KR100865809B1 - 5-원 헤테로사이클, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 모노아민 옥시다제(MAO)를 억제하고(하거나) 지질 과산화를 억제하고(하거나) 나트륨 채널을 조절하는 약리 활성 중 하나 이상을 갖는 티아졸, 옥사졸 또는 이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물에는 예를 들어, 2,6-디tert-부틸-4-{2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 또는 4-메틸펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트가 포함된다. 이러한 약리적 특징으로 인해, 상기 화합물들은 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증, 정신질환, 편두통 또는 통증, 특히 신경병증성 통증의 치료에 사용될 수 있다.
5원 헤테로사이클, 모노아민 옥시다제, 지질 과산화, 나트륨 채널의 조절제
Description
본 발명은 이후에 기재되는 화학식 I의 특정 화합물, 의약으로서의 상기 화합물 및 모노아민 옥시다제(MAO) 및(또는) 지질 과산화를 억제하고(하거나) 나트륨 채널의 조절제로 작용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물들은 종종 상기 활성 중 2 또는 3가지의 활성을 나타내며, 이는 화합물에게 이로운 약리 특성을 제공한다.
실제로, 병태생리학에서 MAO 및 ROS (지질 과산화의 근원에서 반응성 산소종)의 가능한 역할을 고려하면, 화학식 I에 상응하는 기재된 신규 유도체는 이들 효소 및(또는) 이들 특정 종이 관여하는 질병의 치료에 유익하거나 바람직한 효과를 줄 수 있다. 특히:
·중추신경계 또는 말초신경계 장애, 예를 들어 신경계질환, 구체적으로는 파킨슨병, 대뇌 및 척수 외상, 뇌경색, 거미막하출혈, 간질, 노화, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 말초 신경병증, 통증;
·정신분열증, 우울증, 정신질환;
·기억 및 기분 장애;
·편두통;
·행동 장애, 대식증 및 거식증;
·자가면역 및 바이러스성 질환, 예컨대 루프스, AIDS, 기생충 및 바이러스 감염, 당뇨병 및 그의 합병증, 다발성 경화증;
·독성물질 중독;
·염증성 및 증식성 질병; 및
·ROS의 과다 생성 및(또는) MAO 참여를 특징으로 하는 더욱 일반적인 모든 질병.
이러한 모든 질병에서, ROS가 관여하고[Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52] 또한 MAO가 관여하는[Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed., 1995, 431-519] 것을 설명하는 실험 증거가 존재한다.
MAO 억제와 지질 과산화 억제 활성의 조합의 이점은 예를 들어, 파킨슨병에서 잘 설명된다. 이 병은 흑질선조체로의 도파민성 신경 손실을 특징으로 하며, 이의 원인은 ROS로 인한 산화성 스트레스와 어느정도 관련이 있다. 도파민의 충분한 수준을 유지하기 위해서 L 도파를 기초로 하는 외인성 도파민이 치료에 사용된다. MAO 억제제가 또한 L 도파와 함께 사용되어 그의 대사분해를 막지만, ROS 상에서는 작용하지 않는다. 따라서, MAO와 ROS 모두에서 작용하는 화합물이 특정 이 점을 갖는다.
또한, 나트륨 채널 조절제의 성격은 다음과 같은 치료 증상에 매우 유용하다:
·통증, 특히,
* 수술후 통증,
* 편두통,
* 신경병증성 통증, 예컨대 삼차 신경통, 포진후 통증, 당뇨병성 신경병증, 설인 신경통, 이차 신경근병증, 및 전이성 침윤, 동통성 비만증 및 화상통과 관련된 신경병증,
* 뇌혈관 침윤, 시상병변 및 다발성 경화증으로 인한 중추성 통증,
* 만성 염증성 통증 또는 암과 관련된 통증의 치료 또는 예방;
·간질의 치료;
·신경 변성, 특히
* 뇌혈관 사고,
* 대뇌 외상, 및
* 알츠하이머 질환, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경 변성 질환과 관련된 장애의 치료;
·양극성 장애 및 과민성 대장 증후군의 치료.
따라서, 이들 활성 중 적어도 하나를 갖는 화합물의 구체적인 이점은 상기로부터 명확해진다.
유럽 특허 출원 EP 432,740은 염증성 질환, 특히 류마티스성 질환의 치료에 사용할 수 있는 히드록시페닐티아졸 유도체를 기재하고 있다. 이들 히드록시페닐티아졸 유도체는 자유 라디칼을 트래핑(trapping)하고, 아라키돈산의 대사를 억제하는 (이들은 리폭시게나제 및 시클로옥시게나제를 억제함) 특성을 나타낸다.
히드록시페닐티아졸 또는 히드록시페닐옥사졸의 다른 유도체가 PCT 특허 출원 WO 99/09829에 기재되어 있다. 이들은 진통 특성을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 상응하는 화합물의 구조에 근접하거나 동일한 특정한 수의 이미다졸 유도체가 소마토스타틴의 아고니스트 또는 길항제로서 PCT 특허 출원 WO 99/64401에 기재되어 있다. 그러나, 상기 이미다졸 유도체는 상기한 분야와 상이한 분야에서의 치료 특성을 나타낸다 (특히, 성장 호르몬의 억제 및 선단비대증의 치료, 협착증 치료, 위산 분비의 억제 및 소화관출혈의 예방).
또한, 하기 화학식 A1의 화합물이 뇌의 도파민 서브수용체의 부분 아고니스트 또는 길항제로서 또는 이러한 부분 아고니스트 또는 길항제의 프로드러그 형태로서 PCT 특허 출원 WO 96/16040에 기재되어 있다.
식 중,
R1은 할로겐 원자, CF3, CN, OH, 알킬 또는 알콕시, SO2R9 기 (여기서, R9는 NH2 또는 NHCH3를 나타냄)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬기 중 하나를 나타내고;
X는 NR2 (여기서, R2는 H 또는 알킬을 나타냄)를 나타내고;
Y는 N 또는 CR3를 나타내고;
Z는 CR3 또는 N을 나타내나, Y와 Z가 둘다 동시에 CR3 또는 N이 아니고;
R3은 H, CF3, CN, SO2NH2, OH, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 H, 알킬, 할로겐, 히드록시알킬 또는 페닐을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R4는 H 또는 알킬을 나타내고;
Z가 CR3을 나타내는 경우, R3과 R4는 또한 함께 -(CH2)n1- (여기서, n1은 2 내지 4의 정수임)을 나타내거나, R2와 R4는 또한 함께 -(CH2)n2- (여기서, n2는 2 내지 4의 정수임)를 나타낼 수 있고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고;
NR5R6은 또한 함께 (특히):
- 임의 치환되는 2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴)기,
- 
기 (여기서, R7은 페닐, 벤질 또는 페네틸기 중 하나를 나타내고, 이때 페닐 고리는 치환될 수 있음),
- 
기 (여기서, p는 1 내지 3의 정수이고, W는 N이고, R8은 할로겐, OH, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 기로 1 내지 2회 임의 치환되는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기 중 하나, H, CF3를 나타내거나, W는 CH이고, R8은 임의 치환되는 페닐 또는 아릴기 상에서 임의 치환되는 아르알킬을 나타냄)를 나타낼 수 있다.
따라서, 이들 화합물은 정신분열증 및 우울증 뿐 아니라 파킨슨병과 같은 특정 운동 장애와 같은 정동성 장애의 진단 및 치료에 유용한 특성을 갖는다.
또한, 하기 화학식 A2의 특정 아미드가 NO 신타제의 억제제이고, 특히, 뇌경색 또는 심혈관 허혈, 뇌출혈, 중추신경계 장애, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 당뇨병, 간염, 편두통, 류마티스성 관절염 및 골다공증을 포함하는 질환 치료에 사용될 수 있다는 것이 PCT 특허 출원 WO 98/27108에 기재되어 있다.
식 중,
R1은 특히 임의로 치환되는 알킬, 페닐기 또는 임의 치환되는 헤테로시클릭 아릴기를 나타내고;
R2는 H 또는 페닐알킬을 나타내고;
R4는 H, 퀴놀릴, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 또는 특히, 알킬, 알콕시, 알킬티 오, 임의 보호된 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환되는 페닐 또는 피리딜기 중 하나를 나타내고;
R5는 H 또는 이미다졸릴, 페닐, 니트로페닐, 페닐알킬기 또는 -CO-N(R7)(R8)기 (여기서, R7 및 R8은 독립적으로 H, 페닐, 페닐알킬, 알킬 또는 알콕시를 나타냄)를 나타내거나;
R4와 R5가 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 기를 형성하고;
Y는 페닐, 페녹시 또는 페닐알콕시기로 치환된 페닐렌기, 또는 화학식 -CH(R3)-의 기 (여기서, R3은 H 또는 화학식 -(CH2)n-R6의 기 (이때, R6은 임의로 보호되는 히드록시, 아실, 카르복시, 아실아미노, 알콕시, 페닐알콕시, 알킬티오, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 나프틸, N-알킬인돌릴 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기를 나타내고, n은 0 내지 3의 정수임)를 나타냄)를 나타내고;
R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐기를 형성할 수 있고;
X는 S 또는 NR9를 나타내고;
R9는 H, 알킬 또는 시클로알킬기, 또는 페닐부분 상에서 H, 알킬 또는 알콕시로 한번 임의 치환되는 벤질기를 나타낸다.
다른 분야에서, 본 출원인은 NO 신타제 및(또는) 지질 과산화를 억제하는 능력이 있는 아미딘 유도체에 대해 PCT 특허 출원 WO 98/58934에서 이미 기재하였다.
본 출원인은 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 아미딘의 합성 첫단계의 특정 중간체, 더욱 일반적으로는 5원 헤테로사이클의 특정 유도체, 즉, 이후에 정의되는 화학식 I의 생서물이 다음과 같은 3가지 특성으로부터 선택된 하나 이상의 특성 (종종 이들 3가지 특성 중 2가지 특성 및 때로는 동시에 3가지 특성 모두)을 갖는다는 것을 최근에 특허출원 PCT/FR00/02805에 기재하였다.
- MAO 억제 특성;
- 지질 과산화 억제 특성; 및
- 나트륨 채널 조절 특성.
이들 이로운 특성들은 이러한 화합물에 대한 각종 용도, 특히 신경 퇴행성 질환의 치료, 및 특히 상기한 통증 또는 간질의 치료를 개시하는데 유용하다.
PCT 특허 출원 WO 01/26656에 따라, 라세미, 에난티오머 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합인 하기 화학식 I에 상응하는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 다음과 같은 3가지 활성 중 적어도 하나를 갖기 위한 의약을 제조하는데 사용할 수 있다:
- 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하고,
- 지질 과산화를 억제하며,
- 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는다.
식 중,
Het는 2개의 헤테로원자를 포함하고 화학식 I이 하기 화학식 I1, I2, I3 및 I4 중 하나에만 상응하도록 하는 5원 헤테로사이클이다:
여기서,
A는 
기,
{이때, R3은 수소 원자, OH기 또는 알콕시 또는 알킬기를 나타냄}
또는 
기;
{이때, R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 NR10R11기를 나타내고,
R10 및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10 및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13 및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13 및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R9는 수소 원자, 알킬기 또는 -COR15기를 나타내고,
R15는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR16R17기를 나타내고,
R16 및 R17은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R16 및 R17은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
W는 존재하지 않거나, 결합 또는 -O-, -S- 또는 -NR18- (여기서, R18은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)을 나타냄}
또는 
기,
{이때, Q는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 -NR10R11기 및 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 2개의 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 H, -OR22, -SR22, -NR23
R24, 페닐기를 나타내거나, Q는 또한 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기를 나타내고, 상기 -COPh, -SO2Ph 또는 -CH2Ph기는 그의 방향족 부분 상에서 알킬 또는 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R10 및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10 및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테 로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13 및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13 및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R22는 알킬, OH, 할로겐, 니트로 및 알콕시기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R23 및 R24는 독립적으로, 수소 원자, 알킬기 또는 -COR25기를 나타내고,
R25는 알킬기를 나타내고,
R19, R20 및 R21은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55, -S(O)
qR56, - NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 또는 NR27R28기를 나타내고,
R26은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27 및 R28은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29기를 나타내거나, R27 및 R28은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R49 및 R55는 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56 및 R57은 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R29는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30R31기를 나타내고,
R30 및 R31은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30 및 R31은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
또는 
기,
{이때, R32는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또는, 마지막으로 
기를 나타내거나,
{이때, R33은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR34R35 또는 -Σ-CHR36R
37기를 나타내고,
Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬렌기를 나타내고,
R34 및 R35는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R36 및 R37은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 또는 NR10R11기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테시클릭 아릴기를 나타내고,
R10 및 R11은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12기를 나타내거나, R10 및 R11은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12는 수소 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 NR13R14기를 나타내고,
R13 및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13 및 R14는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
T는 -(CH2)m-기 (여기서, m은 1 또는 2임)를 나타냄}
또한, A는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기를 나타내고;
X는 S 또는 NR38을 나타내고,
R38은 수소 원자 또는 알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, -(CH2)g-NHCOR70, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬카르보닐기의 아릴기 자체는 알킬, 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z2R
39 또는 -(CH2)k-COR40기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
{이때, Z1 및 Z2는 결합, -O-, -NR41- 또는 -S-를 나타내고,
R39 및 R41은 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R40은 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR42R43기를 나타내고,
R42 및 R43은 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
R2는 수소 원자, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 트리플루오로메틸알킬 또는 -(CH2)g-NHCOR71기를 나타내거나, 또한 아릴 또는 헤테로아릴기 상에서 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의 치환되는 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬기 중 하나를 나타내거나;
{이때, R70 및 R71은 독립적으로 알킬 또는 알콕시기를 나타냄}
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카르보사이클을 형성하고;
B는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시기, 히드록시, 시아노 또는 니트로기, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기 및 카르보시클릭 아릴기를 포함하는 군으로부터 선택된 기로 1 내지 3회 임의 치환되는 수소 원자, 알킬기, -(CH2)g-Z3R44-기 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고,
Z3은 결합, -O-, -NR45- 또는 -S-를 나타내고,
R44 및 R45는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Ω는 NR46R47 또는 OR48기 중 하나를 나타내고;
{이때, R46 및 R47은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, -(CH2)g-Z4R
50, -(CH2)k-COR51, -(CH2)k-COOR51, -(CH2)k-CONHR
51 또는 -SO2R51기를 나타내거나, 또한 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 및 특히 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기로부터 선택된 기를 나타내고, 상기 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아릴카르보닐, 아릴이미노, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)
k-COR51 및 -(CH2)k-COOR51로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되거나 (여기서, Z4 및 Z5는 결합, -O-, -NR52- 또는 -S-를 나타냄),
R46 및 R47은 질소 원자와 함께 4원 내지 8원 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 쇄의 원소는 -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- 및 -CO-를 포함하는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 예를 들면, 아제티딘, 피페라진, 호모피페라진, 3,5-디옥소피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R50 및 R52는 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R51은 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자, 시클로알킬기가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중 하나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 NR58R59기, 또는 아릴 또는 아르알킬기를 나타내고, 상기 아릴 또는 아르알킬기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R58 및 R59는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐, 알레닐알킬 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R53 및 R54는 독립적으로 수소 원자 또는 -(CH2)k-Z7R
60 또는 -(CH2)k-COR61기를 나타내고,
Z7은 결합, -O-, -NR62- 또는 -S-를 나타내고,
R60 및 R62는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 알레닐, 알레닐알킬, 알키닐, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기를 나타내고, 아릴, 아르알킬, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 피리디닐, 피리디닐알킬 또는 피리디닐카르보닐기의 아릴 또는 피리디닐기는 알킬, 할로겐, 니트로, 알콕시, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)k-Z8R63 및 -(CH2)k-COR64기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고,
R61은 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR65R66기를 나타내고,
R65 및 R66은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
Z8은 결합, -O-, -NR67- 또는 -S-를 나타내고,
R63 및 R67은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R64는 수소 원자, 알킬, 알레닐알킬, 알케닐, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 알콕시 또는 NR68R69기를 나타내고,
R68 및 R69는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타내고,
R48은 수소 원자 또는 알킬, 알키닐 또는 시아노알킬기를 나타냄}
g 및 p는 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, k 및 n은 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
Het가 화학식 I의 화합물이 화학식 I4에 상응하도록 하는 경우:
A는 4-히드록시-2,3-디-tert-부틸-페닐기를 나타내고;
B, R1 및 R2는 모두 H를 나타내며;
Ω는 OH를 나타내는 것으로 이해된다.
이는 MAO, 지질 과산화 및 나트륨 채널과 관련된 바와 같은 상기한 질환의 치료에서 화학식 I의 화합물을 유용하게 한다.
다른 언급이 없는 한 알킬은 탄소 원자 1 내지 6개를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 시클로알킬은, 더 자세한 설명이 없는 경우, 탄소 원자 3 내지 7개를 포함하는 모노시클릭 탄소계를 의미한다. 알케닐은, 더 자세한 설명이 없는 경우, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 1개 이상의 불포화 (이중 결합)을 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 알키닐은, 더 자세한 설명이 없는 경우, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 1개 이상의 이중 불포화 (삼중 결 합)을 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 알레닐은 -CH=C=CH2기를 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 카르보시클릭계 (특히, 약어로 Ph로 나타낼 수 있는 페닐기) 또는 헤테로시클릭계를 의미하며, 계는 계를 구성하는 고리 중 하나 이상이 헤테로원자 (O, N 또는 S)를 포함하는 경우 헤테로시클릭으로 불린다. 헤테로사이클은 모노- 또는 폴리시클릭계를 의미하며, 상기 계는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 포화되거나, 부분 또는 완전하게 불포화된 방향족이다. 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같이 헤테로아릴을 구성하는 고리 중 하나 이상이 방향족인 헤테로사이클을 의미한다. 할로알킬은 1개 이상의 수소 원자 (경우에 따라서는 모두)가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.
또한, 임의 치환되는 기는 다른 언급이 없는 한, 할로겐 원자 및 알킬 및 알콕시기를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 포함하는 기를 의미한다.
알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸알킬, 시클로알킬알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐알킬, 시아노알킬 및 아르알킬기는 각각 알킬기(들)이 상기한 바와 같은 의미를 갖는 알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 알콕시알킬, 트리플루오로메틸알킬, 시클로알킬알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알레닐알킬, 시아노알킬 및 아르알킬기를 의미한다.
