PL176783B1

PL176783B1 - Nowe związki, pozytywne inotropowo i luzytropowo pochodne pirolochinolinonu

Info

Publication number: PL176783B1
Application number: PL94312252A
Authority: PL
Inventors: Eddy J. E. Freyne; Alfons H. M. Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1999-07-30
Also published as: SK159695A3; HU220670B1; CN1125945A; CA2163122A1; IL110055A; KR0181560B1; SK280400B6; NO305366B1; HUT72090A; TW593317B; SI9420041A; OA10202A; BG100209A; AU7000894A; EP0707586B1; IL110055A0; HU9501970D0; CZ284350B6; DE69413398D1; DE69413398T2

Abstract

1 Nowe zwiazki, pozytywne inotropowo i luzytropowo pochodne pirolochinolinonu o wzorze (I) w którym L oznacza grupe o wzorze -O-Alk-(NH)p-C(=0 )-R1, w którym Alk oznacza grupe C1-6 -alkilenowa; p oznacza liczbe 0 lub 1; R1 oznacza grupe hydroksylowa; C 1-4-alkoksylowa lub grupe o wzorze -NR2 R3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe C 1-4-alkilowa; a R3 oznacza grupe C3-7-cykloalkilowa lub piperydynylowa, ewentualnie podstawiona grupa C1-4-alkilowa lub grupe fenylometylowa albo C3-7-cykloalkilometylowa, R2 i R3 lacznie moga oznaczac grupe piperazynylowa, ewentualnie podstawiona grupa C3-7-cykloakilowa, C3-7-cykloalkilometylowa, C 1-6-alkilowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma grupami hydroksylowymi, 2,2-dimetylo-1 ,3-dioksolanylometylowa, benzylowa, chlorowcofenylometylowa, (cyklopentyloksy) (metoksy)fenylometylowa, difenylo C 1-4-alkilowa, pirydynylowa, pirymidynylowa lub fe- nylowa ewentualnie podstawiona grupa C 1-4-alkoksylowa lub atomem chlorowca, lub R21R3 lacznie oznaczaja grupe piperydynylowa, ewentualnie podstawiona grupa imidazolilokarbonylowa; farmaceutycznie dopu- szczalne sole addycyjne lub stereochemiczne postacie izomeryczne tych zwiazków. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki 1,3-dihydro-2H-pirolo[2,3-b]chinolononu-2 o wzorze

ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji i ich stereochemicznie izomeryczne postacie, w których L oznacza grupę o wzorze -O-Alk-(NH)p-C(^O)-R¹, w której Alk oznacza grupę alkanodiylowąo 1-6 atomach węgla; p oznacza liczbę 0 lub 1; oraz R¹ oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąo 1 -4 atomach węgla lub grupę o wzorze -NR²R³, w którym R² oznacza atom wodoru lub grupę alkilc^ow^o 1 -4 atomach węgla; R³ oznacza grupę cykloalkilowąo 3-7 atomach węgla lub piperydynylową, ewentualnie podstawioną grupąalkilowąo 1 -4 atomach węgla, grupę fenylometylową lub cykloalkilomety lowąo 4-8 atomach węgla; R2 i R3 łącznie oznaczać mogągrupę piperazynylową, ewentualnie podstawioną grupą cykloalkilowąo 3-7 atomach węgla, cykloalkilometylową o 4-8 atomach węgla, alkilowąo 1-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną jedną lub dwoma grupami hydroksylowymi, grupą 2,2-dimetylo-1,3-dioksolanylometylową, benzylową, chlorowcofenylometylową, (cyklopentyloksy)(metoksy)fenylometylową, difenyloalkilową, w której grupa alkilowa oznacza grupę o 1-4 atomach węgla, pirydynylową, pirymidynylową lub fenylowąewentualnie podstawionągrupą alkoksylowąo 1 -4 atomach węgla lub atomem chlorowca; oraz R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperydynylową, ewentualnie podstawioną grupą imidazolilokarbonylową.

Stosowane powyżej określenie - atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie grupa alkilowa o 1-4 atomach węgla oznacza grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o 1-4 atomach węgla, takąj ak, na przykład, metylowa, etylowa, propylowa, 1-metyloetylowa, butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa i 1,1-dimetyloetylowa; określenie grupa alkilowa o 1-6 atomach węgla posiada znaczenie takie jak podano dla grupy alkilowej o 1-4 atomach węgła oraz ich wyższe homologi, takie jak, na przykład, grupa pentylowa, heksylowa i tym podobne; określenie grupa cykloalkilowa o 3-7 atomach węgla, oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową i cykloheptylową; określenie grupa alkanodiylowa oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1-6 atomach węgla, taka jak, na przykład, metylenowa, 1,2-etanodiylowa, 1,3-propanodiylowa, 1,4-butanodiylowa, 1,5-pentadiylowa, 1,6-heksanodiylowa, 1,1-etanodiylowa, 1,1-propanodiylowa, 1,2-propanodiylowa i tym podobne.

Wymienione powyżej sole addycyjne do stosowania w farmacji, obejmują terapeutycznie skuteczne, nietoksyczne, addycyjne sole, które mogąutworzyć związki o wzorze (I). Wymienio6

176 783 ne sole zwykle uzyskuje się za pomocą działania na związek o wzorze (I) w postaci zasadowej, odpowiednim kwasem, takim jak, kwasy nieorganiczne, na przykład, kwas chlorowcowodorowy, na przykład, kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i tym podobne kwasy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 1-hydroksypropionowy, 1-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, etanodikarboksylowy', (Z)-etanodikarboksylowy, (E)-etenodikarboksylowy,

-hydroksyetanodikarboksyloyy/, 1,2-dihydroksyetanodikarboksyiowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksylosulfaminowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne. Odwrotnie postać soli można przekształcać w postać wolnej zasady, za pomocą działania alkaliami.

Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można przekształcać w ich terapeutycznie skuteczne, nietoksyczne sole z metalami lub sole addycyjne z aminami, za pomocą działania odpowiednimi zasadami organicznymi lub nieorganicznymi. Odpowiednie sole zasadowe obejmuj ą, na przykład, sole amoniowe, sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, na przykład, litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia, i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, na przykład, z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą, oraz sole z aminokwasami, takimi jak, na przykład, arginina, lizyna i tym podobne.

Określenie - sól addycyjna obejmuje również wodziany i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykłady takich postaci obejmują, na przykład, wodziany, alkoholaty, na przykład, etanolaty i tym podobne.

Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można otrzymać, przy użyciu znanych sposobów. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak, selektywna krystalizacja i metody chromatograficzne, na przykład, chromatografia cieczowa i tym podobne; enantiomery można rozdzielać znanymi metodami rozdziału, na przykład, za pomocą selektywnej krystalizacji ich diastereomerycznych soli z · chiralnymi kwasami. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne można otrzymać z odpowiednich stereochemicznie czystych izomerycznych postaci odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Alternatywnie enantiomery można rozdzielać za pomocą ciekłej chromatografii, przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej. Stereochemicznie izotermiczne postacie związków o wzorze (I) oczywiście stanowią przedmiot niniejszego wynalazku.

Ponadto związki według niniejszego wynalazku mogą występować w różnych tautomerycznych postaciach i wszystkie takie postacie tautomeryczne są oczywiście przedmiotem niniejszego wynalazku.

