HU220608B1 - 1,3-Dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra valamint intermedierjeik - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-származékok mint foszfodiészteráz-inhibitorok – ahol a képletben Rjelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített fenilcsoport,ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, alkil-oxi-vagy alkilcsoport, vagy piridinilcsoport, >C?X jelentése >C?O vagy>?N–O–R1 képletű csoport, ahol R1 jelentése adott esetbenhelyettesített alkilcsoport. A találmány szerinti vegyületek allergiásés atópiás betegségek enyhítésére és/vagy gyógyítására alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik.

A 904 671 számú belga, a 4 701 459 és a 4 943 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, továbbá a 3 717 291 számú német közrebocsátási iratban számos, foszfodiészteráz és vérlemezke-aggregációt gátló hatású helyettesített imidazo[4,5-n]kinolin2- on-származékot ismertetnek, amelyek izotróp kardiotónikumként és antitrombotikumként alkalmazhatók.

Az 5 043 327-A számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely megfelel a 0 406 958 számú európai közzétételi iratnak (1991. 01. 09-én publikálták), pozitív izotróp és luzitróp hatású 3,5-dihidroimidazo[2,l-b]kinolin-2(lH)-on-származékokat írnak le.

A találmány tárgya I általános képleté új 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-származékok, valamint farmakológiailag elfogadható addíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, adott esetben egy-három szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport -, piridinilcsoport, >C=X jelentése a vagy b képleté csoport, ahol R¹ jelentése adott esetben karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy -CONR³R⁴ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R³ és R⁴ együttesen azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, piperazinilgyűrűt képezhetnek, amely adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesítve lehet.

A fentiekben megadott halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- és jódatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes és elágazó telített 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, így például metil-, etil-, propilcsoport, 1-metil-etil-csoport, butilcsoport, 1-metil-propil-csoport, 2-metil-propil-csoport és 1,1-dimetil-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és annak magasabb homológjai, például pentil- és hexilcsoport és ezekhez hasonló csoportok,

3- 7 szénatomos cikloalkilcsoport jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport. A tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-csoport közelebbről trimetil-szilil-, trietil-szilil-, terc-butil-dimetilszilil-csoport és ezekhez hasonló csoportokat jelenthet.

A fenti farmakológiailag elfogadható addíciós sók mindazon terápiásán aktív nemtoxikus addíciós sók lehetnek, amelyeket az I általános képleté vegyületek képezni képesek. E sókat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az I általános képleté vegyületek bázis formáját a megfelelő savakkal kezeljük. Ilyen savak lehetnek például szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid és ezekhez hasonló savak, továbbá kénsav, salétromsav, foszforsav és ezekhez hasonló savak; vagy szerves savak, így például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, etándisav, propándisav, butándisav, Ζ-2-buténdisav, Ε-2-buténdisav, 2-hidroxi-butándisav, 2,3-dihidroxi-butándisav, 2-hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav és ezekhez hasonló más savak. Kívánt esetben a szabad bázisokat a sókból alkálikus kezeléssel felszabadíthatjuk.

Savas protonokat tartalmazó I általános képleté vegyületből terápiásán aktív nemtoxikus fém- vagy aminaddíciós sóikat állíthatjuk elő olyan módon, hogy a savas protonokat tartalmazó I általános képleté vegyületeket a megfelelő szerves és szervetlen bázisokkal kezeljük. Megfelelő sók például az ammóniumsók, alkálifém-, alkálifoldfémsók, például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumsók és ezekhez hasonlók, továbbá a szerves bázisokkal képzett sók, például benzatinsók, N-metil-d-glükaminsók, hidrabaminsók, valamint aminosavakkal képzett sók, például arginin-, lizinsók és ezekhez hasonlók.

Az addíciós sók kifejezésbe beleértjük mindazokat a hidrátokat és oldószerrel képzett addíciós formákat, amilyeneket az I általános képletű vegyületek képezni képesek. Például ilyen formák a hidrátok, alkoholátok és ezekhez hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus szénatommal, illetve szénatomokkal is rendelkezhetnek. Az ilyen királis centrumokat az R vagy S sztereokémiái megjelöléssel jellemezhetjük. Azok az I általános képleté vegyületek, amelyek képletében >C=X jelentése b képleté csoport, E- és Z-formák keverékeként vagy tiszta E- vagy Z-formákban fordulhatnak elő.

Az I általános képleté vegyületek tiszta sztereoizomeijeit a szakirodalomban ismert módszerekkel nyerhetjük. A diasztereoizomereket fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, így folyadékkromatográfiával és ezekhez hasonló módszerekkel különíthetjük el. Az enantiomereket a szakirodalomban ismert rezolvációs módszerekkel, például királis savakkal képzett diasztereomerek szelektív kristályosításával különíthetjük el egymástól. Elválaszthatjuk az enantiomereket folyadékkromatográfiás módszerrel is, amikor is királis állófázist használunk. Tiszta sztereoizomereket kaphatunk a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereoizomeijeiből kiindulva, feltéve, ha a reakciók sztereospecifikusan mennek végbe. Amennyiben egy bizonyos sztereoizomerre van szükségünk, előnyösen azt sztereospecifikus módszerrel állítjuk elő. Ilyen módszerek esetében előnyösen tiszta enantiomer kiindulási anyagokat használunk.

Az I általános képleté vegyületek sztereokémiái izomer formái értelemszerűen a találmány tárgyát képezik.

Figyelemre méltóak azok az I általános képleté vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituensek jelentése

HU 220 608 Bl egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport, 5-6 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport -, vagy piridinilcsoport és >C=X jelentése a vagy b képletű csoport.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituensek egymástól független jelentése fluor-, klór-, brómatom, metoxi-, ciklopentil-oxi- vagy metilcsoport -, vagy piridinilcsoport, és >C=X jelentése a vagy b képletű csoport, ahol R¹ jelentése adott esetben karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy -CONR³R⁴ képletű csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Igen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituensek egymástól független jelentése fluoratom, metoxi- vagy metilcsoport -, és >C=X jelentése a vagy b képletű csoport, ahol R¹ jelentése adott esetben karboxilcsoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, -CON(CHj) (ciklohexil)-csoporttal vagy 4-(ciklohexil-metil)-1 -piperazinil-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös körét képezik az alábbi vegyületek: (E)-N-ciklohexil-2- {[/(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-fenil-metilén/-amino]-oxi}N-metil-acetamid,

7-benzoil-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on, (Ε)-1 -(ciklohexil-metil)-4- {[ [/(2,3 -dihidro-2-oxo-1Himidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-metilén/-amino]-oxi]acetilj-piperazin; és (E)-N-ciklohexil-2- {[/(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-metilén/-amino]-oxi}-N-metil-acetamid, valamint ezek farmakológiailag elfogadható addíciós sói és sztereokémiái izomeijei.

Az 1,3-dihidro-2-H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-7-ilcsoportot az egyszerűség kedvéért a továbbiakban D-vel jelöljük (lásd D képlet).

Az I általános képletű vegyületeket általában a II általános képletű intermedierek ciklizálásával állíthatjuk elő. A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciót egy alkalmas oldószerben, valamilyen sav jelenlétében végezzük. Oldószerként például dimetil-szulfoxidot, Ν,Ν-dimetil-metamidot, tetrahidrotiofén-1,1 -dioxidot, difenil-étert és ezekhez hasonlókat, savként például ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy valamilyen szulfonsavat, így metánszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat vagy piridinium-4-metil-benzolszulfonsavat és ezekhez hasonlókat használhatunk. Bizonyos esetekben a sav feleslegét is használhatjuk oldószerként. A reakciósebesség növelése érdekében a ciklizációs reakciót előnyösen 130 °C és 160 °C közötti, különösen előnyösen 140 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az I általános képletű vegyületeket III általános képletű intermedierek ciklizálásával is előállíthatjuk, amelyet a fenti, II általános képletű vegyületek ciklizálásához hasonlóan végzünk. A reakciót a 2. reakció vázlaton illusztráljuk.

AIII általános képletű intermedier I általános képletű vegyületté történő átalakítása egy aromatizálási lépést is magában foglal, ahol az oldószer oxidálószerként szerepelhet. Az aromatizálás teljessé tétele érdekében oxidálószerként adott esetben jódot adhatunk a reakcióelegyhez, vagy a ciklizációs reakció folyamán, vagy annak végbemenetele után. Bizonyos esetekben a III általános képletű vegyületek sav jelenlétében végzett reakciójával a T-I általános képletű intermediereket állíthatjuk elő, amelyekből ismert oxidációs módszerekkel kaphatjuk az I általános képletű vegyületeket [lásd például J. A. Joule and K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 2000, 172. oldal utolsó bekezdését].

AIII általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké történő ciklizációja az első ciklizációs módszerrel szemben lényeges előnnyel bír, nevezetesen, míg a II általános képletű vegyületek közül csak az E-izomerek ciklizálnak, a III általános képletű vegyületek esetében nincsenek ilyen izomerek, és így az I általános képletű vegyületek sokkal magasabb hozammal nyerhetők.

A különböző I-b általános képletű vegyületeket - ahol a képletekben R¹ jelentése karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -CONR³R⁴ csoportokkal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport - ismert módszerekkel, például észterezéssel, amidálással, átészterezéssel, átamidálással, észterhidrolízissel és hasonló módszerekkel önmaguk között is átalakíthatjuk.

így például azokból a vegyületekből, amelyek képletében R¹ jelentése karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, észtereket, amelyek képletében R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy amidokat, amelyek képletében R¹ -CONR³R⁴ képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport állíthatunk elő. A savakból az észtereket 1-4 szénatomos alkanollal, míg az amidokat HNR³R⁴ képletű aminokkal, valamilyen észterek és/vagy amidok képzésére alkalmas reagens jelenlétében állíthatjuk elő. Ilyen reagensek például a következők: diciklohexil-karbodiimid, 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, foszfor-pentoxid, l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol], l,l’-szulfonilbisz[lH-imidazol] és ezekhez hasonló reagensek.

Egy másik megoldás szerint úgy járunk el, hogy a szóban forgó karbonsavakból előbb alkalmas reaktív funkciós származékaikat, így például a megfelelő savhalogenideket, szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket, észtereket, amidokat, gyűrűs anhidrideket, laktonokat, laktámokat és hasonló származékokat állítjuk elő, majd az 1-4 szénatomos alkanollal vagy HNR³R⁴ képletű aminnal végezzük a reakciót. A reaktív származékokat a szakirodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például a karbonsavat egy halogénező reagenssel ilyen reagensként például tionil-kloridot, foszfor-trikloridot, polifoszforsavat, foszforil-kloridot, oxalil-kloridot vagy hasonlót használhatunk - vagy egy acil-halogeniddel, így például acetil-kloriddal és hasonló ágenssel, reagáltatjuk. A karbonsav reaktív funkciós szárma3

HU 220 608 Bl zékát előállíthatjuk in situ, vagy kívánt esetben elkülöníthetjük és tisztíthatjuk az 1-4 szénatomos alkanollal vagy HNR³R⁴ képletű aminnal végzett reakció előtt.

A szóban forgó észterezési és amidálási reakciókat célszerűen a reaktánsok keverésével, adott esetben egy, a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük; oldószerként például az alábbiak jönnek számításba: halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklórmetán és hasonlók; aromás szénhidrogének, így benzol, metil-benzol és hasonlók; éterek, így l,l’-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán és hasonlók; vagy dipoláris aprotikus oldószerek, így Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetilacetamid, piridin és hasonlók.