헤테로사이클은 특히 티오펜, 피페리딘, 피페라진, 퀴놀린, 인돌린 및 인돌 기를 의미한다. 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 성형 또는 분지형 알킬은 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실기를 의미한다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명은 선택된 상기 화학식 I의 화합물, 즉, 하기 화합물 또는 이들의 염에 관한 것이다:
2,6-디tert-부틸-4-{2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 1);
2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-2-일]페놀 (이하 화합물 2);
2,6-디tert-부틸-4-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 3);
2,6-디tert-부틸-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 (이하 화합물 4);
2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀 (이하 화합물 5);
N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드 (이하 화합물 6);
에틸 [4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트 (이하 화합물 7);
2,6-디tert-부틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 (이하 화 합물 8);
2,6-디tert-부틸-4-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 (이하 화합물 9);
4-[2-(아닐리노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디tert-부틸페놀 (이하 화합물 10);
2,6-디tert-부틸-4-(2-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀 (이하 화합물 11);
2,6-디tert-부틸-4-{5-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 12);
1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민 (이하 화합물 13);
N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 (이하 화합물 14);
1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민 (이하 화합물 15);
2,6-디tert-부틸-4-{2-[(에틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 16);
2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 17);
2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 18);
N-{1-[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-N-메틸아민 (이하 화합물 19);
2,6-디tert-부틸-4-{2-[(이소프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 20);
2,6-디tert-부틸-4-{2-[(시클로헥실아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 21);
2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 22);
N-메틸-1-[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]에탄아민 (이하 화합물 23);
2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 24);
N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-에틸아민 (이하 화합물 25);
N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}에탄아민 (이하 화합물 26);
2,6-디tert-부틸-4-(2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀 (이하 화합물 27);
1-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올 (이하 화합물 28);
4-메틸펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 29);
3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 30);
이소펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 31);
헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 32);
벤질 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 33);
3,3-디메틸부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 34);
헥실 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 35);
헥실 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 37);
3,3-디메틸부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 38);
3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 39)
벤질 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 40);
벤질 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 41);
2-페닐에틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 42);
부틸 2-[4-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 43);
부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 44);
부틸 2-[4-(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 45);
부틸 2-[4-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 46);
부틸 2-[4-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 47);
부틸 2-[4-(2',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 49);
2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 50);
N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-프로필아민 (이하 화합물 51);
N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄-1-아민 (이하 화합물 52);
N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}펜탄-1-아민 (이하 화합물 53);
1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-3-올 (이하 화합물 54);
1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올 (이하 화합물 55);
[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄올 (이하 화합물 56);
N,N-디메틸-N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민 (이하 화합물 57);
2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진 (이하 화합물 58);
2-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1OH-페노티아진 (이하 화합물 59);
2-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진 (이하 화합물 60);
1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘- 3-올 (이하 화합물 61);
2-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1OH-페노티아진 (이하 화합물 62);
2-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진 (이하 화합물 63);
2-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진 (이하 화합물 64);
(3R)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올 (이하 화합물 65);
(3S)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올 (이하 화합물 66);
2,6-디-tert-부틸-4-[2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 (이하 화합물 67);
2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(부틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 68);
2-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진 (이하 화합물 69);
N-메틸-N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아민 (이하 화합물 70);
메틸 [4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트 (이하 화 합물 71);
부틸 [4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트 (이하 화합물 72);
N-네오펜틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민 (이하 화합물 73);
1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올 (이하 화합물 74);
N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드 (이하 화합물 75);
N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄아미드 (이하 화합물 76);
2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 77);
2,6-디-tert-부틸-4-{2-[2-메틸-1-(메틸아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-일}페놀 (이하 화합물 78);
N,2-디메틸-1-[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-아민 (이하 화합물 79);
N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}헥산아미드 (이하 화합물 80);
(3R)-1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올 (이 하 화합물 81);
(3S)-1-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올 (이하 화합물 82);
1-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올 (이하 화합물 83);
2-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진 (이하 화합물 84);
2-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1OH-페노티아진 (이하 화합물 85);
2-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진 (이하 화합물 86);
메틸 4-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (이하 화합물 87);
4-[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀 (이하 화합물 88);
4-{2-[(벤질아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀 (이하 화합물 89);
4-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀 (이하 화합물 90);
N-메틸-N-{[4-(10H-페녹사진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민 (이하 화합물 91);
4-[2-(아제티딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀 (이하 화합물 92);
2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 이하 화합물 93);
부틸 2-[4-(3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 94);
부틸 2-[4-(3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 95);
부틸 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 96);
벤질 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 97);
부틸 2-[4-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 98);
부틸 2-[4-(3',4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 99);
부틸 2-[4-(4-프로필페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 100);
부틸 2-[4-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 101);
부틸 2-[4-(4'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 102);
부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-에틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 104);
부틸 2-[4-(2'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 105);
부틸 2-[4-(2',3'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 106);
부틸 2-[4-(2'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 107);
부틸 2-[4-(3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 108);
부틸 2-[4-(2'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 109);
부틸 2-[4-(3'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 110);
부틸 2-[4-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트 (이하 화합물 111);
부틸 2-[4-(3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이 트 (이하 화합물 112);
메틸 4-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (이하 화합물 113);
메틸 [4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트 (이하 화합물 114);
N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}벤즈아미드 (이하 화합물 115);
N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드 (이하 화합물 116);
N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}프로판아미드 (이하 화합물 117);
1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-일아세테이트 (이하 화합물 118); 또는
1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3,4-디올 (이하 화합물 119).
특히, 본 발명은 화합물 1 내지 112 및 이들의 염, 특히 화합물 1 내지 49 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 변형에 따라, 이들 화합물은 상기한 활성 중 적어도 2가지를 갖는다. 특히, 이들은 MAO를 억제하고 또한 ROS를 트래핑하거나, 나트륨 채널에서 길항제 활성 및 ROS 트래핑 활성 모두를 갖는다. 특정 경우에서, 화학식 I 의 화합물은 3가지 활성 모두를 갖기도 한다.
본 발명의 구체적인 변형에 따라, 본 발명의 화합물이 MAO 및(또는) ROS 억제 활성을 갖는 것이 특히 주목적인 경우, 화합물 1 내지 28, 50 내지 93 및 113 내지 119 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 1 내지 28 및 50 내지 93, 및 이들 화합물의 염, 및 특히 화합물 1 내지 28 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 MAO 및(또는) ROS 억제 활성을 갖는 것이 목적인 경우, 화합물 1, 3, 6 내지 8, 12, 13, 15, 16, 18 내지 20, 22 내지 28, 50 내지 62, 64 내지 71, 73 내지 86, 89, 91 내지 93 및 119 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 1, 3, 6 내지 8, 12, 13, 15, 16, 18 내지 20, 22 내지 28, 50 내지 62, 64 내지 71, 73 내지 86, 89 및 91 내지 93 및 이들 화합물의 염, 및 특히 화합물 1, 3, 6 내지 8, 12, 13, 15, 16, 18 내지 20 및 22 내지 28 및 이들 화합물의 염)이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물이 MAO 및(또는) ROS 억제 활성을 갖는 것이 목적인 경우, 화합물 1, 3, 6 내지 8, 12, 13, 15, 16, 18 내지 20, 22 내지 24, 26, 28, 50 내지 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 내지 69, 73, 75, 77 내지 82, 86, 89, 91, 92 및 119 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 1, 3, 6 내지 8, 12, 13, 15, 16, 18 내지 20, 22 내지 24, 26, 28, 50 내지 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 내지 69, 73, 75, 77 내지 82, 86, 89, 91 및 92 및 이들 화합물의 염, 및 특히 화합물 1, 3, 6 내지 8, 12, 13, 15, 16, 18 내지 20, 22 내지 24, 26 및 28 및 이들 화합물 의 염)이 더욱 더 바람직하다.
특히, 본 발명의 화합물이 MAO 및(또는) ROS 억제 활성을 갖는 것이 목적인 경우, 화합물 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 내지 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91, 92 및 119 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 내지 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91 및 92 및 이들 화합물의 염, 및 특히 화합물 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26 및 28 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택된다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물이 MAO 및(또는) ROS 억제 활성을 갖는 것이 목적인 경우, 화합물 3, 15, 16, 20, 23, 26, 28, 50, 55, 61, 65 내지 68, 78, 79, 91 및 92 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 3, 15, 16, 20, 23, 26 및 28 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택된다.
더욱 더 특히, 본 발명의 화합물이 MAO 및(또는) ROS 억제 활성을 갖는 것이 목적인 경우, 화합물 3, 15, 16, 28, 55, 61, 65, 66 및 79 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 3, 15, 16 및 28 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 변형에 따라, 본 발명의 화합물이 더욱 특히 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는 것이 목적인 경우, 화합물 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 내지 35, 37 내지 47, 49, 94 내지 102 및 104 내지 112 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 내지 35, 37 내지 47 및 49 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는 것이 목적인 경우, 화합물 3, 15, 16, 29 내지 35, 37 내지 47, 49, 94 내지 102 및 104 내지 112 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 내지 35, 37 내지 47 및 49 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물이 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는 것이 목적인 경우, 화합물 30, 37, 42, 44 내지 46, 48, 49, 106, 108, 109 및 112 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 30, 37, 42, 44 내지 46, 48 및 49 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택되는 것이 더욱 더 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물이 특히 지질 과산화에서 억제 활성을 갖는 것이 주목적인 경우, 화합물 1 내지 28, 37, 38, 40, 50 내지 93 및 113 내지 119 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 1 내지 28, 37, 38, 40 및 50 내지 93 및 이들 화합물의 염, 및 특히 화합물 1 내지 28, 37, 38 및 40 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 특히 지질 과산화에서 억제 활성을 갖는 것이 주목적인 경우, 화합물 1 내지 28, 50 내지 62, 64 내지 93 및 113 내지 119 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 1 내지 28, 50 내지 62 및 64 내지 93 및 이들 화합물의 염, 및 특히 화합물 1 내지 28 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물이 특히 지질 과산화에서 억제 활성을 갖는 것이 주목적인 경우, 화합물 13, 18, 19, 22 내지 27, 51 내지 53, 55 내지 60, 62, 64, 69, 73 내지 76, 79, 81 내지 86 및 91 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 13, 18, 19 및 22 내지 27 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택되는 것이 더욱 더 바람직하다.
특히, 본 발명의 화합물이 지질 과산화에서 억제 활성을 갖는 것이 주목적인 경우, 화합물 13, 23, 58, 64, 81, 82 및 91 및 이들 화합물의 염 (특히, 화합물 13 및 23 및 이들 화합물의 염)으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 의약으로서 상기 선택된 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 선택된 화합물 또는 이들 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 주제는 다음과 같은 3가지 활성 중 적어도 하나를 갖는 것을 목적으로 하는 의약을 제조하는데 있어서 하나 이상의 상기 선택된 화합물 또는 이들 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
- 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하고,
- 지질 과산화를 억제하며,
- 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는다.
특히, 본 발명은 다음과 같은 장애 또는 질환 중 하나를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서 선택된 상기 화합물 또는 이들 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다: 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증, 정신질환, 편두통 또는 통증, 특히 신경병증성 통증.
또한, 본 발명은 다음과 같은 경우를 제외하고 화학식 I과 동일한 화학식 I' 의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
(a) A가 A'기로 치환된 경우, 또는
{여기서, Q'는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 -NR10'R11'기로부터 독립적으로 선택되고, 2개의 치환기가 함께 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 페닐기를 나타내고,
R1O' 및 R11'은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12'기를 나타내거나, R1O' 및 R11'은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12'는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13'R14'기를 나타내고,
R13' 및 R14'는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13' 및 R14'는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R19', R20' 및 R21'은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26' 기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55
, -S(O)qR56, -NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 또는 NR27'
R28'기를 나타내고,
R26'은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27' 및 R28'은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29' 기를 나타내거나, R27' 및 R28'은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R49 및 R55는 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또 는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56 및 R57은 이들이 포함된 경우에 매번 독립적을 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R29'는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30'R31' 기를 나타내고,
R30' 및 R31'은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30' 및 R31'은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R51은 또한 R51'기로 치환되고, 상기 R51기는 화학식 I에서 R51의 정의 중 하나의 기 또는 할로알킬기를 나타내고,
Q'은 하나 이상의 할로알킬기로 치환된 페닐기를 나타내거나, 또는 Q', R19', R20' 및 R21' 중 하나 이상은 알킬티오기를 나타내는 것으로 이해됨}
(b) Ω이 Ω'기 {상기 Ω'기는 NR46R47기를 나타내고, R46 및 R47
중 하나는 -COOR51기를 나타내고 다른 것은 수소 원자를 나타내며, R51은 할로알킬기를 나타냄} 로 치환된 경우.
특히, 본 발명의 이러한 측면은 다음과 같은 경우를 제외하고 화학식 I과 동일한 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
(a) A가 A'기로 치환된 경우, 또는
{여기서, Q'는 할로겐 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 -NR10'R11'기로부터 독립적으로 선택되고, 2개의 치환기가 함께 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 페닐기를 나타내고,
R1O' 및 R11'은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR12'기를 나타내거나, R1O' 및 R11'은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R12'는 수소 원자, 알킬 또는 알콕시 또는 NR13'R14'기를 나타내고,
R13' 및 R14'는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R13' 및 R14'는 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R19', R20' 및 R21'은 독립적으로 수소, 할로겐, OH 또는 SR26' 기, 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 니트로, -SO2NHR49, -CONHR55
, -S(O)qR56, NH(CO)R57, -CF3, -OCF3 또는 NR27'
R28'기를 나타내고,
R26'은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R27' 및 R28'은 독립적으로 수소 원자, 알킬기 또는 -COR29' 기를 나타내거나, R27' 및 R28'은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R49 및 R55는 이들이 포함된 경우에 매번 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R56 및 R57은 이들이 포함된 경우에 매번 독립적을 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고,
R29'는 수소 원자, 알킬, 알콕시 또는 -NR30'R31' 기를 나타내고,
R30' 및 R31'은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R30' 및 R31'은 질소 원자와 함께, 이미 존재하는 질소 원자 및 O, N 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 비롯한 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린일 수 있고,
R51은 또한 R51'기로 치환되고, 상기 R51기는 화학식 I에서 R51의 정의 중 하나의 기 또는 할로알킬기를 나타내고,
Q', R19', R20' 및 R21' 중 하나 이상은 알킬티오기를 나타내는 것으로 이해됨}
(b) Ω이 Ω'기 {상기 Ω'기는 NR46R47기를 나타내고, R46 및 R47
중 하나는 -COOR51기를 나타내고 다른 것은 수소 원자를 나타내며, R51은 할로알킬기를 나타냄} 로 치환된 경우.
(a)의 경우에서, 화학식 I'의 화합물은 n이 0 또는 1을 나타내고, Ω가 NR46R47기 (R46 및 R47 중 하나는 n=1일 때, COOR51기를 나타내는 것이 바람직함)를 나타내는 것이 바람직하다. 마찬가지로, R1 및 R2가 수소 원자 및 알킬 또는 시클로알킬기 (바람직하게는 메틸기)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. (a)의 경우에서 화학식 I'의 화합물이 화학식 I1 또는 I2 중 하나에 상응하고, X가 S 또는 NH를 나타내는 것이 바람직하며, NH가 더욱 바람직하다. 또한, 알킬티오기는 에틸티오 또는 메틸티오기가 바람직하고, 메틸티오기가 더욱 바람직하다.
(b)의 경우에서, 화학식 I'의 화합물은 n이 0 또는 1 (바람직하게는 1)을 나타내는 것이 바람직하다. 마찬가지로, R1 및 R2는 수소 원자가 바람직하다. 또한, (b)의 경우에서, 할로알킬기는 1개 이상의 불소 원자만으로 치환된 기가 바람직하다 (예를 들어, 4,4,4-트리플루오로부틸기). (b)의 경우에서 화학식 I'의 화합물이 화학식 I1 또는 I2 중 하나에 상응하고, X가 S 또는 NH를 나타내는 것이 바람직하며, NH가 더욱 바람직하다.
따라서, 본 발명은 특히 화학식 I'의 다음과 같은 화합물들에 관한 것이며,
부틸 2-{4-[4'-(메틸티오)-1,1'-비페닐-4-일]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트;
4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;
부틸 2-{4-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트; 또는 이들 화합물의 염;
특히, 다음과 같은 화합물들에 관한 것이다:
부틸 2-{4-[4'-(메틸티오)-1,1'-비페닐-4-일]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트;
4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트; 또는 이들 화합물의 염.
또한, 본 발명은 의약으로서의 상기 정의된 화학식 I'의 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의된 화학식 I'의 화합물 또는 이들 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염 중 하나 이상을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음과 같은 3가지 활성 중 하나 이상을 갖기 위한 의약을 제조하는데 있어서 상기 정의된 화학식 I'의 화합물 또는 이들 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도에 관한 것이다:
- 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하고,
- 지질 과산화를 억제하며,
- 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖는다.
특히, 본 발명은 다음과 같은 장애 또는 질환 중 하나를 치료하기 위한 의약 을 제조하는데 있어서 상기 정의된 화학식 I'의 화합물 또는 이들 화합물 중 하나의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도에 관한 것이다: 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증, 정신질환, 편두통 또는 통증, 특히 신경병증성 통증.
특정한 경우, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물은 2개의 가능한 에난티오머 형태, 즉, "R" 및 "S" 배위를 갖는다. 본 발명에는 "RS" 라세미 혼합물을 포함하는 2가지 에난티오머 형태 및 모든 이러한 형태의 조합이 포함된다. 단순화 시키기 위해서, 특별한 배위가 구조식 또는 화합물의 명칭에 나타나지 않는 경우, 2가지 에난티오머 형태 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 의약으로서의 상기한 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 제약 조성물 뿐 아니라, 모노아민 옥시다제, 특히 모노아민 옥시다제 B를 억제하거나, 지질 과산화를 억제하거나, 나트륨 채널에서 조절 활성을 갖거나, 이러한 3가지 활성 중 2가지 또는 3가지 모든 활성을 갖도록 하는 의약을 제조하기 위한 이들 동일한 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 장애 또는 질환 중 하나를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용될 수 있다: 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증, 정신질환, 편두통 또는 통증, 특히 신경병증성 통증. 더욱 구체적으로, MAO 및(또는) ROS를 억제하는 것으로 나타난 본 발명의 화합물은 다음과 같은 장애 또는 질환 중 하나를 치료하는데 사용될 수 있고: 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증 및 정신질환; 나트륨 채널상에서 조절 활성을 갖는 것으로 나타난 본 발명의 화합물은 다음과 같은 장애 또는 질환 중 하나를 치료하는데 사용될 수 있다: 파킨슨병, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 편두통 또는 통증, 특히 신경병증성 통증.
염은 본 발명의 출원에서 특히 무기 또는 유기산의 부가염 뿐 아니라 염기로부터 형성된 염을 의미한다.
제약상 허용되는 염은 특히 무기산염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트 및 니트레이트, 또는 유기산염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 및 스테아레이트의 부가염을 의미한다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염이 사용될 수 있는 경우, 본 발명의 범주에 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 다른 예로서는 문헌["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참조할 수 있다.
제약 조성물은 고상형태, 예를 들면, 분말, 과립, 정제, 겔라틴 캡슐, 리포솜 또는 좌제일 수 있다. 적합한 고상 지지체로는 예를 들면, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 겔라틴, 셀룰로스, 메 틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 액상 형태, 예를 들면 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽 형태일 수도 있다. 적합한 액상 지지체로는 예를 들면, 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매, 물 중에서 비율을 변화시킨 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 투여 방법은 국소투여, 경구투여, 비경구 투여, 근육내 주사 등일 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 예상 투여량은 사용되는 활성 화합물의 종류에 따라서 0.1 ㎎ 내지 10 g이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물을 다음과 같은 과정으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
개요
Ω가 OH를 나타내는 본 발명의 화합물의 제조는 PCT 특허 출원 WO 99/09829 및 유럽 특허 출원 EP 432,740에 기재된 방식과 유사한 방식으로 수행한다.
Het가 이미다졸 고리인 본 발명의 화합물의 경우, 당업자는 PCT 특허 출원 WO 99/64401을 유용하게 참고할 수도 있다.
본 발명의 다른 화합물의 제조는 PCT 특허 출원 WO 98/58934 (특히, 화학식 XXV 및 XXVIII의 중간체 합성의 경우 이 문헌의 39면 내지 45면을 참조함)에 기재 된 방식과 유사한 방식 또는 이하에 기재된 방법에 따라 수행한다.