Szczególnymi związkami o wzorze (I) są te, w w których L oznacza grupę o wzorze -O-Ałk-C(=O)-R1, w której Alk oznacza grupę alkanodiylową o 1-6 atomach węgla; oraz R¹ - oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową o 1-4 atomach węgla lub grupę o wzorze -NR²R³, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilowąo 1-4 atomach węgla; R³ oznacza grupę cykloalkilowao 3-7 atomach węgla; lub piperydynylową, ewentualnie podstawionągrupąalkilcwą o 1 -4 atomach węgla lub grupę fenylometylową; R2 i R3 łącznie oznaczać mogą grupę piperazynylową, ewentualnie podstawioną grupą cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, cykloalkilometylowąo 4-8 atomach węgla, alkilowąo 1-6 atomach węgla, benzylową, difenyloalkilcwą, w której grupa alkilowa oznacza grupę o 1-4 atomach węgla, pirydynylową, pirymidynylową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla lub atomem chlorowca; oraz R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperydynylową, ewentualnie podstawioną grupą imidazclilckarbonylcwą.

Korzystnymi związkami o wzorze (I) sąte, w których R1 oznacza grupę o wzorze -NR2R3.

Bardziej korzystnymi związkami są te korzystne związki, w których R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperazynylową, ewentualnie podstawioną grupą cykloalkilometylową o 3-7 atomach węgla.

Jeszcze bardziej korzystnymi związkami sąte bardziej korzystne związki, w których R1 oznacza grupę 4-(cykloheksylometylo)-piperazynylową.

176 783

Najkorzystniejszymi związkami o wzorze (I) są: 1 -(cykloheksylometylo)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]chinolinylo-6)-oksy]-1-ketobutylo]piperazyna i 1-(cykloheksylometylo)-4-[5-|(2,3-dihydro-2-keio-1H-pirolo[2,3-b]chinolinylo-6)oksy]-1-ketopentylo]piperazyna, ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemicznie izomeryczne postacie.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą reakcji związku pośredniego o wzorze (II) w obecności odpowiedniego odczynnika dehydrogenującego, w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku.

Powyższąreakcję zwykle przeprowadza się przy użyciu, na przykład, 4,5-dichloro-3,6-diketo-1,4-cykloheksadieno-1,2-dikarbonitrylu i podobnych reagentów jako czynników dehydrogenujących, w tetrahydrofuranie, 1,4-dioksanie lub w ich mieszaninie. Sposobem alternatywnym, powyższą reakcję przeprowadza się w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład, platyny osadzonej na węglu, palladu osadzonego na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład, w toluenie, diizopropylobenzenie, ksylenie, kumenie i w tym podobnych, ewentualnie z dodatkiem trucizny katalizatora, na przykład, tiofenu, ewentualnie w obecności czynnika wiążącego wodór, na przykład 2,5-dimetylo-2,4-heksadienu, cykloheksenu i tym podobnych. Jeśli w reakcji związku (II) do związku (I) stosuje się wymieniony powyżej katalizator to korzystnie przeprowadza się jąw podwyższonej temperaturze i przy zwiększonym ciśnieniu.

Związki o wzorze (I) można również wytwarzać za pomocą reakcji związku pośredniego o wzorze (III) w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład, chlorku bis(trifenylofosfino)palladowego (II), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (O), palladu osadzonego na węglu i tym podobnych w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład, w toluenie, kwasie octowym, kwasie propionowym, kwasie 1-metyloetanokarboksylowym, kwasie 1,1-dimetyloetanokarboksylowym i w tym podobnych.

Sposobem alternatywnym związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą O-alkilowania odpowiednich związków 6-hydroksypirolochinolinonu lub ich ochronionych pochodnych znanymi sposobami.

Związki o wzorze (I) można również przekształcać w inne, za pomocą znanych sposobów przekształcania grup funkcyjnych, na przykład, transestryfikacji, transamidowania i tym podobnych metod.

Na przykład, związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylowąmożna otrzymać, za pomocąhydrolizowania odpowiednich związków, w których R1 oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, za pomocą znanych sposobów, na przykład w obecności zasady lub kwasu.

Ponadto związki o wzorze (I), w których R1 oznacza grupę o wzorze NR²R³ można wytwarzać za pomocą reakcji odpowiednich kwasów karboksylowych z aminą o wzorze HNR²R³ w

176 783 obecności odpowiedniego reagenta zdolnego do utworzenia grupy amidowej, na przykład, azydku difenylofosforylu. Jeśli stosuje się ten ostatni związek azydkowy, to reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności odpowiedniej zasady, na przykład, N,N-dietyloetaLnoaminy, ewentualnie w obecności katalitycznej ilości N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, na przykład, w N,N-dimetyloformamidzie, 1-metylopirolidynonie-2 i w tym podobnych. Ten ostatni sposób postępowania można przeprowadzać w podwyższonej temperaturze (korzystnie w temperaturze 180-200°C) i uzyskać przekształcenie Curtiusa, jakie opisano w J. Med. Chem., 1993, 36,22,3252, które prowadzi do uzyskania związków o wzorze (I), w którym p oznacza liczbę 1.

Sposobem alternatywnym wymieniony kwas karboksylowy można przekształcać w odpowiednie reaktywne pochodne, takie jak, na przykład, halogenki kwasowe lub bezwodniki kwasowe, przed poddaniem ich reakcji z aminą o wzorze HNR²R³. Wymienione reaktywne pochodne można wytwarzać znanymi sposobami, na przykład, za pomocąreakcj i kwasu karboksylowego z halogenującym reagentem, takim jak, na przykład, chlorek tionylu i jemu podobne. Bezwodnik kwasowy można wytwarzać za pomocą reakcji halogenków acylowych z solą kwasu karboksylowego. Reaktywne pochodne opisane powyżej charakteryzuje to, że R¹ oznacza atom chlorowca lub grupę alkoksykarbonyloksylową o 1-4 atomach węgla.

Związki o wzorze (I), w którym R² i R³ łącznie oznaczają grupę piperazynylową, można wytwarzać za pomocą debenzylowania odpowiedniego związku fenylometylopiperazyny, przy pomocy znanych metod, na przykład, wodorowania. Związki o wzorze (I), w którym R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperazynylową można następnie N-alkilować, znanymi sposobami N-alkilowania, na przykład, reduktywnym N-alkilowaniem. Związki o wzorze (I), w którym R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperazynylową podstawioną grupą 2,3-dihydroksypropylową, można wytwarzać, za pomocą reakcji odpowiedniej pochodnej piperazyny podstawionej gru^^2,2-dimetylo-1,3-dioksolanylometylową, prowadzonej w obecności kwasu.

We wszystkich wymienionych powyżej sposobach, produkty reakcji można izolować z mieszaniny reakcyjnej i jeśli jest to niezbędne dalej oczyszczać sposobami ogólnie znanymi.

Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać za pomocą cyklizacji związku pośredniego o wzorze (III) w warunkach katalitycznego uwodornienia w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład, palladu osadzonego na węglu, w rozpuszczalniku oboj ętnym w warunkach reakcji, na przykład, w 2-metoksyetanolu, w kwasie octowym i w tym podobnych.

Alternatywnie związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać za pomocą cyklizacji związku pośredniego o wzorze (IV) w warunkach katalitycznego uwodornienia w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład, palladu osadzonego na węglu, w rozpuszczalniku oboj ętnym w warunkach reakcji, na przykład, w etanolu, 2-metoksyetanolu i tym podobnych.

O

CH=?