Bizonyos esetekben megfelelő lehet az is, ha valamelyik reagens feleslegét használjuk oldószerként. A reakció során keletkező vizet, savat, alkoholt vagy amint a reakcióelegyből ismert módszerekkel távolíthatjuk el, így például azeotrópikus desztilláció, komplexképzés vagy sóképzés révén, és hasonló módszerek alkalmazásával. Megfelelő lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas bázis hozzáadása is, így például N,N-dietil-etán-amin, 4etil-morfolin, piridin vagy N,N-dimetil-4-piridm-amin alkalmasak. A reakciósebesség növelése érdekében a fenti acilezési reakciót előnyösen némileg magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékletén végezzük.

Átészterezési reakciót végezhetünk azokból a vegyületekból, amelyek képletében R¹ jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport egy ezektől különböző 1-4 szénatomos alkanollal. Az átészterezési reakció egyensúlyi helyzetét ismert módszerekkel tolhatjuk el, így például felesleget véve a beviendő alkoholból vagy kidesztillálva a felszabaduló alkoholt. Átaminálási reakciót ehhez hasonló módon HNR³R⁴ képletű aminnal végezhetünk.

Az R¹ helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületekből hidrolízissel az R¹ vagy R² helyén karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó származékokat állíthatjuk elő. E hidrolízist célszerűen az észternek vizes és/vagy alkoholos közegben, valamilyen bázis jelenlétében végzett keverésével és hevítésével végezzük. Reakcióközegként például vizet, metanolt, etanolt és ezekhez hasonlót vagy ezek keverékeit; bázisként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot és ezekhez hasonlót használhatunk. Bizonyos esetekben, például 1,1-dimetil-etil-észterek esetében, a hidrolízist keveréssel és adott esetben melegítéssel, savas, vizes és/vagy alkoholos közegben, a fentiek szerint is végezhetjük.

Azokat az I általános képletű vegyületeket - amelyek általános képletét I-b képlettel jelöljük -, amelyek képletében >C=X jelentése egy b képletű csoport a >C=X csoport helyén a képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekből - amelyek általános képletét I-a képlettel jelöljük - egy megfelelő VI általános képletű hidroxil-aminnal vagy annak savaddiciós sójával állíthatjuk elő. A reakciót, amelyet a 4. reakcióvázlaton mutatunk be, a reagensek megfelelő oldószerben, emelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékletén végzett keverésével és melegítésével végezhetjük. Oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt és hasonlókat, halogénezett szénhidrogéneket, így triklór-metánt, tetraklór-metánt és hasonlókat, étereket, így Ι,Γ-oxi-bisz-etánt, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt és hasonlókat; alkoholokat, így metanolt, etanolt, 2-propanolt, amelyek hidrogénkloriddal telítve vannak; így etil-acetátot, butil-acetátot és hasonlókat; dipoláris aprotikus oldószereket, N,Ndimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, acetonitrilt, piridint és hasonlókat, vagy ezek keverékeit.

Az I-b általános képletű vegyületeknek azt a körét, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő - jelölése R¹-® és a megfelelő I-b általános képletű vegyületeket I-b-1 általános képlettel jelöljük -, előállíthatjuk olyan módon is, hogy I-b-2 általános képletű vegyületeket egy R*~^a W¹ általános képletű alkalmas alkilező ágenssel O-alkilezzük. A reakciót a 7. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az alkilezőszer képletében W¹ jelentése valamilyen távozócsoport, például egy halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; vagy szulfonil-oxi-csoport, például 4-metil-benzol-szulfonil-oxicsoport, 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport, metán-szulfonil-oxi-csoport, trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport és ezekhez lehasadó csoport. Az O-alkilezési reakciókat célszerűen a reaktánsoknak a reakció szempontjából insert oldószerben, bázis jelenlétében végzett keverésével hajtjuk végre. Oldószerként alkalmasak a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklórmetán és hasonlók; éterek, például l,l’-oxi-bisz(etán), tetrahidrofurán és hasonlók; dipoláris aprotikus oldószerek, így például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetilacetamid, piridin, acetonitril; és hasonló oldószerek. Alkalmas bázisok az aminok, így például N,N-dietilamin, 4-metil-morfolin, imidazol, piridin, tetrametilguanidin és hasonlók; vagy nátrium-hidrid és ehhez hasonló bázisok.

Az I-b-2 általános képletű vegyületeket, amelyek E- vagy Z-izomer formákban vagy ezek keverékeként fordulhatnak elő, savas közegben végzett ekvilibrálással, a 8. reakcióvázlat szerint izomerizálhatjuk.

Az I-b-1 általános képletű vegyületeket a 9. reakcióvázlat szerint XI általános képletű intermedierekből

XII általános képletű reagensekkel is előállíthatjuk. A XI képletben W² jelentése egy alkalmas távozócsoport, ilyen például a halogénatom, például klóratom vagy az acetátcsoport.

A fenti reakcióvázlatokon szereplő kulcsintermedierek legtöbbje, úgyszintén azok prekurzorai közül számos vegyület új, és ezeket a találmány szerinti vegyületek előállítására fejlesztettük ki.

A II általános képletű intermediereket a megfelelő

XIII általános képletű nitroszármazékból ismert redukciós módszerekkel nyerhetjük. A reakciót a 10. reakcióvázlaton mutatjuk be. így például a XIII általános képletű nitroszármazékot katalitikus hidrogénezéssel redukálhatjuk valamilyen alkalmas oldószerben - például valamilyen alkoholban, így metanolban, etanolban, egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy 24

HU 220 608 Bl metoxi-etanolban, észterben, így etil-acetátban, valamilyen karbonsavban, így ecetsavban, és ezekhez hasonló oldószerekben - hidrogén, egy megfelelő katalizátor például szénhordozós platinakatalizátor, szénhordozós palládiumkatalizátor, Raney-nikkel és ezekhez hasonló más katalizátor - és egy megfelelő katalizátorméreg például tiofén - jelenlétében, adott esetben magasabb hőmérsékleten és/vagy nyomáson. A XIII általános képletű nitrovegyületet valamilyen redukálóágenssel is redukálhatjuk; redukálószerként például nátrium-szulfidot, nátrium-hidrogén-szulfidot, nátrium-hidroszulfitot, titán-trikloridot, trialkil-ammónium-formiátot szénhordozós palládiumkatalizátorral együtt, vasat és ammónium-kloridot és ezekhez hasonló redukálószereket használhatunk.

AIII általános képletű intermediereket a XIII általános képletű köztitermékekből állíthatjuk elő a fent ismertetett katalitikus hidrogénezéssel, ez esetben azonban katalizátormérget nem használunk. Nyilvánvalóan a III általános képletű köztitermékeket a II általános képletű intermedierek továbbredukálásával, például a fenti katalitikus hidrogénezéssel is előállíthatjuk.

A XIII általános képletű nitrovegyületeket a XIV általános képletű intermedierekből XV képletű foszforiliddel (Wittig-reakció) vagy XVI általános képletű iliddel, amelyet a megfelelő foszfonátból állítunk elő (Homer-Emmons-reakció) nyerhetjük. A XVI általános képletben R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A reakciót all. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A XIII általános képletű köztitermékeket a XIV általános képletű vegyületek XVII általános képletű hidantoinokkal ismert módszerek szerint végzett kondenzációs reakciójával is előállíthatjuk. A reakciót például nátrium-acetát jelenlétében ecetsavanhidridben vagy egy bázis, így alkálifém-alkoxid - például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid és ezekhez hasonló bázis - jelenlétében valamilyen alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, így metanolban, etanolban, terc-butanolban és ezekhez hasonló oldószerekben végezhetjük. A reakciót a 12. reakcióvázlaton mutatjuk be. A kondenzációs reakciót célszerűen keveréssel és a reakcióelegy melegítésével végezhetjük.

A XIV általános képletű köztitermékek azon körét, amelyeket XIV-a képlettel jelölünk, és amelyek képletében >C=X jelentése a képletű csoport, a XVIII általános képletű intermedierekből - ahol a képletben mindkét R⁸ jelentése alkilcsoport, például metil-, etilcsoport és ezekhez hasonló csoport; vagy a két R⁸ csoport együttesen egy alkándiilcsoportot képeznek, például 1,2-etándiil-, 1,3-propándiilcsoportot, 2,2-dimetil-l,3-propándiil-csoportot és ezekhez hasonlókat - savas vizes közegben végzett hidrolízissel nyerhetjük. A reakciót a 13. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A XVIII általános képletű intermediereket a XIX általános képletű cianidokból ismert oxidációs módszerekkel, így például a XIX általános képletű vegyületek bázikus közegben végzett levegőztetésével állíthatjuk elő. A reakciót a 14. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A XIX általános képletű cianidokat egyszerűen nyerhetjük a XX általános képletű cianidok és XXI általános képletű nitro-benzolok között végbemenő aromás nukleofil szubsztitúciós reakcióval. Ezt a reakciót a 15.

reakcióvázlaton szemléltetjük.

A XXI általános képletben W³ jelentése reaktív távozócsoport, így például halogénatom, például klór- vagy fluoratom, nitrocsoport, 4-metil-benzol-szulfonil-oxicsoport, fenil-oxi-csoport, alkil-oxi-csoport és ezekhez hasonló, a szakirodalomban az aromás nukleofil szubsztitúciós reakcióban jó távozócsoportként ismert csoportok. A szóban forgó aromás nukleofil szubsztitúciós reakciót a reaktánsok keverésével, bázis jelenlétében, a reakció szempontjából valamely inért oldószerben, például dipoláris aprotikus oldószerben, így például N,Ndimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, hexametilfoszfor-triamid, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2( 1H)pirimidinon, 1,3-dimetil-imidazolidinon, 1,1,3,3-tetrametil-karbamid, l-metil-2-pirrolidinon, nitro-benzol és ezekhez hasonló más oldószerek alkalmazásával vagy ezek keverékében végezzük. Bázisként nátrium-hidridet, nátriumamidot, szulfinil-bisz(metán)-nátriumsót, lítium-diizopropilamidot és ezekhez hasonló más bázisokat használhatunk. Előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez egy korona-étert, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekánt vagy ehhez hasonlót, vagy egy komplexképző ágenst, például trisz[2-(2-metoxi-etoxi)]-etánamint vagy ehhez hasonlót adunk. A hőmérséklet emelésével növelhetjük a reakciósebességet. Az említett aromás nukleofil szubsztitúciós reakciót egy másik megoldás szerint fázis-transzfer katalízis ismert körülményei között is végezhetjük. így a reaktánsok és egy megfelelő bázis keverésével, egy alkalmas fázis-transzfer katalizátor, például trialkil-(fenil-metil)-ammónium, tetraalkil-ammónium, tetraalkil-foszfónium, tetraalkil-foszfónium-halogenid, hidroxid- vagy hidrogén-szulfátsók vagy ezekhez hasonló más katalizátor jelenlétében hajtjuk végre a reakciót.

A XIV-a általános képletű aldehideket a XXII általános képletű α-amino-cianidok vizes közegben végzett hidrolízisével állíthatjuk elő. A reakciót a 16. reakcióvázlaton mutatjuk be. A XXII általános képletben és a későbbiekben -NR⁹R⁹ jelentése dialkil-amino-csoport vagy egy heterociklusos csoport, például morfolino-, piperidino-, pirrolidino- vagy ezekhez hasonló más csoport.

