ES2328467T3 - Derivados heterociclicos de 5 miembros, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents

Derivados heterociclicos de 5 miembros, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. Download PDF

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Abstract

Compuesto caracterizado por que se elige entre los siguientes compuestos: - 2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol; - 2,6-diterc-butil-4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il}fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il}fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol; - N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}acetamida; - [4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}carbamato de etilo; - 2,6-diterc-butil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 2,6-diterc-butil-4-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 4-[2-(anilinometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol; - 2,6-diterc-butil-4-(2-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanamina; - N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilacetamida; - 1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - N-{1-[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-metilamina; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-isopropilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - N-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etanamina; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - N-{[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-etilamina; - N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-etanamina; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-dimetilamino)-piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol; - 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol; - 2-[4-(1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4-metilpentilo; - 2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo; - 2-[4-(1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de isopentilo; - 2-[4-(4''-bromo-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo; - 2-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo; - 2-[4-(1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo; - 2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo; - 2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo; - 2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo; - 2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo; - 2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo; - 2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo; - 2-[4-(1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 2-feniletilo; - 2-[4-(4''-fluoro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(1,1''-bifenil-4-il)-5-metil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(4''-metil-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(4''-cloro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(2''-fluoro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(2'',4''-difluoro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-propilamina; - N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilbutan-1-amina; - N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}pentan-1-amina; - 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-3-ol; - 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol; - [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanol; - N,N-dimetil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina; - 2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tinol-4-il]-10H-fenotiazina; - 2-[2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina; - 2-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina; - 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol; - 2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina; - 2-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina; - 2-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina; - (3R)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol; - (3S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol; - 2,6-diterc-butil-4-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(butilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol; - 2-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiaxina; - N-metil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-metil}amina; - [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de metilo; - [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de butilo; - N-neopentil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina; - 1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol; - N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}acetamida; - N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}butanamida; - 2,6-terc-butil-4{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol; - 2,6-diterc-butil-4{2-[2-metil-1-(metilamino)propil]-1,3-tiazol-4-il}fenol; - N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propan-1-amina; - N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}hexanamida; - (3R)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol; - (3S)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol; - 1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}azetidin-3-ol; - 2-{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina; - 2-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina; - 2-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina; - 4-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; - 4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol; - 4-{2-[(bencilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol; - 4-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol; - N-metil-N-{[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina; - 4-[2-(azetidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol; - 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol; - 2-[4-(3''-cloro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(3''-fluoro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(4''-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo; - 2-[4-(3''-cloro-4''-fluoro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(3'',4''-dicloro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(4-propilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(4-etilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(4''-ciano-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(1,1''-bifenil-4-il)-5-etil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(2''-cloro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(2'',3''-difluoro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(2''-bromo-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(3'',5''-difluoro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(2''-metoxi-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(3''-nitro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(2'',5''-difluoro-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 2-[4-(3''-metoxi-1,1''-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo; - 4-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; - [4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de metilo; - N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}benzamida; - N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2-fenilacetamida; - N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}propanamida; - acetato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ilo; - 1-{[4-(3'',5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3,4-diol o sal de uno de tales compuestos.

Description

Derivados hetrocíclicos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de fórmula general (I) descritos más adelante, dichos compuestos como medicamentos así como su utilización para preparar un medicamento destinado a inhibir las monoamino oxidasas (MAO) y/o la peroxidación lipídica y/o actuar como moduladores de los canales de sodio.
Los compuestos evocados precedentemente presentan a menudo 2 ó 3 de las actividades citadas anteriormente, las cuales les confieren propiedades farmacológicas ventajosas.
En efecto, teniendo en cuenta el papel potencial de las MAO y de las ROS ("especies de oxígeno reactivas" o especies reactivas de oxígeno, al principio de la peroxidación lipídica) en fisiopatología, los nuevos derivados descritos que responden a la fórmula general (I) pueden producir efectos beneficiosos o favorables en el tratamiento de patologías en que están implicadas estas enzimas y/o estas especies radicalarias. Especialmente:
\bullet trastornos del sistema nervioso central o periférico como por ejemplo enfermedades neurológicas, donde se pueden citar especialmente la enfermedad de Parkinson, traumatismos cerebrales o de la médula espinal, infarto cerebral, hemorragia subaracnoide, epilepsia, envejecimiento, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas, dolor;
\bullet esquizofrenia, depresiones, psicosis;
\bullet trastornos de la memoria y del humor;
\bullet patologías como por ejemplo la migraña;
\bullet trastornos del comportamiento, bulimia y anorexia;
\bullet enfermedades autoinmunitarias y víricas como por ejemplo, lupus, sida, infecciones parasitarias y víricas, diabetes y sus complicaciones, esclerosis en placas.
\bullet adición a sustancias tóxicas;
\bullet patologías inflamatorias y proliferativas
\bullet y más en general todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva de ROS y/o una participación de las MAO.
\vskip1.000000\baselineskip
En el conjunto de estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación de las ROS (Free Radic. Biol. Med. (1.996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1.997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) así como la implicación de las MAO (Goodman & Gilman: The pharmacological basis of therapeutics, 9ª ed. 1.995, 431-519).
El interés de una combinación de las actividades inhibidoras de MAO e inhibidoras de la peroxidación lipídica está bien ilustrado por ejemplo en la enfermedad de Parkinson. Esta patología se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas de la vía nigrostriatal cuya causa estará en parte asociada a un estrés oxidativo debido a las ROS. Se utiliza dopamina exógena a partir de L Dopa, en terapéutica, para mantener los índices suficientes de dopamina. Los inhibidores de MAO se utilizan también con la L Dopa para evitar su degradación metabólica pero no actúan sobre las ROS. Los compuestos que actúan a la vez sobre las MAO y las ROS tendrán una cierta ventaja.
Por otro lado, el carácter modulador de los canales de sodio es muy útil para indicaciones terapéuticas como:
\bullet tratamiento o prevención del dolor y especialmente:
100
dolores postoperatorios,
100
migraña,
100
dolores neuropáticos tales como: neuralgia del trigémino, dolor postherpético, neuropatías diabéticas, neuralgias glosofaríngeas, radiculopatías y neuropatías secundarias de infiltraciones metastásicas, adiposis dolorosa y dolores asociados a las quemaduras,
100
dolores centrales consecutivos a los accidentes cerebrales vasculares, lesiones del tálamo y esclerosis en placas y
100
dolores crónicos inflamatorios o asociados a un cáncer;
\bullet tratamiento de la epilepsia;
\bullet tratamiento de trastornos asociados a la neurodegeneración y en particular:
100
accidentes cerebrales vasculares,
100
traumatismo cerebral y
100
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica;
\bullet tratamiento de trastornos bipolares y síndrome del colon irritable.
\vskip1.000000\baselineskip
Las ventajas concretas de la presencia en un compuesto de al menos una de estas actividades resultan pues claramente de lo que precede.
La solicitud de patente europea EP 432 740 describe derivados de hidroxifeniltiazoles, que se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular enfermedades reumáticas. Estos derivados de hidroxifeniltiazoles muestran las propiedades de atrapar radicales libres e inhibir el metabolismo del ácido araquidónico (inhiben la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa).
Otros derivados de hidroxifeniltiazoles o de hidroxifeniloxazoles se describen en la solicitud de patente internacional PCT WO 99/09829. Estos poseen propiedades analgésicas.
Un cierto número de derivados de imidazol de estructuras próximas o idénticas a las de compuestos que responden a la fórmula general (I) según la invención, ha sido descrito por otra parte por la solicitante en la solicitud de patente internacional PCT WO 99/64401 como agonistas o antagonistas de la somatostatina. Dichos derivados de imidazoles poseen sin embargo propiedades terapéuticas en campos diferentes de los indicados anteriormente (supresión de la hormona del crecimiento y tratamiento de la acromegalia, tratamiento de la reestenosis, inhibición de la secreción de ácido gástrico y prevención de hemorragias gastrointestinales especialmente).
La patente internacional WO 97/13768 y la patente de EE.UU. 5.326.770 describen igualmente compuestos que tienen una actividad al nivel de los receptores de MAO.
Por otro lado, los compuestos de fórmula general (A1):
1
en la que:
R1 representa uno de los radicales: arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes elegidos, independientemente, entre: un átomo de halógeno, el radical CF_{3}, CN, OH, alquilo o alcoxi, SO_{2}R9, representando R9 NH_{2} o NHCH_{3};
X representa NR2, representando R2 H o alquilo;
Y representa N o CR3;
Z representa CR3 o N;
con la condición sin embargo de que Y y Z no sean los dos CR3 o N al mismo tiempo;
R3 representa: H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo o fenilo, eventualmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos entre: H, CF_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, OH, alquilo o alcoxi;
m representa 0, 1 ó 2;
R4 representa H o alquilo;
cuando Z representa CR3, entonces R3 y R4 también pueden representar a la vez -(CH_{2})_{n1}-, con n1 un número entero de 2 a 4 o R2 y R4 también pueden representar a la vez -(CH_{2})_{n2}-, con n2 un número entero de 2 a 4;
R5 y R6 representan, independientemente,: H, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo;
pudiendo representar NR5R6 también a la vez (especialmente):
-
el radical 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolilo) eventualmente sustituido,
-
un radical
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R7 representa uno de los radicales fenilo, bencilo o fenetilo, en el que el ciclo fenilo puede estar sustituido;
-
un radical
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
p es un número entero de 1 a 3,
W es N y R8 representa H, CF_{3}, uno de los radicales fenilo, piridilo o pirimidinilo eventualmente sustituido de 1 a 2 veces por radicales elegidos entre: halógeno, OH, alquilo o alcoxi o
W es CH y R8 representa fenilo eventualmente sustituido o aralquilo eventualmente sustituido sobre el grupo arilo;
se han descrito en la solicitud de patente internacional PCT WO 96/16040 como agonistas parciales o antagonistas de los subreceptores de la dopamina del cerebro o como formas profármacos de dichos agonistas parciales o antagonistas. Estos compuestos presentarán por eso propiedades interesantes en el diagnóstico y tratamiento de trastornos afectivos tales como la esquizofrenia y la depresión así como ciertos trastornos del movimiento tales como la enfermedad de Parkinson.