NH

L

-no₂ (IV) (Π)

176 783

Związki pośrednie o wzorze (III) można wytwarzać w warunkach katalitycznego uwodornienia związków pośrednich o wzorze (IV) w obecności odpowiedniego katalizatora, na przykład, platyny osadzonej na węglu, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, na przykład, w 2-metoksyetanolu i w tym podobnych, korzystnie w obecności trucizny katalizatora, na przykład, tiofenu.

Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytwarzać za pomocą reakcji związków pośrednich o wzorze (V) w fosforoelidem o wzorze (VI) (reakcja Wittiga) w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, na przykład, w etanolu i tym podobnych.

(V) (VI)

Związki o wzorze (I), ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji i ich stereochemicznie izomeryczne postacie, jak również związki pośrednie o wzorze (II), ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji i ich stereochemicznie izomeryczne postacie są silnymi inhibitorami fusfodiesterany typu III (Zardiotunicznie wrażliwa PDE III) ciepłokrwistych zwierząt, zwłaszcza ludzkiej. Hamowanie PDE III prowadzi do podwyższenia poziomu cAMP w mięśniu sercowym, co powoduje zwiększenie sarkolemmowego wchodzenia jonów wapniowych do komórki, zwiększenie uwalniania i wychodzenia jonów wapniowych przez sarkoplazmową siateczkę i prawdopodobnie zwiększa również wrażliwość kurczliwych białek na jony wapniowe. W wyniku tych procesów wzrasta siła kurczenia serca (pozytywny efekt inotropowy), jak również, następuje szybsze rozkurczanie serca (pozytywne efekt lunetrupowe).

Szczególnie ważną jest obserwacja, że pozytywne efekty inutrupuwe i luzytropowe nie zbiegają się z jednoczesnym wzrostem innych wartości hemodynamicznych, takich jak, szybkość tętna i ciśnienie krwi. Towarzyszące zwiększenie szybkości tętna i/lub wzrost ciśnienia krwi może powodować dodatkowe obciążenie serca i tym samym upośledza korzystne pozytywne inotropowe i lpnetropuwe efekty. W doświadczeniach in vivo związki o wzorze (I) wykazują umiarkowane ogólooustrojowe działanie rozszerzania naczyń i tym samym obniżają ciśnienie krwi. Szybkość tętna zwykle wzrasta tylko przy wysokich dawkach. Ogólnie, związki o wzorze (I) znacznie zwiększają wydajność pracy serca pozytywne działanie inotropowe i luzytropowe i nie wykazują większego wpływu na szybkość tętna i/lub ciśnienie krwi.

W wyniku tego związki o wzorze (I) i (II) rozważa się jako wartościowe leki do leczenia cieplokrwistych zwierząt, zwłaszcza ludzi, cierpiących na niewydolność krążeniową prawokomorową. Niewydolność krążeniowa prawukumurowa jest patofizjologicznym stanem, określanym jako niezdolność serca do pompowania odpowiedniej ilości krwi do peryferyjnych części organizmu, co prowadzi do zakłócenia metabolicznych potrzeb ciała. Wymienione warunki mogą wynikać z ataku serca, stanu zapalnego mięśnia sercowego, przewlekłego nadciśnienia, zakłócenia w pracy zastawek i innych chorób serca prowadzących do niewydolności krążeniowej prawokomorowej.

Pewne związki według niniejszego wynalazku wykazują korzystnie podwyższoną rozpuszczalność w wodzie, w porównaniu ze znanymi związkami.

Ze względu na ich użyteczne pozytywne właściwości inutrupuwe i luzetropuwe, związki według niniejszego wynalazku można formować w różne postacie farmaceutyczne, przeznaczone do podawania. W celu przygotowania farmaceutycznej kompozycji według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość szczególnego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako aktywny składnik łączy się w jednorodnej mieszaninie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, w różne postacie w zależności od formy pożądanej do podawania. Takie farmaceutyczne kompozycje pożądane są w postaci jednostkowych form dawkowania, korzystnie

176 783 do podawania doustnie, doodbytniczo, podskórnie lub w iniekcji pozajelitowej. Na przykład, w celu przygotowania kompozycji do postaci do podawania doustnie, można używać zwykle stosować farmaceutyczne nośniki, takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku przygotowywania doustnych ciekłych preparatów, takich jak, zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak, skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dyspergujące i tym podobne, stosowane w przypadku wytwarzania proszków, pastylek, kapsułek i tabletek. Ze względu na ich łatwość podawania najwygodniejszymi postaciami doustnymi są tabletki i kapsułki i wówczas zwykle stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Dla kompozycji do podawania pozajelitowego, jako nośnik zwykle stosuje się wyjałowioną wodę, przynajmniej w większej części, jakkolwiek można dodawać inne składniki, na przykład, ułatwiające rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji, na przykład, można przygotowywać w nośniku obejmującym roztwór soli, roztwór glukozy lub ich mieszaninę. Zawiesiny do iniekcji można wytwarzać stosując odpowiednie nośniki ciekłe, czynniki dyspergujące i tym podobne. W składzie kompozycji do podawania naskórnie, jako nośnik można stosować nośnik ewentualnie zawierający czynnik ułatwiający penetrację i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnej naturze w niewielkich proporcjach, które to dodatki nie wywołują znaczniej szych uszkodzeń na skórze. Wymienione dodatki mogąułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne dla przygotowania pożądanych kompozycji. Takie kompozycje można podawać różnymi sposobami, na przykład, jak plastry transdermalne, plamy lub jako maści. Addycyjne sole związków o wzorze (I) zwiększąjąich rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z rozpuszczalnością odpowiednich postaci zasadowych i oczywiście są bardziej odpowiednie dla przygotowania wodnych kompozycji.

Szczególnie korzystne jest przygotowywanie powyżej wymienionych farmaceutycznych kompozycji w postaci jednostek dawkowania, w celu ułatwienia podawania i ujednoliceniu dawkowania. Postać jednostki dawkowania oznacza fizycznie podzielone jednostki, odpowiednie jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka obejmuje wstępnie ustaloną ilość aktywnego składnika obliczone tak, by wywołał pożądany efekt terapeutyczny, połączonego z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładem takich jednostek dawkowania są tabletki (w tym tabletki podzielone lub powleczone), kapsułki, pigułki, paczuszki proszku, opłatki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny do iniekcji lub zawiesiny do iniekcji i tym podobne, oraz ich rozdzielone wielokrotności.

Ze względu na użyteczność związków według niniejszego wynalazku do leczenia krążeniowej niewydolności prawokomórowej, jest oczywistym, że przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia ciepłokrwistych zwierząt cierpiących na krążeniową niewydolność prawokomorową, wymieniony sposób obejmuje ogólnoustrojowe podawanie farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub (II) lub ich soli addycyjnej dopuszczonej do stosowania w farmacji lub ich stereochemicznie izomerycznej postaci, w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym. Zwykle uważa się, że skuteczna dzienna dawka wynosi do 0,01 mg/kg do 4 mg/kg wagi ciała, korzystniej od 0,04 mg/kg do 2 mg/kg wagi ciała.

Oczywistymjest, że wymieniona skuteczna dawka dzienna może być obniżona lub podwyższona w zależności od odpowiedzi organizmu pacjenta i/lub w zależności od uznania lekarza przepisującego związki według niniejszego wynalazku. Skuteczna dawka dzienna może różnić się od wymienionych powyżej, które stanowiąjedynie wskazówkę i nie ograniczają. zakresu ani zastosowania niniejszego wynalazku w jakimkolwiek zakresie.

