ES2272911T3 - Uso de derivados de fenotiazina piperazina en la fabricacion de un medicamento con efectos neuroprotector y/o neurotroficos sobre cns y/o pns. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula general I en la cual A representa una cadena alquilénica recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que separan los átomos de nitrógeno enlazados a la misma por al menos dos átomos de carbono; R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alquil- mercapto inferior, trifluorometilmercapto, alquil-sulfonil inferior (preferiblemente metilsulfonilo), perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa metilo, etilo o hidrógeno, R6 representa hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alquilo inferior aciloxi alifático que tiene 1 a 4 átomos de carbono en la porción aciloxi y 1 a 6 átomos de carbono en la porción aciloxi y 1 a 6 átomos de carbono en la porción alquílica, CH2-CH2-O-R7 donde R7 representa hidrógeno, COR8 donde R8 es un radical alquílico de cadena ramificada o recta de desde siete a catorce átomos de carbono; los "alquilo inferior", alcoxi inferior", "alcanoilo inferior" que incluyen tanto radicales de cadena recta como de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; o dihidrocloruro de N-mostaza de flufenazina; en la fabricación de un medicamento con efectos neuroprotector y/o neurotrofíco sobre CNS y/o PNS para el tratamiento de enfermedades de esclerosis laterales amiotrópica (ALS, por sus siglas en inglés).
Description
Uso de derivados de fenotiazina piperazina en la
fabricación de un medicamento con efectos neuroprotector y/o
neurotróficos sobre CNS y/o PNS.
Esta invención se refiere a un nuevo uso de
derivados de fenotiazina piperazina y sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
con efectos neuroprotector y/o neurotrófico sobre CNS y/o PNS para
el tratamiento de esclerosis lateral amiotrópico (ALS).
Estos compuestos se conocen como drogas mayores
tranquilizantes y neurolépticas por sus efectos de aliviar
agitación esquizofrénica y comportamiento maníaco. Más
particularmente las series de piperazina que incluyen
trifluoroperazina, proclorperazina, flufenazina son los compuestos
antimicóticos de fenotiazina más potentes. La flufenazina se
comercializa bajo el nombre comercial de Moditen® por sus efectos
terapéuticos neurolépticos. La flufenazina y su sal de hidrocloruro
o la forma éster de enantato o decanoato ejerce actividad en
diversos niveles de la CNS así como también sobre sistemas
orgánicos periféricos, lo cual cuenta para su acción antipsicótica
y efectos laterales. Evidencia indirecta indica que los efectos
antipsicóticos de fenotiazinas están ligadas a su efecto en
bloquear dopamina y otros sitios receptores de catecolamina.
WO03/062232 divulga derivados de tiazoles que
comprenden radical de fenotiazina usado para el tratamiento de
enfermedades neurológicas, tales como ALS.
US6482822 divulga derivados de
N-iminometilo amina que comprenden un radical de
fenotiazina que tiene una actividad inhibitoria sobre enzimas de
sintetasa de NO que producen NO y/o una actividad que atrapa las
especies de oxígeno reactivas y pueden producir efectos favorables
en el tratamiento de patologías donde están involucrados estas
especies químicas. Se citan enfermedades de ALS.
WO02/083656 divulga derivados heterocíclicos de
5 miembros que comprenden un radical de fenotiazina que tiene una
actividad inhibitoria sobre oxidasa monoamina o sobre peroxidación
de lípidos o que tiene una actividad de modulación sobre los
canales de sodio y que se puede usar para tratar ALS.
WO00/32175 divulga derivados de fenotiazina
útiles para tratamiento de cáncer y capaz de interactuar con la
expresión de una proteína mutante de la p53. También son útiles
para enfermedades asociadas a proteína conformacionalmente
inestable o mal doblada, tal como enfermedades de ALS.
Sorprendentemente, el solicitante ha encontrado
que los derivados de fenotiazina de piperazina y más particularmente
flufenazina son capaces de ejercer efectos neuroprotectores y
neurotróficos significativos. Estos nuevos efectos que no podrían
derivarse de la acción antipsicótica actual de la flufenazina ha
sido resaltada durante estudios modelos específicos in vitro
e in vivo de degeneración neuronal CNS y PNS.