A XXII általános képletű köztitermékeket a XXI általános képletű nitro-benzol-származékok aromás nukleofil szubsztitúciójával, a fenti XIX általános képletű köztitermékek előállításához hasonlóan nyerhetjük. A reakciót a 17. reakcióvázlaton mutatjuk be. A XXIII általános képletű reagenseket a megfelelő aldehidekből nátrium-cianiddal, kálium-cianiddal vagy más hasonló cianiddal, egy HNR⁹R⁹ képletű amin és hidrogén-szulfit jelenlétében végzett reakcióval könnyedén előállíthatjuk. Alkalmas oldószerek például a következők: víz, alkanolok, így metanol, etanol és ezekhez hasonlók, valamint mindezek keverékei.

A XIV-a általános képletű intermediereket a megfelelő XXIV általános képletű alkoholok oxidációjával is előállíthatjuk. Az oxidációt ismert oxidációs módszerekkel végezhetjük. A reakciót a 18. reakcióvázlaton mutat5

HU 220 608 Bl juk be. A reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a reaktánsokat a reakció szempontjából inért oldószerben, egy oxidálószer jelenlétében keveijük. Oldószerként például dimetil-szulfoxidot, diklór-metánt vagy ezekhez hasonlót, vagy ezek keverékét használjuk, míg oxidálószerként például mangán(IV)-oxidot, piridinium-dikromátot vagy ezekhez hasonlót használhatunk. Az oxidációt olyan módon is végezhetjük, hogy az alkoholt alacsony hőmérsékleten, előnyösen -60 °C-on, egy dimetil-szulfoxidból valamely reagenssel, mint például diciklohexil-karbodiimiddel, klór-szulfonil-izocianáttal, oxalil-kloriddal, molibdén-peroxiddal, 4-metilbenzol-szulfonil-kloriddal vagy metán-szulfonil-kloriddal készített reaktív komplexszel kezeljük. Végül az aldehidet úgy kapjuk meg, hogy egy alkalmas bázist, például Ν,Ν-dietil-etán-amint, piridint, nátrium-hidrogénkarbonátot a reakcióelegyhez hozzáadunk.

A XXIV általános képletű intermediereket a XXV általános képletű köztitermékekből oxidációval kaphatjuk meg. A reakciót a 19. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az oxidációt célszerűen úgy végezzük, hogy a reaktánsokat vízben egy oxidálószer, például hidrogén-peroxid vagy ehhez hasonló oxidálószer és egy bázis, például káliumhidroxid jelenlétében keverjük.

A XXV általános képletű köztitermékeket a XX képletű vegyületek 2-(hidroxi-metil)-l-nitro-benzolra történő addíciójával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót a 20. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciót célszerűen a reaktánsoknak a reakció szempontjából inért oldószerben egy alkalmas bázis jelenlétében végzett keverésével hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például a következők: dipoláris aprotikus oldószerek, például N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, piridin és hasonlók vagy alkoholok, például metanol és ehhez hasonlók. Alkalmas bázisok például az alábbiak: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid, nátriumamid, szulfinil-bisz(metán)-nátriumsó és hasonló bázisok. A reakciót egy megoldás szerint fázistranszfer katalitikus ismert körülményei között is végezhetjük, így a reaktánsok és egy megfelelő bázis keverésével, egy alkalmas fázistranszfer katalizátor, például trialkil(fenil-metil)-ammónium, tetraalkil-ammónium, tetraalkil-foszfónium, tetraalkil-foszfónium-halogenid, hidroxid- vagy hidrogén-szulfátsók, vagy ezekhez hasonló más katalizátor jelenlétében hajtjuk végre a reakciót.

Azokat a XIV általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében >C=X jelentése b általános képletű csoport, mely vegyületek képlete a XlV-b általános képletnek felel meg, a XXVI-b általános képletű, megfelelő alkoholok oxidációjával nyerhetjük, amikor is az oxidációt a XlV-a általános képletű vegyületek XXIV képletű alkoholokból történő előállítására fentiekben ismertetett módszer szerint végezzük. A reakciót a 21. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Azokat a XXVI-b általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, a 0 406 958-A számú európai szabadalmi leírásban (a publikálás napja 1991. 01. 09.) írták le.

A XXVI-b általános képletű benzil-alkoholokat a XXVII-b általános képletű védett alkoholokból, a védőcsoport ismert módszerek szerint végzett eltávolításával kaphatjuk meg. A reakciót a 22. reakcióvázlaton mutatjuk be. A XXVII-b általános képletben P jelentése egy alkalmas védőcsoport, így például tetrahidropiranilcsoport, (2-etoxi-etoxi)-metil-csoport, 2-metoxi-propilcsoport, 2-acetoxi-propil-csoport, 1-etoxi-etil-csoport és ezekhez hasonló védőcsoport, továbbá trialkil-szililcsoport, így például trimetil-szilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport és ezekhez hasonló csoport.

A védőcsoport eltávolítását acetátok és szilil-éterek hidrolízisére ismert módszerek szerint, például vizes közegben savas hidrolízissel, könnyen elvégezhetjük.

Azokat a XXVII-b általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében >C=X jelentése b képletű csoport; XXVII-a általános képletű intermedierekből, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, az I-a általános képletű vegyületeknek I-b általános képletű vegyületekké történő átalakítására fentiekben ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő. A reakciót a 23. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A XXVII-a általános képletű védett köztitermékeket a XXIV általános képletű alkanolokból, hidroxilcsoport védésére ismert módszerekkel kaphatjuk meg. E reakcióban jellemzően egy vinil-éterrel, például dihidropiránnal, inért oldószerben és egy savkatalizátor jelenlétében kezeljük a XXIV képletű alkoholokat; vagy O-alkilezést végzünk egy alkalmas alkilezőszerrel, például trialkil-szilil-halogeniddel, így például trimetil-szilil-kloriddal, terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal; vagy ezekhez hasonló, más védőcsoport bevitelére alkalmas reakciót végzünk.

Azokat a XXVI-b-1 általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében R jelentése piridinilcsoport, és X jelentése >NOR’ képletű csoport - ahol R¹ jelentése hidrogéntől eltérő csoport és jelölése R^l~^a - egy XXVI-b képletű vegyülettől, amelynek képletében R jelentése piridinilcsoport, és X jelentése >NOH csoport (az ennek megfelelő vegyületet XXVI-b-2 képlettel jelöljük), O-alkilezéssel vagy O-szililezéssel, az I-b-1 általános képletű vegyületek előállítására fent ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő. A reakciót a 24. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A XXVI-b-2 képletű vegyületet a XlV-b általános képletű megfelelő aldehid, ahol a képletben R jelentése piridinilcsoport, és X jelentése >NOH csoport (az ennek megfelelő vegyületet XIV-b-2 képlettel jelöljük) redukciójával nyerhetjük. A redukciót ismert módszerek szerint végezhetjük. A reakciót a 25. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciót célszerűen a reaktáns, vagy előnyösen valamely sója, egy alkanolban, például metanolban vagy ehhez hasonló alkoholban, egy redukálószer, például nátrium-bór-hidrid és ehhez hasonló redukálószer jelenlétében végzett keverésével hajthatják végre. A reaktáns sójának képzése céljából előnyösen egy bázist, például nátrium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez.

A XIV-b-2 képletű köztiterméket XXVIII általános képletű intermedierekből vizes-savas közegben végzett hidrolízissel állíthatjuk elő. A reakciót a 26. reakcióvázlaton mutatjuk be.

HU 220 608 Bl

A XXVIII általános képletű intermediereket a XXIX általános képletű köztitermékekből - ahol a képletben X jelentése oxigénatom, és R jelentése piridinilcsoport - az I-b képletű vegyületek I-a képletű vegyületekből történő előállítására fent leírt módszerek szerint kaphatjuk. A reakciót a 27. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A XXIX általános képletű védett köztitermékeket egy XlV-a általános képletű vegyületből - ahol R jelentése piridinilcsoport (az ennek megfelelő vegyületek képlete XIV-a-1) - szelektíven, ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. A reakciót a 28. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióban jellemző módon a reaktánst egy alkohollal, például metanollal, etanollal, 1,2-etándiollal vagy ehhez hasonló alkohollal, egy savkatalizátor, például 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében kezeljük.

A XIV-b-1 általános képletű vegyületeket egy másik megoldás szerint úgy állítjuk elő, hogy a XXVIII általános képletű köztitermékeket az I-b-1 általános képletű vegyületek előállítására leírt módszerek szerint, közvetlen O-alkilezésnek vetjük alá, majd az acetálcsoportot vizes-savas közegben hidrolizálva aldehidcsoporttá alakítjuk. A reakciót a 29. reakcióvázlaton mutatjuk be.

AIV általános képletű intermediereket a XXXI általános képletű intermedierek ismert módon végzett redukciójával állíthatjuk elő. A reakciót a 32. reakcióvázlaton mutatjuk be. Alkalmas redukálószerek például a következők: ón(II)-kloridsav, például hidrogén-klorid jelenlétében, vagy hidrogén hidrogénező katalizátor jelenlétében.

A XXXI általános képletű köztitermékeket XXXII általános képletű vegyületekből XXXIII képletű nitroacetonitrillel végzett reakcióban, a reakció szempontjából inért oldószerben, például metanolban, etanolban vagy ezekhez hasonló oldószerben, nyerhetjük. A reakciót a 33. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Másik megoldás szerint a XXXI általános képletű vegyületeket XXXIV általános képletű vegyületekből ammóniával a reakció szempontjából inért oldószerben, például egy alkoholban, így etanolban, vagy 1butanolban vagy ezekhez hasonlóan, előnyösen emelt hőmérsékleten, például visszafolyási hőmérsékleten, végzett reakcióval; vagy ugyancsak a XXXIV általános képletű vegyületekből ammónium-acetáttal ecetsavban végzett reakcióval állíthatjuk elő. A reakciót a 34. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A XXXI általános képletű intermediereket a 35. reakcióvázlaton bemutatott reakciók szerint is előállíthatjuk.

A XXXII általános képletű köztitermékeket XIV általános képletű megfelelő nitrovegyületek ismert módszerek szerint végzett redukciójával nyerhetjük. A reakciót a 36. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióban alkalmas redukálószerek például az alábbiak: egy fém, például vas vagy cink, sav, például hidrogén-klorid, jelenlétében; vagy hidrogén egy hidrogénezőkatalizátor jelenlétében.

A XXXIV általános képletű vegyületeket XXXII általános képletű köztitermékekből XXXV képletű 1,1,bisz(metil-tio)-2-nitro-etán vegyülettel, sav, például hidrogén-klorid, metánszulfonsav és hasonlók jelenlétében végzett reakcióval állíthatjuk elő. A reakciót a 37.

reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az I általános képletű vegyületek, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik és mindezek sztereokémiái izomerjei mind a PDE III (cGMPgátolt), mind a PDE IV (cAMP-specifikus) foszfodiészteráz-enzimcsaládot jelentősen gátolják. A PDE III és PDE IV jelölést illetően a szakirodalomban alkalmazott csoportosítást követjük (lásd J. A. Beavo és D. H. Reifsnyder, TIPS Reviews, 1990. április, 150-155).