Poniższe przykłady zamieszcza się w celu zilustrowania niniejszego wynalazku i nie ograniczają one jego zastosowania.

Część doświadczalna.

A. Wytwarzanie związków pośrednich

Przykład 1.

a) Mieszaninę 4-(3-formylo-4-nitro4enoksyebukayokaraokkyrank 66ο'-ο (O,6Om0,6) i obojętnej soli wodorotlenku (4,5-dihydrn-2-hydroksy-5-keto-1H-piroliln-3)-tΏfenylofosfnnjowegn (0,57 mola) w etanolu (1500 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 1 godzi176 783 ny. Rozpuszczalnik oddestylowywuje się. Pozostałość miesza się w toluenie. Otrzymany osad sączy się, przemywa toluenem, eterem diisopropylowym i suszy uzyskuje 137,3 g (61%) 4-[3-[(2,3-diketo-3-pirolidynylideno)-me1tylo]-4-niitrofenoksy]bu1.anokarboksylanu(E)-etylu, o temperaturze topnienia 112,4°C (związek pośredni 1).

Sposobem podobnym uzyskuje się:

3-[3-[(2,3-diketo-3-pirolidynylideno)metylo]-4-nitrofenoksy]propanokarboksylan (E)-etylu (związek pośredni 2);

(E)-3-[(2-nitrofenylo)metyleno)-2,5-pirolidynodion, o temperaturze topnienia 174,1°C (związek pośredni 3);

(E)-[3-[(2,5-diketo-3-pirolidynylideno)metylo]-4-nitrofenoksy]octan, o temperaturze topnienia 147,8°C (związek pośredni 9); oraz (E)-5-[3-[(2,5-diketo-3-pirolidynylideno)metylo]-4-nitrofenoksy]pentanokarboksylan metylu (związek pośredni 10).

b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,179 mola) w 2-metoksyetanolu (600 ml) i roztwór 4% tiofenu (4 ml) poddaje się wodorowaniu w temperaturze 50°C w obecności platyny osadzonej na węglu aktywowanym (5%) (8 g), jako katalizatora. Po pochłonięciu teoretycznej ilości wodoru katalizator odsącza· się. Osad, który powstaje w ciągu nocy odsącza się, przemywa octanem etylu i eterem diizopropylowym, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 42,7 g produktu. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość miesza w octanie etylu. Osad odsącza się, przemywa octanem etylu i eterem diizopropylowym i suszy pod zmiejszonym ciśnieniem uzyskując drugą część produktu (13,8 g), który krystalizuje się z metoksyetanolu, uzyskując 8,3 g. Łącznie uzyskuje się 51 g (82,2%) (E)-4-[4-amino-3-[(2,5-diketo-3-pirolidynylideno)metylo]fenoksy]butanokarboksylanu etylu, o temperaturze topnienia 183,5°C (związek 4).

Sposobem podobnym uzyskuje się:

- [4-amino-3 - [ (2,5-diketo-3-pirolidynylideno)metylo] fenoksy] -propanokarboksylan etylu, o temperaturze topnienia 176,5°C (związek pośredni 5);

(E)-5-[4-anino-3-[(2,5-diketo-3-pirolidynylideno)metylo]fenoksy]pentano-karboksylan metylu, o temperaturze topnienia 178,4°C (związek pośredni 12); oraz (E)-[4-amno-3-[(2,5-diketo-3-pirolidynylideno)metylo]fenoksy]octan etylu (związek pośredni 13).

c) Związek pośredni (5) (0,06 mola) w kwasie octowym (250 ml) poddaje się wodorolizie w temperaturze 50°C w obecności palladu osadzonego na węglu aktywowanym (10%) (4 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu teoretycznej ilości wodoru, katalizator odsącza się i przemywa kwasem octowym. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość ogrzewa w temperaturze wrzenia w etanolu. Osad odsącza się, przemywa etanolem, eterem diizopropylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 15,2 g (80%) 3-[(2,3,3a,4-tetrahydro-2keto-1H-3-pirolo[2,3-b]chinolinylo-6)oksy]propanokarboksylanu etylu (związek pośredni 6);

Przykład 2.

b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,007 mola) w etanolu (150 ml) poddaj e się wodorolizie w temperaturze 50°C, pod normalnym ciśnieniem, przy użyciu palladu osadzonego na węglu aktywowanym (10%) (2 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu teoretycznej ilości wodoru, katalizator odsącza się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość miesza się w octanie etylu w temperaturze wrzenia, sączy, przemywa octanem etylu i eterem diizopropylowym, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 1,0 g (45%) 4-[(2,3,3a,4-tetrahydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-bJchinolinylo-6)oksy]butanokarboksydanu etylu, o temperaturze topnienia 179,7°C (związek pośredni 7).

Sposobem podobnym uzyskuje się

3-[(2,3,3a,4-tetrahydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]chinólinylo-6)oksy]propano-karboksyłanu etylu o temperaturze topnienia 177,1°C (związek pośredni 6):

5-[(2,3,3a,4-tetrahydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]chinolinylo-6)oksy]pentanokarboksylan metylu o temperaturze topnienia 199,3°C (związek pośredni 15); oraz

177 783 ](2,3,3a,4-tetrahydro~2-keto-kH-pirolo[2,3-bjchinolinylo-6))oksy]octan etylu (związek pośredni 16).

Przykład 3.

Roztwór związku pośredniego (3) (0,0215 mola) w kwasie octowym (150 ml) poddaje się wodorolizie w warunkach atmosferycznych w obecności palladu osadzonego na węglu aktywowanym (10%) (2 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu teoretycznej ilości wodom, mieszaninę reakcyjną miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 4 godzin (usuwanie wodoru). Następnie odsącza się katalizator i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość przemywa się izopropanolem (40 ml), suszy i uzyskuje 2,53 g (64%) I,3-dihydro-2H-pirolo[2,3-b]chinolinonu-2, o temperaturze topnienia 261,1°C (związek pośredni 8).

B. Wytwarzanie związków końcowych.

Przykład 4.

a) Roztwór związku pośredniego (6) (0,0064 mola) w tetrahydrofuranie (80 ml) miesza się w temperaturze 70°C (łaźnia olejowa). W jednej porcji dodaje się 4,5-dichłoro-3,6-diketo-I ,4-cykloheksadieno-O-dikarbonitryd (2,16 g) i całość miesza w czasie 5 minut. Dodaje się następną porcję 4,5-dichloro-3,6-diketo-1,4-cykloheksadieno-1,2-dikarbonitrylu (0,00158 mola) i całość miesza w czasie dodatkowych 10 minut. Oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość miesza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu w stosunku 90:10 i przemywa wodą. Nierozpuszczalne substancje odsącza się i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninąchiorku metylenu i metanolu w stosunku 95:5. Czyste frakcje łączy się i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość miesza się w etanolu (30 ml) w temperaturze wrzenia. Osad odsącza się, przemywa etanolem i eterem diizopropylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60-70°C, uzyskując 0,76 g (38,1%) 3-[(2,3-dihydro-2-keto-IH-pirolo[2,3-b]-chinol.mydo-6)oksy'jpropano-karboksylanu etylu o temperaturze topnienia I81,4°C (związek I).