또한, 화학식 I'의 화합물은 화학식 I의 화합물과 유사한 방식으로 제조하고; 화학식 I의 화합물에 대해 기재한 교시내용은 일반적으로 화학식 I'의 화합물의 합성으로 확장될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 화학식 IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 Ia의 중간체로부터 출발하는 하기 8가지 합성 경로 (반응식 1)로 제조할 수 있는데, 여기서, A, B, Ω, R1, R2, Het 및 n은 상기 정의된 바와 같고, L은 예컨대, 할로겐과 같은 이탈기이고, Alk는 알킬기이고, Gp는 아민 관능기에 대한 보호기, 예를 들어, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 기이고, Gp'는 알코올 관능기에 대한 보호기, 예를 들어, 벤질기, 아세테이트기 또는 tert-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 타입 기이고, 마지막으로 A는 하나의 결합이거나 -(CH2)X-, -CO-(CH2)X-, -(CH2)y-O- 또는 -C(=NH)- 기를 나타낸다. 물론, 당업자는 공지된 보호기 중 Gp 및 Gp' 이외의 보호기, 및 특히 문헌[Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons Inc., 1991]에 기재된 보호기를 선택하여 사용할 수 있다.
경로 1 : Het는 이미다졸이고, Ω는 NR46R47이지만 카르바메이트 타입의 기는 아님
예를 들어, Gp가 SEM을 나타내는 경우, A, B, R1, R2, R46, R47, Het 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 아민 및 카르복스아미드는 THF 중의 tert-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 화학식 IV의 아민을 탈보호하여 화학식 I 화합물의 헤테로사이클의 아민을 유리시켜 제조한다 (반응식 2). 화학식 IV의 보호 아민은 문헌[Biorg. and Med. Chem. Lett. 1993, 3, 915 및 Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901], 특히 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 일반 합성 경로에 의해 얻을 수 있다.
경로 2: Het는 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω는 NR46R47임
A, B, R1, R2, R46, Het, g, k 및 n이 상기 정의한 바와 같고, △이 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 아릴, 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내고, g 또는 k가 0을 나타내지 않을 경우 △'가 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 아릴기를 나타내거나, 또는 g 또는 k가 0을 나타내는 경우 △'가 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬기 또는 바람직하게는 활성이 저하된 아릴기 (즉, 예컨대, 니트로 또는 시아노 기와 같은 전자 유인 기로 치환된 아릴기)인 화학식 I의 아민 및 카르복스아미드는, 펩티드 합성의 표준 조건 하에 화학식 XIII의 카르복실산 (또는 상응하는 산 염화물); 임의로 분자체의 존재 하에 메탄올과 같은 저급 지방족 알코올 중에서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에 화학식 XII의 알데히드; 또는 화학식 XI의 할로겐화 유도체 (Hal = 할로겐 원자)와 화학식 V의 아민을 축합시켜 제조한다 (반응식 3). 특히, △이 알레닐, 알레닐알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬 또는 히드록시알킬기를 나타내는 경우, 화학식 V의 화합물은 예를 들어, 트리에틸 아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 화학식 XI의 할로겐화 유도체와 반응시켜 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환한다.
화학식 V의 유도체는 특히, 문헌[Biorg. and Med. Chem. Lett. 1993, 3, 915 및 Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901], 및 특히 PCT 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 일반 합성 경로에 의해 얻을 수 있다. R46이 H인 경우, 화학식 V의 화합물은 예를 들어, 특허 출원 WO 98/58934에 기재된 프로토콜 (N-Boc-사르코신아미드 대신에 적당한 아미노산을 사용함)에 따라 제조할 수 있다.
특히, R47이 시클로알킬기를 나타내는 경우, A, B, R1, R2, R46, Het 및 n이 상기 정의한 바와 같고, i가 0 내지 4의 정수를 나타내는 화학식 I의 아민은 주변 온도에서 임의로 분자체의 존재 하에 메탄올과 같은 저급 지방족 알코올 중에서 나 트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에 화학식 XIV의 시클로알킬케톤과 화학식 V의 아민을 축합시켜 제조한다 (반응식 3a).
A, B, R1, R2, R46, Het 및 n이 상기 정의한 바와 같고, R47이 -SO2-△기를 나타내고, △이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬기를 나타내는 화학식 I의 술폰아미드는 주변 온도에서 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 표준 조건 하에 화학식 XV의 술포클로라이드와 화학식 V의 아민을 축합시켜 제조한다 (반응식 3b).
A, B, R1, R2, R46, Het 및 n이 상기 정의한 바와 같고, R47이 -CO-NH-△기를 나타내고, △이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬기를 나타내는 화 학식 I의 우레아는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 XVI의 이소시아네이트와 화학식 V의 아민을 반응시켜 제조한다 (반응식 3c).
경로 3: Het는 옥사졸 또는 티아졸이고, R1 및 R2 둘다 H이고, Ω는 OH임
A, B, Het 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2가 수소 원자인 화학식 I의 알코올계 유도체는 화학식 VI의 산 또는 에스테르 (문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245] 및 PCT 특허 출원 WO 99/09829에 기재된 일반 합성 경로를 통해 얻을 수 있음)를 환원시켜 수득한다. 이 환원은 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 극성 용매 중의 수소화붕소, 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄의 작용에 의해 수행될 수 있다.
경로 4: Het가 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω가 NR46R47임
A, B, R1, R2, R46, R47, Het 및 n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 아민은 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245] 및 PCT 특허 출원 WO 99/09829 또는 미국 특허 제4,123,529호에 기재된 일반 합성 경로에 따라 화학식 VII의 화합물 (여기서, L은 바람직하게는 할로겐 원자 Hal을 나타내지만, 메실레이트 또는 토실레이트기를 나타낼 수도 있음)과 화학식 R46-NHR47의 1차 또는 2차 아민을 축합시켜 제조한다 (반응식 5). 이 합성 경로는 특히, R46 및 R47이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 내지 8원의 비방향족 헤테로사이클을 형성할 경우 이용할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기 (에를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에 Na2CO3 또는 K2
CO3)의 존재 하에 바람직하게는 가열하면서 무수의 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 아세톤) 중에서 일어난다.
경로 5: Het가 이미다졸이고, Ω가 카르바메이트 타입의 기임
Ω가 카르바메이트 타입의 기인 경우, 화학식 VIII의 산은 탄산세슘을 첨가한 후 화학식 A-CO-CH(B)-[Br, Cl]의 α-할로게노케톤과 축합시킨 다음 과량의 암모늄 아세테이트 (예를 들어, 화학식 VIII의 산 1 당량 당 15 내지 20 당량)를 첨가함으로써 화학식 I의 이미다졸 유도체의 형태로 고리화할 수 있다 (반응식 6). 이 반응은 바람직하게는 크실렌의 혼합물 중에서 가열하면서 수행한다 (경우에 따라 반응 동안 형성된 물을 동시에 제거할 수도 있음).
경로 6: Het가 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω가 NR46R47임
Ω가 NR46R47기 (여기서, R47은 아미노페닐렌, 알킬아미노페닐렌 또는 디알킬아미노페닐렌 타입의 말단기를 포함하는 기임)인 경우, A, B, Het, n, R1, R2 및 R
46이 상기 정의된 바와 같고, A가 하나의 결합이거나 -(CH2)X-, -CO-(CH2
)X-, -(CH2)y-O- 또는 -C(=NH)-기를 나타내고, x 및 y가 0 내지 6의 정수인 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 탄소 상 팔라듐 타입의 촉매의 존재 하에 수소를 작용시켜 화학식 IX의 화합물을 환원시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 7). 니트로 관능기의 환원은 예를 들어, SnCl2[J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842] 또는 SnCl2/Zn[Synthesis. (1996), 9, 1076-1078]의 존재 하에 소량의 에탄올이 첨가된 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매 중에서 생성물 을 가열시키거나, 에탄올과 같은 용매 중의 NaBH4-BiCl3[Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803]을 이용하거나, 히드라진 히드레이트가 첨가된 레이니 Ni을 사용하거나[Monatshefte fuer Chemie, (1995), 126, 725-732], 또는 환류하에 에탄올과 염화암모늄의 혼합물 중의 인듐[Synlett (1998) 9, 1028]을 사용함으로써 수행될 수도 있다.
R47이 아미노페닐렌, 알킬아미노페닐렌 또는 디알킬아미노페닐렌 타입의 기 (Alk 및 Alk'는 동일하거나 다른 알킬 기임)인 경우, 화학식 IX의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 반응에 따라 화학식 I의 아닐린 유도체 및 임의로 모노- 또는 디-알킬화 유도체를 생성하도록 환원한다. 모노-알킬화는 알데히드로에 의한 아민의 환원, 또는 1 당량의 할로게노알킬 Alk-Hal과의 반응에 의한 친핵성 치환에 의해 수행한다. 그 다음으로, 제2 알킬화는 적당한 경우 할로게노알킬 Alk'-Hal을 사용하여 수행할 수 있다.
Alk = Alk' = -CH3이고 A가 -CH2-를 나타내지 않는 특별한 경우, 화학식 IX의 니트로 유도체는 수소의 흐름 및 탄소 상 팔라듐 타입의 촉매의 존재 하에 에탄올과 같은 용매 중의 적당한 양의 파라포름알데히드로 처리한다 (반응식 7a).
경로 7: Het는 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω는 OH임
이 경로는 Ω가 OH인 경우 이용할 수 있다. 경로 3과 반대로, R1 및 R2는 수소 원자일 수 없다. 이 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 보호 알코올을 탈보호하여 수득할 수 있다 (반응식 8).
Gp'가 실릴 타입의 보호기인 경우, 탈보호는 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 테트라-tert-부틸암모늄 플루오라이드를 첨가함으로써 수행할 수 있다. Gp'가 벤질 타입의 보호기인 경우, 탈보호는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수소화함으로써 수행할 수 있다. Gp'가 아세테이트 타입의 보호기인 경우, 탈보호는 예를 들어, 메탄올과 같은 알코올계 용매 중의 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용함으로써 수행할 수 있다. 다른 경우, 당업자는 문헌[Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons Inc., 1991]을 유용하게 참조할 것이다.
경로 8: Het가 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, Ω가 R48≠H인 OR48임
Ω가 R48≠H인 OR48기인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기, 수소화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄, 아세토니트릴, 무수의 테트라히드로푸란 또는 무수의 에테르와 같은 용매 중에서 화학식 Ia의 알코올 (Ω가 OH를 나타내는 앞서 정의된 화학식 I의 화합물임)과 화학식 R48-Hal (Hal = Br, Cl 또는 I)의 할로겐화물을 반응시킴으로써 화학식 Ia의 알코올로부터 수득할 수 있다 (반응식 9).
A, B, R1 및 R2기가 알코올, 페놀, 아민 또는 아닐린 관능기를 함유하는 경우, 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 이들 관능기에 대한 보호/탈보호 단계를 추가하는 것이 필요할 수 있다 (반응식 9에는 나타내지 않은 단계).
합성 중간체의 제조
화학식 V의 이미다졸 및 티아졸의 제조
일반 개요
A 및 B가 화학식 I에 정의된 바와 같은 시판되지 않는 화학식 V.i 또는 V.i2의 케톤계 유도체는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 아세트산; 또는 에테르, 에탄올 또는 아세트산 중의 HBr 또는 Br2의 존재 하에 CuBr2 [J. Org. Chem. (1964), 29, 3459], 브롬[J. Het. Chem. (1988), 25, 337], N-브로모숙신이미드[J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838]과 같은 브롬화제와 반응시키거 나[Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24] 또는 브롬화 수지를 사용함으로써[J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514] 화학식 V.ii 또는 V.ii2의 상응하는 α-브로모-케톤으로 전환시킨다 (반응식 3.1). 특히, A가 p-디메틸아미노페닐기인 경우, 문헌[Tetrahedron Lett., 1998, 39 (28), 4987]에 기재된 방법을 사용하는 것도 가능하다. 이어서, 화학식 V의 아민은 이하의 반응식 3.2 (이미다졸) 및 3.3 (티아졸)에 나타낸 공정에 따라 수득한다.
반응식 3.1에 나타낸 합성의 대안으로, 당업자는 적당한 경우 α-브로모-케톤 대신에 α-클로로-케톤을 사용할 수 있다.
화학식 V의 이미다졸의 수득
Gp가 아민 관능기에 대한 보호기, 예를 들어, 카르바메이트 타입의 보호기를 나타내는 화학식 V.iii의 산을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중의 Cs2CO3로 처리한다 (반응식 3.2). 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중의 화학식 V.ii의 α-할로게노-케톤을 회수된 세슘 염에 첨가한다. 중간체 케토에스테르를 과량의 암모늄 아세테이트 (예를 들어, 15 또는 20 당량)의 존재 하에 크실렌 (이성질체의 혼합물)에서 가열 환류시켜 고리화함으로써 화학식 V.iv의 이미다졸 유도체를 제조한다 (형성된 물은 임의로 반응 동안 제거됨).
R38이 H가 아닌 경우, 화학식 V.iv의 화합물의 이미다졸 고리의 아민 관능기를 할로겐화 유도체 R38-Hal (Hal = 할로겐 원자)과 반응시켜 치환하고; 그 다음, 보호된 아민 관능기를 표준 조건 하에 (예를 들어, 보호기가 카르바메이트 타입의 보호기인 경우 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl에 의해, 또는 보호기가 벤질 카르바메이트인 경우 탄소 상 팔라듐 존재 하의 수소화에 의해) 탈보호한다.
화학식 I
1
또는 I
2
의 화합물의 제조를 위한 화학식 V의 티아졸의 수득
Gp가 아민 관능기에 대한 보호기, 예를 들어, 카르바메이트 타입의 보호기를 나타내며, 예컨대, 상응하는 카르복스아미드와 로슨 시약 또는 (P2S5)2를 반응시켜 수득한 화학식 V.v의 티오카르복스아미드를 문헌[J. Org. Chem., (1995), 60, 5638-5642]에 기재된 실험 프로토콜에 따라 화학식 V.ii 또는 V.ii2의 α-브로모-케톤과 반응시킨다 (반응식 3.3). 이어서, 보호된 아민 관능기를 표준 조건 하에 강산 매질 (예를 들어, 보호기가 카르바메이트 타입의 보호기인 경우 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl)에서 탈보호하여 화학식 V의 아민을 유리시킨다.
화학식 I
3
의 화합물의 제조를 위한 화학식 V의 티아졸의 수득
이들 화합물은 하기 반응식 3.4에 요약되어 있는 방법에 따라 수득한다. 우선 화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 예컨대, 로슨 시약 또는 (P2S5)2로 처리한 후, 수득된 화학식 VII.iii의 티오카르복스아미드를 화학식 V.vii의 할로겐화 유도체와 반응시킨다 (문헌[Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; Tetrahedron Lett., (1993), 34(28), 4481-4484; 또는 J. Med. Chem. (1974), 17, 369-371; 또는 Bull. Acd. Sci. USSR 디v. Chem. Sci. (영역문) (1980) 29, 1830-1833] 참조). 그 다음으로, 이렇게 얻은 화학식 V.viii의 보호 아민을 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 (예를 들어, Gp가 카르바메이트 타입의 보호기인 경우 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl) 탈보호한다.
화학식 I
3
의 화합물의 제조를 위한 화학식 V의 옥사졸의 수득
이들 화합물은 하기 반응식 3.5에 요약되어 있는 방법에 따라 수득한다. 화학식 VII.ii의 카르복스아미드는 화학식 V.vii의 할로겐화 유도체와 반응시킨다. 이어서, 이렇게 얻은 화학식 V.ix의 보호 아민을 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 (예를 들어, Gp가 카르바메이트 타입의 보호기인 경우 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 HCl) 탈보호하여 화학식 V의 화합물을 얻는다.
화학식 V.i의 케톤계 유도체 및 화학식 V.ii, V.ii
2
또는 V.vii의 특정 α-브로모케톤계 유도체의 제조
시판되지 않는 화학식 V.i의 케톤계 유도체 또는 이들의 α-브로모케톤계 상동체는 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 채택되는 유사한 방법으로 수득한다. 특히,
◆ A가 인돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 화합물은 예컨대 문헌[J. Med. Chem. (1986), 29 (6), 1009-1015 또는 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1992), 24, 3401-3406]과 같은 문헌에 기재된 방법으로 수득한다.
별법으로, A가 인돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴기 (여기서, R33은 H임)를 나타내는 화학식 V.ii의 화합물은 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1992), 24, 3401-3406]에 기재된 방법과 비교할 때 다소 변형된 프로토콜에 따라 합성할 수 있다. 이 프로토콜은 하기 반응식 3.6에 요약되어 있다.
클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 인돌린 또는 테트라히드로퀴놀린 (T는 -CH2- 또는 -(CH2)2-를 나타냄)을 보호함으로써 화학식 XVII의 화합물을 생성시키고, 이 화합물을 프리델-크라프츠 반응시켜 (염화알루미늄의 존재 하에 탄소 디술피드와 같은 용매 중의 화학식 XVIII의 치환 클로로아세틸 클로라이드 (B는 상기한 의미를 갖고 있음)), 화학식 XIX의 화합물을 생성시킨다. 그 다음으로, 화학식 XIX의 화합물을 산, 예컨대, 아세트산/HCl 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 메타 이성질체와 파라 이성질체의 혼합물 형태로 화학식 V.ii의 화합물을 수득한다. 이들 이성질체는 빙초산과 같은 용매로부터의 분별 결정에 의해 분리할 수 있다.
당업자는 A가 인돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴기 (R33은 H를 나타내지 않 음)를 나타내는 경우 상술한 합성법을 적용시키는 방법을 알 것이다. 예를 들어, R33이 알킬 또는 아르알킬기를 나타내는 경우, 보호 및 탈보호 단계는 불필요할 것이다.
◆ A가 4-(4-히드록시페닐)-페닐 타입의 기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 화합물은 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem., (1994), 59(16), 4482-4489]과 같은 문헌에 기재된 방법으로 수득할 수 있다.
별법으로, A가 4-(4-히드록시페닐)-페닐 타입의 기를 나타내는 화학식 V.i 및 V.ii의 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 3.7에 기재된 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 I에 정의된 바와 같이 S1, S2, S3 및 S4가 수소 원자, OH, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시 및 -NR10R11로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 V.i 또는 V.ii의 화합물은 화학식 XX의 에스테르로부터 제조한다 (반응식 3.7; 특히, 문헌 [Chem. Lett. (1998), 9, 931-932 및 Synthesis (1993), 8, 788-790] 참조). 물론, 당업자는 R19, R20, R21, S1, S2, S3 및 S4 치환기의 성질로부터 생성되는 페놀 또는 아닐린 관능기가 화학 합성의 나머지 과정을 방해하지 않도록 이들 관능기의 보 호 단계 (그 후, 화학식 I의 화합물의 합성에는 탈보호 단계를 넣음)를 반응식 3.7에 나타낸 단계에 추가할 수 있다. 화학식 XX의 에스테르를 가수분해하여 화학식 XXI의 산을 생성한다. 이어서, 상기 화학식 XXI의 산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸와 함께 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 N,O-디메틸히드록실아민[Syn. Commun., 1995, 25(8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 411-414]과 커플링시켜 화학식 XXII의 중간체를 생성시킨다. 화학식 V.i의 화합물은 MeLi와의 치환 반응에 의해 화학식 XXII의 화합물로부터 제조한다[J. Med. Chem. (1992), 35(13), 2392]. 현재, 화학식 V.ii의 브로모아세토페논은 상술한 조건 하에 화학식 V.i의 아세토페논으로부터 얻을 수 있다.
◆ A가 카르바졸릴기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 화합물은 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem., (1951), 16, 1198 또는 Tetrahedron (1980), 36, 3017]과 같은 문헌에 기재된 방법으로부터 얻을 수 있다.