A foszfodiészteráz III és IV izoenzimcsaládok gátlása a cAMP-szint emelkedéséhez vezet bizonyos sejtekben, így a szívizomban, bizonyos limfocitákban, például bazofil-, eozimofil- és húzósejtekben. A cAMP fontos úgynevezett másodlagos hírvivő (az angolszász szakirodalom nyomán meghonosodott kifejezés: szekunder messenger), amelynek koncentrációja enzimek, például kinázok, aktiválása révén meghatározott sejtfunkciókat befolyásol. Úgy vélik, hogy számos allergiás és atópiás kórképet a normálisnál magasabb PDEkoncentráció okoz, amely alacsony cAMP-szintet és az érintett sejtek izgalmi (idegen szóval excitáns) ingerekkel szembeni túlérzékenységét (idegen szóval hiperszenzitivitását) eredményezi. (A hiperszenzitivitás például a bazofil- és húzósejtekből való fokozott hisztaminfelszabadulásban vagy eozinofil sejtek révén fokozott szuperoxid gyökanion-képződésben nyilvánul meg.) így, miután a találmány szerinti vegyületek jelentős foszfodiészteráz-gátló hatással rendelkeznek, alkalmasak lehetnek allergiás és atópiás megbetegedések tüneteinek mérséklésére és/vagy gyógyítására. A PEE III és IV enzimek gátlóinak funkcionális hatásai közé tartoznak például a légutak simaizomzatának relaxációját okozó, vérlemezke-aggregációt gátló és fehérvérsejt mediátor felszabadulását gátló hatások.

Ilyen összefüggésben különösen fontos az a felismerésünk, hogy a találmány szerinti vegyületek mind a PDE III és IV enzimcsaládokat gátolják, vagyis kettős hatással rendelkeznek, amelyek eredménye, hogy bizonyos sejtek, így a bazofil- és húzósejtek működése jelentős mértékben csökken (a sejtműködés csökkenése idegen kifejezéssel: down reguláció).

Fentiek alapján a találmány szerinti vegyületek mint értékes terápiás gyógyszerek jönnek számításba allergiás rendellenességek, atópiás kórképek és hasonló megbetegedések kezelésére meleg vérű állatokban és különösen a humán gyógyászatban. Allergiás betegségek közé tartoznak például az alábbiak: bronchiális asztma, cheilitis (ajakgyulladás), conjunctivitis (kötőhártya-gyulladás), kontakt dermatitis és ekcéma, irritábilis bélbetegség, deszhidroformális ekcéma, urticaria (csalánkiütés), vasculitis (érgyulladás), vulvitis; atópiás betegségek közé tartoznak például a következők: dermatitis és ekcéma, lábfagyás (idegen szóval: winterfeet), asztma és allergiás rhinitis; a hasonló kórképek közé soroljuk például a psoriasist és más hiperproliferatív betegségeket.

A találmány szerinti vegyületeket, tekintettel hasznos foszfodiészteráz-gátló sajátságaikra, adagolásra al7

HU 220 608 Bl kalmas gyógyszerkészítményekké alakítjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket olyan módon állítjuk elő, hogy hatóanyagként egy találmány szerinti vegyület, amely bázisként vagy savaddíciós só formájában lehet jelen, hatásos mennyiségét egy farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal közvetlenül összekeverjük. Vivőanyagként számos, különféle vivőanyagot használhatunk az adagolás céljainak megfelelően.

A gyógyszerkészítményeket célszerűen egységdózis formában, előnyösen orálisan, rektálisan, perkután vagy parenterális injekcióként történő adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához bármilyen szokásosan alkalmazott farmakológiai segédanyagot használhatunk, így például orális folyékony készítmények esetében, mint amilyenek a szuszpenziók, szirup-, elixír- és oldatkészítmények, víz, glikolok, olajok, alkoholok és ezekhez hasonlók alkalmazhatók; míg porok, pilulák, kapszulák és tabletták esetében keményítő- és cukorfélék, kaolin, továbbá síkosító-, kötő- és szétesésfokozó anyagok alkalmazhatók. A legelőnyösebb orális dózisegységformákat, adagolásuk egyszerűsége miatt, a tabletta- és kapszulakészítmények képviselik; nyilvánvalóan ilyen esetekben szilárd farmakológiai vivőanyagokat használunk. Parenterális gyógyszerkészítmények esetében vivőanyagként általában steril vizet - legalábbis főkomponensként - használunk, bár más anyagokat, például oldódást segítő anyagot is alkalmazhatunk. Injekciós oldatokat, például só- vagy glükózoldatot vagy ezek keverékét tartalmazó vivőanyaggal készíthetünk. Injekciós szuszpenziókat is előállíthatunk, ilyen esetekben megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendáló ágenseket és ezekhez hasonlókat alkalmazhatunk. Perkután adagolásra alkalmas készítmények esetében a vivőanyag adott esetben bejutást fokozó ágenst és/vagy alkalmas nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben kombinálva bármely természetű alkalmas additív szer kis mennyiségeivel, ahol az additív ágensek semmiféle jelentős bőrizgató/károsító hatással nem rendelkeznek. Az additív szerek elősegíthetik a bőrre való adagolást és/vagy a kívánt készítmény előállítását könnyíthetik meg. E készítményeket különféleképpen adagolhatjuk, így például transzdermális tapasz, helyileg alkalmazható készítmény vagy kenőcs formájában.

Vizes készítmények előállításához a találmány szerinti vegyületek addíciós sói nyilvánvalóan alkalmasabbak a jobb vízoldhatóság miatt.

Az I általános képletű vegyületek egy alkalmas hordozóanyaggal, például ciklodextrinnel (a ciklodextrin rövidítése CD) vagy olyan ciklodextrinszármazékkal formázhatók, amelyeket a 3 459 731 számú amerikai egyesült államokbeli, a 149 197-A számú európai vagy a 197 571 számú európai szabadalmi leírások ismertetnek. Ilyen ciklodextrinszármazékok jellemzően az alábbiak: α-, β- vagy delta-CD, amelyeknek egy vagy több hidroxilcsoportja helyettesítve van, ahol a helyettesítők a következők lehetnek: 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport; hidroxi1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoport; karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, különösen karboxi-metilvagy karboxi-etil-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, különösen acetilcsoport; (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, különösen karboxi-metioxi-propil-csoport; karboxi-etoxi-propil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, különösen 2-acetil-oxi-propil-csoport. Különösen figyelemreméltó komplexképzők és/vagy oldódást fokozok a következők: β-CD, 2,6-dimetil- β-CD, 2-hidroxi-etil- βCD, 2-hidroxi-etil-gamma-CD, 2-hidroxi-propilgamma-CD és 2-(karboxi-metoxi)-propil- β-CD, különösen előnyös a 2-hidroxi-propil- β-CD. Az itt említett ciklodextrinszármazékokban a szubsztitúció mértéke (rövidítve DS), azaz glükóz egységekként a helyettesített hidroxil-funkciók átlagos száma előnyösen 0,125 és 3 közötti, különösen előnyösen 0,2 és 2 közötti vagy 0,2 és

1,5 közötti érték. Különösen kedvező DS-értékek a mintegy 0,2 és mintegy 0,7 közötti, előnyösebben a mintegy 0,35 és mintegy 0,5 közötti értékek, legelőnyösebb a 0,4 érték. A szubsztitúció moláris mértéke (rövidítve MS), amely glükóz egységekként a szubsztituáló ágens móljainak átlagos számát adja meg, 0,125 és 10 közötti, előnyösen 0,3 és 3 közötti vagy 0,3 és 1,5 közötti érték. Különösen előnyösek a mintegy 0,3 és mintegy 0,8 közötti, előnyösebbek a mintegy 0,35 és mintegy 0,5 közötti értékek és a legelőnyösebb MS értéke 0,4. A találmány szerinti készítményekben legelőnyösebb ciklodextrinszármazék olyan hidroxi-propil- β-CD, amelynek MS-értéke 0,35 és 0,50 között van, és amely kevesebb, mint 1,5% helyettesítetlen β-ciklodextrint tartalmaz.

A szóban forgó készítményeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a ciklodextrint vagy éterszármazékát vízben feloldjuk, hozzáadjuk a megfelelő vegyületet, valamint az adjuváns anyagokat és egyéb komponenseket, például nátrium-kloridot, kálium-nitrátot, glükózt, mannitot, szorbitot, xilitet, valamint pufferáló anyagokat, például foszfát-, acetát- vagy citrátpuffereket, majd kívánt esetben az oldatot betöményítjük vagy vákuumban szárítjuk, vagy liofilizáljuk. A végső készítményben a CD-nek vagy éterszármazékának a mennyisége általában mintegy 1 tömeg% és mintegy 40 tömeg% közötti, előnyösen 2,5% és 25% közötti, különösen előnyösen 5% és 20% közötti mennyiség.

A találmány szerinti készítményeket alkalmazhatjuk aeroszol formában, például adott esetben hajtógázzal - így például nitrogénnel, szén-dioxiddal, ffeonnal - együtt; vagy hajtógáz nélkül, pumpás spray, csepp vagy félszilárd készítmények - például kenettamponnal alkalmazható sűrített készítmények - alakjában. Bizonyos esetekben, célszerűen a félszilárd készítményeket - például kenet, krém, zselé és kenőcs készítményeket, valamint az ezekhez hasonló készítményeket használhatjuk.

A fenti farmakológiai készítményekből különösen előnyösen dózisegységformát készítünk az adagolás megkönnyítése és a dózis uniformizálása érdekében. A dózisegységforma fizikailag diszkrét egységeket je8

HU 220 608 Bl lent, amelyek mint egységes dózisok megfelelőek; és ahol mindegyik egység a hatóanyag előre meghatározott, a kívánt terápiás hatást kiváltó mennyiségét és a megfelelő farmakológiai vivőanyagot tartalmazza. Ilyen dózisegységformák például a kővetkezők: tabletta (ideértve a barázdált és bevont tablettákat is), kapszula, pirula, por, ostya készítmények, továbbá injekciós oldatok vagy szuszpenziók és ezekhez hasonlók, valamint mindezek elkülönített többszörös formái.

A találmány szerinti vegyületek allergiás és atópiás kórképek kezelésében való hasznosságát tekintetbe véve, a találmány tárgyát képezi továbbá eljárás allergiás és atópiás betegségekben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére, amely abban áll, hogy egy I általános képletű vegyületet vagy egy farmakológiailag elfogadható addíciós sójának farmakológiailag hatásos mennyiségét egy farmakológiai vivőanyaggal összekeverve szisztémásán adagolunk. Az itt bemutatott teszteredmények alapján az allergiás és atópiás betegségek kezelésében jártas szakember számára nem jelent nehézséget a napi hatékony mennyiség meghatározása. Általában a hatékony napi mennyiség testtömegkilogrammonként 0,01 mg és 4 mg között, előnyösen 0,04 mg és 2 mg között van.

Nyilvánvaló azonban, hogy a hatásos napi dózis csökkenthető vagy növelhető a kezelt személy reakciójától és/vagy a sürgősségi esetben rendelő orvos döntésétől függően. A fent említett hatásos napi dózistartományok így csupán tájékoztató jellegűek, és semmilyen mértékben sem korlátozzák a találmány körét és alkalmazását.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.