Sposobem podobnym uzyskuje się:

4-[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]-chinolinylo-6]oksy]-butanokarboksylan etylu o temperaturze topnienia I80,9°C (związek 2).

b) Roztwór związku (1) (0,0I30 mola) w mieszaninie 1 normalnego wodorotlenku sodowego (0,040 mola) w etanolu (40 ml) miesza się w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji. Następnie dodaje się 1 normalny kwas solny (40 ml) i z otrzymanej mieszaniny oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się w wodzie, sączy otrzymany osad, przemywa go wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 7 0°C. Osad ten miesza się w etanolu w temperaturze wrzenia, sączy, przemywa etanolem i eterem diizopropylowym, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60-70°C i uzyskuje 3,22 g (86,5%) kwasu 3-[(2,3-dihydro-2-keto-IH-pirolo[2,3-b]-chinolinyio-6)oksy]propanokarboksylowego o temperaturze topnienia 260°C (związek 3).

Sposobem podobnym uzyskuje się:

kwas 3-[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]-ehinolinylo-6)oksy]butanokarboksylowy o temperaturze topnienia wyższej niż 260°C (związek 4);

kwas5-[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]-chinolinylo-6)oksy]pentanokarboksylowy (związek I8); oraz kwas [(2,3-dihydro-2-keto-IH-pirolo[2,3-b]-chinolinylo-6)oksy]octowy (związek 19).

Przykład 5.

Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,06 mola), 2,5-dimetylo-2,4-heksadienu (40 g) w toluenie (400 ml) ogrzewa się w czasie nocy w temperaturze 1 95°c (w zamkniętym naczyniu) w obecności platyny osadzonej na węglu aktywowanym (10%) (3 g) jako katalizatora i 4% roztworu tiofenu (2 ml). Mieszaninę oziębia się, sączy przez warstwę dikalitu i przemywa toluenem. Osad miesza się w mieszaninie chlorku metylenu i kwasu octowego w stosunku 50:50 i sączy przez warstwę dikalitu. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość miesza w etanolu w temperaturze wrzenia, sączy, przemywa i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując I4,5 g (77%) 3-[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]-chinolinylo-6)oksy]propanokarboksylan etylu (związek 1).

176 783

Sposobem podobnym uzyskuje się:

4- [(2,3-dinedro-2-keto-1 H-pirolu[2,3-b]-chmulmylo-6)oZsy]bptaooZarboZsylao etylu (związek 2);

5- [(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirolu[2,3-b]-ehinulmylu-6)oZse]pentanokarboksylan metylu (związek 20);

[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirulu[2,3-b]-chinolinylo-6)oksy]oetan etylu (związek 21).

Przykład 6.

Azydek difenylofosfurylu (0,0085 mola) dodaje się do mieszaniny związku (3) (0,0059 mola), 1-(cyZluneksylumetylu)piperazyny (0,0072 mola), N,N-dietyluetanoaminy (0,0124 mola) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (ilość katalityczna) w N,N-dimetyloformamidzie (3 0 ml) i miesza w temperaturze pokoj owej. Mieszanie kontynuuj e się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Dodaje się chlorek metylenu (200 ml) i przemywa wodą. Organiczną warstwę suszy się, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość miesza się w metanolu (20 ml) w temperaturze wrzenia. Osad sączy się, przemywa metanolem i eterem diizupropyluwym i następnie suszy. Osad (1,5 g) rozpuszcza się w mieszaninie metanolu, metanolu z amoniakiem i chloroformu w stosunku 5:5:90 i sączy przez kolumnę z żelem krzemionkowym. Pożądane frakcje zbiera się i oddestylow^e z nich rozpuszczalnik. Pozostałość miesza się w metanolu (20 ml) w temperaturze wrzenia, sączy, przemywa metanolem i eterem diizopropylowym, suszy nad zmniej szonym ciśnieniem w temperaturze 60°C i uzyskuj e 1,36 g (51,1%) 1 -^Ζυ^ksylometylo)-4- [4- - [[2,3 - dihydro-2-keto-1 H-piioloł2,3-b]chinoliny io-6)oksse -1 -ketobuty ^piperazyny o temperaturze topnienia 227,2°C (związek 5).

\

Y-R

Sposobem podobnym uzyskuje się:

Numer związku	n	P	m	X	Y	R	Dane fizyczne sole (temp.topn. w °C)
6	4	0	0	N	N	cyZloneksylometyl	194,7
7	4	0	1	c	N	fenylometyl	234,0
9	3	0	0	N	N	1-butyl	198,4
10	3	0	0	N	N	fenylometyl	221,8
11	3	0	0	N	N	cyko^Z^	2HCL1/2H₂O
12	3	0	0	N	C	1H[iInidazolilo-2[Zarbunel	255,0
13	3	0	0	N	N	2[piredynel	249,1
14	3	0	0	N	N	2[pirymidyn.yl	260
22	4	0	0	N	N	fenylometyl	206,8
23	3	0	0	N	N	fenylometyl	230,0

176 783

24	4	0	0	N	N	1-butyl	178,9
25	4	0	0	N	. N	cykloheptyl	192,8
26	5	0	0	N	N	cykloheksylometyl	193,2
27	3	0	0	N	N	4-metoksyf(nye	218,6
28	1	0	0	N	N	cykloheksylometyl	244,7
29	4	1	0	N	N	cykloheksylometyl	170,5
30	4	0	1	C	N	cykloheksylometyl	220,6
31	4	0	0	N	N	(4-chlorof(nylo)meryl	234,6
32	3	0	0	N	N	ch, ch₃	209,0
33	3	1	0	N	N	cykloheksylometyl	209,7

oraz amid kwasu 3-[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]-chmolmylo-6)oksy]-N-metylo-N-(1-metylo-4-piperydynylo)-propanokarboksylowego, o temperaturze topnienia 212,4°C (związek 8).

b) Związek ią) (0,0030 mo3a) nueaza się za etanolu -2o m1) w temperaturze vu-zenia. Mieszaninę zakwasza się roztworem chlorowodoru w izopropanolu. Mieszaninę oziębia się. Osad odsącza się, przemywa etanolem, eterem diizopropylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,4 g (84,7%) monochlorowodorku 1-(cykloheksylometylo)-4-[5-[(2,3-dihydro-2-0eto-1 H-pirolo [2,3-b]chinolinylo-6)oksy]-1 -ketopentylojpiperazyny, o temperaturze topnienia 271,8°C (związek 15).

Sposobem podobnym uzyskuje się:

dwuchlorowodorek (ranolaru (1:1) 1-(cykloheksylometylo)-4-[4-[(2,3-dihydeo-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]chinolinylo-6)oksy]-1-ketobutylo]piperazyny o temperaturze topnienia 204,8°C (związek 16).

Przykład 7.

Chlorek tionylu (0,00803 mola) wkrapla się do zawiesiny związku (3) (0,0073 mola) w

N, N-dimetyloi'ormamidzie (25 ml). Mieszaninę miesza się w czasie 15 minut. Następnie w jednej porcji dodaje się N-metylocykloheksyloaminę (0,0438 mola) i mieszaninę dalej miesza w temperaturze pokojowej. Oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość umieszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu w stosunku 90:10 i przemywa wodą. Warstwy organiczne rozdziela się i suszy bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu, metanolu z amoniakiem i tetrahydrofuranu w stosunku 90:5:5. Pożądane frakcje łączy się, oddestylowuje z nich rozpuszczalnik i pozostałość (0,4 g) krystalizuje z etanolu. Osad odsącza się, przemywa niewielką ilością etanolu, eterem diizopropylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, uzyskując

O, 150 g (5,3%) hemiwodzianu N-cykloheksylo-N-metyloamidu kwasu 3-[(2,3-dihydro-2keto-1H-pirolo[2,3-b]chinolinylo-6)oksy]propanokaeboksylowego o temperaturze topnienia 203,9°C (związek 17).