별법으로, A가 카르바졸릴기 (여기서, R9는 H를 나타냄)를 나타내는 화학식 V.ii의 화합물은 문헌[Tetrahedron (1980), 36, 3017]에 A가 카르바졸릴인 경우에 대해 기재된 방법을 약간 변형시킨 프로토콜에 따라 합성할 수 있다. 이 방법은 하기 반응식 3.8에 요약되어 있다.
아세트산 무수물을 사용하여 화학식 XXIII의 카르바졸을 보호하여 화학식 XXIV의 화합물을 생성시키고, 이 화합물을 프리델 크라프츠 반응시켜 (염화알루미늄의 존재 하에 탄소 디술피드와 같은 용매 중에서 상기 화학식 XVIII의 치환 클로로아세틸 클로라이드) 화학식 XXV의 화합물을 생성시킨다. 그 다음으로, 아민 관능기를 보호하는 아실기는 산, 예컨대, AcOH/HCl 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 V.ii의 화합물을 얻는다. A가 카르바졸릴기 (여기서, R9는 알킬 또는 -COR15 기를 나타냄)를 나타내는 경우 (반응식 3.8에 기재되지 않은 경우), 초기 아실화 단계는 불필요하고, 반응식 3.8의 마지막 두 단계는 화학식 V.ii의 화합물이 수득되도록 한다. 물론, 당업자는 R4, R5, R6, R7 및 R8
치환기의 성질로부터 생성되는 페놀 또는 아닐린 관능기가 나머지 화학 합성을 방해하지 않도록 이들 관능기의 보호 단계 (그 후, 화학식 I의 화합물의 합성에는 탈보호 단계를 넣음)를 반응식 3.8에 기재된 단계에 추가할 수 있다.
◆ A가 페노티아지닐기를 나타내는 경우, 화학식 V.i 및 V.ii의 중간체는 문헌[J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175-176 및 Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48]에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다.
별법으로, A가 페노티아지닐기를 나타내는 화학식 V.ii의 중간체는 문헌 [Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48]에 페노티아지닐기인 경우에 대해 기재된 방법을 약간 변형시킨 프로토콜에 따라 제조할 수 있는데, 이 방법은 하기 반응식 3.9에 요약되어 있다 (실시예도 참조함). 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 화학식 XXVI의 페노티아진을 보호함으로써 화학식 XXVII의 화합물을 생성시키고, 이어서, 이 화합물을 프리델 크라프츠 반응시켜 (염화알루미늄의 존재 하에 탄소 디술피드와 같은 용매 중의 상기 화학식 XXVIII의 화합물) 화학식 XXVIII의 화합물을 생성시킨다. 합성 과정의 마지막 단계 동안, HCl/아세트산을 사용한 가수분해는 할로겐 교환과 함께 일어나고 화학식 V.ii의 클로로케톤이 수득되게 한다. 물론, 당업자는 R4, R5, R6, R7 및 R8 치환기의 성질로부터 생성되는 페놀 또는 아닐린 관능기가 화학 합성의 나머지 과정을 방해하지 않도록 이들 관능기의 보호 단계 (그 후, 화학식 I의 화합물의 합성에는 탈보호 단계를 넣음)를 반응식 3.9에 기재된 단계에 추가할 수 있다.
◆ A가 페닐아미노페닐기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 화합물은 예컨대, 문헌[Chem. Commun., (1998), 15(6), 1509-1510 또는 Chem. Ber., (1986), 119, 3165-3197]과 같은 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 채택되는 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
예를 들어, A가 페닐아미노페닐기를 나타내는 화학식 V.ia, V.iia의 중간체 (그의 아닐린 관능기가 아세틸화된 화학식 V.i 및 V.ii의 상응하는 화합물에 상응함)는 페닐아미노페닐기인 경우에 대해 문헌[Chem. Ber., (1986), 119, 3165-3197]에 기재된 방법을 약간 변형시킨 프로토콜에 따라 제조할 수 있다. 이 프로토콜은 하기 반응식 3.10에 요약되어 있다.
합성할 화학식 I의 화합물의 R9기가 수소 원자 또는 아세틸기인 경우 (반응식 3.10에 기재된 경우), CuI의 존재하의 커플링 반응 후에 형성된 화학식 XXIX의 디페닐아민은 예를 들어, 아세트산 무수물을 사용한 아세틸화에 의해 보호하여 화학식 V.ia의 화합물을 생성시킨다. 합성될 화학식 I의 화합물의 R9기가 수소 원자 또는 아세틸기가 아닌 경우 (반응식 3.10에 기재되지 않은 경우), 아세틸화 단계는 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 아닐린의 치환 단계로 대체하여 화학식 V.i의 상응하는 화합물을 생성시킨다. 그 다음으로, 화학식 V.ia의 화합물 (또는 반응식 3.10에 기재되지 않은 경우 V.i의 화합물)은 문헌[J. Macromol. Sci. Chem., (1997), A11, (3), 507-514]에 기재된 브롬화 수지인 PVPHP (폴리(비닐피리디늄 히드로브로마이드 퍼브로마이드)) 수지를 사용하여 브롬화 반응시켜 화학식 V.iia 화합물 (또는 반응식 3.10에 기재되어 있지 않은 경우 화학식 V.ii의 화합물)을 생성시킨다. 물론, 당업자는 R4, R5, R6, R7 및 R8 치환기의 성질로부터 생성되는 페놀 또는 아닐린 관능기가 나머지 화학 합성을 방해하지 않도록 이들 관능기의 보호 단계 (그 후, 화학식 I의 화합물의 합성에는 탈보호 단계를 넣음)를 반응식 3.10에 기재된 단계에 추가할 수 있다. 아세틸화 아닐린 관능기의 탈보호는 주로 화학식 I의 화합물의 합성 마지막 단계 동안 수행할 것이다.
◆ A가 화학식 I에 정의된 벤조피란 또는 벤조푸란기 (R32는 수소 원자를 나타냄)를 나타내는 경우, 화학식 V.i 및 V.ii의 중간체는 하기 반응식 3.11에 기재된 방법으로 얻을 수 있다.
반응식 3.11에 따라, T가 상기 정의된 바와 같고 Gp가 보호기인 화학식 V.i 및 V.ii의 화합물은 화학식 XXX의 산으로부터 제조한다. 화학식 XXX의 산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히 드클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸과 함께 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 N,O-디메틸히드록실아민[Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414]와 커플링시켜 화학식 XXXI의 중간체를 제조한다. 그 다음, 벤질화 또는 tert-부틸디메틸실릴화 유도체의 형태로 페놀 관능기를 보호하거나 당업자에게 공지된 다른 보호기로 페놀 관능기를 보호하여 화학식 XXXII의 화합물을 제조한다. 화학식 V.i의 화합물은 그리냐아르 시약, MeMgCl[J. Het. Chem. (1990), 27, 1709-1712] 또는 MeLi[J. Med. Chem. (1992), 35, 13]과 치환 반응시켜 화학식 XXXII의 화합물로부터 제조한다. 현재, 화학식 V.ii의 브로모아세토페논은 상술한 조건 하에 화학식 V.i의 아세토페논으로부터 제조할 수 있다.
별법으로, R32가 수소 원자 또는 알킬기를 나타내는 화학식 V.ii의 화합물은 3 단계 공정 만으로 제조할 수 있다 (반응식 3.12 및 실시예 참조). 이 공정에서, 화학식 V.ii의 화합물을 제조하기 위한, 화학식 V.i의 화합물의 마지막 단계에서의 브롬화는 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24]에 따라 수행하는 것이 바람직하다.
◆ A가 치환 비페닐기를 나타내는 경우, 화학식 V.i의 중간체 케톤은 특히 스즈끼(Suzuki) 합성을 사용하여 적용가능하다 (문헌[Baroni et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 7170-7173] 및 본 출원의 실시예 44, 단계 44.1 참조).
A가 치환 페놀기를 나타내는 경우, 페놀 관능기가 아세틸화되어 있는 상기 정의된 화학식 V.ii의 중간체 (이하, 화학식 V.iib의 화합물로 지칭됨)를 사용하는 것이 필요할 수 있다. 특히,
◆ A가 4-히드록시-3,5-디이소프로필페닐기를 나타내는 경우, 페놀 관능기가 아세틸기에 의해 보호되어 있는 화학식 V.ii 화합물의 상동 α-브로모케톤계 유도체는 다음 반응식 3.13에 요약되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
당업자에게 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 2,6-디이소프로필페놀을 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에 아세트산과 반응시키거나, 예컨대, K2CO3과 같은 염기의 존재 하에 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 2,6-디이소프로필페놀을 아세틸화한다. 이어서, 2,6-디이소프로필페놀의 아세틸화 상동체를 니트로벤젠과 같은 용매에서 염화알루미늄의 존재 하에 프리스(Fries) 자리 옮김시켜 화학식 V.i의 화합물을 제조한다. 그 다음, 화학식 V.i의 화합물을 아세틸화하여 화학식 V.ib의 화합물을 제조한다. 이어서, 상술한 바와 같이 CuBr2로 브롬화하여 화학식 V.iib의 화합물을 제조한다. 페놀 관능기를 유리시키기 위한 탈보호 단계는 화학식 I의 화합물의 합성에서 나중에 (당업자가 가장 적절한 것으로 생각하는 시기에) 일어날 것이다.
◆ A가 디메톡시페놀 타입의 기를 나타내는 경우, 화학식 V.iib의 화합물은 2,6-디이소프로필페놀로부터 유도된 화학식 V.iib의 화합물에 대해 기재된 합성법 과 유사하지만, 임의로 당업자의 범위내에서 약간 변형시킨 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, A가 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐기를 나타내는 경우, 화학식 V.iib의 상응하는 α-브로모케톤계 유도체는 반응식 3.13에 기재된 바와 같이 예컨대, 시판되는 화학식 XXXV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
A 및 B가 상기 정의된 바와 같은 화학식 V.ii2의 화합물은 하기 반응식 3.15에 요약되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸과 함게 트리에틸아민과 같은 염 기의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 N,O-디메틸히드록실아민[Syn. Commun. (1995), 25(8), 1255; Tetrahedron Lett, 1999, 40(3), 411-414]과 화학식 XXXVI의 산을 커플링시켜 화학식 XXXVII의 중간체를 제조한다. 화학식 V.i2의 화합물은 에테르 또는 무수의 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 B-M (여기서, M은 Li 또는 MgHal (Hal = I, Br 또는 Cl)을 나타냄)의 리튬 화합물 또는 마그네슘 화합물 유도체와 치환 반응시켜 화학식 XXXVII의 화합물로부터 제조한다. 화학식 V.ii2의 α-브로모- 또는 α-클로로케톤은 상술한 조건 하에 화학식 V.i2의 케톤으로부터 제조할 수 있다.
더욱이, 시판되지 않는 화학식 V.vii의 α-할로게노케톤계 유도체는 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 화학식 V.vii의 α-할로게노케톤계 유도체는 반응식 3.16에 요약되어 있는 공정에 따라 수득할 수 있다.
당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 상응하는 아미노산을 카르바메이트 타입의 기로 보호함으로써 화학식 XXXVIII의 보호 아미노산을 수득한다. 이어서, 화학식 XXXVIII의 산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 히드록시벤조트리아졸과 함게 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 N,O-디메틸히드록실아민[Syn. Commun. (1995), 25, (8), 1255; Tetrahedron Lett, (1999), 40, (3), 411-414]과 커플링시켜 화학식 XXXIX의 중간체를 제조한다. 화학식 XLI의 화합물은 에테르 또는 무수의 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 XL (여기서, Hal은 I, Br 또는 Cl을 나타냄)의 리튬 화합물 또는 마그네슘 화합물 유도체와 치환 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물로부터 제조한다. 현재, 화학식 V.vii의 브로모아세토페논 또는 클로로아세토페논은 상술한 바와 같은 조건 하에 화학식 XLI의 아세토페논으로부터 제조할 수 있다.
별법으로, 당업자는 문헌[Angew. Chem. Int. (1998), 37(10), 411-414, Liebigs Ann. Chem. (1995), 217 또는 Chem. Pharm. Bull. (1981), 29(11), 3249-3255]에 기재된 합성법을 사용하거나 채택할 수도 있다.
화학식 V.iii의 산 유도체의 제조
화학식 V.iii의 산 유도체는 당업자에게 공지된 표준 조건 하에 시판되는 화학식 V.vi의 아미노산을 (아르)알킬클로로포르메이트 또는 디(아르)알킬카보네이트 타입 (하기 반응식에서, Δ는 알킬 또는 벤질기를 나타냄)의 화합물과 반응시켜 직접 수득할 수 있다 (반응식 3.17).
화학식 V.v의 화합물의 제조
화학식 V.v의 티오카르복스아미드는 하기 반응식 3.18에 기재된 바와 같이 화학식 V.vi의 화합물로부터 시작하는 3 단계로 수득할 수 있다. 먼저, 화학식 V.vi의 아미노산의 아민 관능기를 표준 조건 하에 tBu-O-CO-Cl 또는 (tBu-O-CO)2O (또는 당업자에게 공지된 다른 보호기)로 보호한 후, 수득된 중간체를 문헌 (예를 들어, 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479-3484] 또는 PCT 특허 출원 WO 99/09829)에 기재된 방법으로 그의 상응하는 아미드로 전환한다. 마지막으로, 카르복스아미드는 예컨대, 바람직하게는 주변 온도 내지 혼합물의 환류 온도에서 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 로슨 시약과 반응시키거나, 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에 (P2S5)2를 사용하여 화학식 V.v의 티오카르복스아미드로 전환시킨다.
별법으로, 화학식 V.v의 티오카르복스아미드는 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에 화학식 V.x의 상응하는 시아노 유도체 상에 H2S를 가하여 수득할 수도 있다 (반응식 3.19).
화학식 VI의 산의 제조
화학식 VI의 티아졸의 산 유도체의 제조
티아졸로부터 유도된 화학식 VI의 산은 하기 반응식 4.1에 기재된 공정에 다라 제조할 수 있다.
화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에 예를 들어, 로슨 시약 또는 (P2S5)2로 처리하여 화학식 VII.iii의 티오카르복스아미드를 제조한다. 별법으로, 화학식 VII.i의 산을 1,1'-카르보닐디이미다졸의 작용에 의해 활성화시킨 후, 예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 극성 용매 중의 메틸아민으로 처리한다. 수득된 카르복스아미드 중간체는 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에 예를 들어, 로슨 시약 또는 (P2S5)2를 사용하여 화학식 VI.i의 티오카르복스아미드로 전환시킨다. 이어서, 화학식 VII.iii 또는 VI.i의 티오카르복스아미드를 벤젠, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 가열 환류하면서 화학식 VI.ii의 화합물과 반응시킨다. 그 다음으로, 수득된 화학식 VI.iii의 에스테르를 알코올계 매질 중의 가성 칼륨 또는 테트라히드로푸란 중의 LiOH와 같은 염기의 작용에 의해 사포닌화하여 화학식 VI의 산을 제조할 수 있다.
화학식 VI의 옥사졸의 산 유도체의 제조
옥사졸로부터 유도된 화학식 VI의 산은 하기 반응식 4.2에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 또는 부재 하에 예를 들어, 환류 온도에서 가열하면서 화학식 VI.ii의 화합물과 반응시킨다. 이어서, 수득된 화학식 VI.iv의 에스테르를 알코올계 매질 중의 가성 칼륨 또는 테트라히드로푸란 중의 LiOH와 같은 염기의 작용에 의해 사포닌화하여 화학식 VI의 산을 제조할 수 있다.
화학식 VI의 이속사졸린의 산 유도체의 제조
화학식 I4의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 VI의 이속사졸린의 산 유도체 는 하기 반응식 4.3에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
이속사졸린으로부터 유도된 화학식 VI의 산은 다음과 같이 제조할 수 있다: 시판되는 화학식 VI.v의 알데히드를 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킨다. 이렇게 얻은 화학식 VI.vi의 옥심을 화학식 VI.viii (여기서, Alk는 알킬기를 나타냄)의 에스테르와 반응시키기 전에 DMF 중의 N-클로로숙신이미드와 반응시키켜 화학식 VI.vii의 옥심 클로라이드 형태로 활성함으로써 문헌[Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4455; J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 및 2064-2084]에 기재된 실험 프로토콜에 따라 이속사졸린 유도체를 제조한다. 이어서, 화학식 VI.ix의 이속사졸린의 사포닌화를 표준 방식으로 (예를 들어, 알코올계 용매 중의 KOH 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 LiOH의 작용에 의해) 수행하여 화학식 VI의 산 유도체를 제조한다.
시판되지 않는 화학식 VI.x의 불포화 에스테르는 문헌[J. Med. Chem., 1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VII의 티아졸 및 옥사졸의 제조
일반 개요
화학식 VII.i의 산을 문헌 (예를 들어, 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20, 3479-3484] 또는 PCT 특허 출원 WO 99/09829 참조)에 기재된 방법에 의해 화학식 VII.ii의 상응하는 카르복스아미드로 전환시킨다 (반응식 5.1). 이어서, 다음 반응식 5.2와 5.3 (티아졸) 및 반응식 5.4 (옥사졸)에 기재된 방법에 따라 표준 방식으로 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다.
이 합성 경로는 화학식 I1 및 I3에 상응하는 화합물을 제조하는 데 유용하다.
화학식 VII의 티아졸의 수득
R1 및 R2 둘다가 H를 나타내는 경우, 화학식 I3의 화합물의 제조를 위한 화학식 VII의 티아졸은 반응식 5.2에 요약되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 바람직하게는 주변 온도 내지 혼합물의 환류 온도 에서 디옥산 또는 벤젠과 같은 용매 중의 로슨 시약의 존재 하에 화학식 VII.iii의 상응하는 티오카르복스아미드로 전환시킨다. 이어서, 화학식 VII.iii의 티오카르복스아미드를 Alk가 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)인 화학식 VII.iv의 α-할로게노케토에스테르로 처리하여 화학식 VII.v의 에스테를 얻고, 이를 예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄으로 처리하여 화학식 VII.vi의 상응하는 알코올로 환원시킨다. 그 다음으로, 화학식 VII.vi의 알코올을 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 브롬화 유도체의 경우 (L = Br) 주변 온도에서 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀의 존재 하에 CBr4와 반응시켜 화학식 VII의 할로겐화 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 I1의 화합물의 제조를 위한 화학식 VII의 티아졸은 반응식 5.3에 요약되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. Gp'가 알코올 관능기에 대한 보호기 ( 예를 들어, 벤질, 또는 ρ가 알킬, 예컨대, 메틸 또는 tert-부틸을 나타내는 -CO-ρ 기)인 화학식 VII.vii의 시아노 유도체를 바람직하게는 주변 온도 내지 혼합물의 환류 온도에서 트리에탄올아민의 존재 하에 에탄올과 같은 용매 중의 H2S로 처리하여 화학식 VII.viii의 상응하는 티오카르복스아미드로 전환시킨다. 이어서, 화학식 VII.viii의 티오카르복스아미드를 화학식 VII.ix의 α-할로게노케톤으로 처리하여 화학식 VII.x의 화합물을 제조하고, 이를 당업자에게 공지되어 있는 방법 (예를 들어, Gp'가 아세테이트 타입의 보호기인 경우, 이 보호기는 탄산나트륨 수용액의 작용에 의해 동일계에서 제거됨)에 따라 탈보호하여 화학식 VII.xi의 상응하는 알코올을 제조한다. 그 다음으로, 화학식 VII.xi의 알코올은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라, 예를 들어, 브롬화 유도체 (L=Br)의 경우 주변 온도에서 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀의 존재 하에 CBr4와 반응시켜 화학식 VII의 할로겐화 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 VII의 옥사졸의 수득
R1 및 R2 둘다가 H를 나타내는 경우, 화학식 I3의 화합물의 제조를 위한 화학식 VII의 옥사졸은 반응식 5.4에 요약되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 VII.ii의 카르복스아미드를 Alk가 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸)인 화학식 VII.iv의 α-할로게노케토에스테르로 처리하여 화학식 VII.xii의 에스테르/산을 제조한다. 예를 들어, 에스테르로부터 출발하는 경우, 화학식 VII.xii의 에스테르/산을 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄으로 처리하거나, 또는 산으로부터 출발하는 경우, 화학식 VII.xii의 에스테르/산을 테트라히드로푸란 중의 디보란으로 처리하여 화학식 VII.xiii의 상응하는 알코올로 환원시킨다. 이어서, 화학식 VII.xiii의 알코올을 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라, 예를 들어, 브롬화 유도체 (L=Br)의 경 우 주변 온도에서 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀의 존재 하에 CBr4와 반응시켜 화학식 VII의 할로겐화 유도체로 전환시킬 수 있다.
