KR20040030672A - 나트륨 채널을 조절하기 위한 이미다졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서,
R1은 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴기 상에 임의로 치환된 아르알킬기이고;
R2는 페닐기이거나, 또는 임의로 치환된 비페닐기이고;
R3은 H 또는 알킬이다.
상기 화합물은 나트륨 채널을 조절하기 위한 약제의 제조 및 특히 통증(예를 들어, 신경병성 통증), 간질, 신경퇴화 장애 및 양극성 장애의 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 나트륨 채널을 조절하는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
나트륨 채널 조절제 화합물은
ㆍ 통증, 특히
◈ 삼차 신경통과 같은 신경병성 통증, 바이러스 또는 레트로바이러스 질환과 관련된 통증(예를 들어, 대상포진후 통증과 같은 헤르페스와 연관된 통증, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)과 관련된 통증 또는 대상포진과 연관된 통증), 당뇨병성 신경병증, 혀인두 신경통, 전이 침윤과 관련된 이차 신경근병증 및 신경병증, 통증 지방증 및 화상과 관련된 통증,
◈ 편두통,
◈ 수술 후 통증,
◈ 뇌혈관 사고, 시상 병소 및 다발성 경화증의 결과로서 중추성 통증,
◈ 만성적인 통증 및
◈ 암과 연관된 통증의 치료 또는 예방;
ㆍ 간질의 치료;
ㆍ 심장 리듬 장애의 치료;
ㆍ 신경퇴화와 연관된 장애, 특히
◈ 뇌혈관 사고,
◈ 뇌 외상 및
◈ 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경퇴화 질환의 치료;
ㆍ 우울증 및 양극성 장애의 치료;
ㆍ 과민성 대장 증후군의 치료;
ㆍ 당뇨병성 망막증의 치료와 같은 치료적 용도에 매우 유용하다.
하기에 정의된 화학식 Ⅰ에 상응하는 화합물은 나트륨 채널 조절제이고 따라서 상기한 질환/장애의 치료에 사용될 수 있다.
특허 출원 PCT WO 95/00493호에는 하기 화학식 A1의 합성 중간체가 기재되어 있다.
상기 식에서,
R8은 특히 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 페닐알킬 라디칼을 나타내고;
R9및 R10은 특히 독립적으로 수소 원자, 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 알킬 라디칼, 또는 특히 할로겐 원자 및 히드록시, 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
그러나, 이러한 화합물에 대한 약리학적 특성은 기재되어 있지 않다.
미국 특허 5,840,721호에는 화학요법제에 의한 치료에 대한 암세포 내성의 민감도를 회복시키는데 유용한 하기 화학식 A2에 상응하는 제제가 기재되어 있다.
상기 식에서,
R1은 특히 임의로 치환된 아르알킬 라디칼을 나타내고;
R2및 R3은 특히 독립적으로 수소 원자, 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 알킬 라디칼, 또는 특히 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;
R4는 특히 수소 원자를 나타낸다.
특허 출원 PCT WO 00/57877gh에는 나트륨 채널 차단제, 특히 하기 화학식 A3의 나트륨 채널 차단제가 기재되어 있다.
상기 식에서,
R1은 특히 수소 원자를 나타내고;
R2및 R3은 특히 독립적으로 수소 원자, 또는 탄소 원자를 1 내지 10개 가진 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼을 나타내고;
X는 O, S 또는 NR15라디칼(여기서, R15는 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 (특히) 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시 또는 알콕시 라디칼을 나타낸다.
특허 출원 PCT WO 01/26656호에는 나트륨 채널 조절제, 특히 하기 화학식 A4의 나트륨 채널 조절제가 기재되어 있다.
상기 식에서,
A는 (특히) 임의로 치환된 페닐 또는 비페닐 라디칼을 나타내고;
B는 (특히) 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
X는 (특히) NR38을 나타내며, R38은 특히 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
Ω는 NR46R47또는 OR48라디칼(여기서, R46및 R47은 (특히) 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내고, R48은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄) 중 하나를 나타낸다.
그러나, PCT 특허 출원 WO 00/57877호에서 제시된 수많은 선행 문헌에서는, 페녹시페닐(X는 O를 나타냄) 또는 페닐티오페닐(X는 S를 나타냄) 또는 아닐리노페닐(X는 NR15를 나타냄) 단위가 나트륨 채널 조절 활성을 얻기 위한 필수적인 요소 중 하나인 것으로 여겨진다.