176 783

Przykład 8.

a) Mieszaoinę związku (10) (0,0078) w 2-metoksyetynnlu (250 ml) poddaje się wodrnOlizie w temperaturze 50°C w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym (10%) (1 g) jako katalj4atnry. Po zakończeniu pochła(iymy wodoru, katalizatora odsącza się i z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość miesza się w nctyoje etylu w temperaturze wrzenia, sączy, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieojem, uzyskując 2,4 g (87%) 1-[4-[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirnln[2,3-b]chinolmyloe6)oksy]-1eketobutylo]pipera4ynn (związek 35).

b) Mieszaninę związku (35) (0,0067 mola) i 3-cyklopentylnksy-4emetnksyben4aldehndu (0,0091 mola) w 2-metoksyetybol (150 ml) poddaje się wodornlizie w temperaturze 50°C w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym (10%) (2 g), jako katalizatora w obecności 4% roztworu tiofenu (1 ml). Po pochłonięciu odpowiedniej ilości wodoru (1 rówbowyżojk), odsącza się katalizator i z przesączu oddestylow^je rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumny chromatograficznej na żelu kr4emjnbknwym eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w stosunku 94:6. Czyste frakcje łączy się i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość miesza się w etanolu w temperaturze wrzenia. Osad odsącza się, przemywa etanolem i eterem diizopropylowym, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,62 g (16,6%) 1-[[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]metylo]-4-[4-[(2,3-dihydro-2-keto-1H-pirolo[2,3-b]chiuolinylo-6)oksy]-1eketokutylo]pipera4yny o temperaturze topnienjy 194,1°C (związek 36).

Przykład 9.

Mieszanjnę związku (32) (0,0085 mola) w kwasie octowym (95 ml) miesza się w czasie 10 godzin w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się. Pozostałość miesza się z wodą i mieszaoinę alkalizuje wodnym roztworem ymnnjyku. Oddziela się wodną warstwę i ekstrahuje ją mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w stosunku 90:10. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzeminoknwnm, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu z amoniakiem, w stosunku 90:10. Zbiera się czyste frakcje i oddestylowuje z oich rozpuszczalnik. Pozostałość miesza się w eterze diizopropylowym, sączy, przemywa i suszy pod zmniejszonym c-śo-ebiem, uzyskując 1,05 g (28,2%) hem-wodz-anu (±)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-keto-1Hepiróln[2,3eb]chibolinylo-6)nksy]-1eketoautylo]-β-hydroksy-1epipero4yonpropaoolu o temperaturze topnieo-y 219,7°C (związek 37).

C. Przykłady farmakologiczne.

Pozytywne inotropowe i luzytropowe działanie związków według niniejszego wynalazku bada się w próbach io vitro poprzez wykrywanie hamującego działania na fosfodiesterazę typu III i w doświadczeniach io vivn na znieczulonych psach o zamkniętych klatkach piersiowych, poprzez obserwowanie wpływu związków według b-n-ejszego wynalazku na serce i układ krążenia po podaniu ich w dożylnej imekcji.

Przykład 10. Hamowanie d4iałan-a fosfodiesterazy typu III (PDE III).

Aktywność fosfodiesterazy mierzy się przy użyciu podłoża ibkukacyjnegn (200 μ) zawierającego Tris w stężeniu 40 m-limolownm, chlorek magnezowy w stężeniu 5 milimolnwym, 2emerkaptoetanol w stężeniu 3,75 milimolownm, oraz [³H]cAMP i [³H]cGMP (310 mCi/mmol) o wartości pH 7,1. Dla każdego preparatu mierzy się zmiany w hydrolizie cyklicznych nukleotydów w zależności od czasu i stężenia. Na podstawie tych danych wybiera się stężenie białka, które wykazuje lib-nwy wzrost aktywności fosfodiesterazy podczas ibkubowabia w czasie 10 minut w temperaturze 37°C. Działanie enzymu rozpoczyna się po dodaniu suastrytu i zatrzymuj e 10 minut później, kiedy próbkę przenosi się do łaźni wodnej o temperaturze 100°C i utrzymuje w niej w czasie 40 sekund. Następnie probówkę nziękiy się do temperatury pokojowej, dodaje alkaliczną fosfatazę (0,25 g/ml) i całość utrzymuje w temperaturze 37°C w czasie 20 minut. Mieszaninę nanosi się na kolumnę 1eml-DEAEeSephydex A-25 i dwukrotnie przemywa 3 ml porcjami roztworu o stężeniu 20 milimolowym Tris-HCl o wartości pH 7,4. Produkty reakcji znaczone 3h występujące w eluacie oznacza się za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego.

Hamujące działabie związków według nimejszego wynalazku na fosfodiesterazę PDE III z serca psa określa się na podstawie różnicy stężeń obecnych w eluacie związków. Wartości IC₅₀

176 783 oblicza się graficznie z uzyskanych wartości hamowania. W tabeli 1 przedstawia się wartości IC₅₀ uzyskane dla związków według niniejszego wynalazku w odniesieniu do PDE III.

Tabela 1

Numer	PDE m z serca psa
związku	IC50 (10-6 M)
1	0,29
2	0,062
3	0,33
5	0,018
6	0,0024
7	0,058
8	0,30
15	0,018
16	0,027
17	0,0076

Przykład 11.

Pozytywne działanie inotropowe i luzytropowe, ciśnienie krwi i szybkość tętna u psów.

Badane związki rozpuszcza się w wodnym roztworze glukozy w stężeniu 1 mg/ml. Doświadczenia przeprowadza się na 3 psach rasy bigiel (Beagle) obu płci w różnym wieku, o wadze od 11 do 18 kg (średnio 13 kg). Zwierzęta znieczulono dożylnie podając im mieszaninę, 0,15 mg/kg skopolaminy i 0,05 mg/kg lofentanilu. Zwierzęta intubowano śródtchawiczym zgłębnikiem z kołnierzem. Okresowo przerywaną wentylację prowadzono przy dodatnim ciśnieniu, przy użyciu mieszaniny sprężonego powietrza i tlenu w stosunku 60:40, przy pomocy wentylatora o kontrolowanej objętości (Siemens Elema). W okresie kontrolnym stężenie dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu (ET CO2), określane za pomocą kapnografu (Gould Godart) utrzymywało się na poziomie 5% przy utrzymywaniu objętości oddechu (szybkość oddychania wynosiła 20 oddechów/minutę). W ciągłej dożylnej infuzji podawano etomidat w ilości 0,5 mg/kg/godzinę, rozpoczynając bezpośrednio po pobudzeniu. Temperaturę ciała obserwowano przy pomocy termistora umieszczonego w aorcie płucnej. W celu zapobieżenia krzepnięciu krwi dożylnie podano heparynę w ilości 1000 jednostek/kg.

