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패취제로서, 점적재로서 또는 연고제로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 형태에 대한 증가된 수용해도로 인해 일반식(I)의 화합물의 부가염은 수성 조성물의 제조시에는 명백하게 더 적합하다.

투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위용량형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 단위용량형이란 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미하며, 여기에서 각 단위체는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료효과를 제공하는 것으로 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복 정재), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 그의 분리된 복합체가 있다.

울혈성 심부전의 치료에 있어서의 대상 화합물의 유용성의 관점에서, 본 발명은 약제학적 담체와의 흔합물로서 약제학적 유효량의 일반식(I) 또는(II)의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 그들의 입체화학적 이성체를 전신투여함을 특징으로 하여, 율혈성 심부전증을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 일반적으로 1일 유효용량은 체중 kg 당 0.01mg 내지 4mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 0.04mg 내지 2mg 인 것으로 판단된다.

상기의 1일 유효용량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있음이 명백하다. 따라서, 상기 언급된 1일 유효용량 범위는 단지 지침으로써 제시된 것이며, 본 발명의 범주 또는 용도를 특정 범위로 제한하고자 하는 것은 아니다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.

[실험부]

[A. 중간체의 제조]

a) 에탄올(1500㎖) 중의 에틸 5-(3-포르밀-4-니트로페녹시)펜타노에이트(0.60몰) 및 (4,5-디하이드로-2-하이드록시-5-옥-1H-피롤-3-일)트리페닐포스포늄 하이드록사이드 내부염(0.57몰)의 혼합물을 교반하고 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한다. 잔류물을 메틸벤젠에서 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸벤젠 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 건조시킨 후, 융점이 112.4℃인(E)-에틸 5-[3-[(2,5-디옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-4-니트로페녹시]-펜타노에이트(중간체 1) 137.3g(61%)을 수득한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:

(E)-에틸 4-[3-[(2,5-디옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-4-니트로페녹시]-부타노에이트(중간체 2);

융점이 174.1℃ 인(E)-3-[(2-니트로패닐)메틸렌]-2,5-피롤리딘디온(중간체 3);

융점이 147.8℃ 인 에틸 (E)-[3-[(2,5-디옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-4-니트로페녹시]아세테이트(중간체 9);

메틸 (E)-6-[3-[(2,5-디옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-4-니트로페녹시]헥사노에이트(중간체;10).

b) 2-메톡시에탄올(600㎖) 중의 중간체(1)(0.179몰) 및 4% 티오펜 용액(4㎖)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 백금(5%)(8g)으로 50℃에서 수소화시킨다. 이론량의 수소를 용해시킨 후, 촉매를 여과한다. 밤새 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 진공중에서 여과한 후, 생성물 42.7g을 수득한다. 여액을 증발하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 교반한다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 진공중에서 건조시킨 후 생성물의 제2분획(13.8g)을 수득하고, 이를 메톡시에탄올로부터 결정화시켜 8.3g을 수득한다. 총 수율 : 융점이 183.5℃ 인 4) 51g(82.2%).

유사한 방법으로 또한 하기의 화합물들을 제조한다 :

융점이 176.5℃인 에틸 4-[4-아미노-3-[(2,5-디옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]페녹시]부타노에이트(중간체 5);

융점이 178.4℃인 메틸 (E)-6-[4-아미노-3-[(2,5-디옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]페녹시]헥사노에이트(중간체 12); 및

에틸 (E)-[4-아미노-3-[(2,5-디옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]페녹시]아세테이트(중간체 13).

c) 아세트산(250㎖)중의 중간체(5)(0.06몰)을 족매로서 활성탄상 팔라듐(10%)(4g)으로 50℃에서 수소화시킨다. 이론량의 수소를 용해시킨 후, 촉매를 여과하고 아세트산으로 세척한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 에탄올에서 비등시킨다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 진공중에서 건조시킨 후, 에틸 6)15.2g(80%)을 수득한다.