Se ha descrito igualmente en la solicitud de patente internacional PCT WO 98/27108 que ciertas amidas de fórmula general (A2):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R1 representa especialmente un radical alquilo, fenilo eventualmente sustituido o arilo heterocíclico eventualmente sustituido;
R2 representa H o fenilalquilo;
R4 representa: H, quinolilo, 3,4-metilendioxifenilo o uno de los radicales fenilo o piridilo eventualmente sustituido por uno o por los radicales elegidos especialmente entre: alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi eventualmente protegido, amino, alquilamino, dialquilamino;
R5 representa H o un radical: imidazolilo, fenilo, nitrofenilo, fenilalquilo o incluso un radical -CO-N(R7)(R8), en el que R7 y R8 representan, independientemente, H, fenilo, fenilalquilo, alquilo o alcoxi
o R4 y R5 en combinación forman un grupo de fórmula -CH=CH-CH=CH-;
Y es un radical fenileno sustituido por un radical fenilo, fenoxi o fenilalcoxi o un grupo de fórmula -CH(R3), en la que R3 representa H o un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-R6, en la que R6 representa un radical hidroxi eventualmente protegido, acilo, carboxi, acilamino, alcoxi, fenilalcoxi, alquiltio, fenilo eventualmente sustituido, piridilo eventualmente sustituido, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, imidazolilo, naftilo, N-alquilindolilo o 3,4-metilendioxifenilo y n es un número entero de 0 a 3;
pudiendo formar R2 y R3 tomados juntos con los átomos de carbono que los soportan, un grupo fenilo;
X representa S o NR9;
R9 representa H, un radical alquilo o cicloalquilo o incluso un radical bencilo eventualmente sustituido una vez sobre su parte fenilo por H, alquilo o alcoxi; son inhibidores de las NO sintasas y se pueden utilizar para tratar enfermedades que comprenden especialmente: isquemia cardiovascular o cerebral, hemorragia cerebral, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esclerosis en placas, diabetes, hepatitis, migraña, artritis reumatoide y osteoporosis.
En un campo diferente, la solicitante ha descrito ella misma anteriormente en la solicitud de patente internacional PCT WO 98/58934 derivados de amidinas con la facultad de inhibir las NO Sintasas y/o la peroxidación lipídica.
La solicitante ha descrito más recientemente en la solicitud de patente internacional PCT/FR00/02805 que ciertos compuestos intermedios de las primeras etapas de síntesis de las amidinas descritas en la solicitud de patente internacional PCT WO 98/58934 y más en general ciertos derivados de heterociclos de cinco eslabones, a saber, productos de fórmula general (I) definidos más adelante, poseen al menos una de tres propiedades elegidas entre las siguientes propiedades (y a menudo dos de estas tres propiedades, incluso a veces las tres a la vez):
-
propiedades de inhibición de las MAO;
-
propiedades de inhibición de la peroxidación lipídica y
-
propiedades de modulación de los canales de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Estas propiedades ventajosas presentan el interés de abrir a tales compuestos a numerosas aplicaciones, en particular en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y especialmente las indicadas anteriormente, del dolor o la epilepsia.
Según la solicitud de patente internacional PCT WO 01/26656, los compuestos que responden a la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que Het es un heterociclo de 5 eslabones que consta de 2 heteroátomos y tal que la fórmula general (I) corresponde exclusivamente a una de las subfórmulas siguientes:
6
en las que:
A representa:
o un radical
7
en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alcoxi o alquilo,
o un radical
8
en el que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH o un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o NR^{10}R^{11}, representando R^{10} y R^{11}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{12} o bien formando R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{12} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi o NR^{13}R^{14},
representando R^{13} y R^{14}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{15};
representando R^{15} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi o NR^{16}R^{17}, representado R^{16} y R^{17}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina
y W no existe o representa un enlace u -O-, -S- o -NR^{18}, en el que R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o un radical
9
en el que Q representa H, -OR^{22}, -SR^{22}, -NR^{23}R^{24}, un radical fenilo eventualmente sustituido por uno o por los sustituyentes elegidos, independientemente, entre: un átomo de halógeno, un radical OH, ciano, nitro, alquilo, alcoxi o -NR^{10}R^{11} y representando un grupo de dos sustituyentes juntos un radical metilenodioxi o etilenodioxi o incluso Q representa un radical -COPh, -SO_{2}Ph o -CH_{2}Ph, estando dicho radical -COPh, -SO_{2}Ph o -CH_{2}Ph, eventualmente sustituido en su parte aromática por uno o por sustituyentes elegidos, independientemente, entre un radical alquilo o alcoxi y un átomo de halógeno,
representando R^{10} y R^{11}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{12} o bien formando R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{12} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi o NR^{13}R^{14},
representando R^{13} y R^{14}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dichos heterociclos, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{22} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical arilo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre los radicales: alquilo, OH, halógeno, nitro y alcoxi,
representando R^{23} y R^{24}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical -CO-R^{25},
representando R^{25} un radical alquilo
y representando R^{19}, R^{20} y R^{21}, independientemente, un hidrógeno, un halógeno, el grupo OH o SR^{26} o un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, ciano, nitro, -S_{2}ONHR^{49}, -CONHR^{25}, -S(O)_{q}R^{56}, -NH(CO)R^{57}, -CF_{3}, -OCF_{3} o NR^{27}R^{28},
representando R^{26} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{27} y R^{28}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -CO-R^{29 }o bien formando R^{27} y R^{28} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{49} y R^{55}, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alquilcarbonilo,
representando q un número entero de 0 a 2,
representando R^{56} y R^{57}, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{29} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR^{30}R^{31},
representando R^{30} y R^{31}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{30} y R^{31} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
o un radical
10
en el que
R^{32} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
y T representa un radical -(CH_{2})_{m}- con m = 1 ó 2,
o por último un radical
11
en el que
R^{33} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -\Sigma-NR^{34}R^{35} o -\Sigma-CHR^{36}R^{37},
representando E un radical alquileno, lineal o ramificado, que consta de 1 a 6 átomos de carbono,
representando R^{34} y R^{35}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{36} y R^{37}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical arilo, carbocíclico o heterocíclico, eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre los radicales: alquilo, OH, halógeno, nitro, alcoxi o NR^{10}R^{11},
representando R^{10} y R^{11}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{12} o bien formando R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos de O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{12} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi o NR^{13}R^{14},
representando R^{13} y R^{14}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos de O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina
y T representa un radical -(CH_{2})_{m}- con m = 1 ó 2
o incluso A representa un radical alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
X representa S o NR^{38},
representando R^{38} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cianoalquilo, aralquilo, alquilcarbonilo o aralquilcarbonilo,
Y representa O o S;
R^{1} representa: un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluorometilalquilo, alquenilo, alenilo, alenilalquilo, alquinilo, cianoalquilo, -(CH_{2})_{g}-Z^{1}R^{39}, -(CH_{2})_{g}-COR^{40}, -(CH_{2})_{g}-NHCOR^{70}, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, heteroarilalquilo o aralquilcarbonilo, estando el propio grupo arilo de los radicales: arilo, aralquilo, arilcarbonilo, heteroarilalquilo o aralquilcarbonilo, eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos del grupo constituido por los radicales: alquilo, halógeno, alcoxi, nitro, ciano, cianoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -(CH_{2})_{k}-Z^{2}R^{39} o -(CH_{2})_{k}-COR^{40},
representando Z^{1} y Z^{2} un enlace, -O-, -NR^{41}- o -S-,
representando R^{39} y R^{41}, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo,
representando R^{40}, independientemente cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno o un radical: alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, alcoxi o NR^{42}R^{43},
representando R^{42} y R^{43}, independientemente, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical: alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo
y R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluorometilalquilo o -(CH_{2})_{g}-NHCOR^{71 }o incluso uno de los radicales aralquilo o heteroarilalquilo eventualmente sustituido sobre el grupo arilo o heteroarilo por uno o los grupos elegidos, independientemente, del grupo compuesto por un átomo de halógeno y un radical: alquilo, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino,
representando R^{70} y R^{71}, independientemente, un radial alquilo o alcoxi
o R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de carbono que los soporta, forman un carbociclo de 3 a 7 eslabones;
B representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical -(CH_{2})_{g}-Z^{3}R^{44} o un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces por los radicales elegidos del grupo compuesto por un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, que consta de 1 a 6 átomos de carbono, un radical hidroxi, ciano o nitro, un radical amino, alquilamino o dialquilamino y un radical arilo carbocíclico,
representando Z^{3} un enlace, -O-, -NR^{45}- o -S-,
representando R^{44} y R^{45}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical: alquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo o cianoalquilo,
\Omega representa uno de los radicales NR^{46}R^{47} u OR^{48}, en los que:
\quad
R^{46} y R^{47} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo, cianoalquilo, -(CH_{2})_{g}-Z^{4}R^{50},-(CH_{2})_{k}-COR^{51},-(CH_{2})_{k}-COOR^{51},-(CH_{2})_{K}-CONHR^{51} o -SO_{2}-R^{51 }o incluso un radical elegido entre los radicales: arilo, aralquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilimino, aralquilcarbonilo, heteroarilo y en particular piridinilo, piridinilalquilo o piridinilcarbonilo, estando el grupo arilo o heteroarilo de dichos radicales arilo, aralquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilimino, aralquilcarbonilo, heteroarilo, piridinilalquilo o piridinilcarbonilo, eventualmente sustituido por uno o por sustituyentes elegidos, independientemente, entre: halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, ciano, cianoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -(CH_{2})_{k}-Z^{5}R^{50},-(CH_{2})_{k}-COR^{51} y-(CH_{2})_{k}-COOR^{51}, representando Z^{4} y Z^{5} un enlace, -O-, -NR^{52} o -S-
\quad
o R^{46} y R^{47} tomados juntos forman con el átomo de nitrógeno un heterociclo no aromático de 4 a 8 eslabones, eligiéndose los elementos de la cadena de un grupo compuesto por: -CH(R^{53})-, -NR^{54}-, -O-, -S- y -CO-, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo una azetidina, una piperazina, una homopiperazina, una 3,5-dioxopiperazina, una piperidina, una pirrolidina, una morfolina o una tiomorfolina,
\quad
representando R^{50} y R^{52}, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical: alquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo o cianoalquilo,
\quad
representando R^{51}, independientemente cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno, uno de los radicales cicloalquilo o cicloalquilalquilo en los que el radical cicloalquilo consta de 3 a 7 átomos de carbono, un radical alquilo lineal o ramificado que consta de 1 a 8 átomos de carbono, un radical alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo o NR^{58}R^{59} o incluso un radical arilo o aralquilo, pudiendo ser sustituido dicho radical arilo o aralquilo por uno o por sustituyentes elegidos independientemente entre: un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
\quad
representando R^{58} y R^{59}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo o cianoalquilo,
\quad
representando R^{53} y R^{54}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical -(CH_{2})_{k}-Z^{7}R^{60} o -(CH_{2})_{k}-COR^{61},
\quad
representando Z^{7} un enlace, -O-, -NR^{62}- o -S-,
\quad
representando R^{60} y R^{62}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alenilo, alenilalquilo, alquinilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, piridinilo, piridinilalquilo o piridinilcarbonilo, estando el grupo arilo o piridinilo de los radicales arilo, aralquilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, piridinilo, piridinilalquilo o piridinilcarbonilo, eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos del grupo constituido por los radicales: alquilo, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, cianoalquilo, -(CH_{2})_{k}-Z^{8}R^{63} y -(CH_{2})_{k}-COR^{64},
\quad
representando R^{61} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, alcoxi o NR^{65}R^{66},
\quad
representando R^{65} y R^{66}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo,
\quad
representando Z^{8} un enlace, -O-, -NR^{67}- o -S-,
\quad
representando R^{63} y R^{67}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo,
\quad