PÉLDÁK

A) Köztitermékek előállítása

1. példa

a) lépés: 114,5 g nátrium-hidrogén-szulfit 500 ml vízzel készített elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük. Ezután jégfiirdővel 5 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetünk 100 g 2-metoxi-benzaldehidet, majd 15 perces keverés után 95,8 g morfolint. Ezt követően

39,2 g nátrium-cianid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 50 °C-on 24 órán át keverjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd szüljük és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal ismét bepároljuk. így 168,2 g (99,2%) a-(3-metoxi-fenil)-(4-morfolinil)-acetonitrilt kapunk (1. intermedier).

b) lépés: 35 g nátrium-hidrid 1000 ml N,N-dimetiIformamiddal nitrogénatmoszférában készített szuszpenziójához keverés közben 168,2 g 1. intermedier 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, és 3 órán át keveijük. Ezután 10 °C-on 152,9 g 3klór-2-(dimetoxi-metil)-nitro-benzol, (amelyet az US-5 037 829 és az EP-0 406 958 számú leírások szerint állítunk elő) 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át 10 °C-on, szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, és a terméket diklórmetánnal elkeverjük, szűrjük. A terméket víz és diklórmetán keverékében felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal háromszor mossuk. így 294,6 g (100%) a-[3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil]-a-(3-metoxi-fenil)-(4-morfolinil)-acetonitrilt (2. intermedier) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: a- [3 -(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil]-a-(4-fluor-fenil)(4-morfolinil)-acetonitril (3. intermedier); a-[3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil]-a-(3,4-dimetoxifenil)-(4-morfolinil)-acetonitril (4. intermedier); és a-[3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil]-a-(4-metil-fenil)(4-morfolinil)-acetonitril (5. intermedier),

c) lépés: 1200 ml hidrogén-kloriddal telített 2-propanol és 500 ml víz elegyéhez keverés közben 294,6 g

2. intermedier 700 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát csepegtetjük, majd a keverést 20 órán át visszafolyató forralás közben folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtés után bepároljuk, és a maradékot vízzel elkeverjük, majd ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon diklór-metánnal kromatografáljuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel többször átkeveijük, majd Z-propanolból átkristályosítjuk. A terméket leszűijük, diizopropil-éterrel mossuk, szárítjuk, így 56,3 g (28,6%) 5-(3-metoxi-benzoil)-2-nitrobenzaldehidet (6. intermedier) kapunk, olvadáspontja: 84,0 °C.

Hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 5-(4-fluor-benzoil)-2-nitro-benzaldehid, olvadáspont:

105,2 °C (7. intermedier);

5-(3,4-dimetoxi-benzoil)-2-nitro-benzaldehid, olvadáspont: 169,4 °C (8. intermedier);

5-(4-metil-benzoil)-2-nitro-benzaldehid, olvadáspont:

131,7 °C (9. intermedier).

2. példa

a) lépés: 91 g [a 4. példa c) lépése szerinti módon előállított] 24. intermediert, 41,6 ml trimetoxi-metánt,

9.9 ml kénsavat, 0,66 g 4-metil-benzolszulfonsavat, 1000 ml metanolt és 50 ml 2,2-dimetoxi-propánt tartalmazó oldatot egy éjjelen át visszafolyatással fonalunk. A reakcióelegyet lehűtjük, 53 g nátrium-karbonát metanollal készített szuszpenziójához keverés és hűtés közben hozzáöntjük. Szűrés és a csapadék diklór-metános átmosása után az egyesített szűrleteket bepároljuk, és a maradékot víz és diklór-metán keverékében felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk, így 106 g (98,8%) [3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil](3-piridinil)-ketont (10. intermedier) kapunk.

b) lépés: 106 g 10. intermedier, 700 ml piridin és

38.9 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékéhez 29,26 g hidroxil-amin-monohidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át 80-90 °C-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz háromszor etanolt adunk, és bepároljuk, az így kapott maradékot víz és diklór-metán keverékében felvesszük. A képződő csapadékot két frakcióban kiszűqük, tömegük 32,1, illetve 33,8 g. A szűr9

HU 220 608 Β1 let szerves fázisát elkülönítjük, szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. így a termék harmadik generációját kapjuk, amelynek tömege 27 g. A második és harmadik frakciót egyesítés után acetonitrilből átkristályosítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, acetonitrillel mossuk, és vákuumban 50-60 °C-on szárítjuk. így 44,7 g (40,1%) [3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil]-(3-piridinil)-ketoximot (11. intermedier) kapunk, amely az (E)- és (Z)izomerek 85:15 arányú keveréke. Az első termékfrakciót metanol/diklór-metán 90:10 arányú elegyben felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, hűtjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 10,6 g (9,5%) (Z)-[3-(dimetoxi-metil)-4-nitrofenil]-(3-piridinil)-ketoximot (12. intermedier) kapunk, olvadáspontja 183,6%.

c) lépés: 177 g 11. intermedier 400 ml 2 n sósavval és 400 ml 2-propanollal készített oldatát egy éjjelen át 50°c-on keveijük. Lehűlés után a csapadékot (amely a Z-izomer sósavas sója) kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben elkeveqük, az oldhatatlan részt leszűqük és szárítjuk; így 18,1 g (10,5%) (E)-5-[(hidroxi-imino)-(3-piridinil)-metil]-2-nitro-benzaldehid-monohidrokloridot (13. intermedier) kapunk, amelynek olvadáspontja 230,6 °C.

Ehhez hasonlóan állítható elő az alábbi vegyület: etil-(Z)-5-[[[(3-formil-4-nitro-fenil)-(3-piridinil)-metilén]-amino]-oxi]-pentanoát (14. intermedier).

d) lépés: 13,5 g 13. intermedier 150 ml vízzel készített oldatához 43,9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, és 5 percig keveijük. A terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 11,15 g (93,6%) (E)-5-[(hidroxi-imino)-(3-piridinil)-metil]-2-nitro-benzaldehidet (15. intermedier) kapunk.

e) lépés: 9,15 g 15. intermedier 100 ml metanollal és 35,3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 0,45 g nátrium-bórhidridet adunk. A reakció végbemeneteléig folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten, majd 2,67 g ammónium-kloridot adunk hozzá, és 15 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízzel elkeveqük, a terméket szüljük, vízzel mossuk, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 8,75 g (90,7%) (E)-[3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil]-(3-piridinil)-ketoximot (16. intermedier) kapunk.

f) lépés: 8,75 g 16. intermedier 150 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 1,93 g nátrium-hidridet adagolunk, majd 10 perc múlva 5,4 ml etil-5-bróm-pentanoát 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük, majd betöményítjük. A maradékot nátrium-kloridot tartalmazó víz és diklór-metán keverékében felvesszük, a fázisokat elválasztjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon diklór-metán/etanol 97:3 összetételű eluálószerrel kormatografáljuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékról metil-benzolt párolunk le. így 13,0 g (100%) etil-(E)-5{[[/3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-(3-piridinil)-metilén]-amino]-oxi}-pentanoátot (17. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:

etil-(E)-2-{[[/3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-metilén]amino]-oxi}-acetát, olvadáspont: 112,8 °C (18. intermedier);

etil-(Z)-2- {[[/3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil/-(3-piridinil)-metilén]-amino]-oxi}-pentanoát (19. intermedier);

(Ε)-1 -(ciklohexil-metil)-4- {[ [/3 -(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/-metilén]-amino]-oxi-acetil} -piperazin, olvadáspont: 185,0 °C (54. intermedier); és (E)-N-ciklohexil-2-{[[/3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil/metilén]-amino]-oxi} -N-metil-acetamid, olvadáspont: 169,5 °C (58. intermedier).

3. példa

86,2 g (E+Z)-N-ciklohexil-2-{[[/3-(hidroxi-metil)4-nitro-fenil/-metilén]-amino]-oxi}-N-metil-acetamid (az 529 826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő) E- és Z-izomeqét Lichroprep Si60 töltetű oszlopon diklór-metán/metanol 98,5:1,5 összetételű eluálószerrel kromatografáljuk. Az első frakciót bepároljuk, és 2-propanolból átkristályosítjuk. A terméket szüljük, 2-propanollal, majd hexánnal mossuk, majd szárítjuk. így 30,5 g (35,8%) Z-izomert (20. intermedier) kapunk, olvadáspontja 153,8 °C. A második frakció bepárlásával 25,9 g (30,4%) E-izomert kapunk (21. intermedier).

4. példa

a) lépés: 241,3 g kálium-hidroxid 1400 ml metanollal készített oldatához 130 g 3-piridin-acetonitrilt és 153 g 2-nitro-benzol-metanolt 300 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. A maradékhoz némi jeges vizet és 300 g ecetsavat adunk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, diklór-metánnal forraljuk, majd szilikagéloszlopon kloroform/metanol 90:10 összetételű eluálószerrel kromatografáljuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitril/metanol elegyből átkristályosítjuk. A metanolt lepároljuk, a terméket szűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 67,9 g (25,9%) (E+Z)-a-[4-(hidroxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-2,5-ciklohexadienilidén]-3-piridinil-acetonitril-hemihidrátot kapunk (22. intermedier), olvadáspontja 199,7 °C.

b) lépés: 982 g kálium-hidroxid 5140 ml vízzel készített oldatához 164,8 g 22. intermediert adunk, és

988,8 ml hidrogén-peroxid 2400 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, és egymás után vízzel, 2-propanollal és diizopropil-éterrel mossuk. A további tisztítást szilikagéloszlopon kloroform/metanol 90:10 összetételű eluálószerrel végezzük. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitril/metanol elegyből átkristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk, így 53,4 g (31,8%) [3-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil]-(3-piridinil)-ketont kapunk (23. intermedier), olvadáspontja 184,3 °C.

c) lépés: 18 g 23. intermedier 1000 ml diklór-metánnal és 300 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához

HU 220 608 Β1 g mangán(IV)-oxidot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd kovaföldön átszűrjük. A szűrlethez ismét 60 g mangán(IV)-oxidot adunk és egy éjjelen át keveijük, majd 2 héten át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet kovaföldön átszűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagéloszlopon diklór-metán/metanol 98:2 összetételű eluálószerrel kétszer kromatografáljuk. Az első és második frakciót bepároljuk, és így 13,4 g (74,7%) 2-nitro-5-(3-piridinil-karbonil)-benzaldehidet kapunk (24. intermedier).

Az alábbi d) lépés szerint állíthatók elő az alábbi vegyületek:

(Z)-N-ciklohexil-2- {[/(3-formil-4-nitro-fenil)-fenil-metilidén/-amino]-oxi}-N-metil-acetamid (25. intermedier);

(E)-N-ciklohexil-2-{[/(3-formil-4-nitro-fenil)-fenil-metilidén/-amino]-oxi}-N-metil-acetamid} (26. intermedier);

etil-(E)-2-{[/(3-formil-4-nitro-fenil)-metilidén/-amino]-oxi}-acetát, olvadáspont: 105 °C (27. intermedier); és etil-(E)- 5- {[/(3-formil-4-nitro-fenil)-(3-piridinil)-metilidén/-amino]-oxi}-pentanoát (28. intermedier),

d) lépés: Keverés és nitrogén átáramoltatás közben

0,042 mól oxálsav-diklorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát -70 °C-ra hűtjük (hűtőközegként acetonos-szárazjég fürdőt használunk), majd 0,066 mmol dimetil-szulfoxid 7 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 80 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 0,0215 mól 54. intermedier 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és 15 percen át keverjük. Ekkor 0,128 mól N,N-dietiletán-amint csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet vízzel egyszer és vizes nátrium-hipoklorit-oldattal kétszer megmossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az oldószert ismét lepároljuk. így 11,7 g (100%) (E)-l-(ciklohexilmetil)-4-[{[/(3-formil-4-nitro-fenil)-metilidén/-amino]oxi}-acetil]-piperazint (55. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állítható elő az alábbi vegyület: (E)-N-ciklohexil-2-{[/(3-formil-4-nitro-fenil)-metilidén/amino]-oxi}-N-metil-acetamid (59. intermedier),

e) lépés: 0,73 g nátrium 200 ml etanollal készített oldatához keverés közben 7,49 g dietil-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-foszfát)-ot, majd 5 perc múlva 7,4 g 24. intermedier 60 ml etanollal és 90 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel elkeveqük, és a terméket szüljük, vízzel mossuk, majd vákuumban 60-80 °C-on szárítjuk. így 6,65 g (66,2%) (E+Z)-5-[/2-nitro-5-(3-piridinil-karbonil)-fenil/-metilidén]-2,4-imidazolidindion-hemihidrátot kapunk (29. intermedier), olvadáspont: 199,4 °C.