[실시예 2]

b) 에탄올(150㎖) 중의 중간체(1)(0.007몰) 의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%)(2g)을 사용하여 50℃, 상압에서 수소화시킨다. 이론량의 수소를 용해시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 이 분획을 비등하는 에틸 아세테이트에서 교반하고, 여과하여 에틸 아세테이트 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 건조(진공)시킨 후, 융점이 179.7℃인 에틸 5-[(2,3,3a,4-테트라하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]펜타노에이트 (중간체 7) 1.0g(45%)을 수득한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:

융점이 177.1℃인 에틸 4-[(2,3,3a,4-테트라하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]부타노에이트 (중간체 6);

융점이 199.3℃인 메틸 6-[(2,3,3a,4-테트라하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]헥사노에이트 (중간체 15); 및

에틸 [(2,3,3a,4-테트라하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]아세테이트 (중간체 16).

[실시예 3]

아세트산(150㎖)중의 중간체(3)(0.0215몰)의 용액을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%)(2g)을 사용하여 대기 조건하에서 수소화시킨다. 이론량의 수소를 용해시킨 후, 반응 혼합물을 교반하고 4시간 동안 환류시킨다(H₂제거). 계속해서 촉매를 여과하고 여액을 중발시킨다. 잔류물을 2-프로판올(40㎖)로 새척한 후 건조시켜 융점이 261.1℃인 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-온(중간체 8)2.53g(64%)을 수득한다.

[B. 최종 목적 화합물의 제조]

[실시예 4]

a) 테트라하이드로푸란(80㎖)중의 중간체(6)(0.0064몰)의 용액을 70℃(오일욕)에서 교반한다. 4,5-디클로로-3,6-디옥소-1,4-사이클로헥사디엔-1,2-디카보니트릴(2.16g)을 1분획으로 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 4,5-디클로로-3,6-디옥소-1,4-사이클로헥사디엔-1,2-디카보니트릴(0.00158몰)의 제2분획을 가하고, 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10의 혼합물에 교반하고 물로 세척한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제. CH₂Cl₃/CH₃OH 95/5)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등하는 에탄올(30㎖)에서 교반한다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 건조(진공; 60 내지 70℃)시킨 후, 융점이 181.4℃인 에틸 4-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일]옥시]부타노에이트(화합물 1)0.76g(38.1%)을 수득한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :

융점이 180.9℃인 에틸 5-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일]옥시]펜타노에이트(화합물 2).

b) 에탄올(40㎖)중의 1N 수산화나트륨(0.040몰)의 혼합물 중의 화합물(1)(0.0130몰)의 용액을 반응이 종결될 때까지 실온에서 교반한다. 계속해서, 1N HCl(40㎖)을 가하고 생성하는 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물에서 교반하고 생성된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 건조(진공; 70℃) 시킨다. 이 분획을 비등하는 에탄올에 교반하고, 여과하여 에탄올 및 2,2'_옥시비스프로판으로 세척한 후 건조(진공 60 내지 70℃)시켜, 융점이 260℃인 4-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]부타노산(화합물 3) 3.22g(86.5%)을 수득한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :

융점이 260℃ 인 5-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]펜타노산(화합물 4);

6-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]헥사노산(화합물 18); 및

[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]아세트산(화합물 19).

[실시예 5]

메틸벤젠(400㎖)중의 중간체(6)(0.06몰), 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔(40g)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 백금(10%)(3g) 및 4% 타오펜 용액(2㎖)의 존재하에 195℃(밀페용기)에서 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 디칼라이트(dicalite) 상에서 여과하여 메틸벤젠으로 세척한다. 침전물을 디클로로메탄 및 아세트산(50/50)의 흔합물에서 교반하고 디칼라이트 상에서 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 비등하는 에탄올에서 교반하고 여과하여 세척하고 진공중에서 건조시킨 후, 에틸 4-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일]옥시]부타노에이트(화합물 1) 14.5g(77%)을 수득한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :

에틸 5-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일]옥시]펜타노에이트(화합물 2);

메틸 6-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일]옥시]헥사노에이트(화합물 20); 및

에틸 [(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일]옥시]아세테이트(화합물 21).