또한, PCT 특허 출원 WO 00/71120호에는 특히 하기 화학식 A5에 상응하는 항균 활성을 가진 제제가 기재되어 있다.
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬, Ar, 2-티에닐 또는 3-티에닐 라디칼을 나타내고;
R2는 C1-4알킬, Ar 라디칼을 나타내고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
Ar은 C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, F, Cl, Br, I, 페닐 또는 메틸렌디옥시와 같은 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내며, 상기 치환체들은 화학 합성에 의해 얻어질 수 있고 안정하다.
PCT 특허 출원 WO 01/44201호에는 특히 하기 화학식 A6에 상응하는 Y 신경펩티드의 Y5 수용체의 길항체가 기재되어 있다.
상기 식에서,
R은 (특히) C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬 라디칼 또는라디칼을 나타내며, R9는 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 나타내고, R10및 R11은 (특히) 수소원자 및 C1-C6알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되고;
X는 =CH- 또는 =N-을 나타내고;
Y는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 트리할로알킬, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C3-C7시클로알킬이거나 C3-C7시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬 또는 -CN으로 치환된 C1-C6알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 나타낸다.
마지막으로, 수에나가(Suenaga) 등에 의한 문헌[Tetrahedron Letters (2001), 42, 7079-81]에는 카타르시톡신(catharsitoxin) D 및 E, 즉 각각 2-(2-메틸프로필)-5-페닐이미다졸 및 2-(1-메틸프로필)-5-페닐이미다졸이 기재되어 있다. 그러나 이러한 독소의 생물학적 특성 또한 연구되어야 한다.
본 발명에 따른, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 채널을 조절하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
상기 식에서,
R1은 탄소 원자를 3 내지 16개 (바람직하게는 탄소 원자를 4 내지 16개, 보다더 바람직하게는 탄소 원자를 6 내지 12개) 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 시클로알킬알킬을 나타내거나, 또는
R1은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에서 1 내지 3번 임의로 치환된 아르알킬 라디칼을 나타내고;
R2는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는
R2는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1 내지 4번 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낸다.
알킬은 달리 명기되지 않는다면, 탄소 원자를 1 내지 12개, 바람직하게는 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 달리 명기되지 않는다면, 탄소 원자를 3 내지 7개 함유하는 모노시클릭 탄소계를 의미한다. 아릴은 달리 명기되지 않는다면, 카르보시클릭 아릴 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 아릴은 1개 이상의 방향족 고리 (특히 Ph로 약칭될 수 있는 페닐 라디칼, 또는 나프틸 라디칼)를 포함하는 카르보시클릭계를 의미한다.
알콕시, 아르알킬 및 시클로알킬알킬 라디칼은 각각 알킬 라디칼이 상기 지시된 의미를 갖는 알콕시, 아르알킬 및 시클로알킬알킬 라디칼을 의미한다. 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 마지막으로, 할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
제약학적으로 허용가능한 염은 특히 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 이인산염 및 질산염과 같은 무기산의 부가염 또는 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 팜모산염 및 스테아르산염과 같은 유기산의 부가염을 의미한다. 나트륨 또는 칼륨 수산화물과 같이 염기로부터 형성된 염도 이들이 사용된다면, 본 발명에 범위내에 속한다. 제약학적으로 허용가능한 염의 그밖의 예에 대해서는 문헌["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참고할 수 있다.
바람직하게, 화학식 Ⅰ의 화합물은
◆ R1이 탄소 원자를 3 내지 16개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 시클로알킬알킬을 나타내거나, 또는
R1이 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에 1 내지 3번 임의로 치환된 아르알킬 라디칼을 나타내고;
◆ R2가 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는
R2가 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1 내지 4번 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;
◆ R3이 수소 원자를 나타낸다는 특징들 중 하나 이상을 가질 것이다.
보다더 바람직하게, 화학식 Ⅰ의 화합물은
◆ R1이 탄소 원자를 4 내지 16개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 알킬 라디칼이 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1이 알킬 라디칼이 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 아르알킬 라디칼을 나타내며, 상기 아르알킬 라디칼은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에 1 내지 3번 임의로 치환되고;
◆ R2가 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는
R2가 1개 이상의 할로겐 원자로 1 내지 4번 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;
◆ R3이 수소 원자를 나타낸다는 특징들 중 하나 이상을 가질 것이다.