화학식 VII.i의 산의 제조
시판되지 않는 화학식 VII.i의 산은 문헌에 기재된 방법에 의해 수득할 수 있다. 특히:
- A가 페노티아지닐기를 나타내는 경우, 화학식 VII.i의 산은 예를 들어, 문헌[J. Med. Chem. (1992), 35, 716-724, J. Med. Chem. (1998), 41, 148-156; Synthesis (1988) 215-217; 또는 J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1 (1997), 351-354]에 기재된 방법으로 수득할 수 있고;
- A가 인돌리닐기를 나타내는 경우, 화학식 VII.i의 산은 예를 들어, 문헌[J. Het. Chem. (1993), 30, 1133-1136 또는 Tetrahedron (1967), 23, 3823]에 기재된 방법으로 수득할 수 있고;
- A가 페닐아미노페닐기를 나타내는 경우, 화학식 VII.i의 산은 예를 들어, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. (1940), 62, 3208; Zh. Obshch. Khim. (1953), 23, 121-122 또는 J. Org. Chem. (1974), 1239-1243]에 기재된 방법으로 수득할 수 있고;
- A가 카르바졸릴기를 나타내는 경우, 예를 들어, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. (1941), 63, 1553-1555; J. Chem. Soc. (1934), 1142-1144; J. Chem. Soc. (1945), 945-956; 또는 Can. J. Chem. Soc. (1982), 945-956]에 기재된 방법으로 수득할 수 있고;
- A가 4-(4-히드록시페닐)-페닐 타입의 기를 나타내는 경우, 예를 들어, 문헌[Synthesis (1993) 788-790]을 참조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 제조
R1 및 R2 둘다가 H를 나타내는 경우, 화학식 VIII의 보호 아미노산은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 시판되는 아미노산을 카르바메이트 타입의 기로 보호함으로써 수득한다.
R1 및 R2 중 적어도 하나가 H가 아니고, n이 0인 경우, 화학식 VIII의 보호 아미노산은 저온에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 3 당량의 부틸리튬 및 대략 1 당량의 화학식 VIII.ii의 할로겐화 유도체 (R1은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴알킬 타입의 기이고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)를 사용하여 시판되는 화학식 VIII.i의 화합물을 알킬화함으로써 1 단계로 수득한다 (반응식 6.1). 경우에 따라, 제2 알킬화 (반응식 6.1에 기재되어 있지 않음)를 유사한 방 식으로 수행하여 R1 및 R2 중 어느 하나도 H가 아닌 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IX의 이미다졸, 티아졸 및 옥사졸의 제조
화학식 IX의 중간체는 특허 출원 WO 98/58934 (특히, 10 내지 50면 및 실시예를 참조)에 기재되어 있는 방법으로 제조하거나 시판되는 출발 물질로부터 유사하게 제조한다.
화학식 X의 보호 알코올의 제조
이미다졸로부터 유도된 화학식 X의 화합물의 제조
화학식 X.i의 산을 Cs2CO3, 화학식 V.ii의 화합물 및 NH4OAc로 연속 처리하여 화학식 X의 화합물을 얻는다 (반응식 8.1). 반응 조건은 이러한 타입의 합성에 대해 상술한 방법과 유사하다.
티아졸로부터 유도된 화학식 X의 화합물의 제조
화학식 X.ii의 시아노 유도체를 H2S로 처리하여 화학식 X.iii의 티오카르복스아미드를 얻고, 이를 화학식 V.ii의 화합물과 축합하여 화학식 X의 화합물을 얻는다 (반응식 8.2). 반응 조건은 이러한 타입의 합성 (반응식 5.3)에 대해 상술한 방법과 유사하다.
화학식 XXXVI의 산의 제조
시판되지 않는 화학식 XXXVI의 산은 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 채택되는 유사한 방법으로 제조한다. 특히,
◆ A가 페노티아지닐기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 문헌[J. Org. Chem., (1956), 21, 1006; Chem. Abstr., 89, 180029 및 Arzneimittel Forschung (1969), 19, 1193]에 기재된 방법으로 제조하고;
◆ A가 디페닐아민기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 문헌[Chem Ber., (1986), 119, 3165-3197; J. Heterocyclic Chem. (1982), 15, 1557-1559; Chem. Abstr., 1968, 68, 68730x]에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 채택되는 유사한 방법으로 제조할 수 있고;
◆ A가 4-(4-히드록시페닐)-페닐 타입의 기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 예컨대, 문헌[Tetrahedron Lett. (1968), 4739 또는 J. Chem. Soc. (1961), 2898]에 기재된 방법으로 제조할 수 있고;
◆ A가 카르바졸릴기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 예컨대, 문헌 [J. Amer. Chem., (1946), 68, 2104 또는 J. Het. Chem. (1975), 12, 547-549]에 기재된 방법으로 제조할 수 있고;
◆ A가 벤조피란 또는 벤조푸란 타입의 기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 예컨대, 문헌[Syn. Commun. (1982), 12(8), 57-66; J. Med. Chem. (1995), 38 (15), 2880-2886; 또는 Helv. Chim. Acta. (1978), 61, 837-843]에 기재된 방법으로 제조할 수 있고;
◆ A가 인돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴 기를 나타내는 경우, 화학식 XXXVI의 산은 예컨대, 문헌[J. Med. Chem. (1997), 40 (7), 1049-1062; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 1519-1524; Chem. Abstr. (1968), 69, 43814k; 또는 Chem. Abstr. (1966), 66, 17538c)]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
물론, 당업자는 화학식 XXXVI의 화합물의 A기 상에 있는 치환기의 성질로부터 생긴 페놀, 아민 또는 아닐린 관능기가 나머지 화학 합성을 방해하지 않도록 기재된 단계에 이들 관능기의 보호/탈보호 단계를 추가할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 쉽게 이해하는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 다른 참조문헌의 내용은 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
상기 과정을 설명하기 위해 하기 실시예를 제공하고, 이 실시예는 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
1.1) Tert-부틸 2-시아노에틸(메틸)카르바메이트:
N-메틸-β-알라닌니트릴 0.1 mol을 디이소프로필에틸아민 20.9 ml (0.12 mol)을 함유하는 디클로로메탄 (100 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물은 0 ℃로 냉각한 다음 Boc-O-Boc (26.2 g; 0.12 mol)를 분획으로 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응 매질을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 10 % 중탄산나트륨 수용액 및 물로 충분히 세척한 다음 마지막으로 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 그 다음 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 수득된 적갈색 오일을 이후 단계에 서 그대로 사용하였다.
1.2) Tert-부틸 3-아미노-3-티옥소프로필(메틸)카르바메이트:
중간체 1.1 43.3 mmol을 트리에틸아민 (6.1 ml)을 함유한 에탄올 (40 ml) 중에 용해시켰다. 그 다음 H2S를 혼합물을 통해 3 시간 동안 버블링시킨 다음 용매를 증발 건조시켰다. 예상되는 생성물은 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출액: 헵탄 중 에틸 아세테이트 50 %) 후에 연한 오렌지색 오일 형태로 수득하였다. 디이소프로필 에테르로부터 이러한 오일을 결정화시켜 백색 고형물이 15 %의 수율로 생성되었다. 융점: 104 ℃.
1.3) 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-N-메틸-2-티아졸에탄아민:
중간체 1,2 (2.11 mmol) 및 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에타논 (6.9 g; 2.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 톨루엔 (75 ml) 중에 용해시킨 다음 혼합물을 12 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 결정화하였다. 융점: 204 ℃.
1.4) 2,6-디tert-부틸-4-{2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
중간체 1.3 1.95 mmol을 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에서 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각한 다음 HCl 기체를 10분 동안 버블링시켰다. 교반을 계속하면서 혼합물을 주변 온도로 되돌렸다. 여과하고 진공 하에서 건조한 후에, 예상되는 생성물을 백색 결정 형태로 회수하고, 이를 에테르로 세척하였다. 정량적 수율. 융점: 206 내지 208 ℃.
실시예 2
: 2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-2-일]페놀:
상기 화합물은 에틸 브로모피루베이트를 4-클로로아세토아세테이트로 치환한 다음 단리된 중간체 에스테르를 0 ℃의 디클로로메탄 중에서 DIBAL을 사용하여 환원시키는 PCT 출원 WO 99/09829의 중간체 1.C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 수득할 수 있다. 그 다음 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과한 다음 디클로로메탄과 에틸 아세테이트 50/50 혼합물로 추출하였다. 기울여 따라낸 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여액을 여과 및 증발시키고, 에탄올로부터 결정화하여 예상되는 생성물을 백색 분말 형태로 수득하였다. 융점: 167 내지 168 ℃.
실시예 3
: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일]페놀 히드로클로라이드:
3.1) N'-(tert-부톡시카르보닐)-N'-메틸알라닌아미드:
Boc-N-Me-DL-Ala-OH 12 mmol을 디메톡시에탄 중에 용해시켰다. N-메틸모르폴린을 적가한 다음 이소-부틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 혼합물을 -15 ℃ 에서 15분 동안 교반한 후에, 암모니아(NH3)를 버블링시킨 다음 혼합물을 이 온도에서 밤새도록 계속 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과하였다. 한번 건조시킨 생성물을 이후 단계에서 그대로 사용하였다.
3.2) Tert-부틸 2-아미노-1-메틸-2-티옥소에틸(메틸)카르바메이트:
상기 화합물은 실시예 12의 단계 12.2에 기재된 조건 하에서 P2S5로 반응시켜 수득되었다.
3.3) Tert-부틸 1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸(메틸)카르바메이트:
중간체 3.2 및 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에타논을 단계 1.3에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 축합하였다.
3.4) 2,6-디tert-부틸-4-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 중간체 1.3 대신에 중간체 3.3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1.4에 기재된 것과 동일하다. 예상되는 생성물을 백색 분말 형태로 수득하였다. 융점: 236 내지 237 ℃.
실시예 4
: 2,6-디tert-부틸-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀:
4.1) [4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸 피발레이트:
중간체 4.1은 중간체 1.2 대신에 2-(tert-부틸카르보닐옥시)티오아세트아미드를 사용하고 톨루엔 대신에 벤젠을 사용하여 실시예 1의 단계 1.3에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 화합물은 백색 고형물 형태로 100 %의 수율로 수득하였다. 융점: 114.6 내지 116.0 ℃.
4.2) 2,6-디tert-부틸-4-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀:
중간체 4.1 (1.25 mmol)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시켰다. 빙조를 사용하여 용액을 냉각시킨 다음 NaOH 1N 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 주변 온도로 되돌렸다. 증발 건조시키고 잔류물을 물로 희석한 다음, 시트르산을 사용하여 용액을 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 백색 고상물을 88 %의 수율로 수득하였다. 융점: 126.4 내지 127.4 ℃.
4.3) 2,6-디tert-부틸-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀:
트리에틸아민 2 당량 존재하에 요오도메틸 1.1 당량으로 반응시키고, 반응을 테트라히드로푸란 중에서 수행하여 중간체 4.2 (1 당량)을 메틸화시켰다. 어두운 크림색 분말을 수득하였다. 융점: 115.8 내지 117 ℃.
실시예 5
: 2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀 히드로클로라이드:
5.1) 2,6-디tert-부틸-4-[4-(브로모메틸)-1,3-옥사졸-2-일]페놀:
실시예 2의 화합물 (4.70 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시켰다. CBr4 (2.02 g; 6.10 mmol)를 첨가한 후, 반응 매질을 0 ℃로 냉각시켰다. PPh3 (1.48 g; 5.63 mmol)를 분획으로 첨가한 후 혼합물을 주변 온도로 되돌렸다. 그 다음 반응 매질을 빙수에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 후에 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 수득된 조 오일은 이후 단계에서 바로 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다.
5.2) 2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀 히드로클로라이드:
메틸아민 33 mmol (THF 중 2M 용액)을 아세토니트릴 (50 ml) 중에 용해시켰다. 아세토니트릴 (50 ml) 중에 용해시킨 중간체 5.1 5.48 mmol을 0 ℃에서 가한 다음 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트와 10 % NaHCO3 수용액으로 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 그 다음 염기를 에테르 중에 용해시키고, 에테르 중 1 N HCl 용액 1.2 ml를 가하여 히드로클로라이드를 수득하였다. 여과하고, 형성된 고형물을 에테르로 세척한 후, 어두운 오렌지색 분말을 수득하였다. 융점: 150 ℃에서 분해됨.
실시예 6
: N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드:
6.1) 벤질 {4-[3,5-디(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸카르바메이트:
상기 화합물은 N-Boc 사르코신아미드 대신에 Z-Gly-NH2를 사용하여, 특허 출원 WO 98/58934 (중간체 26.1 및 26.2의 제조 참조)에 기재된 실험 프로토콜에 따 라 제조하였다. 예상되는 화합물은 연황색 오일 형태로 99 %의 수율로 수득하였다. NH+=453.20.
6.2) 4-[2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디(tert-부틸)페놀:
40 % 수산화칼슘 용액 0.1 ml를 메탄올 10 ml 중 중간체 6.1 0.106 g (1.1 mmol) 용액에 적가하였다. 환류 하에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, HCl 1N 용액으로 세척한 다음 NaCl 포화 용액 50 ml로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 예상되는 생성물은 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄 중 에탄올 5 %)후에 갈색 포말 형태로 76 %의 수율로 수득하였다. MH+=319.29.
6.3) N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드:
중간체 6.2 (2 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (3 mmol)을 가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 그 다음 아세틸 클로라이드 (3 mmol)를 적가하였다. 일단 첨가를 완료한 후, 혼합물을 주변 온도로 두고, 이 온도에서 밤새 교반시킨 후 빙수에 부었다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 수득된 유기상을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄 중 에탄올 3 %)시킨 후 예상되는 생성물을 79 %의 수율로 수득하였다. 어두운 크림색 포말. MH+=361.2.
실시예 7
: 에틸 [4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트:
상기 중간체 6.2 (5 mmol) 및 수산화나트륨 1 N 용액 5 ml를 함유한 용액을 10 ℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (5 mmol) 및 수산화나트륨 2 N 용액 2.5 ml를 동시에 가하였다. 16 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, pH를 4 내지 5로 조정하기 위하여 진한 염산 약 0.5 ml (약 11 N) 용액을 가하였다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트 (2 ×5 ml)로 추출하고, 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 예상되는 생성물을 백색 결정 형태로 회수하였다. MH+=391.2.
실시예 8
: 2,6-디tert-부틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀:
8.1) 4-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디tert-부틸페놀:
중간체 4.2 (2,5-디tert-부틸-4-[2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 1.5 g (4.70 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시켰다. CBr4 (2.02 g; 6.10 mmol)를 첨가한 후, 반응 매질을 0 ℃로 냉각시켰다. PPh3 (1.48 g; 5.63 mmol)를 분획으로 첨가한 다음 혼합물을 주변 온도로 되돌렸다. 그 다음 반응 매질을 빙수에 부은 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 예상되는 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출액: 헵탄 중 30 % 에틸 아세테이트)한 후에 갈색 오일이 92 %의 수율로 생성되었다. 이러한 생성물은 이후 단계에서 바로 사 용할 수 있을 정도로 충분히 순수하였다. MH+=382.20.
8.2) 2,6-디tert-부틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀:
트리에틸아민 0.4 ml (2.62 mmol) 중 모르폴린 1.57 mmol을 디메틸포름아미드 (15 ml) 중에 용해시켰다. 디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해된 중간체 8.1 0.400 g (1.05 g)을 첨가한 다음 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 매질을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 예상되는 생성물은 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출액: 헵탄 중 에틸 아세테이트 50 %) 후에, 오렌지색 오일로 92 %의 수율로 생성되었다. 연한 크림색 결정이 수득되었다. 융점: 136.7 내지 137.2 ℃.
실시예 9
: 2,6-디tert-부틸-4-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀:
사용된 실험 프로토콜은 제2 단계에서 모르폴린 대신에 티오모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 예상되는 생성물은 연한 오렌지색 고형물 형태로 수득되었다. 융점: 153.4 내지 154.6 ℃.
실시예 10
: 4-[2-(아닐리노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디tert-부틸페놀:
사용된 실험 프로토콜은 제2 단계에서 모르폴린 대신에 아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 예상되는 생성물은 갈색 결정 형태로 수득되었다. 융점: 147.2 내지 148.0 ℃.
실시예 11
: 2,6-디tert-부틸-4-(2-{[[2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀:
11.1) 4-[3,5-비스(l,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민 히드로클로라이드:
상기 화합물은 실시예 14의 단계 14.1 내지 14.4 (이하 참조)와 동일한 실험 프로토콜을 사용하여 수득하였다.
11.2) 2,6-디tert-부틸-4-(2-{[[2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀:
트리에틸아민 5 mmol 및 약간 과량 (1.2 mmol)의 N-디메틸-N-(2-클로로에틸)아민을 아르곤 분위기 하의 주변 온도에서 디메틸포름아미드 20 ml 중 중간체 11.1 1 mmol의 용액에 적가하였다. 80 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, NaCl 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 농축시켰다. 예상되는 생성물은 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출액: 미량의 암모니아가 포함된 에탄올 5 %를 함유한 디클로로메탄)한 후 수득되었다. 증발 후, 순수한 분획에서 갈색 점성 오일이 얻어졌다. MH+=404.26.
실시예 12
: 2,6-디tert-부틸-4-{5-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
12.1) N-Boc-사르코신아미드:
사르코신아미드 히드로클로라이드 (N-Me-Gly-NH2.HCl) 15.0 g (0.120 mol)을 46.2 ㎖ (0.265 mol)의 디이소프로필에틸아민이 함유된 디클로로메탄에 용해시켰 다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, Boc-O-Boc (28.8 g; 0.132 mol)를 분획으로 첨가하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 빙수에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 10 % 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속 세척한 후, 최종적으로 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 그 다음, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 수득된 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 정제함으로써 백색 고형물을 72 %의 수율로 수득하였다. 융점: 103 ℃.
12.2) 2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸}아미노-에탄티오아미드:
중간체 12.1 16.0 g (0.085 mol)을 디메톡시에탄 (500 ㎖)에 용해시키고, 수득된 용액을 5 ℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (28.5 g; 0.34 mol)에 이어 (P2S5)
2 (38.76 g; 0.17 mol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 24 시간에 걸쳐 교반하면서 반응 매질을 주변 온도로 되돌렸다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 10 % 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10 % 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속 세척하고, 최종적으로 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 그 다음, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 수득된 생성물을 에테르로부터 결정화하여 정제하여 백색 고형물을 65 %의 수율로 수득하였다. 융점: 150 내지 151 ℃.