Hasonló módon állíthatók elő az 1. táblázatban megadott intermedierek:

1. táblázat

XIII általános képletű vegyületek

Intermedier szám	X	R	Fizikai adatok
30.	O	c6hs-	olvadáspont: 214,5 °C/E+Z
31.	N-O-(CH2)4-COOC2H5	3-piridinil	[5[Z,3(E/Z)]j
32.	N-O-CH2-C(O)-N(CH3)-ciklohexil	c6h5-	[2[Z,3(E)]]
33.	N-O-(CH2)4-COOC2H5	3-piridinil	[5[E/Z,3(E/Z)]]
34.	O	3,4-(CH3O)2-C6H3-	olvadáspont: 246,0 °C/1/2H2O/E+Z
35.	N-O-CH2-C(O)-N(CH3)-ciklohexil	c6h5-	[2[E,3(E+Z)]J
36.	N-O-(CH2)-COOC2H5	H	[2[E,3(E+Z)]]
37.	N-O-(CH2)„-COOC2H5	3-piridinil	[5[E,3(E+Z)J]
38.	O	4-F-C6H4-	olvadáspont: 252,5 °C/E+Z
39.	O	4-CH3O-C6H4-	olvadáspont: 215,7 °C/E+Z
40.	O	4-CH3-C6H4-	olvadáspont: 220,4 °C/E+Z
56.	N-O-CH2-C(O) - [4-(ciklohexil-metil)-1 -piperazinil]	H	[2E,(E+Z)]
60.	N-O-CH2-C(O)-N(CH3)-ciklohexil	H	[2E,(E+Z)]

f) lépés: 5,85 g 29. intermedier és szabad bázisának 42:58 összetételű keverékének 120 ml tetrahid- 55 rofuránnal és 80 ml vízzel készített szuszpenziójához 15 g nátrium-ditionitot adunk. A reakció végbemenetele után a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékról egymás után tetrahidrofurán/metil-benzol és metanol/metil-benzol oldószerelegyeket párolunk le. így 60

5,23 g (98,6%) (E+Z)-5-[/2-amino-5-(3-piridinil-karbonil)-fenil/-metilén]-2,4-imidazolidindiont kapunk (41. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: etil-[5-[Z,3-(E+Z)]]-5-{[/(4-amino-3-[(2,5-dioxo-4imidazolidinilidén)-metil]-fenil)-(3-piridinil)-metilén/-amino]-oxi}-pentanoát (42. intermedier);

HU 220 608 Bl [2-[Z,3-(E)]]-2- {[/(4-amino-3-[(2,5-dioxo-4-imidazolidinilidén)-metil]-fenil)-fenil-metilén/-amino]-oxi}N-ciklohexil-N-metil-acetamid (43. intermedier); etil-[2-[E,3-(E+Z)]]-2-{[/(4-amino-3-[(2,5-dioxo-4imidazolidinilidén)-metil]-fenil)-metilén/-amino]oxi}-acetát (44. intermedier); és etil-[5-[E,3-(E+Z)]]-5-{[/(4-amino-3-[(2,5-dioxo-4imidazolidinilidén)-metil]-fenil)-(3-piridinil)-metilén/-amino]-oxi}-pentanoát (45. intermedier).

5. példa

11,9 g 30. intermediert, tiofén metanollal készített

4%-os oldatának 2 ml-ét és 250 ml 2-metoxi-etanolt tartalmazó elegyet 3 g 5%-os szénhordozós platinakatalizátorral normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A számított hidrogénfogyás elérése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz metil-benzolt adunk, és az elegyet ismét lepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterrel elkeveijük. A terméket szűréssel elkülönítjük, diizopropil-éterrel mossuk, és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. így 10,8 g (99,6%) (E+Z)-5-[(2-amino-5-benzoil)-metilidén]-2,4imidazolidindiont kapunk (46. intermedier).

Hasonló módon állítható elő az alábbi vegyület:

(E+Z)-5- {[2-amino-5-(3-metoxi-benzoil)-fenil]-metilidén}-2,4-imidazolidindion (47. intermedier). Hasonló módon, de oldószerként metanolt használva állítható elő az alábbi vegyület:

[2E,(E+Z)]-l-{[/(4-amino-3-[(2,5-dioxo-4-imidazolidinilidén)-metil]-fenil)-metilidén/-amino]-acetil}-4(ciklohexil-metil)-piperazin (57. intermedier). Hasonló módon, de oldószerként tetrahidrofuránt használva állítható elő az alábbi vegyület: [2E,(E+Z)]-2-{[/(4-amino-3-[(2,5-dioxo-4-imidazolidinilidén)-metil]-fenil)-metilidén/-amino]-oxi}-N-ciklohexil-N-metil-acetamid (61. intermedier).

6. példa

9,8 g 46. intermedier 300 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatát 4 g szénhordozós 5%-os platinakatalizátorral normál nyomáson, szobahőmérsékleten 3 napon át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz metil-benzolt adunk, és az egészet újból bepároljuk. így 9,4 g (95,3%) 5-[(2-amino-5-benzoil-fenil)-metil]-2,4-imidazolidindiont kapunk (48. intermedier).

Hasonló módon állítható elő az alábbi vegyület: 5-[/2-amino-5-(3,4-dimetoxi-benzoil)-fenil/-metil]-2,4imidazolidindion (49. intermedier).

7. példa

8,5 g 33. intermedier, 4,94 g vaspor, 4,73 g ammónium-klorid, 150 ml etanol, 75 ml víz és 100 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját visszafolyatással addig forraljuk, míg az intermedier teljesen elreagál. A forró reakcióelegyet kovaföldön átszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 250 ml 10:90 összetételű metanol/diklórmetán eleggyel mossuk. Az egyesített szűrleteket kovaföldön átszűrjük, majd nátrium-kloridot tartalmazó vízzel mossuk, szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 7,9 g (98,8%) etil-{5-[(E+Z),3(E+Z)]}-5-{[/(4-amino-3[(2,5-dioxo-4-imidazolidinilidén)-metil]-fenil)-(3-piridinil)-metilén/-amino]-oxi}-pentanoát (50. intermedier).

Hasonló módon állítható elő az alábbi vegyület: {2-[E,3(E+Z)]}-2-{[/(4-amino-3-[(2,5-dioxo-4-imidazolidinilidén)-metil]-fenil)-fenil-metilén/-amino]oxi}-N-ciklohexil-N-metil-acetamid (51. intermedier).

8. példa

5.3 g 38. intermedier 250 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatát 2 g szénhordozós 5%-os platinakatalizátorral normál nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Rövid idő múlva a katalizátort kiszűrjük, és 2 g friss katalizátorral folytatjuk a hidrogénezést. A reakció végbemenetele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz metil-benzolt adunk, és az egészet ismét bepároljuk. így 5 g (100%) 5-{[2amino-5-(4-fluor-benzoil)-fenil]-metil}-2,4-imidazolidindiont kapunk (52. intermedier).

Hasonló módon állítható elő az alábbi vegyület: 5-[/2-amino-5-(4-metil-benzoil)-fenil/-metil]-2,4-imidazolidindion (53. intermedier).

B) Végtermékek előállítása

9. példa

9.4 g 48. intermedier és 7,6 g 4-metil-benzolszulfonsav 90 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát fél órán át 150-160 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután 600 ml jeges vízbe öntjük. A terméket szűrjük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal átkeverjük. A terméket két frakcióban szűrjük; tömegük 6,25 és 0,28 g. Az egyesített frakciókat oszlopkromatográfiával (HPLC; gamma-amino-propil; eluálószer: diklórmetán/metanol=95:5) tisztítjuk. A harmadik és negyedik frakcióból az oldószert lepároljuk, és a maradékot metanol-víz elegyben felvesszük, és keverés közben 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Majd az oldatot aktívszénnel néhány percen át forraljuk. A forró reakcióelegyet kovaföldön átszűrjük, és a szűrlethez keverés közben 1 n sósavat adunk. A kivált csapadékot szűrjük, és egymás után metanol/víz=1:1 eleggyel, vízzel, metanollal, végül diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban 70-80 °C-on szárítjuk. így 1,06 g (12,1%) 7-benzoil-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-ont kapunk (1. vegyület), olvadáspontja >300 °C.

Hasonló módon állíthatók elő az alábbi végtermékek:

7-(3,4-dimetoxi-benzoil)-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on, olvadáspont: >300 °C (2. vegyület);

7-(4-fluor-benzoil)-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on, olvadáspont: >300 °C (3. vegyület); és l,3-dihidro-7-(4-metil-benzoil)-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on, olvadáspont: >300 °C (4. vegyület).

10. példa

5,23 g 41. intermedier és 6,4 g 4-metil-benzolszulfonsav 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 150 °C-on 40 percen át hevítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az oldatba keverés közben 10%-os

HU 220 608 Β1 nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtetünk, míg a pH értéke 5 nem lesz. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és etil-acetát/metanol=l:l eleggyel háromszor felforraljuk; az ehhez használt oldószer térfogata:

100 ml, 75 ml és 50 ml. A terméket mindháromszor fór- 5 rón szűrjük, és etil-acetát/metanol oldószereleggyel, majd diizopropil-éterrel mossuk. A kapott anyagot 50 ml metanol és 20 ml víz elegyében felvesszük, és 300 mg aktív szénnel felforraljuk. Az oldatot forrón kovaföldön át szűrjük, majd a lehűtött szűrlethez 10 ml 10 n sósavat adunk keverés közben. A kivált csapadékot szűrjük, egymás után víz/metanol 1:1 eleggyel, vízzel, metanollal és diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban 70-80 °C-on szárítjuk. így 0,63 g (12,0%) 1,3dihidro-7-(3-piridinil-karbonil)-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-monohidrátot kapunk (5. vegyület), olvadáspontja >300 °C. A 2. táblázatban megadott vegyületek ehhez hasonló módon állíthatók elő.