representando R^{64} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alenilalquilo, alquenilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, alcoxi o NR^{68}R^{69},
\quad
representando R^{68} y R^{69}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical: alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo
\quad
y R^{48} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquinilo o cianoalquilo,
siendo g y p, cada vez que intervienen, independientemente, números enteros de 1 a 6 y siendo k y n, cada vez que intervienen, independientemente, números enteros de 0 a 6;
por supuesto, cuando Het es tal que el compuesto de fórmula general (I) responde a la subfórmula general (I)_{4}, entonces:
A representa el radical 4-hidroxi-2,3-di-terc-tiobutilfenilo;
B, R^{1} y R^{2} representan todos H y por último
\Omega representa OH
o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula general (I); pudiendo utilizarse para preparar un medicamento destinado a tener al menos una de las tres actividades siguientes:
-
inhibir las monoamino oxidasas, en particular la monoamino oxidasa B,
-
inhibir la peroxidación lipídica,
-
tener una actividad moduladora con respecto a los canales de sodio.
\newpage
Esto permite utilizar a los compuestos de fórmula general (I) en el tratamiento de las enfermedades citadas anteriormente como estando asociadas a las MAO, a la peroxidación lipídica y a los canales de sodio.
Por alquilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que consta de 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, cuando no se da más precisión, se entiende un sistema monocíclico carbonado que consta de 3 a 7 átomos de carbono. Por alquenilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que consta de 1 a 6 átomos de carbono y que presentan al menos una insaturación (doble enlace). Por alquinilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que consta de 1 a 6 átomos de carbono y que presentan al menos una doble insaturación (triple enlace). Por alenilo, se entiende el radical -CH=C=CH_{2}. Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se entiende un sistema carbocíclico (en particular, el radical fenilo que se puede indicar de manera abreviada Ph) o heterociclo que comprende al menos un ciclo aromático, siendo un sistema dicho heterociclo cuando uno al menos de los ciclos que lo componen constan de un heteroátomo (O, N o S). Por heterociclo, se entiende un sistema mono o policíclico, comprendiendo dicho sistema al menos un heteroátomo elegido entre: O, N y S y siendo saturado, parcial o totalmente insaturado o aromático. Por heteroarilo, se entiende un heterociclo tal como se definió anteriormente en el que al menos uno de los ciclos que lo componen es aromático. Por haloalquilo, se entiende un radical alquilo de al menos uno de los átomos de hidrógeno (y eventualmente todos) se reemplaza por un átomo de halógeno.
Además, cuando no se da más precisión, se entiende por un radical eventualmente sustituido un radical que consta de uno o de sustituyentes elegidos, independientemente, del grupo compuesto por un átomo de halógeno y los radicales alquilo y alcoxi.
Por radicales alquiltio, alcoxi, haloalquilo, alcoxialquilo, trifluorometilalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alenilalquilo, cianoalquilo y aralquilo, se entiende respectivamente radicales alquiltio, alcoxi, haloalquilo, alcoxialquilo, trifluorometilalquilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alenilalquilo, cianoalquilo y aralquilo, donde el radical alquilo (los radicales alquilo) tiene(n) el (los) signifi-
cado(s) indicado(s) anteriormente.
Por heterociclo, se entiende especialmente radicales tiofeno, piperidina, piperazina, quinolina, indolina e indol. Por alquilo, lineal o ramificado, que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende en particular radicales: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por último, se entiende por halógeno átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una selección de compuestos de fórmula general (I) representados anteriormente, a saber, los siguientes compuestos:
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 1);
-
2,6-diterc-butil-4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il}fenol (más adelante compuesto 2);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 3);
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol (más adelante compuesto 4);
-
2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol (más adelante compuesto 5);
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}acetamida (más adelante compuesto 6);
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de etilo (más adelante compuesto 7);
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol (más adelante compuesto 8);
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol (más adelante compuesto 9);
-
4-[2-(anilinometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol (más adelante compuesto 10);
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il]fenol (más adelante compuesto 11);
-
2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 12);
-
1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanamina (más adelante compuesto 13);
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilacetamida (más adelante compuesto 14);
-
1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina (más adelante compuesto 15);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol (más adelante compuesto 16);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 17);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 18);
-
N-{1-[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-metilamina (más adelante compuesto 19);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 20);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 21);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-isopropilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 22);
-
N-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etanamina (más adelante compuesto 23);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 24);
-
N-{[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-etilamina (más adelante compuesto 25);
-
N-{-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}etanamina (más adelante compuesto 26);
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[4-(dimetilamino)-piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol (más adelante compuesto 27);
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol (más adelante compuesto 28);
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4-metilpentilo (más adelante compuesto 29);
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo (más adelante compuesto 30);
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de isopentilo (más adelante compuesto 31);
-
2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo (más adelante compuesto 32);
-
2-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo (más adelante compuesto 33);
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo (más adelante compuesto 34);
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo (más adelante compuesto 35);
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo (más adelante compuesto 37);
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo (más adelante compuesto 38);
-
2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo (más adelante compuesto 39);
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo (más adelante compuesto 40);
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo (más adelante compuesto 41);
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 2-feniletilo (más adelante compuesto 42);
-
2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 43);
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 44);
-
2-[4-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 45);
-
2-[4-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 46);
-
2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 47);
\newpage
-
2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 49);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol (más adelante compuesto 50);
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-propilamina (más adelante compuesto 51);
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilbutan-1-amina (más adelante compuesto 52);
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}pentan-1-amina (más adelante compuesto 53);
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-3-ol (más adelante compuesto 54);
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol (más adelante compuesto 55);
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanol (más adelante compuesto 56);
-
N,N-dimetil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina (más adelante compuesto 57);
-
2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina (más adelante compuesto 58);
-
2-[2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina (más adelante compuesto 59);
-
2-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotinina (más adelante compuesto 60);
-
1-{[4-(3,5-terc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol (más adelante compuesto 61);
-
2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina (más adelante compuesto 62);
-
2-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotinina (más adelante compuesto 63);
-
2-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina (más adelante compuesto 64);
-
(3R)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol (más adelante compuesto 65);
-
(3S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol (más adelante compuesto 66);
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol (más adelante compuesto 67);
-
2,6-diterc-butil-4{2-[(butilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 68);
-
2-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotinina (más adelante compuesto 69);
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-metil}amina (más adelante compuesto 70);
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo (más adelante compuesto 71);
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 72);
-
N-neopentil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina (más adelante compuesto 73);
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ol (más adelante compuesto 74);
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}acetamida (más adelante compuesto 75);
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}butanamida (más adelante compuesto 76);
-
2,6-diterc-butil-4{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 77);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-metil-1-(metilamino)propil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 78);
-
N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propan-1-amina (más adelante compuesto 79);
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-hexanamida (más adelante compuesto 80);
-
(3R)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol (más adelante compuesto 81);
-
(3S)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol (más adelante compuesto 82);
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}azetidin-3-ol (más adelante compuesto 83);
-
2-{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina (más adelante compuesto 84);
-
2-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina (más adelante compuesto 85);
-
2-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina (más adelante compuesto 86);
-
4-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo (más adelante compuesto 87);
-
4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol (más adelante compuesto 88);
-
4-{2-[(bencilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol (más adelante compuesto 89);
-
4-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol (más adelante compuesto 90);
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina (más adelante compuesto 91);
-
4-[2-(azetidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol (más adelante compuesto 92);
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol (más adelante compuesto 93);
-
2-[4-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 94);
-
2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 95);
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 96);
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo (más adelante compuesto 97);
-
2-[4-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 98);
-
2-[4-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 99);
-
2-[4-(4-propilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 100);
-
2-[4-(4-etilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 101);
-
2-[4-(4'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 102);
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-etil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 104);
-
2-[4-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 105);
-
2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 106);
-
2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 107);
-
2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 108);
-
2-[4-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 109);
-
2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 110);
-
2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 111);
-
2-[4-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo (más adelante compuesto 112);
-
4-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo (más adelante compuesto 113);
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo (más adelante compuesto 114);
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}benzamida (más adelante compuesto 115);
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}-2-fenilacetamida (más adelante compuesto 116);
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}propanamida (más adelante compuesto 117);
-
acetato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ilo (más adelante compuesto 118);
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3,4-diol (más adelante compuesto 119)
y las sales de estos últimos.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la invención se referirá a los compuestos 1 a 112 y sus sales y especialmente a los compuestos 1 a 49 y sus sales.