La invención se refiere a
1. El uso de un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
A representa una cadena recta o ramificada de
alquileno de 2 hasta 6 átomos de carbono que separan los átomos de
nitrógeno enlazados con los mismos mediante por lo menos dos átomos
de carbono;
R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquilo-mercapto
inferior, trifluorometilmercapto,
alquilsulfonil-mercapto inferior (preferiblemente
metilsulfonil), perfluoroalquilo de 1 hasta 3 átomos de
carbono;
R2, R3, R4 y R5 cada uno representa metilo,
etilo o hidrógeno.
R6 representa hidrógeno, alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior o
aciloxi-alquilo inferior alifático que tiene 1
hasta 4 átomos de carbono en la porción alquílica, y 1 hasta 6
átomos de carbono en la porción alquílica,
CH_{2}-CH_{2}-O-R7
Donde R7 representa hidrógeno, COR8 donde R8 es
un radical alquílico de cadena ramificada o recta de siete hasta
catorce átomos de carbono; en la fabricación de un medicamento con
efectos neuroprotectores y/o neurotróficos sobre CNS y/o PNS
para el tratamiento de enfermedades de esclerosis amiotrópica
lateral (ALS, por sus siglas en inglés).
2. El uso de acuerdo con el ítem 1 donde A
representa etileno, propileno o 2-metilpropileno; R1
representa hidrógeno, cloro, COCH_{3}, -CF_{3};
R2, R3, R4 y R5 cada uno representa
hidrógeno;
R6 representa CH_{3},
CH_{2}-CH_{2}-O-R7
donde R7 representa hidrógeno, COR8 donde R8 es un radical
alquílico de cadena recta de siete a catorce átomos de carbono.
3. El uso de acuerdo con los ítems 1 a 2, donde
el derivado de la fenotiazina de piperazina es flufenazina, o una
sal o un éster farmacéuticamente aceptables de la misma.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de los ítems
1 a 3, donde el medicamento es para ruta de administración oral,
rectal, subcutánea, intramuscular o intravascular.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de los ítems
1 a 4, donde el medicamento comprende como ingrediente activo
desde 0,2 mg hasta 500 mg de los derivados de fenotiazina
piperazina.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de los ítems
1 a 5, donde el medicamento se debe administrar a dosis
comprendidas entre 0.1 mg/kg hasta 10 mg/kg.
La invención comprende medicamentos para el
tratamiento de enfermedades de esclerosis lateral amiotrópica
(ALS). Los medicamentos de arriba para la administración a sujetos
humanos o animales comprenden una cantidad efectiva de derivados de
fenotiazina piperazina de fórmula I que tienen efectos
neuroprotectores y/o neurotróficos.
Fig 1: Efectos de flufenazina sobre
supervivencia de neuronas del cordón espinal.
Fig 2: Efectos protectores sobre neuronas
corticales de flufenazina después de intoxicación de ácido glutámico
y con maduración con BDNF.
Fig 3: Efectos protectores de flufenazina sobre
neuronas mesencefálicas después de intoxicación de MPP+.
Fig 4: Efectos neurotróficos de flufenazina
sobre neuronas corticales.
Fig 5: Efectos neurotróficos de flufenazina
sobre neuronas del cordón espinal.
Fig 6: Tasa de supervivencia de ratones SOD
después de administración oral de flufenazina.
Así, de acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de derivados de fenotiazina piperazina y una sal
y/o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
fabricación de un medicamento con efectos neuroprotectores y
neurotróficos sobre CNS y PNS para el tratamiento de enfermedades de
esclerosis laterales amiotrópicas (ALS, por sus siglas en
inglés).