[실시예 6]

디페닐 포스포릴 아자이드(0.0085몰)를 실온에서 교반시킨 화합물(3)(0.0059몰), 1-(사이클로헥사닐메틸)피페라진(0.0072 몰), N,N-디에틸에탄아민(0.0124몰) 및 N,N-디메틸-포름아미드(304)중의 N,N-디메틸-4-피리딘아민(촉매량)의 혼합물에 가한다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 디클로로메탄(200㎖)을 가하고 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 건조시켜 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등하는 메탄올(20㎖)에서 교반한다. 침전물을 여과하고 메탄올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조시킨다. 이 분획(1.5g)을 메탄올/메탄올(NH₃)/트리클로로메탄(5/5/90)의 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 여과한다. 목적하는 분획을 수집하고 용매를 증발시킨다.

잔류물을 비등하는 메탄올(20㎖)에서 교반하고, 여과하여 메탄올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고 60℃에서 진공하에 건조시킨 후, 융점이 227.2℃인 5)1.36g(51.2%)을 수득한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :

및 융점이 212.4℃인 4-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)부탄아미드(화합물 8).

b) 화합물(6)(0.0033몰)을 비등하는 에탄올(20㎖)에 교반한다. 이 혼합물을 HCl/2-프로판올로 산성화시킨다. 혼합물을 냉각시킨다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하여 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조(진공)시켜 융점이 271.8℃인 1-(사이클로헥실메틸)-4-[5-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-1-옥소펜틸]피페라진 모노하이드로클로라이드(화합물 15) 1.40g(84.7%)을 수득한다.

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다:

융점이 204.8℃인 1-(사이클로헥실메틸)-4-[4-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-1-옥소부틸]피페라진 디하이드로클로라이드 에탄올레이트(1:1)(화합물 16).

[실시예 7]

티오닐 클로라이드(0.O0803몰)을 N,N-디메틸포름아미드(25㎖) 중의 화합물(3)의 현탁액(0.0073몰)에 적가한다. 혼합물을 5분 동안 교반한다. 계속해서, N-메틸-사이클로헥산아민(0.0438몰)을 1분획 가하고 반응 혼합물을 추가로 실온에서 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을CH₂Cl₂/CH₃OH(90/10)에 용해시키고 물로 세척한다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제:CHCl₃/(CH₃OH/NH₃)/테트라하이드로푸란 90/5/5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출물을 증발시키고 잔류물(0.4g)을 에탄올로부터 결정화시킨다. 침전물을 여과하여 소량의 에탄올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조(진공; 60℃)시켜 융점이 203.9℃인 N-사이클로헥실-4-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-N-메틸부탄아미드 반수화물(화합물 17) 0.150g(5.3%)을 수득한다.

[실시예 8]

a) 2-메톡시에탄올(250㎖)중의 화합물 10(0.0078몰)의 혼합물을 촉매로서 팔라듐 함량이 10%(1g)인 활성탄상 팔라듐으로 50℃에서 수소화시킨다. H₂(1당량)를 용해시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 비등하는 에틸 아세테이트에서 교반하고 여과하여 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조(진공)시켜 1-4-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-1-옥소부틸]피페라진 (화합물 35) 2.4g (87%) 을 수득한다.

b) 2-메톡시에탄올(150㎖) 중의 화합물 35(0.0067몰) 및 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데하이드(0.0091몰)의 혼합물을 4% 티오펜 용액(14)의 존재하에서 촉매로서 팔라듐 함량이 10%(2g)인 활성탄상 팔라듐으로 50℃에서 수소화시킨다. H₂(1당량)를 용해시킨 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제:CH₂Cl₂/CH₃OH 94/6)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등하는 에탄올에서 교반한다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 DIPE로 세척한 후 건조(진공)시켜 융점이 194.1℃인 1-[[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]메틸]-4-[4-[2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-1-옥소부틸]피페라진 (화합물 36) 0.62g(16.6%)을 수득한다.

[실시예 9]

아세트산(95㎖)중의 화합물 32(0.0085몰)의 혼합물을 10시간 동안 60℃에서 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 물에서 교반하고 이 혼합물을 암모니아 수용액으로 알칼리화시킨다. 물 층을 분리하고CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10으로 추출한다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄)시키고 여과한 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래픽(용출제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 비등하는 DIPE에서 교반하고 여과하여 진공건조시킨 후, 융점이 219.7℃인 (±)-4-[4-[2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시-1-옥소부틸]-β-하이드록시-1-피페라진프로판올 반수화물(화합물 37) 1.05g(28.2%)을 수득한다.