2. táblázat

I általános képletű vegyületek

A vegyület száma	X	R	Fizikai adatok
6.	N-O-(CH2)4-COOC2H5	3-piridinil	olvadáspont: 232,4 °C/1/2H2O/Z
7.	N-O-CH2-C(O)-N(CH3)-ciklohexiI	c6h5-	olvadáspont: 241,6 °C/Z
8.	NO-(CH2)4-COOC2H5	3-piridinil	E+Z
9.	O	3-CH3O-C6H4-	olvadáspont: >300 °C
10.	NO-CH2-C(O)-N(CH3)ciklohexil	c6h5-	olvadáspont: 234,3 °C/1/2H2O/E
11.	N-O-(CH2)-COOC2H5	H	olvadáspont: >270 °C (dekomp.)/E
12.	N-O-(CH2)4-COOC2H5	3-piridinil	olvadáspont: 288,2 °C/E

Hasonló módon eljárva, de l-[(4-metil-fenil)-szulfonilj-piridinium vegyületet használva, az alábbi vegyületek állíthatók elő:

(E)-l-(ciklohexil-metil)-4-{[[/(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-metilén/-imino]-oxi]-acetil}piperazin-monohidrát, olvadáspont: >260,0 °C (15. vegyület); és (E)-N-ciklohexil-2-{[/(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-metilén/-imino]-oxi}-N-metilacetamid-hemihidrát, olvadáspont: 263,4 °C (16. vegyület).

11. példa

0,99 g 6. vegyület és 10 ml 1 n nátrium-hidroxidoldat elegyét 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml 1 n sósavat adunk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd metanollal felforraljuk. A terméket szűrjük, metanollal és diizopropil-éterrel mossuk, majd 80 °C-on vákuumban szárítjuk. így 0,7 g (75,1%) (Z)-5-{[/(2,3-dihidro-2-oxo-lHimidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-(3-piridinil)-metilén/-imino]-oxi}-pentánsavat kapunk, olvadáspont: >300 °C (13. vegyület).

Hasonló módon állítható elő az alábbi vegyület: (E+Z)-5-{[/(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-(3-piridinil)-metilén/-imino]-oxi}-pentánsav-monohidrát, olvadáspont: 233,5 °C (14. vegyület).

C) Farmakológiai példák

A találmány szerinti vegyületek allergiás és atópiás betegségek csillapító és gyógyító hatását in vitro vizsgálatok alapján állapítjuk meg. E vizsgálatban a vegyületek humán és kutya izomsejtekben lévő foszfodiészteráz-III és humán mononukleáris limfociták foszfodiészteráz-IV enzimjét gátló hatását határozzuk meg.

12. példa

Az inkubációs elegy (amelynek pH-ja 7,1) az alábbi komponensekből áll: 40 mmol/1 Trisz; 3,75 mmol/1 2merkapto-etanol; 6 mmol/1 magnézium-klorid;

1,2 pmol/l ³H-cAMP (aktivitása 310 mCi/mmol) és III típusú foszfodiészteráz, amelynek mennyisége aktivitásától függ. A fehérjekoncentrációt olyanra választjuk, amely esetében a foszfodiészteráz-aktivitás lineárisan növekszik a 37 °C-on végzett 10 perces inkubációs periódus alatt.

A különböző vegyületek foszfodiészteráz-enzim aktivitására gyakorolt hatásának vizsgálatakor a közeget cAMP nélkül, a vegyülettel vagy vivőanyagával (DMSO, 1%-os végkoncentrációban) 5 percen át inkubáljuk. Az enzimreakciót ³H-cAMP hozzáadásával indítjuk be, és 10 perccel később úgy állítjuk le, hogy a próbacsövet 40 másodpercre 100 °C-os vízfürdőbe helyezzük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 0,25 pg/ml alkalikus foszfatázt adunk hozzá, és 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 1 mles DEAE-Sephadex A-25 oszlopra (pásztor pipettával) felvisszük, és 2x3 ml 20 mmol/1 Trisz-HCl-oldattal (pH=7,4) átmossuk. Az eluátumban ³H-val jelzett reakciótermékeket folyadékszcincillációs méréssel kvantitatíve meghatározzuk.

A találmány szerinti vegyületek kutya- és humánszív foszfodiészteráz-III enzimet gátló hatását különböző koncentrációkban meghatározzuk, és a kapott gátlási értékekből grafikus ábrázolással az IC₅₀ (50%-os gátlási koncentráció) értékeket megállapítjuk. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.

HU 220 608 Bl

3. táblázat

A vegyület száma	Kutyaszív PDE-II IC50(10_6M)	Humánszív PDE-III IC50(10_6M)
1.	0,01	0,042
2.	0,033	0,086
3.	0,037	0,036
4.	0,026	0,018
5.	0,042	0,12
6.	0,03	0,044
7.	0,032	0,027
9.	0,021	0,018
10.	0,014	0,017
11.	0,026	0,029
12.	0,029	0,033
13.	0,084	0,049
14.	0,1	0,1

13. példa

Humán mononukleáris limfocita foszfodiészteráz-lV enzim gátlásának vizsgálata

Allergiás vagy atópiás humán betegektől vérmintákat veszünk. A köldökvénából vénapunkcióval 35 ml vért gyűjtünk és 5 ml 10 mmol/1 K₂EDTA-hoz (pH=7,l) adjuk. Az elegyhez sóoldattal készített 0,6%-os dextránoldatból 4 ml-t adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. A vörösvérsejtektől mentes felülúszót elválasztjuk, s óvatosan Lymphoprep-oldatra rétegezzük, és 750 g értéken 15 percen át 18 °C-on centrifugáljuk. A belső fázist elkülönítjük, és 137 mmol/1 nátrium-kloridot, 50 mmol/1 kálium-kloridot és 100 mmol/1 HEPES-t (pH=7,4) tartalmazó pufferrel hígítjuk, majd 900 g értéken 10 percen át 10 °C-on centrifugáljuk. A kapott pelyhes csapadékot ugyanebben a pufferben ismét szuszpendáljuk.

A mononukleáris limfocita (rövidítve MNL)-szuszpenziót 1% Triton X100 és 0,3% Brij35 oldatokkal kezeljük, majd cseppfolyós nitrogénnel fagyasztjuk. Három fagyasztási-olvasztási ciklus után a szuszpenziót 4 °C-on Polytron PT3000 (Kinematica) homogenizálóban (PT-DA 3020/2 TS) 8000/perc fordulatszámon 5x10 másodpercig homogenizáljuk, ezt követően 4 °C-on Branson 250 berendezésben 20 000 Hz-es kimenő frekvencián (munka-kimenóteljesítmény 40 W) 10x30 másodpercen át végzett ultrahangos kezeléssel további homogenizálást végzünk. A homogenizátumot 10 000 g értéken 10 percen át centrifugáljuk. A kapott felülúszót PDE-IV aktivitás forrásaként használjuk. Az inkubációs elegy (pH-ja 7,1,200 μΐ) az alábbi komponensekből áll: 40 mmol/Trisz, 3,75 mmol/1 2-merkapto-etanol, 6 mmol/1 magnézium-klorid, 1,2 pmol/l ³H-cAMP (aktivitása 310 mCi/mmol), valamint foszfodiészteráz-IV enzim mennyisége az enzimaktivitástól függ. A fehérjekoncentrációt úgy választjuk meg, hogy a foszfodiészteráz-aktivitás lineárisan növekedjék a 37 °C-on végzett 10 perces inkubációs periódus alatt, és ugyanakkor a szubsztrát kezdeti mennyiségének kevesebb mint 10%-a hidrolizáljon. A szennyezőként jelen lévő PDE-ΠΙ gátlása céljából a PDE-IV aktivitást 10~⁴ mol/1 cGMP jelenlétében méqük.

A különböző vegyületek foszfodiészteráz-enzim aktivitására gyakorolt hatásának vizsgálatakor a közeget cAMP nélkül, a vegyülettel vagy vivőanyagával (DMSO, 1%-os végkoncentrációban) 5 percen át inkubáljuk. A enzimreakciót ³H-cAMP hozzáadásával indítjuk be, és 10 perccel később úgy állítjuk le, hogy a próbacsövet 40 másodpercre 100 °C-on vízfürdőbe helyezzük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 0,25 pg/ml alkalikus foszfatázt adunk hozzá, és 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 1 mles DEAE-Sephadex A-25 oszlopra (pásztor pipettával) felvisszük, és 2 χ 3 ml 20 mmol/1 Trisz-HCl-oldattal (pH=7,4) átmossuk. Az eluátumban ³H-val jelzett reakciótermékeket folyadékszcincillációs méréssel kvantitatíve meghatározzuk.

A találmány szerinti vegyületek humán mononukleáris limfocita foszfodiészteráz-IV enzimet gátló hatását a vegyületek különböző koncentrációiknál méljük. A kapott gátlási értékekből az IC₅₀ értékeket grafikusan határozzuk meg. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze.

4. táblázat

A vegyület száma	Humán MNL PDE-IV IC50 (10-6 M)
1.	5,8
2.	4,5
6.	1,7
7.	2,6
10.	0,49
12.	3,6

D) Készítménypéldák

Az alábbi készítmények tipikus gyógyszerkészítmények, amelyek dózisegység formában, valamint állatgyógyászatban szisztémás adagolásra alkalmasak, a találmánnyal összhangban. E példákban a hatóanyag (rövidítve A. I.) jelentése egy I általános képletű vegyület, annak farmakológiailag elfogadható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomeije.

14. példa

Orális cseppkészítmény

500 g A. I.-t 0,5 1 2-hidroxi-propionsav és 1,5 1 polietilénglikol elegyében 60-80 °C-on feloldunk, majd az oldatot 30-40 °C közötti hőmérsékleten hűtjük, és 35 1 polietilénglikolt adunk hozzá, miközben az oldatot intenzíven keveijük. Ezt követően keverés közben 1750 g szacharin 2,5 1 tisztított vízzel készített oldatát, majd 2,5 1 kakaóízesítőt és 50 1 össztérfogathoz elegendő mennyiségben polietilénglikolt adunk hozzá. Az így kapott orális adagolásra alkalmas cseppkészítmény

HU 220 608 BI ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot megfelelő tárolóedénybe töltjük.

15. példa

Orális oldatkészítmény g metil-(4-hidroxi-benzoát)-ot és 1 g propil-84hidroxi-benzoát)-ot 4 1 tisztított forró vízben feloldunk. A kapott oldat 3 literében először 10 g 2,3-trihidroxibutándisavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk fel. Az így kapott oldatot az előző oldat maradékával egyesítjük, 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70%-os szorbitoldatot adunk hozzá. Külön 40 g szacharin-nátriumsót 0,51 vízben feloldunk, és 2 ml málna-, valamint 2 ml egresesszenciát adunk hozzá. Az így kapott oldatot az előző oldattal egyesítjük, és 20 1 össztérfogathoz elegendő mennyiségben vizet adunk hozzá. Az így kapott, orális adagolásra alkalmas oldat egy teáskanálnyi mennyisége (5 ml) 5 mg A. I.-t tartalmaz.

16. példa

Kapszulakészítmény g A. I.-t, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és

1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott keveréket ezután 1000 darab, megfelelően keményített zselatinkapszulába töltjük. így minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

17. példa

Filmbevonatú tablettakészitmény

a) lépés: Tablettamag előállítása

100 g A. I.-t, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, és a keveréket 5 g nátrium-dodecilszulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K90^R) mintegy 200 ml vízzel készített oldatával nedvesítjük. A nedves port szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ekkor 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel^R) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex^R) adunk hozzá. Az egészet alaposan összekeveijük, és tablettákká préseljük. így 10 000, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk.

b) lépés: Bevonatkészítés g metil-cellulóz (Methocel 60HG^R) 75 ml denaturált etanollal készített oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps^R) 150 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Majd ezenkívül 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk még hozzá. Ekkor 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot az előző oldathoz adjuk, majd

2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezőszuszpenziót (Opaspray K-l-2109^R) is hozzáadunk. Homogenizálás után a kapott eleggyel a tablettákat tablettabevonó berendezésben bevonjuk.