Los derivados de fenotiazina piperazina se
definen como compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
A representa una cadena alquilénica recta o
ramificada de 2 hasta 6 átomos de carbono que separan los átomos de
nitrógeno enlazadas a la misma por al menos dos átomos de
carbono;
R1 representa hidrógeno, halógeno
(preferiblemente cloro), alquilo inferior, alcoxi inferior,
alcanoilo inferior (preferiblemente COCH_{3}),
alquilo-mercapto inferior, trifluorometilmercapto,
alquil-sulfonil inferior (preferiblemente
metilsulfonil), perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
preferiblemente CF_{3};
R2, R3, R4 y R5 cada uno representa metilo,
etilo o hidrógeno;
R6 representa hidrógeno, alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior o
alquilo-aciloxi inferior alifático que tiene 1
hasta 4 átomos de carbono en la porción aciloxi y 1 hasta 6 átomos
de carbono en la porción alquílica,
CH_{2}-CH_{2}-O-R7
donde R7 representa hidrógeno, COR8 donde R8 es un radical alquílico
de cadena recta o ramificada de siete hasta catorce átomos de
carbono.
Los términos "alquilo inferior", "alcoxi
inferior", "alcanoilo inferior" tal como se emplean aquí
incluyen radicales de cadena tanto recta como ramificada desde 1
hasta 6 átomos de carbono.
Preferiblemente los derivados de fenotiazina
piperazina usados en los medicamentos de la invención se seleccionan
de los compuestos de fórmula I donde
A representa etileno, propileno o
2-metilpropileno;
R1 representa hidrógeno, cloro, COCH_{3},
CF_{3};
R2, R3, R4 y R5 cada uno representan
hidrógeno;
R6 representa
CH_{2}-CH_{2}-O-R7
donde R7 representa hidrógeno, COR8 donde R8 es un radical alquilo
de cadena recta de siete hasta catorce átomos de carbono.
Más preferiblemente, los derivados de
fenotiazina piperazina usados en los medicamentos de la invención es
4-[3-[2-(trifluorometil)-10H-fenotiazin-10-il]propil]-1-piperazinaetanol
(flufenazina) o sales y/o ésteres de los mismos.
Estos compuestos y sus preparaciones químicas
bajo la forma de bases libres se divulgan en GB 829246, US
3.058.979. Esta invención también incluye sales de las bases
definidas arriba formadas con ácidos orgánicos es inorgánicos no
tóxicos. Tales sales se preparan fácilmente mediante métodos
conocidos en el arte y se divulgan en GB 829246, US 3.058.979. La
invención también cubre derivados estéricos de los compuestos de
arriba y sus preparaciones se describen en GB 833474 y US
3.194.733.
Los medicamentos de la invención son para tratar
enfermedades de esclerosis lateral amiotrópico (ALS). Los efectos
neuroprotectores y neurotróficos de flufenazina se verificaron in
vitro sobre cultivos de células neuronales primarios e in
vivo en estudios de modelo animal.
Estudios in vitro se llevaron a cabo
sobre motoneuronas de cordón espinal que se involucran en
enfermedades de neuropatía periférica como por ejemplo esclerosis
lateral amiotrópica (ALS, por sus siglas en inglés) de acuerdo con
protocolos descritos por Martinou J.C., Martinou I., Kato A.C. en
"Factor de diferenciación colinérgica" promueve la
supervivencia de motoneuronas embrionarias aisladas de ratas in
vitro. Neuron 1992, 8(4): 737-744) y
por Ometani A, Nomoto H, Nitta A, Furukawa Y, Furukawa S. en
"4-Metilcatecol estimula la fosforilación de
receptores de neurotrofina de la familia Trk y kinasas MAP en
neurona cortical de rata cultivada". J Neurosci Res 2002 Nov 1;
70(3):
335-9.
335-9.
Otros estudios se llevaron a cabo sobre neuronas
corticales intoxicadas con ácido glutámico de acuerdo con el
protocolo descrito por Nilsen J. y Brinton RD en "Impacto de
progestinas sobre neuroprotección inducida por estrógeno: sinergia
mediante progesterona y norprogesterona-19 y
antagonismo mediante acetato de medoxiprogesterona".
Endocrinología 143: 205-212 2002. las neuronas
corticales están involucradas en la enfermedad de Alzheimer y
también en neuronas mesencefálicas o neuronas domapinérgicas, las
cuales están, ellas mismas, involucradas en la enfermedad de
Parkinson. (ver también el protocolo descrito por Y. Mitsumotol, A.