Según las variantes preferidas de la invención, estos compuestos poseerán al menos dos de las actividades citadas anteriormente. En particular, inhibirán a la vez las MAO y atraparán las ROS o tendrán a la vez una actividad antagonista con respecto a los canales de sodio y una actividad atrapadora de las ROS. En ciertos casos, los compuestos de fórmula general (I) combinarán incluso las tres actividades.
Según una variante particular de la invención, los compuestos de la invención estarán destinados más especialmente a tener una actividad inhibidora de las MAO y/o las ROS y se elegirán entonces preferiblemente entre los compuestos 1 a 28, 50 a 93 y 113 a 119 y las sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 1 a 28 y 50 a 93 y las sales de estos compuestos y en particular entre los compuestos 1 a 28 y las sales de estos compuestos).
Más preferiblemente, cuando los compuestos de la invención se destinen a tener una actividad inhibidora de las MAO y/o las ROS, se elegirán entre los compuestos 1, 3, 6 a 8, 12, 13, 15, 16, 18 a 20, 22 a 28, 50 a 62, 64 a 71, 73 a 86, 89, 91 a 93 y 119 y las sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 1, 3, 6 a 8, 12, 13, 15, 16, 18 a 20, 22 a 28, 50 a 62, 64 a 71, 73 a 86, 89 y 91 a 93 y las sales de estos compuestos y en particular entre los compuestos 1, 3, 6 a 8, 12, 13, 15, 16, 18 a 20 y 22 a 28 y sales de estos compuestos).
Incluso más preferiblemente, cuando se destinen los compuestos de la invención a tener una actividad inhibidora de las MAO y/o las ROS, se elegirán entre los compuestos 1, 3, 6 a 8, 12, 13, 15, 16, 18 a 20, 22 a 24, 26, 28, 50 a 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 a 69, 73, 75, 77 a 82, 86, 89, 91, 92 y 119 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 1, 3, 6 a 8, 12, 13, 15, 16, 18 a 20, 22 a 24, 26, 28, 50 a 52, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 65 a 69, 73, 75, 77 a 82, 86, 89, 91 y 92 y sales de estos compuestos y en particular entre los compuestos 1, 3, 6 a 8, 12, 13, 15, 16, 18 a 20, 22 a 24, 26 y 28 y sales de estos compuestos).
En particular, cuando se destinen los compuestos de la invención a tener una actividad inhibidora de las MAO y/o las ROS, se elegirán entre los compuestos 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 a 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91, 92 y 119 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26, 28, 50, 52, 55, 61, 65 a 69, 77, 78, 79, 81, 86, 89, 91 y 92 y sales de estos compuestos y en particular entre los compuestos 1, 3, 6, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 26 y 28 y sales de estos compuestos).
Más en particular, cuando se destinen los compuestos de la invención a tener una actividad inhibidora de las MAO y/o las ROS, se elegirán entre los compuestos 3, 15, 16, 20, 23, 26, 28, 50, 55, 61, 65 a 68, 78, 79, 91 y 92 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 3, 15, 16, 20, 23, 26 y 28 y sales de estos compuestos).
Incluso más en particular, cuando se destinen los compuestos de la invención a tener una actividad inhibidora de las MAO y/o las ROS, se elegirán entre los compuestos 3, 15, 16, 28, 55, 61, 65, 66 y 79 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 3, 15, 16 y 28 y sales de estos compuestos).
Según otra variante de la invención, los compuestos de la invención se destinarán más especialmente a tener una actividad moduladora de los canales de sodio y se elegirán entonces preferiblemente entre los compuestos 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 a 35, 37 a 47, 49, 94 a 102 y 104 a 112 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 a 35, 37 a 47 y 49 y sales de estos compuestos).
Más preferiblemente, los compuestos de la invención destinados a tener una actividad inhibidora de los canales de sodio se elegirán entre los compuestos 3, 15, 16, 29 a 35, 37 a 47, 49, 94 a 102 y 104 a 112 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 1, 3, 5, 12, 15, 16, 29 a 35, 37 a 47 y 49 y sales de estos compuestos).
Incluso más preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) destinados a tener una actividad moduladora de los canales de sodio se elegirán entre los compuestos 30, 37, 42, 44 a 46, 48, 49, 106, 108, 109 y 112 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 30, 37, 42, 44 a 46, 48 y 49 y sales de estos compuestos).
Por otro lado, los compuestos destinados más especialmente a tener una actividad inhibidora de la peroxidación lipídica se elegirán preferiblemente entre los compuestos 1 a 28, 37, 38, 40, 50 a 93 y 113 a 119 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 1 a 28, 37, 38, 40 y 50 a 93 y sales de estos compuestos y en particular entre los compuestos 1 a 28, 37, 38 y 40 y sales de estos compuestos).
Más preferiblemente, los compuestos destinados más especialmente a tener una actividad inhibidora de la peroxidación lipídica se elegirán entre los compuestos 1 a 28, 50 a 62, 64 a 93 y 113 a 119 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 1 a 28, 50 a 62 y 64 a 93 y sales de estos compuestos y en particular entre los compuestos 1 a 28 y sales de estos compuestos).
Incluso más preferiblemente, los compuestos destinados más especialmente a tener una actividad inhibidora de la peroxidación lipídica se elegirán entre los compuestos 13, 18, 19, 22 a 27, 51 a 53, 55 a 60, 62, 64, 69, 73 a 76, 79, 81 a 86 y 91 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 13, 18, 19 y 22 a 27 y sales de estos compuestos).
En particular, los compuestos destinados más especialmente a tener una actividad inhibidora de la peroxidación lipídica se elegirán entre los compuestos 13, 23, 58, 64, 81, 82 y 91 y sales de estos compuestos (especialmente entre los compuestos 13 y 23 y sales de estos compuestos).
La invención se refiere además, como medicamentos, a los compuestos seleccionados mencionados anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere igualmente a composiciones que contienen, como principio activo, al menos uno de los compuestos seleccionados mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos.
La invención tiene incluso por objeto la utilización de uno de los compuestos seleccionados mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos para preparar un medicamento destinado a tener al menos una de las tres actividades siguientes:
-
inhibir las monoamino oxidasas, en particular la monoamino oxidasa B,
-
inhibir la peroxidación lipídica,
-
tener una actividad moduladora con respecto a los canales de sodio.
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En particular, la invención se refiere a la utilización de uno de los compuestos seleccionados mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos para preparar un medicamento destinado a tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresiones, psicosis, migraña o dolores y en particular dolores neuropáticos.
La invención se refiere por otro lado a los compuestos de fórmula general (I'), fórmula general idéntica a la fórmula general (I) excepto el hecho de que:
(a) o se reemplaza A por un radical A'
\vskip1.000000\baselineskip
12
en el que Q' representa un radical fenilo eventualmente sustituido por uno o por sustituyentes elegidos, independientemente, entre: un átomo de halógeno, un radical OH, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio o -NR^{10'}R^{11'} y un grupo de dos sustituyentes que representan a la vez un radical metilenodioxi o etilenodioxi,
representando R^{10'} y R^{11'}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{12}' o bien formando R^{10'} y R^{11'}, junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{12'} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi o NR^{13'}R^{14'}, representando R^{13'} y R^{14'}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{13'} y R^{14'}, junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina
y R^{19'}, R^{20'} y R^{21'} representan, independientemente, un hidrógeno, un halógeno, el grupo OH o SR^{26'} o un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, ciano, nitro, -SO_{2}NHR^{49'}, -CONHR^{55'}, -S(O)_{q}R^{56'}, -NH(CO)R^{57'},
-CF_{3}, -OCF_{3} o NR^{27'}R^{28'},
representando R^{26'} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{27'} y R^{28'}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{29'} o bien formando R^{27'} y R^{28'}, junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{49'} y R^{55'}, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alquilcarbonilo,
representando q un número entero de 0 a 2,
representando R^{56'} y R^{57'}, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{29'} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR^{30'}R^{31'}.
representando R^{30'} y R^{31'}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{30'} y R^{31'}, junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
siendo R^{51} además reemplazado por un radical R^{51'}, representando dicho radical R^{51'}, uno de los radicales de la definición de R^{51} en la fórmula general (I) o un radical haloalquilo, por supuesto, o Q' representa un radical fenilo sustituido por al menos un radical haloalquilo o uno al menos de Q', R^{19'}, R^{20'} y R^{21'}, representa un radical alquiltio;
(b) o \Omega es reemplazado por un radical \Omega', representando dicho radical \Omega' un radical NR^{46}R^{47} en el que uno de R^{46'} y R^{47'} representa un radical -COOR^{51'} y el otro representa un átomo de hidrógeno, representando R^{51'} un radical haloalquilo
y sales de dichos compuestos.