12.3) 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온:
상기 화합물은 아세트산 중 브롬과 1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)프로 판-1-온 (문헌[Russ. J. Org. Chem. (1997), 33, 1409-1416]에 따라 2,6-디tert-부틸페놀로부터 제조됨)과의 반응에 의해 또는 문헌[Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24] 중 하나에 기재된 프로토콜에 따라서 간단하게 수득하였다.
12.4) 5-메틸-4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민:
중간체 12.2 (4.3 g; 2.11 mmol) 및 중간체 12.3 (2.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에 톨루엔 (75 ml) 중에 용해시킨 다음 혼합물을 12 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 10 % NaHCO3 용액으로 세척한 다음 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 예상되는 생성물은 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄 중 에틸 아세테이트 30 %)한 후에 수득하였다. 회수된 오일을 이후 단계에서 그대로 사용하였다.
12.5) 2,6-디tert-부틸-4-{5-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
상기 화합물은 실시예 1의 단계 1.4와 유사한 실험 프로토콜에 의해 백색 분말 형태로 수득되었다. 융점: 140 내지 142 ℃.
실시예 13
: 1-[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민 히드로클로라이 드:
13.1) 2-클로로-1-(1OH-페노티아진-2-일)에타논:
2-클로로-1-[1O-(클로로아세틸)-1OH-페노티아진-2-일)에타논은 문헌[J. Heterocyclic. Chem. (1978), 15, 175 및 Arzneimittel Forschung, (1962), 12, 48]에 기재된 프로토콜에 따라 페노티아진으로부터 제조한 후에 산성 매질 (아세트산 및 염산) 중에서 클로로아세틸기 (프리델-크라프츠 반응동안 페노티아진의 10 위치를 보호하도록 작용함)를 탈보호시켜 제조하였다.
13.2) 벤질 2-아미노-2-티옥소에틸카르바메이트:
Z-Gly-NH2 85 mmol을 디메톡시에탄 (500 ml) 중에 용해시키고, 수득된 용액을 5 ℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (28.5 g; 0.34 mol) 및 (P2S5)2 (38.76 g; 0.17 mol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 매질을 24 시간에 걸쳐 교반하면서 주변 온도로 되돌렸다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 후, 10 % 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 용액을 추출하였다. 유기상을 10 % 중탄산나트륨 및 물로 충분히 세척한 다음 최종적으로 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 그 다음 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 그 다음 에테르로부터 결정화하여 수득된 생성물을 정제하였다.
13.3) 벤질 [4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트:
실시예 1의 단계 1.3에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 중간체 13.1과 13.2를 커플링시켰다.
13.4) 1-[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 중간체 1.3 대신에 중간체 13.3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1.4에 기재된 것과 동일하였다. 진공 하에서 건조시킨 후, 예상되는 생성물을 어두운 녹색 분말 형태로 수득하였다. 융점: 275 ℃ 초과.
실시예 14: N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아세트아미드:
14.1) N-Boc-사르코신아미드:
상기 화합물의 제조는 실시예 12의 단계 12.1에서 이미 기재하였다.
14.2) 2-{[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸}아미노-에탄티오아미드:
상기 화합물의 제조는 실시예 12의 단계 12.2에서 이미 기재하였다.
14.3) 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민:
중간체 14.2 (4.3 g; 2.11 mmol) 및 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에탄논 (6.9 g; 2.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 벤젠 (75 ml) 중에 용해시킨 다음 혼합물을 주변 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 예상되는 생성물을 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피 (용출액: 헵탄 중 에틸 아세테이트 20 %)후에 오일 형태로 수득하고, 이는 냉장고에서 매우 서서히 결정화되었다 (수율 28 %). 융점:126.5 내지 127.3 ℃.
14.4) 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민 히드로클로라이드:
중간체 14.3 1.95 mmol을 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각한 다음 HCl 기체를 10분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 교반하면서 주변 온도로 되돌렸다. 여과하고 진공 하에서 건조한 후에, 예상되는 생성물을 회수하였다 (정량적 수율).
14.5) N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아세트아미드:
상기 화합물은 중간체 6.2 대신에 중간체 14.5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6의 단계 6.3에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 수득하였다. 백색 결정. 융점: 132.3 내지 133.1 ℃.
실시예 15
: 1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드:
15.1) 4-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메톡시페닐]-N-[(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐]-N-메틸-2-티아졸메탄아민:
중간체 14.3을 테트라히드로푸란 중 NaH의 존재하에 요오드화메틸로 메틸화하여 예상되는 생성물을 제조하였다. 수득된 갈색 오일을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
15.2) 1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드:
제조 방법은 중간체 14.3 대신에 중간체 15.1을 사용하고 에틸 아세테이트를 에틸 아세테이트와 에테르의 혼합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 14.4와 유사하였다. 예상되는 생성물은 연한 크림색 결정 형태로 회수하였다. 융점: 218.4 내지 219.6 ℃.
실시예 16
: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(에틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
실험 프로토콜은 제1 단계에서 N-사르코신아미드 대신에 N-에틸글리신아미드 [J. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-4256]를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 14.1 내지 14.4에서 사용된 것과 동일하였다. 백색 결정. 융점: 232.4 내지 234.6 ℃.
실시예 17
: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 제2 단계에서 모르폴린 대신에 4-페닐피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 연한 크림색 결정. 융점: 225.3 내지 226.9 ℃.
실시예 18
: 2.6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 제2 단계에서 모르폴린 대신에 N-메틸호모피페라진 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 백색 결정. 융점: 222.1 내지 225.4 ℃.
실시예 19
: N-{1-[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-N-메틸아민 히드로클로라이드:
19.1) 1-(4-아닐리노페닐)에타논:
4-아미노-아세토페논 (4.87 g; 36.0 mmol)을 디메틸포름아미드 (75 ml) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (아르곤 분위기 하의 170 ℃에서 미리 건조시킴) 15 g (0.108 mol), 요오도벤젠 7.236 g (36.0 mmol), 분말 형태의 구리 0.4 g 및 촉매량의 요오드화구리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 주변 온도로 되돌리고, 셀라이트 상에서 여과하고, 빙수에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 수득되 생성물을 헵탄으로부터 결정화시켜 정제하여 황색 고형물을 53.4 %의 수율로 얻었다. 융점: 105 ℃.
19.2) N-(4-아세틸페닐)-N-페닐아세트아미드:
상기 화합물은 문헌[Tetrahedron (1980), 36, 3017-3019]에 기재된 방법에 따라 수득하였다. 중간체 19.1 (60 mmol)을 아세트산 무수물 150 ml 중에 현탁시켰다. 70 % 과염소산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 70 ℃에서 15분 동안 가열한 후에, 혼합물을 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 여과하였다. 진공 하에서 건조시킨 후, 디클로로메탄중에 재용해시키고, 골탄으로 처리하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 헵탄으로부터 결정화한 후, 황색 고형물을 54.2 %의 수율로 수득하였다. 융점: 118 내지 120 ℃ (문헌값: 122 내지 123 ℃).
19.3) N-[4-(브로모아세틸)페닐]-N-페닐아세트아미드:
중간체 19.2 (0.633 g; 2.5 mmol)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 브롬화 수지 PVPHP [J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11 (3), 507-514)] 1 g (2.0 mmol)을 가하였다. 아르곤 분위기 하에서 4 시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고, 메탄올로 린스하였다. 여액 용매를 증발시키고 메탄올로부터 결정화한 후, 백색 고형물을 59 %의 수율로 수득하였다. 융점: 152 내지 153 ℃.
19.4) Tert-부틸 (4-{4-[아세틸(페닐)아미노]페닐}-1,3-티아졸-2-일)메틸(메틸)카르바메이트:
중간체 19.3 (2.11 mmol) 및 중간체 3.2 (2.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 톨루엔 (75 ml) 중에 용해시킨 다음 혼합물을 주변 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고, NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 예상되는 생성물을 수득하고, 이후 단계에서 그대로 사용하였다.
19.5) N-{1-[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-N-메틸아민 히드로클로라이드:
중간체 19.4 (1.5 mmol)를 진한 HCl (15 ml) 및 아세트산 (30 ml)로 처리하였다. 24 시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 용매를 다시 증발시킨 다음 생성물을 미량의 물로부터 결정화하였다. 회 색 분말을 수득하였다. 융점: 250 ℃ 초과.
실시예 20
: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(이소프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
메탄올 (20 ml) 중 중간체 6.2 (2 mmol) 용액을 분자체 존재하에서 아세톤 (2.2 mmol) 및 NaBH4 (2.2 mmol)와 반응시켰다. 그 다음 반응 생성물을 실시예 1의 단계 1.4와 유사한 제조 방법에 따라 히드로클로라이드로 전환하였다. 백색 결정. 융점: 197.1 내지 198.8 ℃.
실시예 21
: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(시클로헥실아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 아세톤 대신에 시클로헥사논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20에 기재된 것과 동일하였다. 백색 결정. 융점: 202.1 내지 203.4 ℃.
실시예 22
: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸 -4-일}페놀 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 제2 단계에서 모르폴린 대신에 N-이소프로필피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 백색 결정. 융점: 238.4 내지 239.7 ℃.
실시예 23
: N-메틸-1-[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]에탄아민 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 중간체 19.3 대신에 중간체 13.1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19의 단계 19.4에 기재된 것과 동일하며, 이 단계 이후에 실시예 1의 단계 1.4와 유사한 단계를 수행하여 히드로클로라이드를 수득하였다. 어두운 녹색 분말. 융점: 250 ℃ 초과.
실시예 24
: 2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 제2 단계에서 모르폴린 대신에 N-에틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 백색 결정. 융점: 247.0 내지 248.8 ℃.
실시예 25
: N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-에틸아민 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 사르코신아미드 대신에 N-에틸-글리신아미드 [J. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-56]를 사용하고, 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에타논 대신에 중간체 19.3을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 14.1 내지 14.4에 기재된 것과 동일하였다. 어두운 녹색 분말. 융점: 250 ℃ 초과.
실시예 26
: N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}에탄아민 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 사르코신아미드 대신에 N-에틸-글리신아미드 [J. Med. Chem. (1995), 38(21), 4244-56]를 사용하고, 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4- 히드록시페닐)에타논 대신에 중간체 13.1을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 14.1 내지 14.4에 기재된 것과 동일하였다. 어두운 녹색 분말. 융점: 250 ℃ 초과.
실시예 27
: 2,6-디tert-부틸-4-(2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 제2 단계에서 모르폴린 대신에 4-디메틸아미노피페리딘 [J. Med. Chem. (1983), 26, 1218-1223 또는 J. Chem. Soc. (1957), 3165-3172]을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 어두운 녹색 분말. 융점: 113.0 내지 113.4 ℃.
실시예 28
: 1- {[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올 히드로클로라이드:
28.1) 1-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올:
사용된 실험 프로토콜은 모르폴린 대신에 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 [J. Org. Chem. (1949), 14, 530-535]를 사용하고, 제2 단계에서 2 당량의 트리에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 수득된 생성물은 이후 단계에서 그대로 사용하였다.
28.2) 1-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올 히드로클로라이드:
메탄올 중에서 NaBH4에 의해 중간체 28.1을 알코올로 환원시켰다. 일단 반응이 완결되면, 디클로로메탄 및 염수를 반응 매질에 가하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다.
수득된 생성물을 미리 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 에테르 중 HCl 1 N 용액 (3 당량)을 서서히 가하고, 첨가하는 동안 혼합물을 0 ℃의 온도로 유지한 다음, 12 시간 동안 교반하면서 주변 온도로 되돌렸다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 회수하였다. 융점: 215.4 내지 218.2 ℃.
실시예 29
: 4-메틸펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
29.1) N-{[(4-메틸펜틸)옥시]카르보닐}-β-알라닌:
23 ℃에서 트리포스겐 (5.3 g; 0.019 mol)을 디클로로메탄 80 ml 중 4-메틸-1-펜탄올 (5 g; 0.049 mol)을 함유한 용액에 가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음 피리딘 (3.8 g; 0.049 mol)을 적가하였다. 혼합물이 23 ℃가 되게하고 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 에테르에서 분쇄한 후에 회수된 백색 고형물을 프릿상에서 여과하였다. 여액 에테르를 증발시켰다.
β-알라닌 (4.4 g, 0.049 mol)과 수산화나트륨 1 N 용액 50 ml를 함유한 혼합물을 10 ℃로 냉각시켰다. 4-메틸펜틸카르보네이트 클로라이드를 미리 새롭게 제조하고, 5 ℃에서 수산화나트륨 1 N 용액 50 ml를 상기 제조된 β-알라닌과 수산화나트륨의 혼합물에 동시에 가하였다. 23 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 염산 용액 약 80 ml (약 1 N)를 가하여 연백색 침전물이 수득될 때까지 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 ×50 ml)로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무색 오일을 수득하였다 (7.2 g; 수율 68 %).
NMR H1 (8 ppm, DMSO): 0.85 (dq, 6H); 1.15 (m, 2H); 1.49-1.53 (m, 3H); 2.35 (t, 2H); 3.14-3.19 (m, 2H); 3.88-3.91 (m, 2H); 7.04 (se, 1H); 12 (se, 1H)
29.2) 4-메틸펜틸 2-[4-(1,1-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
메탄올 35 ml 중 중간체 29.1 (4.52 g; 0.021 mmol)과 탄산세슘 (3.4 g; 0.0105 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 수득된 혼합물을 디메틸포름아미드 70 ml 중에 용해시킨 다음 2-브로모-4-페닐아세토페논 (5.7 g; 0.021 mol)을 가하였다. 16 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음 브롬화세슘을 여과하였다. 여액의 에틸 아세테이트를 증발시키고, 반응 오일을 크실렌 (300 ml)와 암모늄 아세테이트 (32 g; 0.42 mol)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 매질을 약 1 시간 반 동안 환류가열하고, 딘-스타르크 장치를 사용하여 물을 빼낸 다음, 냉각 후에 빙수와 에틸 아세테이트의 혼합물을 반응 매질에 부었다. 기울여 따른 후, 유기상을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하에서 증발시켰다. 실리카 컬럼상에서 정제한 후 (용출액: 에틸 아세테이트-헵탄/5-5 내지 10-0), 백색 분말을 수득하였다 (수율 10 %). 융점: 128.3 ℃. MH+=392.3.
실시예 30 내지 43의 화합물들은 실시예 29 또는 "화학식 I의 화합물의 제조" 제목 부분에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 수득하였다.
실시예 30
: 3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 119.2 ℃. MH+=385.3.
실시예 31
: 이소펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 128 내지 130 ℃. NM+=378.3.
실시예 32
: 헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 138 내지 140 ℃. NM+=470.2.
실시예 33
: 벤질 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 173 ℃. MH+=378.2.
실시예 34
: 3,3-디메틸부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 98.4 ℃. MH+=392.15.
실시예 35
: 헥실 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 110 내지 114 ℃. MH+=385.3.
실시예 36
: 4,4,4-트리플루오로부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 148.3 ℃. MH+=411.3.
실시예 37
: 헥실 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 197.4 ℃. MH+=444.4.
실시예 38
: 3,3-디메틸부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 118 내지 120 ℃. MH+=441.3.
실시예 39
: 3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 116.8 ℃. MH+=346.2.
실시예 40
: 벤질 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 177.5 ℃. MH+=450.3.
실시예 41
: 벤질 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 122.4 ℃. MH+=391.2.
실시예 42
: 2-페닐에틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 142-143 ℃. NM+=412.2.
실시예 43
: 부틸 2-[4-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 149.3 ℃. MH+=382.2.
실시예 44
: 부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
44.1) 1-(1,1'-비페닐-4-일)프로판-1-온:
물 300 ml 중 페닐붕산 (6.1 g; 50 mmol), 4'-브로모프로피오페논 (10.65 g; 50 mmol), 탄산나트륨 (5.3 g; 50 mmol) 및 염화팔라듐 (500 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 환류 상태로 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음 붕산 (1 g; 0.8 mmol)을 가하고 30분 더 가열하였다. 혼합물이 23 ℃가 되면, 에틸 아세테이트 250 ml를 가한 후에 프릿에서 여과한 다음 GFA 페이퍼 상에서 여과하였다. 여액을 기울여 따라내고, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척한 다음 MgSO4를 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 이소펜탄 100 ml 및 디클로로메탄 5 ml 중에서 침전물을 30분 동안 교반하였다. 프릿에서 여과한 후, 고형물을 이소펜탄으로 린스하였다. 크림색 분말 (8.7 g; 83 %)을 수득하였다. 융점: 98 내지 99 ℃. MH+=211.1.
44.2) 1-(1,1'-비페닐-4-일)-2-브로모프로판-1-온:
미리 제조된 중간체 43.1을 톨루엔 120 ml 중에서 3 시간 동안 약 5 ℃의 온도에서 PVPHP 브롬화 수지 (30 g; 2 mmol Br3/g)와 함께 교반하였다. 브롬화 수지 약 15 g을 가한 다음 23 ℃에서 3 시간 더 교반하였다. 수지 약 15 g을 다시 첨가한 다음 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 프릿상에서 여과하여 수지를 회수한 다음 톨루엔 및 이어서 디클로로메탄으로 린스하였다. 여액을 농축 건조시키고, 수득된 침전물을 이소프로필 아세테이트에서 30분 동안 교반한 후에 프릿상에서 여과시키고, 이소펜탄으로 린스하였다. 크림색 분말을 수득하였다 (9.58 g; 87 %). 융점: 102 내지 104 ℃. MH+=398.2.
44.3) N-(부톡시카르보닐)-β알라닌:
β-알라닌 (8.9 g; 0.1 mol) 및 1 N 수산화나트륨 용액 100 ml를 함유하는 용액을 10 ℃로 냉각하였다. N-부틸 클로로포르메이트 (13.66 g; 0.1 mol) 및 2 N 수산화나트륨 용액 50 ml를 동시에 가하였다. 23 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후에, 진한 염산 (약 11 N) 용액 약 10 ml를 가하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트 (2 ×50 ml)로 추출하고, 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성물을 이소펜탄으로부터 백색 분말 형태로 결정화하였다 (수율 68 %). 융점: 50.5 ℃.
44.4) 부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
메탄올 50 ml 중 N-(부톡시카르보닐)-β알라닌 (단계 44.3에서 제조됨; 3.27 g; 0.0173 mol)과 탄산세슘 (2.81 g; 0.0087 mol)의 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 회전 증발기에서 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 수득된 혼합물을 디메틸포름아미드 50 ml 중에 용해시킨 다음 중간체 44.2 (5 g; 0.0173 mol)을 가하였다. 16 시간 동안 교반시킨 후에, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 브롬화세슘을 여과하였다. 여액의 에틸 아세테이트를 증발시키고, 반응 오일을 크실렌 (80 ml)과 암모늄 아세테이트 (26.6 g; 0.35 mol)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 매질을 약 1 시간 반동안 환류 가열하고, 딘-스타르크 장치를 이용하여 물을 빼낸 후에 냉각시키고, 빙수와 에틸 아세테이트의 혼합물을 반응 매질에 부었다. 기울여 따라낸 후, 유기상을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공 하에서 증발시켰다. 실리카 컬럼 상에서 정제한 후 (용출액: CH2Cl2-에탄올 / 9-1), 무색 오일을 수득하고, 이를 이소펜탄과 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화하였다. 여과 및 건조 후에, 무색 분말을 수득하였다 (3.31 g; 수율 50 %). 융점: 143 내지 144 ℃. MH+=378.2.