[C) 약물학적 실시예]

본 발명의 화합물의 양성 변력성 및 루시트로피성 효과는 본 발명의 화합물의 정맥내 농축괴(bolus) 주사의 심장 및 혈액동력학 효과를 모니터링함으로써 포스포디에스테라제 타입 III에 대한 억제효과를 검출하는 시험관내 분석 시스템 및 폐쇄된 가슴이 마취된 개에서의 생체내 실험에 의해 평가하였다.

[실시예 10 : 포스포디에스테라제 타입 III(PDE III)의 억제]

포스포디에스테라제 활성을 40mM 트리스(Tris), 5mM MgCl₂, 3.75mM 2-머캅토에탄올, [³H]cAMP 및 [³H]cGMP(310mCi/밀리몰)을 함유하는 배양 배지(200㎕), pH 7.1에서 측정하였다. 각각의 제제에 대해서, 사이클릭 뉴클레오타이드 가수분해에서의 시간- 및 농도-의존성 변화를 측정하였다. 이들 데이타로부터, 단백질 농도는 37℃에서 10분 동안의 배양기간중에 포스포디에스테라제 활성이 직선형 증가를 나타내도록 선택되었다. 효소 활성은 기질을 첨가하여 개시시켰으며, 시험관을 100℃ 에서 40초 동안 수욕으로 옮긴 지 10분 후에 중지시켰다. 시험관을 실온으로 냉각시킨 후에 알칼리성 포스파타제(0.25g/㎖)를 가하고 혼합물을 37℃에서 20분 동안 방치시켰다. 혼합물을 1-㎖ DEAE-세파덱스(Sephadex) A-25 칼럼에 계속해서 적용시키고, pH 7.4의 20mM 트리스-HCl 3㎖로 2회 세척하였다. 용출물 중의³H-표지된 반응 생성물을 액체 섬광계수 방법에 의해 정량하였다.

개의 심장 포스포디에스테라제 PDE III에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과를 본 발명의 화합물의 상이한 농도에서 측정하였다. IC₅₀값은 상기와 같이 하여 얻어진 억제도로부터 그래프에 의해 계산하였다. 표 1에는 개의 심장 PDE III에 대한 본 발명의 화합물의 유용한 IC₅₀값을 나타내었다.

[실시예 11 : 개에서의 양성 변력성 및 루시트로피성, 혈압 및 박동수]

시험 화합물은 1mg/㎖의 농도의 글루코오스 수용액에 용해시켰다.

실험을 11 내지 18kg(평균 13kg)의 체중을 갖는 성별과 상이한 연령의 3마리의 비글(Beagle)개에 대해 수행하였다. 동물을 0.015mg/kg의 스코폴라민 및 0.05mg/kg의 로펜타닐의 혼합물로 정맥내 마취시켰다. 동물을 커프트(cuffed) 기관지내 관으로 삽입하였다. 간헐성 양성 압력 환기를 부피-조절된 환기장치(Sieme-ns Elema)를 사용하여 가압 공기 및 산소(60/40) 의 혼합물로 수행하였다. 조절기간내에서 카프노그래피(capnography) (Gould Godart)로 측정된 바와 같이 호기(ET CO)에서의 CO농도는 호흡부피(호흡율=20 호흡/분)을 조절함으로써 5부피%에서 유지되었다. 0.5mg/kg/시간의 에토미데이트를 유도후 즉시 연속정맥내 주입을 개시하였다. 체온을 폐동맥에 위치한 온도계로 모니터링하였다. 혈액 응고를 억제하기 위해, 1000 IU/kg의 헤파린을 정맥내 투여하였다.

심전도(ECG)는 사지 유도(limb lead)(표준 유도 2)로부터 유도되었다.