En particular, este aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I'), fórmula general idéntica a la fórmula general (I) excepto por el hecho de que:
(a) o A es reemplazado por un radical A':
13
en el que Q' representa un radical fenilo eventualmente sustituido por uno o por sustituyentes elegidos independientemente entre: un átomo de halógeno, un radical OH, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio o -NR^{10'}R^{11'} y un grupo de dos sustituyentes que representan a la vez un radical metilenodioxi o etilenodioxi, representando R^{10'} y R^{11'}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{12'} o bien formando R^{10'} y R^{11'}, juntos, con el átomo de nitrógeno, un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{12'} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi o -NR^{13'}R^{14'},
representando R^{13'} y R^{14'}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{13'} y R^{14'}, juntos, con el átomo de nitrógeno, un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina
y R^{19'}, R^{20'} y R^{21'} representan, independientemente, un hidrógeno, un halógeno, el grupo OH o SR^{26'} o un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, ciano, nitro, -SO_{2}NHR^{49'}, -CONHR^{55'}, -S(O)_{q}R^{56'}, -NH(CO)R^{57'},
-CF_{3}, -OCF_{3} o NR^{27'}R^{28'},
representando R^{26'} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{27'} y R^{28'}, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{29'} o bien formando R^{27'} y R^{28'}, juntos, con el átomo de nitrógeno, un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
representando R^{49'} y R^{55'}, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alquilcarbonilo,
representando q un número entero de 0 a 2,
representando R^{56'} y R^{57'}, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{29'} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR^{30'}R^{31'},
representando R^{30'} y R^{31'}, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien formando R^{30'} y R^{31'}, juntos, con el átomo de nitrógeno, un heterociclo eventualmente sustituido que consta de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el átomo de nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios, independientemente, del grupo constituido por los átomos O, N y S, pudiendo ser dicho heterociclo por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina,
siendo R^{51} además reemplazado por un radical R^{51'}, representando dicho radical R^{51'}, uno de los radicales de la definición de R^{51} en la fórmula general (I) o un radical haloalquilo, por supuesto, uno al menos de Q', R^{19'}, R^{20'} y R^{21'}, representa un radical alquiltio;
(c) o \Omega es reemplazado por un radical \Omega', representando dicho radical \Omega' un radical NR^{46}R^{47} en el que uno de R^{46'} y R^{47'} representa un radical -COOR^{51'} y el otro representa un átomo de hidrógeno, representando R^{51'} un radical haloalquilo
y sales de dichos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso (a), los compuestos de fórmula general (I') serán preferiblemente tales que n represente 0 ó 1 y \Omega represente un radical NR^{46}R^{47} (representando uno de R^{46} y R^{47} preferiblemente un radical COOR^{51} cuando n=1). Asimismo, se elegirán preferiblemente R^{1} y R^{2}, independientemente, del grupo constituido por un átomo de hidrógeno y un radical alquilo o cicloalquilo (y preferiblemente un radical metilo). Siempre preferiblemente para el caso (a), los compuestos de fórmula general (I') corresponderán a una de las subfórmulas generales (I)_{1} o (I)_{2}, representando X preferiblemente S o NH y más preferiblemente NH. Además, el radical alquiltio será preferiblemente un radical etiltio o metiltio, más preferiblemente un radical metiltio.
En el caso (b), los compuestos de fórmula general (I') serán preferiblemente tales que n represente 0 ó 1 (y preferiblemente 1). Asimismo, R^{1} y R^{2} serán preferiblemente átomos de hidrógeno. Además, siempre en el caso (b), el radical haloalquilo será preferiblemente un radical sustituido exclusivamente por uno o por átomos de flúor (por ejemplo, el radical 4,4,4-trifluorobutilo). Siempre preferiblemente para el caso (b), los compuestos de fórmula general (I') corresponderán a una de las subfórmulas generales (I)_{1} o (I)_{2}, representando X preferiblemente S o NH y más preferiblemente NH.
La invención se refiere pues igualmente en particular a los siguientes compuestos de fórmula general (I'):
-
2-{4-[4'-(metiltio)-1,1'-bifenil-4-il]}-1H-imidazol-2-il}etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4,4,4-trifluorobutilo;
-
2-{4-[4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-4-il]}-1H-imidazol-2-il}etilcarbamato de butilo
y sales de dichos compuestos
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y en particular:
-
2-{4-[4'-(metiltio)-1,1'-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il}etilcarbamato de 4,4,4-trifluorobutilo
y sales de dichos compuestos;
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La invención se refiere además, como medicamentos, a los compuestos de fórmula general (I') definidos anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere igualmente a composiciones que contienen, como principio activo, al menos uno de los compuestos de fórmula general (I') definidos anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos.
La invención tiene incluso por objeto la utilización de uno de los compuestos de fórmula general (I') definidos anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos para preparar un medicamento destinado a tener al menos una de las tres actividades siguientes:
-
inhibir las monoamino oxidasas, en particular la monoamino oxidasa B,
-
inhibir la peroxidación lipídica,
-
tener una actividad moduladora con respecto a los canales de sodio.
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En particular, la invención se refiere a la utilización de uno de los compuestos de fórmula general (I') definidos anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos para preparar un medicamento destinado a tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresiones, psicosis, migraña o dolores y en particular dolores neuropáticos.
En ciertos casos, los compuestos según la presente invención pueden constar de átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, los compuestos según la presente invención tienen dos formas enantiómeras posibles, es decir, las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantiómeras y todas las combinaciones de estas formas, incluidas las mezclas racémicas "RS". Preocupándonos por la simplicidad, cuando no se indica ninguna configuración específica en las fórmulas de estructura o los nombres de los compuestos, hay que comprender que están representadas las dos formas enantiómeras y sus mezclas.
La invención se refiere igualmente, como medicamentos, a los compuestos citados anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, dichos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables así como la utilización de estos mismos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a inhibir las monoamino oxidasas, en particular la monoamino oxidasa B, inhibir la peroxidación lipídica, tener una actividad moduladora con respecto a los canales de sodio o a poseer dos de las tres o las tres actividades citadas previamente.
En particular, se pueden utilizar los compuestos de la invención para preparar un medicamento destinado a tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresiones, psicosis, migraña o dolores y en particular dolores neuropáticos. Más en particular, los compuestos presentados como inhibidores de las MAO y/o las ROS se podrán utilizar para tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresiones y psicosis y los compuestos que se presenta que tienen una actividad moduladora de los canales de sodio se podrán utilizar para tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, migraña o dolores y en particular dolores neuropáticos.
Por sal, se entiende especialmente en la presente solicitud sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos, así como sales formadas a partir de bases.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende especialmente sales de adición de ácidos inorgánicos tales como: clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos tales como: acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. Entran igualmente en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, nos podemos referir a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1.986), 33, 201-217.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, igual que sus mezclas, en distintas proporciones, en agua.
Las administración de un medicamento según la invención, se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración prevista para medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g, según el tipo de compuesto activo utilizado.
Conforme a la invención, se pueden preparar compuestos de fórmula general (I) por los procedimientos descritos a continuación.
Preparación de los compuestos de la invención Generalidades
Las preparaciones de compuestos de la invención en los que \Omega representa OH se efectúan de manera análoga a las descritas en la solicitud de patente internacional PCT WO 99/09829 y la solicitud de patente europea EP 432 740.
En lo que se refiere a los compuestos de la invención en los que Het es un ciclo imidazol, el experto en la materia podrá consultar también útilmente la solicitud de patente internacional PCT WO 99/64401.
Las preparaciones de otros compuestos de la invención se efectúan de manera análoga a las descritas en la solicitud de patente internacional PCT WO 98/58934 (véanse en particular en las páginas 39 a 45 de este documento las síntesis de los compuestos intermedios de fórmulas generales (XXV) y (XXVIII)) o según los procedimientos descritos más adelante.
Por otro lado, los compuestos de fórmula general (I') se preparan de manera análoga a la de los compuestos de fórmula general (I); la enseñanza de la exposición que sigue para los compuestos de fórmula general (I) se podrá extender de una forma general a la síntesis de los compuestos de fórmula general (I').
Preparación de los compuestos de fórmula general (I)
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por las 8 rutas sintéticas ilustradas a continuación (esquema 1) a partir de los compuestos intermedios de fórmula general (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (I)bis, en los que A, B, \Omega, R^{1}, R^{2}, Het y n son tal como se definió anteriormente, L es un grupo saliente como, por ejemplo, un halógeno, Alq es un radical alquilo, Gp es un grupo protector para una función amina, por ejemplo un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y Gp' un grupo protector para una función alcohol, por ejemplo, un grupo de tipo bencilo, acetato o incluso sililo como terc-butildimetilsililo y por último A representa un enlace o un radical -(CH_{2})_{x}-, -CO-(CH_{2})_{x}-, -(CH_{2})_{y}-O- o -C(=NH)-. Por supuesto, el experto en la materia podrá elegir utilizar otros grupos protectores Gp y Gp' entre los que conozca y especialmente los citados en: Protective groups in organic synthesis, 2ª de., (John Wiley & Sons Inc., 1.991).
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Esquema 1
14
Ruta 1: Het es imidazol y \Omega es NR^{46}R^{47} pero no un radical de tipo carbamato.
Las aminas y las carboxamidas de fórmula general (I), esquema 2, en la que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, R^{47}, Het y n son tal como se definió anteriormente, se preparan por desprotección por ejemplo, en el caso en que Gp represente SEM, con fluoruro de terc-butilamonio (TBAF) en THF, de la amina de fórmula general (IV) para liberar la amina del heterociclo del compuesto de fórmula general (I). Las aminas protegidas de fórmula general (IV) son accesibles por una ruta general de síntesis descrita en Biorg. and Med. Chem. Lett. 1.993, 3, 915 y Tetrahedron Lett., 1.993, 34, 1.901 y más en particular en la solicitud de patente internacional PCT WO 98/58934.
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Esquema 2
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15
Ruta 2: Het es imidazol, oxazol o tiazol y \Omega es NR^{46}R^{47}.