훨씬 더 바람직하게, 화학식 Ⅰ의 화합물은
◆ R1이 탄소 원자를 6 내지 16개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 알킬 라디칼이 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1이 알킬 라디칼이 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 아르알킬 라디칼을 나타내며, 상기 아르알킬 라디칼은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에 1 내지 3번 임의로 치환되고;
◆ R2가 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는
R2가 할로겐 원자로 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;
◆ R3이 수소 원자를 나타낸다는 특징들 중 하나 이상을 가질 것이다.
특히 바람직한 방법에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 R1이 탄소 원자를 6 내지 16개, 보다더 특별하게는 탄소 원자를 7 내지 16개, 훨씬 더 특별하게는 탄소 원자를 8 내지 16개 (특히 탄소 원자를 8 내지 12개) 함유하는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내는 것일 것이다. 특히, 이 경우에는 R1이 -CHR4R5라디칼(여기서, R4는 -(CH2)p-CH3라디칼을 나타내고 R5는 -(CH2)p-CH3라디칼을 나타내며, p 및 q는 이들의 합 p+q가 7 이상 16 이하, 바람직하게는 8 또는 10 이상 12 또는 16 이하임)을 나타내는 것이 바람직할 것이다.
또한 특히 바람직한 방법에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 R1이 알킬 라디칼이 바람직하게는 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 시클로알킬알킬 라디칼(시클로알킬 라디칼은 시클로헥실 라디칼이 바람직함)을 나타내는 것이다.
또한 특히 바람직한 방법에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 R2가 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼로 임의로 치환된 비페닐 라디칼(바람직하게는 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼로 치환된 비페닐 라디칼, 특히 할로겐 원자로 치환된 비페닐 라디칼)을 나타내는 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 통증의 치료 또는 예방, 간질의 치료 또는 예방, 심장 리듬 장애의 치료, 신경퇴화와 연관된 장애의 치료, 우울증 및 양극성 장애의 치료, 과민성 대장 증후군의 치료 또는 당뇨병성 망막증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 제조된 약제는 통증 또는 간질의 치료 또는 예방 (보다더 바람직하게는 통증의 치료 또는 예방)을 위한 것이 바람직하다.
특히, 본 발명은 (실시예에 기재된) 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물:
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;
- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;
- 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸;
- 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;
- 2-(시클로헥실메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;
- 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸;
뿐만 아니라 이들의 제약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 상기한 용도에 관한 것이다.
이러한 용도를 위하여, 하기의 화합물:
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;
- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;
- 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;
- 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸;
뿐만 아니라 이들의 제약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
또한 본 발명은 약제로서의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 뿐만 아니라 이의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 탄소 원자를 3 내지 16개 (바람직하게는 탄소 원자를 4 내지 16개, 보다더 바람직하게는 탄소 원자를 6 내지 12개) 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 시클로알킬알킬을 나타내거나, 또는
R1은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에 1 내지 3번 임의로 치환된 아르알킬 라디칼을 나타내고;
R2는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는
R2는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1 내지 4번 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내되;
단, - R2가 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R1은 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼도 아니고,라디칼(여기서, R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 나타내고, R10및 R11은 (특히) 수소 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)도 아니며;
- R2가 비치환된 비페닐 라디칼을 나타내거나 또는 R2가 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼 중 하나로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R1은 -(CH2)n-Z 라디칼(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Z는 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이거나 또는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타냄)이 아니다.
특히, 본 발명은 약제로서의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물:
- 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;
- 2-(시클로헥실메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;
- 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸;
또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 표현된 바람직한 예는 화학식 Ⅱ의 화합물에 준용된다.
또한 본 발명은 하기 화합물:
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;
- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;
- 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된, 약제로서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 뿐만 아니라 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 탄소 원자를 3 내지 16개 (바람직하게는 탄소 원자를 4 내지 16개, 보다더 바람직하게는 탄소 원자를 6 내지 12개) 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 시클로알킬알킬을 나타내거나, 또는
R1은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에 1 내지 3번 임의로 치환된 아르알킬 라디칼을 나타내고;
R2는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는
R2는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1 내지 4번 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내되;
단, - R2가 비치환된 비페닐 라디칼을 나타내거나 또는 R2가 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼 중 하나로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R1은 -(CH2)n-Z 라디칼(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Z는 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이거나 또는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타냄)이 아니며;
- R2가 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R1은 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼도 아니고,라디칼(여기서, R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 나타내고, R10및 R11은 (특히) 수소 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)도 아니다.