Watanabe, T. Miyauchi, F. Jimma, y T. Moriizumi en "Estimulación
del recrecimiento de fibras dopaminérgicas dañadas/MPP+, mediante
el tratamiento de cultivos mesencefálicos con basigina"; J Neural
Transm (2001) 108: 1127-1134). Se llevaron a cabo
estudios In vivo sobre animales transgénicos con ALS causando
mutaciones, un modelo para enfermedades neurodegenerativas de
acuerdo con protocolos descritos por Gurney Me, Pu H, Chiu Ay, Dal
Canto Mc, Polchow Cy, Alexander Dd, Caliendo J, Hentati A, Kwon Yw,
Deng Hx, et al. en "Degeneración de neuronas motrices en
ratones que expresan una mutación humana de dismutasa superóxido de
Cu, Zn." Science (1994) 264: 1772-1775; y por
Mohajeri Mh, Figlewicz Da, Bohn Mc en "Pérdida selectiva de alfa
motoneuronas que enervan el músculo gastrocnemio medianero en un
modelo de esclerosis lateral amiotrópica". Exp. Neurol. (1998)
150: 329-336.
Todas estas pruebas demuestran que la
supervivencia neuronal aumenta en presencia de diversas
concentraciones de flufenazina en comparación con el control sin
flufenazina y que la flufenazina induce una acción neuroprotectora
después de diferentes intoxicaciones. El efecto neurotrófico, es
decir, el resultado de neurito con flufenazina se investigó en
cultivos neuronales de cordón tanto cortical como espinal de acuerdo
con el protocolo descrito por Lucius R, Sievers J. en "Células de
ganglio retinal postnatal in vitro: protección contra
degeneración axonal inducida por especies de oxígeno reactivo (ROS,
por sus siglas en inglés) mediante astrocitos cocultivados"
Brain Res 1996 Dec
16;743(1-2):56-62. Los
resultados sobre la longitud neurital así como también el porcentaje
de células con neuritos cuantificados mediante inspección
microscópica cuidadosa demuestran el efecto neurotrófico en
presencia de diversas concentraciones de flufenazina en comparación
con el control sin flufenazina.
Los resultados de las pruebas in vivo
demuestran la supervivencia mejorada de animales con la
administración de diversas dosis de flufenazina en comparación con
el control sin la flufenazina.
Estos medicamentos se pueden administrar
mediante rutas de administración oral, rectal, subcutánea,
intramuscular o intravascular.
Los medicamentos de acuerdo con la invención
pueden ser sólidos o líquidos y pueden presentarse en las formas
farmacéuticas comúnmente usadas en la medicina humana, tales como
por ejemplo, tabletas simples o revestidas de azúcar, cápsulas de
gelatina, gránulos, supositorios, preparaciones inyectables,
ungüentos, cremas, geles; ellas se preparan de acuerdo con los
métodos usuales. Lo(s) ingrediente(s) activo(s)
se pueden incorporar con los excipientes usados usualmente en estas
composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábica,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, mantequilla de cacao,
vehículos acuosas o no acuosos, substancias grasosas de origen
animal o vegetal, derivados de parafina, glicoles, diversos agentes
de mojada, de dispersión o emulsificantes, preservantes. Estas
composiciones pueden presentarse particularmente en forma de un
polvo destinado a disolverse extemporáneamente en un vehículo
apropiado, por ejemplo agua estéril apirogénica. El medicamento
puede comprender como ingrediente activo desde 0,2 mg hasta 500 mg
de los derivados de fenotiazina piperazina. La dosis administrada
es variable de acuerdo con la condición tratada, el paciente en
cuestión, la ruta de administración y el producto considerado.
Puede estar, por ejemplo, comprendido entre 0,01 mg y 50 mg por día
mediante ruta oral en adultos con flufenazina o también comprendido
entre 0.1 mg y 10 mg por día mediante ruta intramuscular o
intravenosa.
Dos tipos de cultivo de célula neuronal
primarias, es decir neuronas de cordón cortical o espinal, se aíslan
fetos de 15-17 días de ratas Wistar hembras y
cultivadas en medio neurobasal/B27 hasta diferenciación celular.