Las aminas y las carboxamidas de fórmula general (I), esquema 3, en las que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het, g, k y n son tal como se definió anteriormente, \Delta representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, arilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo o hidroxialquilo y \Delta' representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o arilo cuando g o k no representan 0 o \Delta' representa un radical alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o un radical arilo preferiblemente desactivado (es decir, un radical arilo sustituido por un grupo atractor de electrones como por ejemplo un grupo nitro o ciano) cuando g o k representa 0, se preparan por condensación de aminas de fórmula general (V) con ácidos carboxílicos (o los cloruros de ácido correspondientes) de fórmula general (XIII) en las condiciones clásicas de la síntesis peptídica, con aldehídos de fórmula general (XII) en presencia de un agente reductor como el triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, en un alcohol alifático inferior como metanol y eventualmente en presencia de tamices moleculares o con derivados halogenados (Hal = átomo de halógeno) de fórmula general (XI). En particular, cuando \Delta representa un radical alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo o hidroxialquilo, los compuestos de fórmula general (V), se convierten en los correspondientes compuestos de fórmula general (I) por reacción con los derivados halogenados de fórmula general (XI), en un disolvente como acetonitrilo, diclorometano o acetona y en presencia de una base como por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Los derivados de fórmula general (V), son especialmente accesibles por una ruta general de síntesis descrita en Biorg. y Med. Chem. Lett., 1.993, 3, 915 y Tetrahedron Lett., 1.993, 34, 1.901 y más en particular en la solicitud de patente internacional WO 98/58934. Cuando R^{46} = H, los compuestos de fórmula general (V), se pueden preparar, por ejemplo, según un protocolo descrito en la solicitud de patente internacional WO 98/58934 (utilizando el aminoácido adecuado en lugar de N-Boc-sarcosinamida).
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Esquema 3
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16 
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En el caso particular en que R^{47} representa un radical cicloalquilo, las aminas de fórmula general (I), esquema 3bis, en la que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het y n son tal como se definió anteriormente e i representa un número entero de 0 a 4, se preparan por condensación de aminas de fórmula general (V) con cicloalquilcetonas de fórmula general (XIV), en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, en un alcohol alifático inferior como metanol y eventualmente en presencia de tamices moleculares a temperatura ambiente.
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Esquema 3bis
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Las sulfonamidas de fórmula general (I), esquema 3ter, en la que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het y n son tal como se definió anteriormente, R^{47} representa un radical -SO_{2}-\Delta y \Delta representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo, se preparan por condensación de aminas de fórmula general (V), con sulfocloruros de fórmula general (XV), en condiciones clásicas, por ejemplo, en un disolvente como dimetilformamida a temperatura ambiente.
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Esquema 3ter
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Las ureas de fórmula general (I), esquema 3cuater, en la que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, Het y n son tal como se definió anteriormente, R^{47} representa un radical -CO-NH-\Delta y \Delta representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo, se preparan por reacción de aminas de fórmula general (V), con isocianatos de fórmula general (XVI), en un disolvente inerte como diclorometano o 1,2-dicloroetano.
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Esquema 3cuater
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Ruta 3: Het es oxazol o tiazol, R^{1} y R^{2}, son ambos H y \Omega es OH.
Los derivados alcohólicos de fórmula general (I), esquema 4, en los que A, B, Het y n son tal como se definió anteriormente y R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno, se obtienen por reducción de ácidos o ésteres de fórmula general (VI) (accesibles por una ruta general de síntesis descrita en J. Med. Chem. 1.996, 39, 237-245 y la solicitud de patente internacional PCT WO 99/09829). Esta reducción se puede efectuar, por ejemplo, por acción de hidruro de boro o de litio y aluminio o incluso de hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente polar aprótico como tetrahidrofurano.
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Esquema 4
20
Ruta 4: Het es oxazol o tiazol y \Omega es NR^{46}R^{47}.
Las aminas de fórmula general (I), esquema 5, en las que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{46}, R^{47}, Het y n son tal como se definió anteriormente, se preparan por condensación de aminas primarias o secundarias de fórmula general R^{46}-NHR^{47}, con compuestos de fórmula general (VII) (en los que L representa preferiblemente un átomo de halógeno Hal, pero puede representar también un grupo mesilato o tosilato) según una ruta general de síntesis descrita en J. Med. Chem., 1.996, 39, 237-245 y la solicitud de patente internacional PCT WO 99/09829 o la patente de EE.UU. 4.123.529. Esta ruta de síntesis se puede emplear en particular cuando R^{46} y R^{47} tomados a la vez formen con el átomo de nitrógeno que los soporta un heterociclo no aromático de 4 a 8 eslabones. La reacción tiene lugar típicamente en un disolvente anhidro (por ejemplo, dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano o acetona) en presencia de una base (por ejemplo, Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en presencia de trietilamina) y preferiblemente calentando.
Esquema 5
21
Ruta 5: Het es imidazol y \Omega es un radical de tipo carbamato.
Cuando \Omega es un radical de tipo carbamato, los ácidos de fórmula general (VIII), se pueden ciclizar en forma de derivados de imidazol de fórmula general (I), esquema 6, por adición de carbonato de cesio seguido de una condensación con una \alpha-halogenocetona de fórmula A-CO-CH(B)-[Br, Cl] seguido de la adición de un gran exceso de acetato de amonio (por ejemplo, 15 ó 20 equivalentes por equivalente de ácido de fórmula general (VIII)). Esta reacción se efectúa preferiblemente en una mezcla de xilenos y calentando (se puede eliminar también, dado el caso, simultáneamente, el agua formada durante la reacción).
Esquema 6
22
Ruta 6: Het es imidazol, oxazol o tiazol y \Omega es NR^{46}R^{47}.
Cuando \Omega es un radical -NR^{46}R^{47} en el que R^{47} es un radical que comprende una terminación de tipo aminofenileno, alquilaminofenileno o dialquilaminofenileno, los compuestos de fórmula general (I), en la que A, B, Het, n, R^{1}, R^{2} y R^{46} son tal como se definió anteriormente y A representa un enlace o un radical -(CH_{2})_{x}-, -CO-(CH_{2})_{x}-, -(CH_{2})_{y}-O- o -C(=NH)-, siendo x e y números enteros de 0 a 6, pudiendo obtenerse, esquema 7, por reducción del compuesto de fórmula general (IX), por ejemplo por acción de hidrógeno en presencia de un catalizador de tipo paladio sobre carbono en un disolvente como, por ejemplo, metanol, etanol, diclorometano o tetrahidrofurano. La reducción de la función nitro también se puede efectuar, por ejemplo, calentando el producto en un disolvente apropiado tal como acetato de etilo con un poco de etanol en presencia de SnCl_{2} (J. Heterocyclic Chem. (1.987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1.984), 25 (8), 839-842) o en presencia de SnCl_{2}/Zn (Synthesis (1.996), 9, 1.076-1.078) con ayuda de NaBH_{4}-BiCl_{3} (Synth. Com. (1.995) 25 (23), 3.799-3.803) en un disolvente tal como etanol o utilizando después Ni Raney adicionado de hidrato de hidrazina (Monatshefte für Chemie, (1.995), 126, 725-732) o incluso con ayuda de indio en una mezcla de etanol y cloruro de amonio a reflujo (Synlett (1.998) 9, 1.028).
Cuando R^{47} es un radical de tipo aminofenileno, alquilaminofenileno o dialquilaminofenileno (Alq y Alq' son radicales alquilo idénticos o diferentes), se reduce el compuesto de fórmula general (IX) para conducir al derivado de anilina de fórmula general (I) y eventualmente mono- o dialquilado según reacciones clásicas conocidas por el experto en la materia. La monoalquilación se realiza por aminación reductora con un aldehído o por una sustitución nucleófila por reacción con un equivalente de halogenoalquilo Alq-Hal. Se puede realizar a continuación una segunda alquilación dado el caso, mediante un halogenoalquilo Alq'-Hal.
Esquema 7
23
En el caso particular en que Alq = Alq' = -CH_{3} y en que A no representa -CH_{2}-, el nitroderivado de fórmula general (IX) se tratará mediante cantidades adecuadas de paraformaldehído bajo un flujo de hidrógeno, en un disolvente como etanol y en presencia de un catalizador de tipo paladio sobre carbono (esquema 7bis).
Esquema 7bis
24
Ruta 7: Het es imidazol, oxazol o tiazol y \Omega es OH.
Esta ruta se puede utilizar cuando \Omega es OH. Contrariamente a la ruta 3, R^{1} y R^{2} no pueden ser átomos de hidrógeno. En este caso, los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener, esquema 8, por desprotección del alcohol protegido de fórmula general (X).
En el caso en que Gp' es un grupo protector de tipo sililo, la desprotección se podrá hacer, por ejemplo, por adición de fluoruro de tetra-terc-butilamonio en un disolvente como tetrahidrofurano. En el caso en que Gp'es un grupo protector de tipo bencilo, la desprotección se hará por hidrogenación en un disolvente como, por ejemplo, metanol, etanol, diclorometano o tetrahidrofurano. En el caso en que Gp' es un grupo protector de tipo acetato, la desprotección se podrá efectuar, por ejemplo, con ayuda de carbonato de sodio o de potasio en un disolvente alcohólico como metanol. Para los otros casos, el experto en la materia consultará útilmente el documento siguiente: Protective groups in organic synthesis, 2ª de., (John Wiley & Sons Inc., 1.991).
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Esquema 8
25
Ruta 8: Het es imidazol, oxazol o tiazol y \Omega es OR^{48} con R^{48} \cdot H.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que \Omega es un radical OR^{48} con R^{48} \cdot H se obtienen, por ejemplo, esquema 9, a partir de alcoholes de fórmula general (I) bis (que son los compuestos de fórmula general (I) tal como se definió anteriormente, en la que \Omega representa OH) por reacción de estos últimos con un halogenuro de fórmula general R^{48}-Hal (Hal = Br, Cl o I) en un disolvente como diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano anhidro o éter anhidro y en presencia de una base como carbonato de potasio o de sodio, hidruro de sodio o trietilamina.
En el caso en que los radicales A, B, R^{1} y R^{2} constan de las funciones alcohol, fenol, amina o anilina, puede ser necesario añadir etapas de protección/desprotección de esta funciones según métodos clásicos conocidos por el experto en la materia (etapas no representadas en el esquema 9).