특히, 본 발명은 신규의 산업 제품으로서의 하기 화학식 Ⅲ의 화합물:
- 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;
- 2-(시클로헥실메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;
- 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸;
또는 이들의 염에 관한 것이다.
또한 염이 필수적으로 제약학적으로 허용가능한 염이 아닌 것을 제외하고는, 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 표현된 바람직한 예는 화학식 Ⅲ의 화합물에 준용된다.
또한 본 발명은
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;
- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;
- 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸로부터 선택된, 신규의 산업 제품으로서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 염에 관한 것이다.
또한 본 발명은 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한 이는 실시예 1 내지 18에 기재된 하나 이상의 화합물 (때때로 염의 형태로) 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물을 실험 재료로서 갖는다.
또한 본 발명은 특히
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;
- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;
- 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸;
- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;
- 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;
및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 중 하나를 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 나트륨 채널을 조절하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
약제, 제약 조성물 및 상기한 용도에 관하여, 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 기재된 바람직한 예는 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물에 준용된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포솜 또는 좌약일 수 있다. 적합한 고체 지지제는, 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그테슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다.
또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 액체 형태, 예를 들어 용액, 유제, 현탁액 또는 시럽으로 존재할 수 있다. 적합한 액체 지지제는, 예를 들어 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매 뿐만 아니라 다양한 비율로 물 중이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 투여는 국부, 경구, 비경구 경로, 근육내 주사 등으로 수행될 수 있다.
상기한 질환 또는 장애의 치료를 위해 제공될 수 있는 본 발명에 따른 제품의 투여량은 투여 방법, 치료될 환자의 나이 및 체중 뿐만 아니라, 환자의 상태에 따라 달라지며, 최종적으로 주치의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 양은 본 명세서에서 "치료적 유효량"으로 칭해진다.
지시로서, 본 발명에 따른 약제를 위해 계획된 투여량은 사용된 활성 화합물의 종류에 따라 0.1 mg 내지 10 g으로 구성된다.
본 발명에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<본 발명의 화합물의 제조 방법>
화학식 Ⅰ의 화합물은 출원 WO 01/26656호에 기재된 방법과 유사한 방법 및(또는) 하기에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 모두 물론 화학식 Ⅰ의 화합물과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 반응식 1에 개략된 합성 방법에 의해 얻어질 수 있다.
이 제조 방법에 따라, 화학식 Ⅳ의 산은 탄산세슘을 첨가한 후에 화학식 Ⅴ의 α-할로게노케톤으로 축합시킨 후 과량의 아세트산암모늄(예를 들어, 화학식 Ⅳ의 산 1 당량 당 15 내지 20 당량)을 첨가함으로써 반응식 1의 화학식 Ⅰ의 이미다졸 유도체 형태로 고리화될 수 있다. 이 반응은 크실렌의 혼합물 중에서 가열하는 동안 수행되는 것이 바람직하다(또한 적합한 경우, 반응 동안 생성된 물을 동시에 제거하는 것도 가능하다).
화학식 Ⅳ의 특정 산의 제조 방법
하기 화학식 Ⅳ1의 산은 하기 반응식 2에 도시된 윌제로트-킨들러(Willgerodt-Kindler) 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 n은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.
화학식 Ⅵ의 아릴케톤(여기서, R4, R5및 R6은 화학식 Ⅳ1에 대해 지시된 바와 동일한 의미를 가짐)을 가열하는 동안 과량의 1급 또는 2급 아민(예를 들어, 모르폴린)의 존재하에 황으로 처리한다. 실온으로 냉각시키고 농축 건조한 후, 아세트산 중 브롬화수소산의 용액을 첨가하고 원하는 산을 얻는다.