실시예 45 내지 49의 화합물들은 실시예 44 또는 "화학식 I의 화합물의 제조" 제목 부분에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 수득하였다.
실시예 45
: 부틸 2-[4-(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 168.4 ℃. MH+=378.2.
실시예 46
: 부틸 2-[4-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 164.2 ℃. MH+=398.2.
실시예 47
: 부틸 2-[4-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 113.8 ℃. MH+=382.2.
실시예 48
: 부틸 2-{4-[4'-(메틸티오)-1,1'-비페닐-4-일]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트:
융점: 167.9 ℃. MH+=410.3.
실시예 49
: 부틸 2-[4-(2',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 105.7 ℃. MH+=430.2.
실시예 50
: 2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
50.1) 2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀:
중간체 6.2 0.636 g (2.0 mmol), 프로피온알데히드 0.16 ml (2.2 mmol) 및 미리 활성화된 분말체 4 Å 분자체 1 g을 불활성 분위기 하에서 무수 MeOH 20 ml를 함유하는 플라스크에 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 격렬하게 교반한 후에, NaBH4 0.083 g (2.2 mmol)을 나누어 첨가하였다. 4시간 더 교반시킨 다음 물 5 ml를 가하였다. 25분 후에, 체를 여과하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 100 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 물 50 ml 및 염수 50 ml로 연속적으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 여과하였다 (용출액: 헵탄 중 에틸 아세테이트 30 %). 황색 오일을 수득하고, 이후 단계에서 그대로 사용하였다.
50.2) 2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
중간체 50.1을 무수 에테르 (15 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각한 다음 과량의 에테르 (0.6 ml) 중 1 N HCl 용액을 적가하였다. 교반을 계속하면서 혼합물을 주변 온도로 되돌렸다. 여과 후, 에테르 및 이어서 이소펜탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 회백색 고형물을 4 %의 수율로 회수하였다. MH+=361.2.
실시예 51
: N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-프로필아민 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 중간체 6.2 대신에 실시예 13의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 50의 단계 50.1에 기재된 것과 동일하였다. 황녹색 고형물을 32 %의 수율로 수득하였다. MH+=354.2.
실시예 52
: N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄-1-아민:
사용된 실험 프로토콜은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 부틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 대해 기재한 것과 동일하였다. 황색 고형물을 25.6 %의 수율로 수득하였다. 융점: 139.0 내지 141.0 ℃.
실시예 53
: N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}펜탄-1-아민 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 중간체 6.2 및 프로피온알데히드 대신에 각각 실시예 13의 화합물 및 발레르알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 50의 단계 50.1에 기재된 것과 동일하였다. 흑색 고형물을 38 %의 수율로 수득하였다. MH+=382.2.
실시예 54
: (R,S)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-3-올 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 (R,S)-3-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 염기 형태로 수득된 생성물을 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 연한 크림색 고형물이 81 %의 수율로 제조되었다. 융점: 126.9 내지 130.1 ℃.
실시예 55
: (R,S)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올 히드로클로라이드:
사용된 실험 프로토콜은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 (R,S)-3-히드록시피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 염기 형태로 수득된 생성물을 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 연한 크림색 고형물이 93 %의 수율로 제조되었다. 융점: 79.8 내지 83.3 ℃.
실시예 56
: [4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄올:
56.1) [4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸 피발레이트:
상기 화합물은 중간체 1.2 및 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에타논 대신에 각각 2-(tert-부틸카르보닐옥시)티오아세트아미드 및 2-브로모-1-[10-(클로로아세틸)-10H-페노티아진-2-일)에타논을 사용하여 실시예 1의 단계 1.3에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 화합물은 녹색 고형물 형태로 63.2 %의 수율로 수득하였다. 융점: 120.0 내지 122.0 ℃.
56-2) [4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄올:
상기 화합물은 실시예 4의 단계 4.2에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 중간체 56.1로부터 제조하였다. 예상되는 화합물은 녹색 고형물 형태로 61 %의 수율로 수득하였다. 융점: 145.0 내지 147.0 ℃.
실시예 57
: N,N-디메틸-N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민:
57.1) 2-[2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진:
상기 화합물은 중간체 4.2 대신에 중간체 56.2를 사용하여 실시예 8의 단계 8.1에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 화합물은 연한 황녹색 결정 형태로 42 %의 수율로 수득하였다. 융점: 165 내지 170 ℃ (분해).
57.2) N,N-디메틸-N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민:
상기 화합물은 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 N,N-디메틸아민을 사용하여 실시예 8의 단계 8.2에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 화합물은 황색 고형물 형태로 41.8 %의 수율로 수득하였다. 융점: 155.0 내지 157.0 ℃.
실시예 58
: 2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진 히드로클로라이드:
사용되는 실험 프로토콜은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 포르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 N-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 염기 형태로 수득된 생성물을 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 회색 고형물이 67 %의 수율로 제조되었다. 융점: 210.0 내지 212.0 ℃.
실시예 59
: 2-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진:
사용되는 실험 프로토콜은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 동일하였다. 염기 형태로 수득된 생성물을 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 회색-황색 고형물이 67 %의 수율로 제조되었다. 융점: 186.0 내지 188.0 ℃.
실시예 60
: 2-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1OH-페노티아진 히드로클로라이드:
60-1) Tert-부틸 4-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트:
상기 화합물은 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 N-tert-부톡시카르보닐피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따 라 제조하였다. 예상되는 화합물을 81.2 %의 수율로 수득하였다. MH+=481.2.
60.2) 2-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1OH-페노티아진 히드로클로라이드:
상기 화합물은 중간체 1.3 대신에 중간체 60.1을 사용하여 실시예 1의 단계 1.4에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 화합물은 회녹색 고형물 형태로 78.9 %의 수율로 수득하였다. 융점: 210.0 내지 215.0 ℃.
실시예 61
: 1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올 히드로클로라이드:
61.1) 1-(디페닐메틸)-3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드:
아미노디페닐메탄 (55 g; 0.3 mol) 및 에피클로로히드린 (23.5 ml; 0.3 mol)을 메탄올 (200 ml) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 5일 동안 환류시켰다. 그 다음 메탄올을 증발시켜 베이지색 고형물을 얻었다. 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하여 백색 고형물을 45 %의 수율로 제조하였다. 융점: 186.0 내지 186.4 ℃.
61-2) 아제티딘-3-올:
중간체 61.1을 에탄올/THF 혼합물 (7:3)에 용해시키고, 여기에 물을 첨가하여 우수한 용해도를 얻었다. 대기를 아르곤 및 이어서 수소로 퍼징한 다음 3 bar 압력의 수소 존재하에서 주변 온도에 혼합물을 방치하였다. 여과하고 에탄올로 세척한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물 페이스트를 에테르 중에 용해시켰다. 형성된 고형물을 여과하고, 에테르로 린스하여 백색 고형물 (수율 86 %)을 제조하였다. 융점: 74.0 내지 76.8 ℃.
61.3) 1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 중간체 61.2를 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 염기 형태로 수득된 생성물을 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 연한 크림색 고형물을 74 %의 수율로 제조하였다. 융점: 124.2 내지 126.5 ℃.
실시예 62
: 2-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 대신에 중간체 57.1을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하여 86.0 % 수율의 회백색 고형물이 제조되었다. 융점: 203.0 내지 205.0 ℃.
실시예 63
: 2-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-1OH-페노티아진:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 티오모르폴린을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 황색 고형물 형태로 80.8 % 수율로 수득되었다. 융점: 229.0 내지 231.0 ℃.
실시예 64
: 2-{2-[(4-메틸-1,4 -디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1OH-페노티아진:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 호모피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 황색 고형물 형태로 27.0 % 수율로 수득되었다. 융점: 135 내지 137 ℃.
실시예 65
: (3R)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 (R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 염기 형태로 수득된 생성물은 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 백색 고형물이 93 %의 수율로 제조되었다. 융점: 162.0 내지 164.6 ℃.
실시예 66
: (3S)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 (S)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 염기 형태로 수득된 생성물은 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 백색 고형물이 93 %의 수율로 제조되었다. 융점: 162.8 내지 165.9 ℃.
실시예 67
: 2,6-디-tert-부틸-4-[2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 염기 형태로 수득된 생성물은 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 회백색 고형물이 73 %의 수율로 제조되었다. 융점: 188.0 내지 195.9 ℃.
실시예 68
: 2.6-디-tert-부틸-4-{2-[(부틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드 로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 부틸아민을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 염기 형태로 수득된 생성물은 단계 50.2에 기재된 프로토콜에 따라 염화하여 회백색 고형물이 72 %의 수율로 제조되었다. 융점: 179.7 내지 180.2 ℃.
실시예 69
: 2-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1OH-페노티아진:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 N-에틸피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 백색 고형물 형태로 57.7 % 수율로 수득되었다. 융점: 182.0 내지 184.0 ℃.
실시예 70
: N-메틸-N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아민 히드로클로라이드:
70.1) Tert-부틸 메틸{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1H-이미다졸-2-일]메틸}카르바메이트:
상기 화합물은 N-(부톡시카르보닐)-β-아닐린 및 중간체 44.2 대신에 각각 Boc-Sar-OH 및 2-클로로-1-[10-(클로로아세틸)-10H-페노티아진-2-일)에타논 (실시예 13의 단계 13.1 비교)을 사용하고, 단계 44.4에서 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여 실시예 44의 단계 44.4에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 81.6 %의 수율로 수득하였고, 이후 단계에서 그대로 사용하였다.
70.2) N-메틸-N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아민 히드로클로라이드:
중간체 70.1을 탈보호한 후에 실시예 1의 단계 1.4와 유사한 방법에 따라 히드로클로라이드로 전환시켰다. 예상되는 생성물은 갈색 분말 형태로 53.7 %의 수율로 수득하였다. 융점: 190.0 내지 195.0 ℃.
실시예 71
: 메틸 [4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트:
실시예 13의 화합물 (0.622 g; 2.0 mmol)을 0 ℃로 냉각된 디옥산 (100 ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민을 가한 다음 메틸클로로포르메이트 (2.5 mmol)를 적가하였다. 그 다음 반응 매질을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 예상되는 생성물을 실리카 컬럼 상에서 정제하였다 (용출액: 디클로로메탄 중 10 % 아세톤). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 회백색 고형물을 46.0 %의 수율로 제조하였다. 융점: 151 내지 153 ℃.
실시예 72
: 부틸 [4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트:
상기 화합물은 메틸클로로포르메이트 대신에 n-부틸클로로포르메이트를 사용하여 실시예 71에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 황색 고형물 형태로 61.0 %의 수율로 수득하였다. 융점: 186.0 내지 188.0 ℃.
실시예 73
: N-네오펜틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민:
상기 화합물은 중간체 6.2 및 프로피온알데히드 대신에 각각 실시예 13의 화 합물 및 피브알데히드를 사용하여 실시예 50의 단계 50.1에 기재되 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 회백색 고형물 형태로 40.6 %의 수율로 수득되었다. 융점: 172.0 내지 174.0 ℃.
실시예 74
: 1-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 4-히드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 회백색 고형물 형태로 52.5 %의 수율로 수득되었다. 융점: 205.0 내지 207.0 ℃.
실시예 75
: N-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드:
상기 화합물은 단계 6.3에서 중간체 6.2 대신에 실시예 13의 화합물을 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 황색 고형물 형태로 25.0 %의 수율로 수득되었다. 융점: 219.0 내지 221.0 ℃.
실시예 76
: N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄아미드:
상기 화합물은 단계 6.3에서 중간체 6.2 및 아세틸 클로라이드 대신에 각각 실시예 13의 화합물 및 부타노일 클로라이드를 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 황색 고형물 형태로 47.2 %의 수율로 수득되었다. 융점: 218.0 내지 220.0 ℃.
실시예 77
: 2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀:
77-1) tert-부틸 4-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 N-Boc-피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 투명한 오렌지색 고형물을 64 %의 수율로 수득하였다. 융점: 108 내지 109 ℃.
77.2) 2,6-디tert-부틸-4-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀 히드로클로라이드:
상기 화합물은 중간체 1.3 대신에 중간체 77.1을 사용하여 단계 1.4에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 백색 고형물이 86 %의 수율로 수득되었다. 융점: 255.4 내지 257.7 ℃.
77.3) 2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀:
상기 화합물은 중간체 6.2 대신에 중간체 77.2를 사용하고, 과량의 트리에틸아민을 초기에 첨가하여 중간체 77.2를 상응하는 염기로 전환시켜, 실시예 50의 단계 50.1에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 회백색 고형물 형태로 45 %의 수율로 수득하였다. 융점: 236.5 내지 238.2 ℃.
실시예 78
: 2,6-di-tert-부틸-4-{2-[2-메틸-1-(메틸아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
78.1) N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸발린:
N-메틸-D,L-발린 (10.0 g; 0.0763 mol)을 트리에틸아민 (13 ml)을 함유한 디 옥산-물 혼합물 (9:1) (100 ml)중에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음 Boc-O-Boc (18.32 g; 0.0763 mol)을 조금씩 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응 매질을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10 % 중탄산나트륨 수용액 및 물로 충분히 세척한 다음 최종적으로 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 그 다음 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 오일 생성물을 제조하고, 이를 석유 에테르로부터 결정화하였다. 예상되는 생성물을 67 %의 수율로 회수하고, 이후 단계에서 그대로 사용하였다. 융점: 83 내지 85 ℃.
78.2) N2-(tert-부톡시카르보닐)-N2-메틸발린아미드:
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (9.777 g; 0.051 mol) 및 히드록시벤조트리아졸 (7.8 g; 0.051 mol)을 디클로로메탄 (200 ml) 중 중간체 78.1 (11.8 g; 0.051 mol)에 연속적으로 가하였다. 그 다음 트리에틸아민 (13 ml)를 적가한 다음 혼합물을 주변 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 매질을 10 % 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 기울여 따라낸 후, 유기상을 물 및 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척하였다. 그 다음, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 암모니아 기체 (150 ml)로 미리 포화된 메탄올 중에 잔류물을 용해시켰다. 혼합물을 50 ℃의 오토클레이브 오븐에 방치하고, 이 온도에서 4일 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 후에 염화나트륨 포화용액으로 세척하 였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 에테르 중에서 분쇄시켜 생성물을 정제하여 백색 고형물을 23.5 %의 수율로 제조하였다. 융점: 181 내지 183 ℃.
78.3) Tert-부틸 1-(아미노카르보닐티오일)-2-메틸프로필(메틸)카르바메이트:
상기 화합물은 실시예 12의 단계 12.2에서 기재된 조건 하에서 중간체 78.2를 P2S5로 반응시켜 제조하였다. 예상되는 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출액 = 디클로로메탄 중 5 % 메탄올)로 정제하여 회백색 고형물을 32.5 %의 수율로 제조하였다. 융점: 199.0 내지 201.0 ℃.
78.4) 2,6-디-tert-부틸-4-{2-[2-메틸-1-(메틸아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
상기 화합물은 중간체 1.2 대신에 중간체 78.3을 사용하여 실시예 1의 단계 1.3에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 수득된 중간체 화합물을 동일계에서 방출된 브롬화수소산으로 탈보호하여 유리 염기 형태의 예상되는 생성물을 제조하고, 이를 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출액: 헵탄 중 에틸 아세테이트 30 %)하여 정제하였다. 그 다음 유리 염기를 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 염화하고, HCl 기체 스트림으로 10분 동안 통과시켰다. 1 시간 동안 혼합물을 교반한 후, 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 에테르 중에 용해시켰다. 여과 후, 투명한 핑크색 고형물이 92 %의 수율로 회수되었다. 융점: 248.6 내지 250.0 ℃.
실시예 79
: N,2-디메틸-1-[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-아민 히드로클로라이드:
79.1) Tert-부틸 메틸{2-메틸-1-[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]프로필}카르바메이트:
실시예 1의 단계 1.3에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라서 중간체 78.3과 13.1을 커플링하였다. 예상되는 화합물을 오일 형태로 수득하고, 이를 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 순수한 디클로로메탄). 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 72.4 %의 수율로 수득하였다. 상기 생성물을 이하 단계에서 그대로 사용하였다.
79.2) N,2-디메틸-1-[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-아민 히드로클로라이드:
상기 화합물은 중간체 1.3 대신에 중간체 79.1을 사용하여 실시예 1의 단계 1.4에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 에테르 및 이소펜탄으로 세척한 다음 건조시킨 후, 예상되는 화합물을 어두운 녹색 분말 형태로 62 %의 수율로 수득하였다. MH+=368.1.
실시예 8O
: N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}헥산아미드:
상기 화합물은 단계 6.3에서 중간체 6.2 및 아세틸 클로라이드 대신에 각각 실시예 13의 화합물 및 헥사노일 클로라이드를 사용하여 실시예 6에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 갈색 고형물 형태로 40.7 %의 수율로 수득하였다. 융점: 192.0 내지 194.0 ℃.
실시예 81
: (3R)-1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 (R)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 49.5 %의 수율로 수득하였다. 융점: 180.0 내지 182.0 ℃.
실시예 82
: (3S)-1-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 (S)-3-피롤리디놀을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 49.5 %의 수율로 수득하였다. 융점: 178.0 내지 180.0 ℃.
실시예 83
: 1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 아제티딘-3-올 (중간체 61.2)을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 회백색 고형물 형태로 20.4 %의 수율로 수득하였다. 융점: 240.0 내지 242.0 ℃.
실시예 84
: 2-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1OH-페노티아진:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 N-프로필피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 42.6 %의 수율로 수득하였다. 융점: 189.0 내지 190.0 ℃.
실시예 85
: 2-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1OH-페노티아진:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 N-아세틸-피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 회백색 고형물 형태로 53.5 %의 수율로 수득하였다. 융점: 218.0 내지 220.0 ℃.
실시예 86
: 2-{2-[4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-1OH-페노티아진:
상기 화합물은 단계 8.2에서 중간체 8.1 및 모르폴린 대신에 각각 중간체 57.1 및 N-부틸피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 69.3 %의 수율로 수득하였다. 융점: 188.0 내지 190.0 ℃.
실시예 87
: 메틸 4-{[4-(1OH-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트:
중간체 60.2 (0.380 g; 1 mmol)을 THF 중에 용해시켰다. 상기 용액에 트리메틸아민 (1 ml) 및 이어서 메틸클로로포르메이트 (0.1 ml)를 적가하였다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 회수된 유기상을 여과하고 용매를 증발시켰다. 이소-프로판올로부터 결정화한 후, 예상되는 생성물은 백색 고형물 형태로 66.1 %의 수율로 수득하였다. 융점: 180.0 내지 182.0 ℃.
실시예 88
: 4-[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀 히드로클로라이드:
88.1) 벤질 [4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸카르바메이트:
상기 화합물은 N-(부톡시카르보닐)-β-알라닌 및 중간체 44.2 대신에 각각 카르보벤질옥시글리신 및 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)에타논을 사용하여 실시예 44의 단계 44.4에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 55 %의 수율로 수득하였다. 융점: 212.1 내지 213.4 ℃.
88.2) 4-[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀 히드로클로라이드:
중간체 88.1 (2.2 g; 5.05 mmol)을 에탄올과 THF (70 ml)의 50/50 혼합물 중에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (10 %) 0.7 g을 가하고, 혼합물을 수소 분위기 (압력 3.5 bar)하에 위치시켰다. 촉매를 여과한 다음 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 염기를 에테르에 용해시키고, 에테르 (20 ml) 중 1 N HCl 용액을 첨가하여 히드로클로라이드를 제조하였다. 여과하고 진공하에서 건조시킨 후, 예상되는 생성물을 백색 내지 연한 회색의 고형물 형태로 회수하고, 이를 에테르 및 이어서 이소-펜탄으로 세척하였다 (수율 56 %). 융점: 225 내지 228.3 ℃.