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Esquema 9
26
Preparación de los compuestos intermedios de síntesis Preparación de imidazoles y tiazoles de fórmula general (V) Esquema general
El derivado cetónico no comercial de fórmula general (V.i) o (V.i)_{2} en la que A y B son como se definió en la fórmula general (I) se convierte, esquema 3.1, en la \alpha-bromo-cetona correspondiente de fórmula general (V.ii) o (V.ii)_{2} por reacción con un agente de bromación tal como CuBr_{2} (J. Org. Chem. (1.964), 29, 3.459), bromo (J. Het. Chem. (1.988), 25, 337), N-bromosuccinimida (J. Amer. Chem. Soc. (1.980), 102, 2.838) en presencia de ácido acético en un disolvente como acetato de etilo o diclorometano, HBr o Br_{2} en éter, etanol o ácido acético (Biorg. Med. Chem. Lett. (1.996), 6 (3), 253-258; J. Med. Chem. (1.988), 31 (10), 1.910-1.918; J. Am. Chem. Soc. (1.999), 121, 24) o incluso con ayuda de una resina de bromación (J. Macromol. Sci. Chem. (1.977), A11, (3) 507-514). En el caso particular en que A sea un radical p-dimetilaminofenilo, es posible utilizar el modo de operación que figura en la publicación Tetrahedron Lett., 1.998, 39 (28), 4.987. La amina de fórmula general (V) se obtiene a continuación según los procedimientos representados en los esquemas 3.2 (imidazoles) y 3.3 (tiazoles) más
adelante.
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Esquema 3.1
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27 
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Alternativamente a la síntesis presentada en el esquema 3.1, el experto en la materia podrá utilizar, dado el caso, una \alpha-clorocetona en lugar de una \alpha-bromocetona.
Obtención de imidazoles de fórmula general (V)
El ácido de fórmula general (V.iii), en la que Gp representa un grupo protector para una función amina, por ejemplo, un grupo protector de tipo carbamato, se trata, esquema 3.2, con Cs_{2}CO_{3} en un disolvente tal como metanol o etanol. A la sal de cesio recuperada se añade la \alpha-halogenocetona de fórmula general (V.ii) en un disolvente inerte tal como dimetilformamida. El cetoéster intermedio cicliza por calentamiento para hacerlo hervir a reflujo en xileno (mezcla de isómeros) en presencia de un gran exceso de acetato de amonio (15 ó 20 equivalentes por ejemplo) para dar el derivado de imidazol de fórmula general (V.iv) (eliminándose el agua formada eventualmente durante la
reacción).
En el caso en que R^{38} no sea H, la función amina del ciclo imidazol del compuesto de fórmula general (V.iv) es sustituida por reacción con el derivado halogenado R^{38}-Hal (Hal = átomo de halógeno); la función amino protegida se desprotege a continuación en condiciones clásicas (por ejemplo: ácido trifluoroacético o HCl en un disolvente orgánico cuando se trata de un grupo protector de tipo carbamato o incluso hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono cuando el grupo protector es un carbamato de bencilo).
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Esquema 3.2
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Obtención de tiazoles de fórmula general (V) destinados a la preparación de compuestos de fórmula general (I)_{1} o (I)_{2}
La tiocarboxamida de fórmula general (V.v) en la que Gp representa un grupo protector para una función amino, por ejemplo un grupo protector de tipo carbamato, obtenido por ejemplo por reacción de la carboxamida correspondiente con el reactivo de Lawesson o con (P_{2}S_{5})_{2}, se hace reaccionar, esquema 3.3, con la \alpha-bromocetona de fórmula general (V.ii) o (V.ii)_{2} según un protocolo experimental descrito en la bibliografía (J. Org. Chem., (1.995), 60, 5.638-5.642). Se desprotege a continuación la función amino protegida en condiciones clásicas, en medio ácido fuerte (por ejemplo: ácido trifluoroacético o HCl, en un disolvente orgánico, cuando se trata de un grupo protector de tipo carbamato), liberando la amina de fórmula general (V).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3.3
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29 
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Obtención de tiazoles de fórmula general (V) destinados a la preparación de compuestos de fórmula general (I)_{3}
Estos compuestos se obtienen según un método resumido en el esquema 3.4 a continuación. Se trata primero la carboxamida de fórmula general (VII.ii), por ejemplo, con el reactivo de Lawesson o con (P_{2}S_{5})_{2} después se hace reaccionar la tiocarboxamida de fórmula general (VII.iii) obtenida, con el derivado halogenado de fórmula general (V.vii) (véase Biorg. Med. Chem. Lett. (1.996), 6 (3), 253-258; J. Med. Chem. (1.988), 31 (10), 1.910-1.918; Tetrahedron Lett., (1.993), 34, (28), 4.481-4.484 o J. Med. Chem. (1.974), 17, 369-371 o incluso Bull. Acd. Sci. USSR Div. Chem. Sci (Engl Transl) (1.980) 29, 1.830-1.833). La amina protegida de fórmula general (V.viii) así obtenida es desprotegida a continuación en condiciones clásicas para el experto en la materia (por ejemplo: ácido trifluoroacético o HCl en un disolvente orgánico cuando Gp sea un grupo protector de tipo carbamato).
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Esquema 3.4
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Obtención de oxazoles de fórmula general (V) destinados a la preparación de compuestos de fórmula general (I)_{3}
Estos compuestos se obtienen según un método resumido en el esquema 3.5 a continuación. Se hace reaccionar la carboxamida de fórmula general (VII.ii) con el derivado halogenado de fórmula general (V.vii). La amina protegida de fórmula general (V.ix) así obtenida es desprotegida a continuación en condiciones clásicas para el experto en la materia, para dar el compuesto de fórmula general (V) (por ejemplo: ácido trifluoroacético o HCl en un disolvente orgánico cuando Gp sea un grupo protector de tipo carbamato).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3.5
31
Preparación de derivados cetónicos de fórmula general (V.i) y de ciertos derivados \alpha-bromocetónicos de fórmula general (V.ii), (v.ii)_{2} o (V.vii)
Los derivados cetónicos de fórmula general (V.i) no comerciales o sus homólogos \alpha-bromocetónicos son accesibles a partir de métodos de la bibliografía o de métodos similares que habrá adaptado el experto en la materia. En particular:
\blacklozenge cuando A representa un radical indolinilo o tetrahidroquinolilo, los compuestos de fórmula general (V.i) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como, por ejemplo, J. Med. Chem. (1.986), 29, (6), 1.009-1.015 o J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1.992), 24, 3.401-3.406. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (V.ii) en los que A representa un radical indolinilo o tetrahidroquinolilo en el que R^{33} representa H se pueden sintetizar según un protocolo ligeramente modificado con respecto al descrito en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1.992), 24, 3.401-3.406. Este protocolo se resume en el esquema 3.6 más adelante.
Esquema 3.6
32
La indolina o la tetrahidroquinoleína (T representa -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-) se protege utilizando cloruro de cloroacetilo para dar el compuesto de fórmula general (XVII), que se somete a una reacción de Friedel-Crafts (cloruro de cloroacetilo sustituido de fórmula general (XVIII), en la que B tiene el significado indicado anteriormente, en un disolvente como disulfuro de carbono y en presencia de cloruro de aluminio) para conducir al compuesto de fórmula general (XIX). A continuación, se hidroliza el compuesto de fórmula general (XIX) en presencia de ácido, por ejemplo una mezcla de ácido acético/HCl, para conducir a los compuestos de fórmula general (V.ii) en forma de una mezcla de isómeros meta y para. Estos isómeros se pueden separar por cristalización fraccionada en un disolvente como el ácido acético glacial.
El experto en la materia sabrá adaptar las síntesis descritas anteriormente al caso en que A represente un radical indolinilo o tetrahidroquinolilo en el que R^{33} no representa H. Por ejemplo, cuando R^{33} represente un radical alquilo o aralquilo, las etapas de protección y de desprotección serán inútiles.
\blacklozenge cuando A representa un radical del tipo 4-(4-hidroxifenil)fenilo, los compuestos de fórmula general (V.i) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo J. Org. Chem., (1.994), 59 (16), 4.482-4.489. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (V.i) y (V.ii) en los que A represente un radical del tipo 4-(4-hidroxifenil)fenilo son accesibles, por ejemplo, por el método ilustrado en el esquema 3.7 más adelante.
Esquema 3.7
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33
Los compuestos de fórmula general (V.i) o (V.ii), en los que S_{1}, S_{2}, S_{3} y S_{4} se eligen, independientemente, entre un átomo de hidrógeno y OH, ciano, nitro, alquilo, alcoxi o -NR^{10}R^{11} tal como se definió en la fórmula general (I), se preparan, esquema 3.7, a partir de ésteres de fórmula general (XX) (véase especialmente Chem. Lett. (1.998), 9, 931-932 y Synthesis (1.993), 8, 788-790). Por supuesto, las funciones fenol o anilina que resultan de la naturaleza de los sustituyentes R^{19}, R^{20}, R^{21}, S_{1}, S_{2}, S_{3} y S_{4} pueden conducir al experto en la materia a añadir a las etapas representadas en el esquema 3.7, etapas de protección (y más tarde en la síntesis de los compuestos de fórmula general (I), de desprotección) de estas funciones a fin de que no interfieran con el resto de la síntesis química. Se hidrolizan los ésteres de fórmula general (XX) para dar los ácidos de fórmula general (XXI). Se someten estos últimos a continuación a un acoplamiento con la N,O-dimetilhidroxilamina (Syn. Commun. (1.995), 25 (8), 1.255; Tetrahedron Lett. (1.999), 40 (3), 411-414) en un disolvente como dimetilformamida o diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina con diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol, para conducir a los compuestos intermedios de fórmula general (XXII). Los compuestos de fórmula general (V.i) se preparan a partir de compuestos de fórmula general (XXII) por una reacción de sustitución con MeLi (J. Med. Chem. (1.992), 35 (13), 2.392). Las bromoacetofenonas de fórmula general (V.ii) se mantienen accesibles a partir de la acetofenona de fórmula general (V.i) en las condiciones descritas anteriormente.