좌심실(LVP) 및 상행 대동맥 혈압(AoP)을 고성능 카테터팁(cathertip) 미소압적계(Honeywell)를 사용하여 대퇴골 동맥을 통해 역행성 카테터삽입에 의해 측정하였다. 다른 대퇴골 정맥을 실온에서 우심방으로 식염의 주입 및 시험 화합물의 주입을 위해 캐뉼라삽입하였다. 피크 상행하는 대동맥 혈류 속도를 방형파(Square wave) 전자기 유동 미터(Janssen Scientific Instruments)에 접속된 전자기 카테터-팁 프로브를 사용하여 우측 경동맥을 통해 측정하였다. 하기 변수들-그중에서도 특히-을 온-라인, 통상적으로 1분 간격으로 계산하였다 : 박동수(HR), 심확장기(AoPd) 대동맥 혈압, 좌심실 말단-심확장기 압력(LVEDP), 동부피의 LVP의 변화의 최대 양성 및 최대 음성 속도(각각 LV dp/dtmax 및 min), 좌심실에서 실질적으로 증가된 압력에 의해 미분된 최대 양성 1차 도함수(LV dp/dtmax/Pd). 이완의 시간 상수(T)를 또한 점근선을 계산한 지수 분석을 사용하여 측정하였다.

안정화 기간 후, 동물을 시험 화합물을 30분 간격으로 누적용량 0.0005, 0.001, 0.004, 0.016, 0.064, 0.125 및 0.25mg/kg으로 정맥내 농축괴 주사로 처리하였다.

시험 화합물은 심장 성능에 관련된 변수들(LV dp/dtmax, LV dp/dtmax/Pd)에서의 뚜렷하고 중요한 증가에 의해 나타난 바와 같이 양성 변력성을 갖는다.

시험 화합물은 이완의 시간 상수에서의 중요한 감소에 의해 입증된 바와 같이 양성 루시트로피성을 갖는다. 시험 화합물을 투여하는 동안, 전신 및 폐의 말초혈관 내성이 상당히 감소한다. 이는 시험 화합물이 또한 추가 전신 및 폐의 혈관확장 성질을 가짐을 의미한다. 이러한 심장의 부담덜기(unloading)가 박동수의 변화 없이 발생하지만, 심장 박출량은 부수적으로 증가한다. 변수들의 변화가 농축괴 주사 후 30분 이상 동안 지속되므로, 화합물의 이들 양성 변력성 및 루시트로피성 및 혈관확장 효과는 장기간 지속적이다.

표 2는 본 발명의 화합물의 일부를 비글 개에 누적 정맥내 농축괴 투여시킨 5분후에 측정된 혈액동력학 변수들의 변화를 나타낸다. 변수 AoPd(심확장기 대동맥 혈압은 혈압의 감소(혈관확장)을 나타내고, 박동수에 대한 본 발명의 화합물의 영향 HR, LV dp/dt(동부피의 좌심실 압력 변화의 최대 양성 속도)는 양성 변력성 효과를 나타낸다.

계산된 용량(mg/kg 정맥내 투여)은 마취시킨 폐쇄된 가슴 개(각각의 화합물에 대해 n=3)에 대해 정맥내 투여후 5분에 투약전 값들과 비교하여 심장 수축(LV dp/dt)에서 30% 감소, 박동수(HR)에서 30% 증가, 심확장기 대동맥 혈압(AoPD) 에서의 15% 감소 및 총 전신혈관 내성(TSR)의 15% 감소가 나타났다.

[D. 조성물 실시예]

실시예에 사용된 활성성분(A.I.)은 일반식(I) 또는(II)의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 그들의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.

[실시예 12 : 경구용 드롭제]

A. I. 500g을 60 내지 80℃에서 2-하이드록시프로파노산 0.5ℓ 및 폴 리에틸렌글리콜 1.5ℓ에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후에 폴리에틸렌글리콜 35ℓ를 가하고, 혼합물을 잘 교반한다. 그후에 정제수 2.5ℓ 중의 나트륨 사카린 1750g의 용액을 가하고, 여기에 교반하면서 코코아향료 2.5ℓ 및 용적을 50ℓ로 만들기에 적합한 적당량의 폴리에틸렌글리콜을 가하여, ㎖ 당 A. I. 10mg을 함유하는 경구용 드롭제용액을 제공한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시킨다.

[실시예 13 : 경구용 용액]

메틸 4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g을 비등하는 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 이 용액의 3ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10g을 용해시킨 후에 이어서 A. I. 20g을 용해시킨다.