화학식 Ⅴ의 α-할로게노케톤의 제조 방법
화학식 Ⅴ의 α-할로게노케톤이 시판되지 않을 경우에는, 당업자에게 공지된 할로겐화 방법으로 상응하는 케톤으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, α-브로모케톤의 경우에는 아세트산의 존재하에 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄, 에테르, 에탄올 또는 아세트산 중 HBr 또는 Br2와 같은 용매 중에서 CuBr2(문헌[J. Org. Chem. (1964), 29, 3459] 참조), 브롬(문헌[J. Het. Chem. (1988), 25, 337] 참조), n-브로모숙신이미드(문헌[J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838] 참조)와 같은 브롬화제(문헌[Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258], [J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918], [J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24] 참조), 또는 메탄올, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 PVPHP(폴리(비닐피리디늄 히드로브로마이드 퍼브로마이드) 수지와 같은 브롬화 수지(문헌[J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514] 참조)와의 반응을 이용할 수 있다.
달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속한 분야에서 보통의 전문가들에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 모든 공보, 특허 출원, 모든 특허 및 그밖의 모든 참고 문헌은 참고로 인용된다.
하기의 실시예들은 상기의 방법을 설명하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸:
1.1) (4-이소부틸페닐)아세트산:
파라-이소부틸아세토페논(7 g; 40 mmol), 모르폴린 10 mL 및 황(2.45 g; 78 mmol)을 함유하는 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 이후에 반응 매질을 농축 건조하고 아세트산 중 브롬화수소산의 33％ 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고 이후에 온도를 23℃로 돌아오게 하였다. 반응 매질에 소량의 톨루엔을 첨가하고 다시 농축 건조하였다. 잔여물을 아세톤에 용해시키고 염을 프릿(frit)을 통해 여과하였다. 애니멀 블랙을 첨가하고 현탁액을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축 건조한 후 진공(압력 0.7 torr; 온도 125 내지 130℃) 하에 증류시켰다. 실온에서 황색 고체를 얻었다(수율 33%). 용융점: 78 내지 80℃.
1.2) 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸:
미리 제조된 중간체 1.1(1.2 g; 6.76 mmol)과 메탄올 30 mL 중 탄산세슘(1.1 g; 3.38 mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에 용매를 증발 제거하고 잔여물을 디메틸포름아미드 30 mL에 용해시켰다. 이후에 2-브로모-4'-페닐아세토페논(1.85 g; 6.76 mmol)을 첨가하고 혼합물을 교반 하에 18시간 동안 두었다. 반응 매질을 농축 건조하고 잔여물을 크실렌 80 mL에 용해시켰다. 프릿을 통해 여과한 후, 아세트산암모늄(10.4 g; 135 mmol)을 여과액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 딘 스탁(Dean Stark) 장치로 물을 제거하였다. 일단 반응 혼합물을 실온으로 돌아오게 하고, 이를 냉수에 부었다. 아세트산암모늄을 NaHCO3의 포화 용액으로 중화시킨 후, 상을 정치시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 이후에 유기상을 염화나트륨의 포화 용액과 함께, 황산마그네슘상에서 건조하고 농축 건조하였다. 실리카 컬럼(용리액: 에틸-헵탄 아세테이트: 2-8 내지 6-4)으로 정제하여 황색 분말을 얻었다(수율 52%). 용융점 160 내지 161℃. MH+=367.3.
실시예 2: 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸:
2.1) 2-브로모-1-(4-이소부틸페닐)에탄:
브롬(1.25 mL; 25 mmol)을 약 5℃로 냉각된 에탄올 60 mL 중 4'-이소부틸아세토페논(3.52 g; 20 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질에 소량의톨루엔을 첨가하고 농축 건조하였다. 실리카 컬럼(용리액: 에틸-헵탄 아세테이트: 5-95)으로 정제한 후, 무색의 오일을 수율 57%로 얻었다.
2.2) 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸:
이 화합물은 실시예 1의 단계 1.2에 기재된 바와 유사한 실시 방법에 따라 얻었다. 백색의 분말을 수율 38%로 얻었다. 용융점: 89 내지 90℃. MH+=285.2.
실시예 3 내지 18의 화합물은 실시예 1 및 2의 방법과 유사한 실시 방법에 따라 시판 제품으로부터 제조되었으며, 임의로 "본 발명의 화합물의 제조 방법"(특히 케톤의 α위치에서의 브롬화에 관한) 부분에 기재된 일반적인 실시 방법에 의해 완성되었다.
실시예 3: 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸:
백색 분말. 용융점: 106 내지 108℃.
실시예 4: 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸:
백색 분말. 용융점: 111.2℃.