Todas las pruebas se llevaron a cabo con su
control apropiado.
El mantenimiento de supervivencia y
proliferación neuronal es un proceso crucial para la integridad de
neuronas. En el presente estudio se usa cultivo de células
motoneuronas para evaluar si la flufenazina promueve supervivencia
y proliferación neuronal, o no.
Los cultivos de células se incuban con
diferentes concentraciones de dihidrocloruro de flufenazina
N-mostaza:
50, 100, 250 nmol/l. la supervivencia neuronal
se monitorea entonces en diferentes puntos de tiempo; 2, 24, 48,
72, 96, 120 horas mediante conteo del número de células bajo
microscopio. Los resultados se muestran en la figura 1: el
porcentaje de supervivencia neuronal obtenido cuando se incuban
cultivos de células con flufenazina se compara con los cultivos de
células incubadas solas sólo con factor neurotrófico derivado de
cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) de 50 microgramos. Los
porcentajes enteros aumentan regularmente de 48 h hasta 129 h y se
obtienen los mejores resultados de supervivencia con concentraciones
de flufenazina de 50 a 250 nmol/l.
La actividad neuroprotectora se evalúa sobre la
pérdida de neuronas corticales inducidas por Glu. El proceso de
muerte se inicia mediante tratamiento de 10 minutos de cultivos de
células de neurona con concentración neurotóxica de ácido glutámico
de 100 micromol/l.
La habilidad de flufenazina para revertir el
proceso de muerte se logra mediante exposición consecutiva de las
células a concentraciones de flufenazina de 100 y 200 nmol/l. La
cantidad de LDH liberado se usa para estimar el grado de
intoxicación y la disminución de cantidad liberada es proporcional
en resistencia celular a la neurotoxicidad de Glu. Los resultados
se muestran en la figura 2 (parte derecha): el porcentaje de
supervivencia neuronal obtenido cuando los cultivos de células
intoxicadas se incuban con flufenazina se compara con cultivos de
células sin flufenazina. Con 200 nmol/l de flufenazina, se observa
significativamente un incremento de 10%. En la parte izquierda de
la figura 2 se puede observar que la flufenazina no tiene efecto, o
muy ligero, sobre la supervivencia de células en la ausencia de
compuesto neurotóxico.
La actividad neuroprotectora se evalúa sobre la
pérdida de neuronas mesencefálicas inducidas por MPP+ con
concentración de flufenazina de 250 nmol/l. Las células se intoxican
por 2 micromoles de MPP+ como neurotóxico durante 24 horas. El
cultivo de células se trata entonces con 250 nm/l de flufenazina. Se
observan efectos revertidos después de 48 horas. Estos efectos
neuroprotectores se miden mediante el número incrementado de
células TH positivas o neuronas dopaminérgicas (es decir, neuronas
mesencefálicas que contienentirosina hidroxilasa (TH), una enzima
de síntesis de dopamina). Los resultados se muestran en la figura 3
(parte derecha): el porcentaje de supervivencia neuronal
mesencefálico obtenido cuando los cultivos de células intoxicadas se
incuban con flufenazina se compara con los cultivos de células sin
flufenazina. Con 250 nmol/l de flufenazina se observa
significativamente un incremento de 30% de células positivas TH.
Estos resultados muestran que la flufenazina (250 nmol/l) revierte
la pérdida neuronal inducida por MPP+ a la misma extensión que la
Riluzola (5 micromoles/l) una droga con actividad neuroprotectora
establecida en este modelo (ver la referencia Storch A, Burkhardt
K, Ludolph AC, Schwarz J. Efectos protectores de riluzola sobre
neuronas de dopamina: implicación de stress oxidante y metabolismo
de energía celular. J Neurochem 2000 Dec; 75(6):
2259-69).
En la parte izquierda de la figura 3 se puede
confirmar que la flufenazina de acuerdo con sus reacciones conocidas
extrapiramidales tiene un efecto negativo (menos 50%) sobre la
supervivencia de este tipo de neuronas dopaminérgicas.