실시예 89
: 4-{2-[(벤질아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀 히드 로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 벤질아민을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 62 %의 수율로 수득하였다. 융점: 166.4 내지 167.8 ℃.
실시예 90
: 4-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 N-아세틸-피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 64 %의 수율로 수득하였다. 융점: 199.0 내지 200.4 ℃.
실시예 91
: N-메틸-N-{[4-(1OH-페녹사진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민 히드로클로라이드:
상기 화합물은 브로모-1-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온 대신에 2-클로로-1-(10H-페녹사진-2-일)에타논 (2-클로로-1-(10H-페녹사진-2-일)에타논은 중간체 13.1에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조함, 문헌[J. Org. Chem. (1960), 25, 747-753] 참조)을 사용하여 실시예 12에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 커플링 및 탈보호 및 염화 후에 예상되는 생성물을 녹색 고형물 형태로 수득하였다. 융점: 218 내지 220 ℃.
실시예 92
: 4-[2-(아제티딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 아제티딘을 사용하여 실시예 8 에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 백색 고형물 형태로 90 %의 수율로 수득하였다. 융점: 141.7 내지 144.2 ℃.
실시예 93
: 2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 N-부틸-피페라진을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물은 회백색 고형물 형태로 68 %의 수율로 수득하였다. 융점: 229.9 내지 230.5 ℃.
실시예 94 내지 112의 화합물들은 실시예 29에 기재된 절차 또는 "화학식 I의 화합물의 제조" 제목 부분에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 수득하였다.
실시예 94
: 부틸 2-[4-(3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 142.6 ℃. MH+=398.3.
실시예 95
: 부틸 2-[4-(3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 141.5 ℃. MH+=381.2.
실시예 96
: 부틸 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 95.5 ℃. MH+=344.2.
실시예 97
: 벤질 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 125.2 ℃. NM+=378.4.
실시예 98
: 부틸 2-[4-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2- 일]에틸카르바메이트:
융점: 132.4 ℃. MH+=416.3.
실시예 99
: 부틸 2-[4-(3',4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 137.5 ℃. MH+=432.2.
실시예 100
: 부틸 2-[4-(4-프로필페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 83.2 ℃. MH+=330.4.
실시예 101
: 부틸 2-[4-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 92.4 ℃. MH+=316.3.
실시예 102
: 부틸 2-[4-(4'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 147 ℃. MH+=389.2.
실시예 103
: 부틸 2-{4-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1H-이미다졸-2-일}에틸카르바메이트:
융점: 168.5 ℃. MH+=432.3.
실시예 104
: 부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-에틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 127 내지 128 ℃. MH+=392.2.
실시예 105
: 부틸 2-[4-(2'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 99.7 ℃. MH+=398.1.
실시예 106
: 부틸 2-[4-(2',3'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 90 ℃. MH+=400.1.
실시예 107
: 부틸 2-[4-(2'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 109.6 ℃. MH+=442.1.
실시예 108
: 부틸 2-[4-(3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 111.1 ℃. MH+=400.2.
실시예 109
: 부틸 2-[4-(2'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 116 내지 121 ℃. MH+=394.3.
실시예 110
: 부틸 2-[4-(3'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 100.5 내지 101.5 ℃. MH+=409.2.
실시예 111
: 부틸 2-[4-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트:
융점: 109.5 ℃. MH+=400.2.
실시예 112
: 부틸 2-[4-(3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르 바메이트:
융점: 112 내지 113 ℃. MH+=394.2.
실시예 113
: 메틸 4-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드:
상기 화합물은 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 피페라진-1-카르복실산의 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 백색 결정으로 51 %의 수율로 수득하였다. 융점: 240.6 내지 241.4 ℃.
실시예 114
: 메틸 [4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트:
상기 화합물은 실시예 13의 화합물 대신에 중간체 6.2를 사용하여 실시예 71에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 결정질 백색 고형물 형태로 18 %의 수율로 수득하였다. 융점: 94.0 내지 95.9 ℃.
실시예 115
: N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}벤즈아미드:
상기 화합물은 실시예 13의 화합물 대신에 중간체 6.2를 사용하고, 메틸클로로포르메이트 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 71에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 결정질 백색 고형물 형태로 84 %의 수율로 수득하였다. 융점: 200.4 내지 201.2 ℃.
실시예 116
: N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2- 페닐아세트아미드:
상기 화합물은 실시예 13의 화합물 대신에 중간체 6.2를 사용하고, 메틸클로로포르메이트 대신에 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 71에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 결정질 백색 고형물 형태로 45 %의 수율로 수득하였다. 융점: 123.5 내지 125.4 ℃.
실시예 117
: N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}프로판아미드:
상기 화합물은 실시예 13의 화합물 대신에 중간체 6.2를 사용하고, 메틸클로로포르메이트 대신에 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 실시예 71에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 결정질 백색 고형물 형태로 45 %의 수율로 수득하였다. 융점: 82.0 내지 83.5 ℃.
실시예 118
: 1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-일 아세테이트:
상기 화합물을 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 1-아세틸-피페리딘을 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 결정질 오렌지색 고형물 형태로 50 %의 수율로 수득하였다. 융점: 160.3 내지 160.6 ℃.
실시예 119
: 1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3,4-디올:
상기 화합물을 단계 8.2에서 모르폴린 대신에 3,4-디히드록시피롤리딘을 사 용하여 실시예 8에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다. 예상되는 생성물을 갈색 포말 형태로 29 %의 수율로 수득하였다. MH+=405.20.
본 발명의 생성물에 대한 약리학적 연구
MAO-B 특이적 리간드인 [
3
H]Ro 19-6327의 결합에 대한 효과의 연구
본 발명의 생성물의 억제 활성은 MAO-B 특이적 리간드인 [3H]Ro 19-6327의 결합에 대한 이들 생성물의 효과를 측정하여 결정하였다.
a) 래트 피질의 미토콘드리아 시료
래트 피질의 미토콘드리아 시료를 문헌[Cesura A M, Galva M D, Imhof R and Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170-176]에 기재된 방법에 따라 준비하였다. 래트를 참수하여 이들의 피질을 제거하고, 5 mM HEPES (pH 7.4)로 완충시킨 9배 부피의 0.32 M 수크로스 완충액 중에 균질화하고, 800 g에서 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 회수하고 상기와 같이 0.32 M 수크로스 완충액으로 2회 세척하였다. 수획한 상청액을 10,000 g에서 20분 동안 원심분리하였다. 얻어진 펠릿을 Tirs 완충액 (50 mM Tirs, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 중에 현탁시키고, 10,000 g에서 20분 동안 원심분리하였다. 이 단계를 2회 반복하고, 미토콘드리아 분획에 해당하는 최종 펠릿을 -80 ℃에서 Tris 완충액 중에 보관하였다. 시료의 단백질 함량을 로우리 (Lowry) 방법에 의해 결정하였다.
b) [3H]Ro 19-6327의 결합
미토콘드리아 시료 (단백질 2 mg / ㎖) 100 ㎕를 37 ℃에서 1시간 동안 에펜도르프 (Eppendorf) 튜브내에서 [3H]Ro 19-6327 (33 nM, 최종 농도) 100 ㎕ 및 억제제제 함유 또는 무함유 Tris 완충액 100 ㎕의 존재하에 인큐베이션하였다. 비표지된 Tris 완충액 1 ㎖를 각 튜브에 가하여 반응을 중단시킨 다음, 샘플을 12,000 g에서 2분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡입 제거하고, 펠릿을 Tris 완충액 1 ㎖로 세척하였다. 이어서, 펠릿을 70 ℃에서 2시간 동안 나트륨 도데실 술페이트 (20 % 중량/부피) 200 ㎕ 중에 용해시켰다. 액체 섬광계수법에 의해 샘플을 계수하여 방사활성을 결정하였다.
c) 결과
상기 기재된 실시예 1, 3, 5, 11 및 18의 화합물은 10 μM 이하의 IC50를 나타내었다.
래트 대뇌 피질의 지질 과산화에 대한 효과의 연구
본 발명의 생성물의 억제 활성은 말론디알데히드 (MDA)의 농도에 의해 결정된 지질 과산화 정도에 대한 이들 생성물의 효과를 측정하여 결정하였다. 불포화 지방산의 과산화에 의해 생성된 MDA는 지질 과산화에 대한 좋은 지표가 된다 [H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421]. 체중이 200 내지 250 g인 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 (Charles River)를 참수하여 희생시켰다. 뇌의 피질을 제거한 다음, 토마스 포터 (Thomas potter)를 사용하여 20 mM Tris-HCl 완충액 (pH = 7.4) 중에서 균질화하였다. 균질물을 4 ℃에서 10분 동안 50,000 g로 2회 원심분리하였다. 펠릿을 -80 ℃에서 보관하였다. 실험 당일에, 펠릿을 1 g/15 ㎖의 농도로 재현탁시키고, 4 ℃에서 10분 동안 515 g로 원심분리하였다. 원심분리 직후에 상청액을 사용하여 지질 과산화를 결정하였다. 래트 뇌 피질의 균질물 (500 ㎕)을 37 ℃에서 15분 동안 시험될 화합물 또는 용매 (10 ㎕)의 존재하에 인큐베이션하였다. 1 mM FeCl2 50 ㎕, 1 mM EDTA 및 4 mM 아스코르브산을 가하여 지질 과산화 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 히드록실화 디-tert-부틸 톨루엔 (BHT, 0.2 %) 용액 50 ㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 비색 (colormetirc) 시험을 이용하여 발색 시약 (R), N-메틸-2-페닐인돌 (650 ㎕)을 균질물 200 ㎕와 45 ℃에서 1시간 동안 반응시켜 MDA를 정량하였다. MDA 분자와 두 분자의 시약 R과의 축합반응에 의해 최대 흡광도 파장이 586 nm인 안정한 크로모포어 (chromophore)가 생성되었다 [Caldwell et al. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206]. 상기 기재된 실시예 1, 3 내지 28, 50 내지 62, 64 내지 86, 88 내지 93 및 114 내지 118의 화합물들은 10 μM 이하의 IC50를 나타냈다.
래트 대뇌 피질의 나트륨 채널에 대한 결합 시험
이 시험은 브라운 (Brown)의 문헌 [J.Neurosci. (1986), 6, 2064-2070]에 기재된 프로토콜에 따라 전압-의존성 나트륨 채널상에서의 삼중수소화 바트라코톡신의 결합에 대한 본 발명의 화합물의 상호작용을 측정하는 것으로 구성된다.
래트의 대뇌 피질 균질물의 제조
체중이 230 - 250 g인 스프라그-돌리 래트 (Charles River)의 뇌 피질을 적출하여 무게를 재고, 테플론 (teflon) 피스톤 (10 스트로크)을 구비한 포터 균질화기를 사용하여 10배 부피의 분리 완충액 (조성: 수크로스 0.32 M; K2HPO4 5 mM; pH 7.4) 중에서 균질화하였다. 균질물을 1,000 g로 10분 동안 제1 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 20,000 g로 15분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 분리 완충액 중에 용해시키고, 20,000 g로 15분 동안 원심분리하였다. 얻어진 펠릿을 배양 완충액 (HEPES 50 mM; KCl 5.4 mM; MgSO4 0.8 mM; 글루코스 5.5 mM; 염화콜린 130 mM, pH 7.4) 중에 재현탁시킨 다음, 나누어서 분석일까지 -80 ℃에서 보관하였다. 최종 단백질 농도는 4 내지 8 mg/㎖이었다. 바이오라드 (비oRad; France)사에서 시판하는 킷트를 사용하여 단백질 분석을 수행하였다.
삼중수소화 바트라코톡신의 결합 측정
단백질 75 ㎍을 함유하는 래트 피질의 균질물 100 ㎕를 5 nM (최종 농도)의 [3H]바트라코톡신-A 20-알파 벤조에이트 (37.5 Ci/mmol, NEN) 100 ㎕, 1 μM (최종 농도)의 테트로도톡신 200 ㎕, 40 ㎍/㎖ (최종 농도)의 전갈 독 및 배양 완충액 단독 100 ㎕와 또는 다른 농도로 시험될 생성물과 함께 25 ℃에서 1시간 30분 동안 인큐베이션하여 결합 반응을 수행하였다. 비-특이적 결합은 300 μM의 베라트리딘의 존재하에 결정하고, 이러한 비-특이적 결합의 수치를 다른 모든 수치들로부터 감산하였다. 이어서, 0.1 % 폴리에틸렌 이민 (20 ㎕/웰)과 함께 예비 인큐베이션한 Unifilter GF/C 플레이트를 사용하는 브란델 (Brandel; Gaithersburg, Maryland, USA)을 사용하여 샘플을 여과하고, 여과 완충액 (HEPES 5 mM; CaCl2 1.8 mM; MgSO4 0.8 mM; 염화콜린 130 mM; BSA 0.01 %; pH 7.4) 2 ㎖로 2회 린스하였다. 마이크로쉰트 (Microscint) 0 (등록상표) 20 ㎕를 가한 다음, 액체 섬광계수기 (Topcount, Packard)를 사용하여 방사활성을 계수하였다. 측정을 2회 수행하였다. 결과는 대조군에 상대적인 삼중수소화 바트라코톡신의 특이적 결합율 (%)로 나타내었다.
결과
상기 기재된 실시예 1, 3, 5, 12, 15, 16, 18, 20, 28 내지 47, 49, 52, 61, 65 내지 69, 89 및 94 내지 112의 화합물은 1 μM 이하의 IC50를 나타내었다.
Claims (10)
- 하기 화합물 또는 이러한 화합물의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.2,6-디tert-부틸-4-{2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-2-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드;에틸 [4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;2,6-디tert-부틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;4-[2-(아닐리노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디tert-부틸페놀;2,6-디tert-부틸-4-(2-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;2,6-디tert-부틸-4-{5-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민;N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아세트아미드;1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(에틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{1-[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일)에틸}-N-메틸아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(이소프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(시클로헥실아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-메틸-1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]에탄아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-에틸아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일}메틸}에탄아민;2,6-디tert-부틸-4-(2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;1-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올;4-메틸펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;이소펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;2-페닐에틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-프로필아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄-1-아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}펜탄-1-아민;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-3-올;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;N,N-디메틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올;2-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;(3R)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;(3S)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;2,6-디-tert-부틸-4-[2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(부틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;N-메틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아민;메틸 [4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;부틸 [4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;N-네오펜틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄아미드;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[2-메틸-1-(메틸아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N,2-디메틸-1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}헥산아미드;(3R)-1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;(3S)-1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올;2-(2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;메틸 4-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트;4-[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀;4-{2-[(벤질아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀;4-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀;N-메틸-N-{[4-(10H-페녹사진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;4-[2-(아제티딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;부틸 2-[4-(3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3',4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-프로필페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-에틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',3'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;메틸 4-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트;메틸 [4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}벤즈아미드;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}프로판아미드;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-일아세테이트; 또는1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3,4-디올.
- 삭제
- 삭제
- 2,6-디tert-부틸-4-{2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-2-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드;에틸 [4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;2,6-디tert-부틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;4-[2-(아닐리노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디tert-부틸페놀;2,6-디tert-부틸-4-(2-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;2,6-디tert-부틸-4-{5-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민;N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아세트아미드;1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(에틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{1-[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일)에틸}-N-메틸아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(이소프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(시클로헥실아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-메틸-1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]에탄아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-에틸아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일}메틸}에탄아민;2,6-디tert-부틸-4-(2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;1-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올;4-메틸펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;이소펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;2-페닐에틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-프로필아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄-1-아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}펜탄-1-아민;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-3-올;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;N,N-디메틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올;2-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;(3R)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;(3S)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;2,6-디-tert-부틸-4-[2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(부틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;N-메틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아민;메틸 [4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;부틸 [4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;N-네오펜틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄아미드;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[2-메틸-1-(메틸아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N,2-디메틸-1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}헥산아미드;(3R)-1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;(3S)-1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올;2-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;메틸 4-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트;4-[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀;4-{2-[(벤질아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀;4-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀;N-메틸-N-{[4-(10H-페녹사진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;4-[2-(아제티딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;부틸 2-[4-(3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3',4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-프로필페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-에틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',3'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;메틸 4-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트;메틸 [4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}벤즈아미드;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}프로판아미드;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-일아세테이트; 또는1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3,4-디올로부터 선택되는 화합물을 포함하는,파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증, 정신질환, 편두통 또는 통증, 및 신경병증성 통증 중 하나의 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
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- 2,6-디tert-부틸-4-{2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-[4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-2-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-[2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드;에틸 [4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;2,6-디tert-부틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디tert-부틸-4-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;4-[2-(아닐리노메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디tert-부틸페놀;2,6-디tert-부틸-4-(2-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;2,6-디tert-부틸-4-{5-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민;N-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-메틸아세트아미드;1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(에틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{1-[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]에틸}-N-메틸아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(이소프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(시클로헥실아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-이소프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-메틸-1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]에탄아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{[4-(4-아닐리노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-에틸아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일}메틸}에탄아민;2,6-디tert-부틸-4-(2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-일)페놀;1-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-프로필아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄-1-아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}펜탄-1-아민;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-3-올;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메탄올;N,N-디메틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-[2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-[2-(피페라진-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올;2-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-[2-(티오모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-10H-페노티아진;2-{2-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;(3R)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;(3S)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;2,6-디-tert-부틸-4-[2-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(부틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2-{2-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;N-메틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1H-이미다졸-2-일]메틸}아민;메틸 [4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;부틸 [4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;N-네오펜틸-N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아세트아미드;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}부탄아미드;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[2-메틸-1-(메틸아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-일}페놀;N,2-디메틸-1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-아민;N-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}헥산아미드;(3R)-1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;(3S)-1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;1-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올;2-(2-[(4-프로필피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;2-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-10H-페노티아진;메틸 4-{[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트;4-[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀;4-{2-[(벤질아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀;4-{2-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}-2,6-디-tert-부틸페놀;N-메틸-N-{[4-(10H-페녹사진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아민;4-[2-(아제티딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-4-일]-2,6-디-tert-부틸페놀;2,6-디-tert-부틸-4-{2-[(4-부틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;메틸 4-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트;메틸 [4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸카르바메이트;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}벤즈아미드;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드;N-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}프로판아미드;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-일아세테이트; 또는1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3,4-디올로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 정신분열증, 우울증 및 정신질환 중 하나의 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제6항에 있어서,2,6-디tert-부틸-4-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(에틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;1-{[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피페리딘-4-올;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아제티딘-3-올;(3R)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올;(3S)-1-{[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올; 또는N,2-디메틸-1-[4-(10H-페노티아진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]프로판-1-아민으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 삭제
- 2,6-디tert-부틸-4-{2-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{2-[1-(메틸아미노)에틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1,3-옥사졸-2-일}페놀;2,6-디tert-부틸-4-{5-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;1-[4-(3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸메탄아민;2,6-디tert-부틸-4-{2-[(에틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}페놀;4-메틸펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;이소펜틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;헥실 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;3,3-디메틸부틸 2-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(3,5-디tert-부틸-4-히드록시페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;2-페닐에틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;벤질 2-[4-(4-이소부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-클로로-4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3',4'-디클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-프로필페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4-에틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(4'-시아노-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-5-에틸-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',3'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(3'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트;부틸 2-[4-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트; 또는부틸 2-[4-(3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸카르바메이트로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 파킨슨병, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 편두통 또는 통증, 및 신경병증성 통증 중 하나의 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 삭제
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