실시예 5: 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸:
백색 분말. 용융점: 134.6℃.
실시예 6: 2-(시클로헥실메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸:
밝은 황색 발포체. 용융점: 68 내지 70℃.
실시예 7: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸:
밝은 크림색 분말. 용융점: 173.6℃.
실시예 8: 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸:
백색 분말. 용융점: 200 내지 202℃.
실시예 9: 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸:
밝은 크림색 분말. 용융점: 217.5℃.
실시예 10: 4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸:
밝은 크림색 분말. 용융점: 182.8℃.
실시예 11: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸:
밝은 크림색 분말. 용융점: 104.9℃.
실시예 12: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸:
밝은 크림색 분말. 용융점: 104.8℃.
실시예 13: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸:
밝은 황색 분말. 용융점: 172.7℃.
실시예 14: 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸:
밝은 크림색 분말. 용융점: 116℃.
실시예 15: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸:
밝은 황색 분말. 용융점: 165 내지 166℃.
실시예 16: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸:
밝은 황색 분말. 용융점: 197 내지 198℃.
실시예 17: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸:
밝은 크림색 분말. 용융점: 104 내지 105℃.
실시예 18: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸:
밝은 크림색 분말. 용융점: 118 내지 119℃.
본 발명의 제품의 약리학적 연구
래트 대뇌 피질의 나트륨 채널에 대한 결합 시험
상기 시험은 브라운(Brown)(문헌[J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070] 참조)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 전압 의존 나트륨 채널로의 삼중수소 바트라코톡신의 결합에 대한 화합물의 상호 작용을 측정하는 것으로 구성되었다.
래트의 대뇌 피질의 균질화액의 제조.
체중 230 내지 250 g의 스프라구-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 대뇌 피질(찰스리버(Charles River), 프랑스 소재)을 제거하고, 칭량하고, 테플론 피스톤(10 스트로크)을 구비한 포터(Potter) 미분쇄기를 이용하여 단리 완충액(수크로스 0.32 M, K2HPO45 mM, pH 7.4) 10 부피로 조성물을 균질화시켰다. 균질화액을 먼저 1000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 20000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 단리 완충액에 용해시키고 20000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 얻은 펠렛을 인큐베이션 완충액(HEPES 50 mM, KCl 5.4 mM, MgSO40.8 mM, 글루코스 5.5 mM, 염화콜린 130 mM pH 7.4)에서 재현탁화시킨 후 분취하고 분석할때까지 -80℃에서 저장하였다. 최종 단백질 농도는 4 내지 8 mg/mL이었다. 단백질의 분석은 바이오래드(BioRad; 프랑스 소재)에서 시판되는 키트를 이용하여 수행하였다.
삼중수소 바트라코톡신의 결합 측정
결합 반응은 [3H] 바트라코톡신-A 20-알파 벤조에이트(37.5 Ci/mmol, NEN) 100 ㎕와 함께 단백질 75 ㎍(최종 농도 5 nM), 테트로도톡신 200 ㎕(최종 농도 1μM) 및 전갈 독소(최종 농도 40 ㎍/mL)를 함유하는 래트 피질의 균질화액 100 ㎕ 및 인큐베이션 완충액 100 ㎕를 단독으로 또는 시험하고자 하는 다양한 농도의 제품의 존재하에 25℃에서 1시간 30분 동안 인큐베이팅함으로써 수행되었다. 비특이적 결합은 베라트리딘 300 μM의 존재하에 측정되었고 이 비특이적 결합의 수치를 그밖의 모든 수치로부터 감하였다. 이후에 샘플은 0.1% 폴리에틸렌 이민(20 ㎕/웰)과 함께 예비 인큐베이팅된 유니필터(Unifilter) GF/C 플레이트를 사용하는 브란델(Brandel; 미국 메릴랜드주 개터스버그 소재)을 이용하여 여과하고 여과 완충액(HEPES 5 mM, CaCl21.8 mM, MgSO40.8 mM, 염화콜린 130 mM, BSA 0.01%, pH 7.4) 2 mL로 두번 헹구었다. 마이크로신트(Microscint) O(등록상표) 20 ㎕를 첨가한 후, 액체 신틸레이션 계측기(탑카운트(Topcount), 팩카드(Packard))를 사용하여 방사능을 계측하였다. 측정을 두번 수행하였다. 결과는 대조군과 비교한 삼중수소 바트라코톡신의 특이적 결합률 %로 표현하였다.