Adicionalmente este ensayo también demuestra
expansión de neurito más larga que en neuronas de control a 250
nmol/l.
La habilidad de la flufenazina de inducir un
recrecimiento de neurito se investiga en cultivos neuronales de
cordón tanto cortical como espinal después de exposición de 24 h a
la flufenazina. La longitud de neurito así como también el
porcentaje de células con neuritos se cuantifican mediante
inspección microscópica cuidadosa. En tipo de neuronas córtex los
resultados se muestran en la figura 4; el efecto neurotrófico de
córtex de flufenazina (200 nmol/l) se expresa como un incremento
de 30% en la longitud de neuritos en comparación con la longitud de
neuritos en las neuronas córtex de control. En las neuronas de
cordón espinal los resultados se muestran en la figura 5: el efecto
neurotrófico de flufenazina (50 nmol/l, 100 nmol/l) se expresa como
un incremento de 40 a 50% en la longitud de neurito en
comparación con la longitud de neuritos en las neuronas de cordón
espinal de control.
Se utilizaron ratones de 4 meses de edad, es
decir, cerca de 2 semanas antes del aparecimiento de los primeros
síntomas. Ellos se geno-tipificaron para el gen SOD1
usando el método PCR. Los animales se asignaron en cuatro grupos
para recibir una administración oral diaria de 1) salmuera como
control, 2) 0,1 mg/kg, 3) 1 mg/kg, 4) 10 mg/kg de flufenazina
hasta la muerte por debilidad y ocurre la parálisis. La tasa de
supervivencia se registró diariamente. Los resultados se muestran
en la figura 6: dosis de 0,1 y 1 mg/kg de flufenazina aumentaron la
supervivencia de ratones SOD en comparación con aquella del grupo
de salmuera. En contraste, una dosis más alta (10 mg/kg) pareció
tener un efecto adverso e indujo una deriva hacia la izquierda en la
curva de supervivencia.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto de fórmula general I
en la
cual
A representa una cadena alquilénica recta o
ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que separan los átomos de
nitrógeno enlazados a la misma por al menos dos átomos de
carbono;
R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior,
alquil-mercapto inferior, trifluorometilmercapto,
alquil-sulfonil inferior (preferiblemente
metilsulfonilo), perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
R2, R3, R4 y R5 cada uno representa metilo,
etilo o hidrógeno,
R6 representa hidrógeno, alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior o alquilo inferior aciloxi alifático que
tiene 1 a 4 átomos de carbono en la porción aciloxi y 1 a 6 átomos
de carbono en la porción aciloxi y 1 a 6 átomos de carbono en la
porción alquílica,
CH_{2}-CH_{2}-O-R7
donde R7 representa hidrógeno, COR8 donde R8 es un radical
alquílico de cadena ramificada o recta de desde siete a catorce
átomos de carbono; los "alquilo inferior", "alcoxi
inferior", "alcanoilo inferior" que incluyen tanto radicales
de cadena recta como de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono; o dihidrocloruro de N-mostaza de
flufenazina; en la fabricación de un medicamento con efectos
neuroprotector y/o neurotrofíco sobre CNS y/o PNS para el
tratamiento de enfermedades de esclerosis laterales amiotrópica
(ALS, por sus siglas en inglés).
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1
donde A representa etileno, propileno o 2- metilpropileno;
R1 representa hidrógeno, cloro, COCH_{3},
-CF_{3};
R2, R3, R4 y R5 cada uno representa
hidrógeno;
R6 representa CH_{3},
CH_{2}-CH_{2}-O-R7
donde R7 representa hidrógeno, COR8 donde R8 es un radical
alquílico de cadena recta de desde siete hasta catorces átomos de
carbono.
3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
2 donde el compuesto de fórmula general I es flufenazina, o una sal
o éter farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde el medicamento es para una ruta de
administración oral, rectal subcutánea, intramuscular o
intravascular.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el medicamento comprende como
ingrediente activo desde 0,2 mg a 500 mg del compuesto de fórmula
general I.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde el medicamento se debe administrar a
dosis comprendidas entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg.
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