18. példa

Injekciós oldatkészítmény

1,8 g metil-(4-hidroxi-benzoát) és 0,2 g propil-(4hidroxi-benzoát) vegyületeket 0,5 1 injekciós célra alkalmas forró vízben feloldunk, majd az oldatot mintegy °C-ra hűtjük, és keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g A. I.-t adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 1 térfogatra egészítjük ki. így 4 mg/ml A. I.-t tartalmazó oldatot kapunk, amelyet szűréssel sterilezünk (U. S. P. XVII 811. o. szerint), majd steril tartókba töltjük.

19. példa

Kúpkészltmény g A. I.-t, 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav 25 ml polietilénglikol 400 oldószerrel készített oldatához adunk. 12 g felületaktív anyagot (SPAN^R) és triglicerideket (Witepsol 555^R) 300 g-hoz elegendő mennyiségben összeolvasztunk. Az így kapott keveréket az előbbi oldattal alaposan összekeveijük, és a keveréket 37-38 °C-on formába öntjük. így összesen 100 kúpot készítünk, amelyek mindegyike 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

20. példa

2%-os készítmény mg sztearil-alkoholt, 2 mg cetil-alkoholt, 20 mg szorbit-monosztearátot és 10 mg izopropil-mirisztátot kettősfalú, bélelt edénybe mérünk be, és a keveréket melegítéssel összeolvasztjuk, majd a külön előállított, 70 °C és 75 °C közötti hőmérsékletű, tisztított vizet, 200 mg propilénglikolt és 15 mg poliszorbát 60-at tartalmazó oldathoz adjuk, miközben a folyadékban homogenizátort működtetünk. A kapott emulziót folyamatos keverés közben 25 °C alá hagyjuk hűlni. Ezután állandó keverés közben 20 mg A. I.-t, 1 mg poliszorbát 80-at és tisztított vizet tartalmazó oldatot, valamint 2 g vízmentes nátrium-szulfít tisztított vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A hatóanyagból 1 g-ot tartalmazó krémet homogenizálunk és megfelelő tubusba töltjük.

21. példa

2%-os helyileg alkalmazható gélkészitmény

200 mg hidroxi-propil-p-ciklodextrin tisztított vízzel készített oldatához keverés közben 20 mg hatóanyagot adunk. A teljes oldódás biztosítása céljából sósavat adunk még hozzá, majd a pH-t 6,0-ra állítjuk nátriumhidroxiddal. Az így kapott oldatot keverés közben 10 mg PJ karragint 50 mg propilénglikolban tartalmazó diszperzióhoz adjuk. A kapott elegyet ezután lassú keverés közben 50 °C-ra melegítjük, majd mintegy 35 °C-ra hagyjuk lehűlni, amikor is 50 mg 95 térfogat%-os etilalkoholt adunk hozzá. Végül 1 g össztömeghez elegendő mennyiségben tisztított vizet adunk még hozzá, és az oldatot homogenizáljuk.

22. példa

2%-os helyileg alkalmazható krémkészítmény

200 mg hidroxi-propil-p-ciklodextrin tisztított vízzel készített oldatához keverés közben 20 mg hatóanyagot adunk. A teljes oldódás biztosítása céljából sósavat adunk még hozzá, majd a pH-t 6,0-ra állítjuk nátriumhidroxiddal. Az oldathoz keverés közben 50 mg glicerint és 30 mg poliszorbát 60-at adunk, majd a kapott elegyet 70 °C-ra melegítjük. Ezután lassú keverés közben

HU 220 608 Bl

100 mg ásványi olajat, 20 mg sztearil-alkoholt, 20 mg etil-alkoholt, 20 mg glicerin-monosztearátot és 15 mg szorbát 60-at tartalmazó, 70 °C hőmérsékletű keveréket adunk hozzá. Végül 25 °C-ra hűtjük, 1 g össztömeghez elegendő mennyiségben tisztított vizet adunk hozzá és homogenizáljuk.

23. példa

2%-os liposzómakészitmény g mikroszemcsés hatóanyagot, 20 g foszfatidilkolint, 5 g koleszterint és 10 g etil-alkoholt tartalmazó keveréket keverés közben 55-60 °C-on tartjuk a teljes oldódás eléréséig. Ekkor 0,2 g metil-parabént, 0,02 g propil-parabént, 0,15 g EDTA-dinátriumsót és 0,3 g nátrium-kloridot tartalmazó tisztított vízzel készített oldathoz adjuk, miközben homogenizáljuk. Majd 0,15 g hidroxi-propil-metil-cellulózt tisztított vízben tartalmazó oldattal 100 g össztömegre egészítjük ki, és a keverést mindaddig folytatjuk, míg a duzzadás teljes mértékben be nem következik.

24. példa

2%-os liposzómakészitmény g foszfatidil-kolint és 1 g koleszterint 7,5 g etilalkoholban keverés közben 40 °C-on feloldunk. Külön oldatot készítünk 2 g mikroszemcsés hatóanyagból tisztított vízzel keverés közben 40 °C-on. Az alkoholos oldatot 10 perc alatt a vizes oldathoz adjuk, miközben az elegyet homogenizáljuk. Ezt követően 1,5 g hidroxipropil-metil-cellulóz tisztított vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a keverést a teljes duzzadás eléréséig folytatjuk. A kapott oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH=5-re állítjuk, és mennyiségét tisztított vízzel 100 g-ra egészítjük ki.

25. példa

Aeroszolkészitmény

a) 0,1 g hidroxi-propil-p-ciklodextrin (MS=0,43) 0,7 ml desztillált vízzel készített oldatához 730 pg 0,1 n sósavat és 2,5 mg A. I.-t adunk. Az oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten keveqük, majd pH-ját 5,5re állítjuk 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal. Ekkor egymás után 4 mg nátrium-kloridot és 0,15 mg fenil-higany(II)-acetátot adunk hozzá, majd a teljes oldódásig keveqük. Végül desztillált vízzel térfogatát 1 ml-re állítjuk be. Az oldatot üvegpalackba töltjük, amelyet egyegy nyomással 0,1 ml oldat kijuttatására alkalmas mechanikus pumpával zárunk le.

b) 0,1 g dimetil-P-ciklodextrin 0,7 ml desztillált vízzel készített oldatához 600 pg 0,1 n sósavat és 2 mg A. I.-t adunk. Az oldatot 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 mg poli(vinil-alkohol)-t oldunk fel benne. A kapott oldat pH-ját 5,5-re állítjuk 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal. Majd egymás után 4 mg nátrium-kloridot és 2 mg fenil-etil-alkoholt adunk hozzá, és a teljes feloldódásig folytatjuk a keverést. Végül az oldat térfogatát 1 ml-re egészítjük ki desztillált vízzel. Az oldatot üvegpalackba töltjük, amelyet egy-egy nyomással 0,1 ml oldat kijuttatására alkalmas mechanikus pumpával zárunk le.

Claims (10)

1. (I) általános képletű vegyületek, farmakológiailag elfogadható sóik és sztereoizomeqeik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, adott esetben egymástól függetlenül egy-háromszorosan halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport, >C=X jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy -CONR³R⁴ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy

R³ és R⁴ a közbezárt nitrogénatommal együtt egy piperazinilgyűrűt képezhet, amely adott esetben a 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal van helyettesítve.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituensek egymástól független jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - vagy piridilcsoport; és >C=X jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R¹ jelentése a fenti.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom; adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituensek egymástól független jelentése halogénatom, metoxi- vagy metilcsoport - vagy piridinilcsoport; és >C=X jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R¹ jelentése adott esetben karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -CONR³R⁴ képletű csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol R³ és R⁴ jelentése a fenti.

4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom; adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituensek egymástól független jelentése fluoratom, metoxi- vagy metilcsoport -, és >C=X jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R¹ jelentése adott esetben karboxilcsoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal vagy N-metil-N-ciklohexilkarbamoil-csoporttal, vagy 4-(ciklohexil-metil)-l-piperazinil-karbamoil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.

5. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

(E)-N-ciklohexil-2-{[{(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-fenil-metilén}-imino]-oxi}N-metil-acetamid;

HU 220 608 Β1

7-benzoil-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on; (Ε)-1 -(ciklohexil-metil)-4- {[ {[(2,3-dihidro-2-oxo-1Himidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-metilén]-imino}-oxi]acetil}-piperazin;

(E)-N-ciklohexil-2-{[{(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]kinolin-7-il)-metilén}-imino]-oxi}-N-metil-acetamid.

6. Gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmaznak

- egy farmakológiailag elfogadható vivőanyagot és

- hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, ahol R és X jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját, allergiás és atópiás betegségek enyhítésére és/vagy gyógyítására hatásos menynyiségben.

7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R és X jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak farmakológiailag elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét egy farmakológiai vivőanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

8. (II) általános képletű vegyületek, addíciós sóik és sztereokémiái izomeqeik, ahol R és >C=X jelentése az 1. igénypont szerinti.

9. (III) általános képletű vegyületek, addíciós sóik és sztereokémiái izomeqeik, ahol R és >C=X jelentése az 1. igénypont szerinti.

10. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, valamint sztereokémiái izomeqeik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű köztiterméket, ahol R és >C=X jelentése az 1. igénypont szerinti, oldószerben, egy sav jelenlétében ciklizálunk; vagy

b) egy (III) általános képletű köztiterméket, ahol R és >C=X jelentése az 1. igénypont szerinti, oldószerben, egy sav jelenlétében ciklizálunk és aromatizálunk; vagy

c) egy (I-b) általános képletű vegyület előállítására egy R-C(=O)-D általános képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti, és D jelentése 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-7-il-csoport, egy (VI) általános képletű hidroxil-amin-származékkal vagy annak savaddíciós sójával reagáltatunk; vagy

d) egy (I-b-1) általános képletű vegyület előállítására egy R-C(=NOH)-D általános képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti, egy R¹~^a-W¹ általános képletű alkilezőszerrel O-alkilezünk, ahol Rí-^a jelentése megegyezik R¹ jelentésével, és W¹ jelentése távozócsoport; vagy

e) egy (I-b) általános képletű vegyület, ahol R¹ jelentése a fenti, E-formáját vagy Z-formává alakítjuk, vagy a Z-formát E-formává alakítjuk, vagy pedig ezek keverékét szétválasztjuk; vagy

f) a különböző (I-b-1) általános képletű vegyületeket észterezéssel, amidálással, átamidálással és észterhidrolízissel egymásba átalakítjuk; vagy

g) egy (I-b-1) általános képletű vegyület előállítására egy R-C(=N-W²)-D általános képletű köztiterméket - ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti, és W² jelentése távozócsoport - oldószerben egy HO-R^{l a} általános képletű reagenssel reagáltatunk - ahol R^{l a} jelentése azonos az 1. igénypontban R¹ esetén megadottal; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag elfogadható savval vagy bázissal valamely sóvá alakítjuk, vagy a sóból alkálikus vagy savas kezeléssel a szabad bázist vagy a szabad savat felszabadítjuk; és/vagy sztereokémiái izomeqeiket kinyeqük.