Elektrokardiogram (ECG) uzyskano przez odprowadzenia kończynowe (standardowe odprowadzenie 2). Ciśnienie krwi lewej komory (LVP) i wstępującej aorty (AoP) mierzono poprzez wsteczne cewnikowanie poprzez udowe arterie przy użyciu wysokosprawnych mikromanometrów cewnikowych (catheter-tip) (Honeywell). Do innych żył udowych podłączono kaniule dla iniekcyjnego podawania solanki o temperaturze pokojowej do prawego przedsionka i do iniekcyjnego podawania badanego związku. Pik szybkości przepływu krwi w wstępującej aorcie mierzy się przy prawej arterii szyjnej, za pomocą elektromagnetycznego zgłębnika (catheter-tip) połączonego z elektromagnetycznym urządzeniem do pomiaru przepływu (Janssen Scientific Instruments). Poniższe zmienne były obliczane liniowo, zwykle w okresach 1 minutowych: szybkość tętna (HR), rozkurczowe tętnicze ciśnienie krwi (AoPd), lewokomorowe, końcowo-rozkurczowe ciśnienie krwi (LVEDP), maksymalnie pozytywna i maksymalnie negatywna szybkość zmian LVP przy stałej objętości (LV dp/dt_m;ix i _mta, odpowiednio), maksymalna, dodatnia

176 783 pierwsza pochodna podzielona przez aktualnie występujące ciśnienie w lewej komorze (LV dp/dt^/Pd). Stałą czasową (T) rozkurczu mierzono przy użyciu analizy eksponentialnej i określono po zbadaniu asymptoty. Po okresie stabilizacji, zwierzętom w dożylnej iniekcji podawano badane związki w okresach 30 minut w kumulacyjnych dawkach 0,0005, 0,001, 0,004, 0,016, 0,064, 0,125, oraz 0,25 mg/kg.

Badane związki wykazują pozytywne inotropowe właściwości, na co wskazuje wyraźny i znaczny wzrost różnych kardiologicznych parametrów (LV dp/dt_max, LV dp/dt_m._LX/Pd). Badane związki wykazują pozytywne właściwości luzytropowe, co stwierdza się na podstawie znacznego spadku stałej czasowej rozkurczu. Po podaniu badanych związków, znacznie spada naczyniowy opór w peryferyjnych naczyniach ogólnoustrojowych i płuc. Stwierdzono, że badane związki wykazująrównież zdolność do rozszerzania naczyń płuc i ogólnoustrojowych. Takie nieobciążanie serca zachodzi bez wpływu na szybkość tętna, lecz z towarzyszącym wzrostem wydajności pracy serca. Takie pozytywne inotropowe i luzytropowe, oraz rozszerzające naczynia działania związków według niniejszego wynalazku są działaniami długotrwałymi, ponieważ zmiany parametrów utrzymywały się w czasie dłuższym niż 30 minut po iniekcyjnym podaniu.

W tabeli 2 przedstawia się zmiany hemodynamicznych parametrów mierzone po czasie 5 minut od kumulatywnego dożylnego podania psom rasy bigiel niektórych związków według niniejszego wynalazku. Zmienna AoPd (rozkurczowe, tętnicze ciśnienie krwi) wskazuje na spadek ciśnienia krwi (właściwości rozszerzania naczyń), HR wskazuje na wpływ związków według niniejszego wynalazku na szybkość tętna, LV dp/dtma (maksymalna, dodatnia szybkość zmian ciśnienia lewej komory przy stałej objętości) wskazuje na pozytywny efekt inotropowy.

Tabela 2

Obliczona' dawka (w mg/kg po podaniu dożylnie) wytwarzająca 30% wzrost kurczliwości serca (LV dp/dt max), 30% wzrost szybkości tętna (HR), l5°% obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego (AoPD) i 15% obniżenie łącznej ogólncustrojcwej oporności naczyń (TSR) w stosunku do stanu przed podaniem leku, pomiary wykonano po 5 minutach po dożylnym podaniu znieczulonym psom, przy zamkniętej klatce piersiowej (n=3 dla każdego związku).

Numer związku	HR	AoPD	LVdp/dt_max	TSR
15	0,028	0,015	0,002	0,003
5	0,033	>0,25	0,008	0,079

D. Przykłady kompozycji.

Określenie “aktywny składnik” (A.I.) stosowane w przykładach oznacza związek o wzorze (I) lub (II), jego addycyjną sól dopuszczoną do stosowania w farmacji lub jego stereochemicznie izomeryczną postać.

Przykład 12: krople doustne.

500 g składnika aktywnego rozpuszcza się w 0,51 kwasu 1-hydroksy-etanokarbcksylowego i 1,5 l glikolu polietylenowego w temperaturze 60-80°C. Po oziębieniu do temperatury 30-40°C dodaje się 35 l glikolu polietylenowego i całość miesza. Następnie dodaje się roztwór 1750 g sacharynianu sodowego w 2,5 l oczyszczonej wody i w czasie mieszania dodaje się 2,5 l zapachu kakaowego i glikol polietylenowy w ilości uzupełniającej do 501, co daje roztwór do podawaniajako krople doustne, zawierający 10 mg/ml A. I. Uzyskany roztwór rozlewa się do odpowiednich pojemników.

Przykład 13: roztwór doustny.

g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszcza się w 41 oczyszczonej wody w temperaturze wrzenia. W 3 litrach tego roztworu w pierwszej kolejności rozpuszcza się 10 g kwasu 1,2-dihydroksyetanodwukarbcksykcwego i następnie 20 g A. I. Ten ostatni roztwór łączy się z pozostałą częścią utworzonego roztworu i 121 gliceryny oraz 3 l 70%

176 783 roztworu sorbitolu. 40 g sacharynianu sodowego rozpuszcza się w 0,51 wody i dodaje 2 ml esencji poziomkowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór łączy się z poprzednim, dodaje wodę w ilości uzupełniającej do objętości 201 i uzyskuje roztwór do podawania doustnie, zawierający 5 mg aktywnego składnika w jednej łyżeczce (5 ml). Otrzymanym roztworem napełnia się odpowiednie pojemniki.

Przykład 14: kapsułki.

g składnika aktywnego, 6 g laurylosulfonianu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego dokładnie miesza się. Otrzymaną mieszaniną, napełnia się 1000 odpowiednich kapsułek z twardej żelatyny, z których każdy zawiera 20 mg aktywnego składnika.

Przykład 15: tabletki powlekane.

Wytwarzanie tabletek niepowleczonych.

100 g aktywnego składnika, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze miesza się i po nawilżeniu roztworem 5 g dodecylosulfonianu sodowego i 10 g poliwinyloprolidonu (Kollidon-K 90^R) w około 200 ml wody. Wilgotną sproszkowanąmieszaninę przesiewa się, suszy i przesiewa ponownie. Następnie dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy (AvicelR) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (SterotexR). Całość miesza się dokładnie i wytłacza tabletki. Uzyskuje się 10.000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg aktywnego składnika.

Powlekanie. .

Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HGR) w 75 ml etanolu dodaje się roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cpsR) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodaje się 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Stapia się 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszcza w 75 ml chlorku metylenu. Ten ostatni roztwór dodaje się do wcześniej utworzonego, po czym dodaje się

2,5 g heptadekanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej (Opaspray K-1-2109R) i całość homogenizuje. Tabletki niepowleczone powleka się tak uzyskaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.

Przykład 16: roztwór do iniekcji.