후자의 용액을 전자의 용액의 남은 부분과 혼합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 70% 솔비톨 용액 3ℓ를 가한다. 나트륨 사카린 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberry) 2㎖ 및 구즈베리(gooseberry) 에센스 2㎖를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적당량의 물을 가하여 티스푼양(5㎖)당 활성 화합물 5mg을 함유하는 경구용 용액을 제공한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시킨다.

[실시예 14 : 캅셀제]

A. I. 20g, 나트륨 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토오스 56g, 콜 로이드성 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 계속해서 각각 활성성분 20mg씩을 함유하는 1000개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.

[실시예 15 : 필름-코팅 정제]

A. I. 100g, 락토오스 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200㎖중의 나트륨 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90) 10g의 용액으로 습윤시켰다. 습윤된 분말 혼물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스(Avicel) 100g 및 수소화 식물유(Sterotex) 15g을 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 정제로 타정하여 각각 활성성분 10mg씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득한다.

[코팅(coating)]

변성 에탄올 75㎖중의 메틸셀룰로오스(Methocel 60 HG) 10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖중의 에틸 셀룰로오스(Ethocel 22 cps) 5g의 용액을 가한다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖ 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축된 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109) 30㎖를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅한다.

[실시예 16: 주사용 용액]

메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 약 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후에 교반하면서 락트산 4g, 프로필렌 글리콜 0.05g 및 A. I. 4g을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 주사용수 적당량을 보충하여 1ℓ로 만들어, ㎖ 당 A. I. 4mg을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과(U.S.P.XVII p.811)하여 멸균하고 멸균용기에 충전시킨다.

[급성 독성 시험]

본 발명에 따른 화합물을 쥐에 거환약(bolus)으로서 40mg/kg의 양으로 투여하였다. 이 과량의 투여량에서 쥐들은 계속 생존하였다. 따라서, 본원 발명의 화합물의 급성 독성 용량은 40mg/kg 이상임을 알 수 있다.

Claims

일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체.

상기식에서, L은 일반식 -O-Alk-(NH)_P-C(=O)-R¹의 래디칼이고, 여기에서, Alk는 C_1-6알칸디일이며, p는 0또는 1 이고; R¹은 하이드록시, C_1-4알킬옥시 또는 -NR²R³이며, 여기에서, R²는 수소 또는 C_1-4알킬이고, R³은 C_1-4알킬, 페닐메틸 또는 C_3-7사이클로알킬메틸에 의해 치환되거나 비치환된 피페리디닐 또는 C_3-7사이클로알킬이며, R²및 R³은 또한 함께 결합하여 C_3-7다이클로알킬, C_3-7사이클로알킬메틸, 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐메틸, 벤질, 할로페닐메틸, (사이클로펜틸옥시)(메톡시)페닐메틸, 디페닐C_1-4알킬, 피리디닐, 피리미디닐 또는 C_1-4알킬옥시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐을 형성할 수 있거나, R²및 R³은 함께 결합하여 이미다졸릴카보닐에 의해 치환되거나 비치환된 피페리디닐을 형성한다.
제1항에 있어서, R¹이 -NR²R³인 화합물.
제2항에 있어서, R²및 R³가 함께 결합하여 C_3-7사이클로알킬메틸에 의해 치환된 피페라지닐을 형성하는 화합물.
제3항에 있어서, 1-(사이클로헥실메틸)-4-[4-[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시-1-옥소부틸]피페라진 또는 1-(사이클로헥실메틸)-4-[5-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-6-일)옥시]-1-옥소펜틸]피페라진인 화합물, 및 그들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 그들의 입체화학적 이성체.
약제학적으로 허용되는 담체 및 활성성분으로서 양성 변력성 및 루시트로피성 유효량의 제1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
하기 일반식(II)의 중간체를 탈수소화제의 존재하에 반응-불활성 용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, L은 1항에서 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물, 그들의 부가염 또는 그들의 입체화학적 이성체.

상기식에서, L은 1항에서 정의한 바와 같다.
하기 일반식의 화합물, 그들의 부가염 또는 그들의 입체화학적 이성체.

상기식에서, L은 제1항에서 정의한 바와 같고, Z는 니트로 또는 아미노이다.
하기 일반식(III)의 중간체를 촉매 존재하에서 반응-불활성 용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, L은 제1항에서 정의한 바와 같다.