결과
상기 기재된 실시예 1 내지 8 및 10 내지 18의 화합물 모두 IC50이 1 μM 이하였다.
Claims (13)
- 나트륨 채널을 조절하기 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.<화학식 Ⅰ>상기 식에서,R1은 탄소 원자를 3 내지 16개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내며, 상기 시클로알킬알킬 라디칼에서 시클로알킬 라디칼은 탄소 원자를 3 내지 7개 함유하고 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄이고 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하거나, 또는R1은 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에 1 내지 3번 임의로 치환된 아르알킬 라디칼을 나타내고;R2는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는R2는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1 내지 4번 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;R3은 수소 원자, 또는 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 제조된 약제가 통증의 치료 또는 예방, 간질의 치료, 심장 리듬 장애의 치료, 신경퇴화와 연관된 장애의 치료, 우울증 및 양극성 장애의 치료, 과민성 대장 증후군 또는 당뇨병성 망막증의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 용도.
- 제2항에 있어서, 제조된 약제가 통증 또는 간질의 치료 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 화합물이 하기의 화합물:- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;- 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸;- 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;- 2-(시클로헥실메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;- 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸 중 하나또는 이들 중 하나의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제4항에 있어서, 사용된 화합물이 하기의 화합물:- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;- 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;- 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸 중 하나또는 이들 중 하나의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
- 약제로서의, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염.<화학식 Ⅱ>상기 식에서,R1은 탄소 원자를 3 내지 16개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내며, 상기 시클로알킬알킬 라디칼에서 시클로알킬 라디칼은 탄소 원자를 3 내지 7개 함유하고 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄이고 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하거나, 또는R1은 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에 1 내지 3번 임의로 치환된 아르알킬 라디칼을 나타내고;R2는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는R2는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1 내지 4번 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;R3은 수소 원자, 또는 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내되;단, - R2가 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R1은 탄소 원자를1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼도 아니고,라디칼(여기서, R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 나타내고, R10및 R11은 (특히) 수소 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)도 아니며;- R2가 비치환된 비페닐 라디칼을 나타내거나 또는 R2가 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼 중 하나로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R1은 -(CH2)n-Z 라디칼(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Z는 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이거나 또는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타냄)이 아니다.
- 제6항에 있어서, 하기의 화합물:- 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;- 2-(시클로헥실메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;- 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸 중 하나또는 이들 중 하나의 제약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약제.
- - 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;- 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 약제로서의 제1항에 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제6항에 정의된 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물.
- - 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;- 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물.
- 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이러한 화합물 중 하나의 염.<화학식 Ⅲ>상기 식에서,R1은 탄소 원자를 3 내지 16개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내며, 상기 시클로알킬알킬 라디칼에서 시클로알킬 라디칼은 탄소 원자를 3 내지 7개 함유하고 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄이고 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하거나, 또는R1은 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 아릴기 상에 1 내지 3번 임의로 치환된 아르알킬 라디칼을 나타내고;R2는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내거나, 또는R2는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 1 내지 4번 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 나타내고;R3은 수소 원자, 또는 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내되;단, - R2가 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R1은 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼도 아니고,라디칼(여기서, R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 나타내고, R10및 R11은 (특히) 수소 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 6개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)도 아니며;- R2가 비치환된 비페닐 라디칼을 나타내거나 또는 R2가 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼 중 하나로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3번 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R1은 -(CH2)n-Z 라디칼(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Z는 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이거나 또는 할로겐 원자, 및 탄소 원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 라디칼로구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼을 나타냄)이 아니다.
- 제11항에 있어서, 하기의 화합물:- 2-(1-펜틸헥실)-4-페닐-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;- 2-(시클로헥실메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-펜틸헥실)-1H-이미다졸;- 4-(4-tert-부틸페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(시클로헥실메틸)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(3-시클로헥실프로필)-1H-이미다졸;및 이러한 화합물의 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- - 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(4-이소부틸벤질)-1H-이미다졸;- 2-헥실-4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸;- 4-페닐-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸;- 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-헥실-1H-이미다졸;- 4-(4-플루오로페닐)-2-[1-(4-이소부틸페닐)에틸]-1H-이미다졸;및 이들의 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
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