1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszcza się w około 0,5 l wrzącej wody do iniekcji. Po oziębieniu do temperatury 50°C w czasie mieszania dodaje się 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu polipropylenowego i 4 g składnika aktywnego. Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej i uzupełnia wodą do iniekcji do objętości 11. Otrzymuje się roztwór zawierający 4 mg/ml aktywnego składnika. Roztwór wyjaławia się za pomocą sączenia (U. S. P. XVII strona 811) i rozlewa do wyjałowionych pojemników.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, pozytywne inotropnwo i luzytropowo pochopoe pirolophioolinonu o wzorze (I) (I) w którym

L oznacza grupę o wzorze -()-AlZ-(NH)i-CtyO)-R’, w którym' Alk oznacza grupę Cj^-alZilenową; p oznacza liczbę 0 lub 1;

R¹ oznacza grupę hydroksylową; C_M-alkoksylową lub grupę o wzorze -NR²R³, w którym R² oznacza atom wodoru lub grupę Ci^-alkilową; a

R3 oznacza grupę C3.₇-cykloal^^(^^^lub piperydynylową, ewentualnie podstawioną grupą C_M-alkilową lub grupę fenelumeteluwą albo C3.7-cyZlualkilometyluwą;

R2 i R3 łącznie mogą oznaczać grupę piperazynylową, ewentualnie podstawioną grupą C3.7-cykloalkilową, C3.7-eyZloalkilometyluwą, C^-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub dwoma grupami hydroksylowymi, 2,2-dimetylo-1,3-dioZsolaoylometylową, benzylową, cnloroweofenelometylową, (cyklopenteluksy) (metokse)fenelometylową, difenelu C, ^-alkilową. pirydynylową, pirymidynylową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą Ci_4-alkoksylowąlub atomem chlorowca;

lub R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperydynyluwą, ewentualnie podstawioną grupą imidazolilokarbonylową; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze -NR2R3.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperazynylową podstawioną grupą C3.7-cekloalkilometelową.
4. Związek według nastrz. 3, którym jest 1-(eekloneksylumetylu)-4-[4[(2,3-dinydro-2keto-1 H-pirolo- [2,3 -b]eninolin-6-elo)-oksy] -1 -Zetobutylu]piperanyna lub 1 -(eeZloheZsylumetelo)-4-|5-[(2.3-dinydro-2-Zeto-.1H-pirolo[2,3-b]cninolinylu-6)oksy]-1-ZetupeotyloIpiperazyna, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków-.
5. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczony nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną związku o wzorze (I)

176 783 w którym

L oznacza grupę o wzorze -O-Alk-(NH)p-C(=^O)-R^I, w którym Alk oznacza grupę C_M)-alkilenową; p oznacza liczbę 0 lub 1;

R1 oznacza grupę hydroksylową; Ci_,,-alkoksylową lub grupę o wzorze -NR²R³, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci^-alkilową; a

R3 oznacza grupę Ck^-cykloalkilowąlub piperydynylową, ewentualnie podstawioną grupą C,C-alkilowu lub grupę fenylometylową albo C3_₇-cykloalkilometylową;

R2 i R3 łącznie mogą oznaczać grupę piperazynylową, ewentualnie podstawioną grupą C3_-cykloalkilową, C3_7-cykloalkilometylową, C_b6-alkilo^ą ewentualnie podstawioną jedną lub dwoma grupami hydroksylowymi, 2,2-dimetylo-1,3-dioksolanylometylową, benzylową, chlorowcofenylometylową, (cyklopentyloksy) (metoksy)fenylometylową, difenyloCi^-alkilową, pirydynylową, pirymidynylową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą C₁₄-alkoksylową lub atomem chlorowca;

lub R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperydynylową, ewentualnie podstawioną grupą, imidazolilokarbonylową; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w którym

L oznacza grupę o wzorze -O-Alk-(NH)p-C(=O)-Ri, w którym Alk oznacza grupę C^-alkilenową; p oznacza liczbę 0 lub 1;

R1 oznacza grupę hydroksylową; C^-aikoksylową lub grupę o wzorze -NR2R3, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę C ^-alkilową; a

R³ oznacza grupę C₃_7-cykloalkilowaJub piperydynylową, ewentualnie podstawioną grupą. C^-alkilowalub grupę fenylometylową albo C3.7-cykloalkilometylową;

R2 i R3 łącznie mogą oznaczać grupę piperazynylową, ewentualnie podstawioną grupą C3_7-cykioaikiiow¾ C3-₇-cykioalkilometyiową, C^-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub dwoma grupami hydroksylowymi, 2,2-d^etyl^^1,3-dioksolanylometylowią benzylową, chlorowcofenylometylową, (cyklopentyloksy) (metoksy)fenylometylową, difenyloCi.₄-alkilową, pirydynylową, pirymidynylową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą C_M-alkoksylową lub atomem chlorowca;

lub R2 i R3 łącznie oznaczają grupę piperydynylową, ewentualnie podstawioną grupą, imidazolilokarbonylową;

lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych albo stereochemicznych postaci izomerycznych tych związków, znamienny tym, że

a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji w obecności czynnika dehydrogenującego w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku,

H

NH

I

N· ,N.

(U) ·»· O

176 783

b) związek pośredni o wzorze (III) poddaje się reakcji w obecności odpowiedniego katalizatora w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku oraz jeśli jest to pożądane, związek o wzorze (I) poddaje się reakcji przekształcenia w inny za pomocą znanych reakcji przekształcania grup funkcyjnych, ponadto jeśli jest to pożądane związek o wzorze (I) przekształca się w postać soli, za poddając działaniu dopuszczalnych farmaceutycznie kwasów, lub odwrotnie, sól przekształca się w postać wolnej zasady lub wolnego kwasu poddając działaniu zasady lub odpowiedniego kwasu; i/lub wytwarza się stereochemicznie postacie izomeryczne tych związków.
7. Związek o wzorze w którym

L oznacza grupę o wzorze -O-Alk-(NH)_p-C(^:^O)-R¹, w którym Alk oznacza grupę C^-alkilenową;

jego sól addycyjna lub jego stereochemicznie izomeryczna postać.
8. Związek o wzorze w którym

L oznacza grupę o wzorze -O-Alk-(NH)p-C(=O)-Ri, w którym Alk oznacza grupę C^-alkilenową;

zaś Z oznacza grupę nitrową lub aminową jego sól addycyjna lub jego stereochemicznie izomeryczna postać.

W europejskim opisie patentowym nr 0.406.958 przedstawiono pochodne imidazochinazolinonu wykazujące pozytywne właściwości inotropowe i luzytropowe. W brytyjskim opisie patentowym nr 2.190.676 i w europejskim opisie patentowym nr 0.426.180 przedstawiono liczne

176 783 imidazochinolinonyjako inhibitory c-AMP fosfodiesterazy; W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.196.428 przedstawiono imidazochinolinony wykazujące hamujące działanie na agregację płytek krwi, w wzbogaconej w płytki krwi ludzkiej plaźmie, wywołaną przez ADP.

Perkin i Robinson, w J. Chem. Soc., 103, 1973 (1913) opisali wytwarzanie 1,3-dihydro-2H-pirolo[2,3-b]chinolinonu-2. Jednak, według Tanaka i jego współpracowników; J. Het. Chem., 9,135 (1972) sposobem według Perkina i Robinsona nie wytwarza się wymienionych powyżej związków pirolochinolinonu, lecz raczej pewne proste związki chinolinowe.

Vogel i jego współpracownicy, Helv. Chim. Acta, 52 (7), 1929 (1969) i w opisie patentowym Stanów Zjednocznych Ameryki nr 3.974.165 przedstawili wytwarzanie pewnych częściowo uwodornionych pochodnych pirolo[2,3-b]chinolinonu-2.

Związki według niniejszego wynalazku różnią się pod względem budowy od wymienionych powyżej znanych związków, zwłaszcza rodzajem podstawienia cząsteczki pirolochinolinonu oraz ich korzystnymi pozytywnymi właściwościami inotropowymi i luzytropowymi.