\blacklozenge Cuando A representa un radical carbazolilo, los compuestos de fórmula general (V.i) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo J. Org. Chem. (1.951), 16, 1.198 o Tetrahedron (1.980), 36, 3.017. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (V.ii) en los que A representa un radical carbazolilo, en el que R^{9} representa H, se pueden sintetizar según un protocolo ligeramente modificado con respecto al descrito para A = carbazolilo en Tetrahedron (1.980), 36, 3.017. Este método se resume en el esquema 3.6 más adelante.
Esquema 3.8
34
El carbazol de fórmula general (XXIII) se protege utilizando anhídrido acético para dar el compuesto de fórmula general (XXIV), que se somete a una reacción de Friedel-Crafts (cloruro de cloroacetilo sustituido de fórmula general (XVIII) tal como se definió anteriormente, en un disolvente como disulfuro de carbono y en presencia de cloruro de aluminio) para conducir al compuesto de fórmula general (XXV). A continuación, se hidroliza el grupo acilo que protege la función amino en presencia de ácido, por ejemplo una mezcla de AcOH/HCl, para conducir al compuesto de fórmula general (V.ii). Cuando A representa un radical carbazolilo en el que R^{9} representa alquilo o un grupo -COR^{15} (caso no representado en el esquema 3.8), la etapa de acilación inicial es inútil y las dos últimas etapas del esquema 3.8 permiten obtener los compuestos de fórmula general (V.ii). Por supuesto, las funciones fenol o anilina que resultan de la naturaleza de los sustituyentes R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden conducir al experto en la materia a añadir a las etapas representadas en el esquema 3.8, etapas de protección (y más tarde en la síntesis de los compuestos de fórmula general (I), de desprotección) de estas funciones a fin de que no interfieran con el resto de la síntesis química.
\blacklozenge Cuando A representa un radical fenotiazinilo, los compuestos intermedios de fórmula general (V.i). y (V.ii) son accesibles a partir de los métodos de la bibliografía: J. Heterocyclic Chem. (1.978), 15, 175-176 y Arzneimittel Forschung (1.962), 12, 48.
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula general (V.ii). en los que A representa un radical fenotiazinilo se pueden preparar según un protocolo ligeramente modificado con respecto al descrito para el radical fenotiazinilo en Arzneimittel Forschung (1.962), 12, 48, que se resume en el esquema 3.9 más adelante (véanse también los ejemplos). La fenotiazina de fórmula general (XXVI) se protege utilizando cloruro de cloroacetilo para dar el compuesto de fórmula general (XXVII), que se somete a continuación a una reacción de Friedel-Crafts (compuesto de fórmula general (XVIII) en un disolvente como disulfuro de carbono en presencia de cloruro de aluminio) para conducir al compuesto de fórmula general (XXVIII). Durante la última etapa del procedimiento, la hidrólisis con HCl/ácido acético va acompañada de un intercambio de halógeno y permite obtener la cloroacetona de fórmula general (V.ii). Por supuesto, las funciones fenol o anilina que resultan de la naturaleza de los sustituyentes R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden conducir al experto en la materia a añadir a las etapas representadas en el esquema 3.9, etapas de protección (y más tarde en la síntesis de los compuestos de fórmula general (I), de desprotección) de estas funciones a fin de que no interfieran con el resto de la síntesis química.
Esquema 3.9
35
\blacklozenge Cuando A representa un radical fenilaminofenilo, los compuestos de fórmula general (V.i) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía, como por ejemplo Chem. Commun., (1.998) 15, (6) 1.509-1.510 o Chem. Ber., (1.986), 119, 3.165-3.197 o métodos similares que habrá adaptado el experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula general (V.i)bis. y (V.ii)bis en los que A representa un radical fenilaminofenilo (que corresponde a los compuestos de fórmula general (V.i). y (V.ii). correspondientes cuya función anilina se ha acetilado), se pueden preparar según un protocolo ligeramente modificado con respecto al descrito para el radical fenilaminofenilo en Chem. Ber. (1.986), 119, 3.165-3.197. Este protocolo se resume en el esquema 3.10 más adelante.
Esquema 3.10
36
En el caso (representado en el esquema 3.10) en que el radical R^{9} del compuesto de fórmula general (I) que se tiene que sintetizar, es un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, la difenilamina de fórmula general (XXIX) formada después de la reacción de acoplamiento en presencia de CuI, se protege por acetilación utilizando, por ejemplo, anhídrido acético para dar el compuesto de fórmula general (V.i)bis. En el caso (no representado en el esquema 3.10) en que el radical R^{9} del compuesto de fórmula general (I) que se tiene que sintetizar, no es un átomo de hidrógeno o un radical acetilo, la etapa de acetilación se reemplaza por una etapa de sustitución sobre la anilina, según métodos clásicos conocidos por el experto en la materia, para dar el correspondiente compuesto de fórmula general (V.i). El compuesto de fórmula general (V.i)bis (o (V.i) en el caso no representado en el esquema 3.10) se somete a continuación a una reacción de bromación con ayuda de una resina de bromación, la resina PVPHP (Poli(Perbromuro-Hidrobromuro de VinilPiridinio) o poli(perbromuro de hidrobromuro de vinilpiridinio)), descrito en J. Macromol. Sci. Chem. (1.977), A11, (3), 507-514, para conducir al compuesto de fórmula general (V.ii)bis (o (V.ii), en el caso no representado en el esquema 3.10). Por supuesto, las funciones fenol o anilina que resultan de la naturaleza de los sustituyentes R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden conducir al experto en la materia a añadir a las etapas representadas en el esquema 3.10, las etapas de protección (y más tarde en la síntesis de los compuestos de fórmula general (I), de desprotección) de estas funciones a fin de que no interfieran con el resto de la síntesis química. La desprotección de la función anilina acetilada se efectuará en principio durante la última etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula general (I).
\blacklozenge Cuando A representa un radical benzopirano o benzofurano tal como se definió en la fórmula general (I), representando R^{32} un átomo de hidrógeno, los compuestos intermedios de fórmula general (V.i) y (V.ii) son accesibles por los métodos ilustrados en el esquema 3.11 más adelante.
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Esquema 3.11
37
Los compuestos de fórmulas generales (V.i) y (V.ii), esquema 3.11, en los que T es como se definió anteriormente y Gp = grupo protector, se preparan a partir de los ácidos de fórmula general (XXX). Los ácidos de fórmula general (XXX) se someten a un acoplamiento con la N,O-dimetilhidroxilamina (Syn. Commun. (1.995), 25, (8), 1.255; Tetrahedron Lett. (1.999), 40, (3), 411-414) en un disolvente como dimetilformamida o diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina con diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol, para conducir a los compuestos intermedios de fórmula general (XXXI). Se efectúa entonces la protección de la función fenol en forma de derivado de bencilo o terc-butildimetilsililo o por otros grupos protectores (Gp) conocidos por el experto en la materia, para conducir a los compuestos de fórmula general (XXXII). Los compuestos de fórmula general (V.i) se preparan a partir de compuestos de fórmula general (XXXII) por una reacción de sustitución con un reactivo de Grignard, MeMgCl (J. Het. Chem. (1.990), 27, 1.709-1.712) o con MeLi (J. Med. Chem. (1.992), 35, 13). Las bromoacetofenonas de fórmula general (V.ii) se mantienen accesibles a partir de la acetofenona de fórmula general (V.i) en las condiciones descritas anteriormente.
Alternativamente, el compuesto de fórmula general (V.ii) en el que R^{32} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, se puede preparar según un procedimiento en 3 etapas solamente (véase el esquema 3.12 - véanse también los ejemplos). En este procedimiento, la bromación en la última etapa del compuesto de fórmula general (V.i) para dar el compuesto de fórmula general (V.ii) se efectuará preferiblemente según J. Am. Chem. Soc. (1.999), 121, 24.
Esquema 3.12
38
\blacklozenge cuando A representa un radical bifenilo sustituido, las cetonas intermedias de fórmula general (V.i) son especialmente accesibles con ayuda de una síntesis de Suzuki (véase Baroni et coll., J. Org. Chem. 1.997, 62, 7.170-7.173; véase también el ejemplo 44 de la presente solicitud, etapa 44.1).
Cuando A representa un radical fenol sustituido, puede ser necesario utilizar compuestos intermedios de fórmula general (V.ii) tal como se definió anteriormente, cuya función fenol se ha acetilado (más adelante designados como compuestos de fórmula general (V.ii)ter). En particular:
\blacklozenge cuando A representa un radical 4-hidroxi-3,5-diisopropilfenilo, los derivados \alpha-bromocetónicos homólogos del compuesto de fórmula (V.ii) cuya función fenol está protegida por un radical acetilo, se pueden preparar como se resume en el esquema 3.13 más adelante.
Esquema 3.13
39
El 2,6-diisopropilfenol se acetila según métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo haciéndolo reaccionar con ácido acético en presencia de anhídrido de ácido trifluoroacético o con cloruro de acetilo en presencia de una base como por ejemplo K_{2}CO_{3}. El homólogo acetilado del 2,6-diisopropilfenol se somete entonces a un reordenamiento de Fries en presencia de cloruro de aluminio, en un disolvente como nitrobenceno, para conducir al compuesto de fórmula (V.i). A continuación, se acetila el compuesto de fórmula (V.i) para conducir al compuesto de fórmula (V.i)ter. Se efectúa entonces una bromación con CuBr_{2} como se describió anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula (V.ii)ter. La etapa de desprotección para liberar la función fenol intervendrá más tarde en la síntesis de
los compuestos de fórmula general (I) (en el momento que se juzgue el más apropiado para el experto en la materia).
\blacklozenge Cuando A representa un radical de tipo dimetoxifenol, los compuestos de fórmula general (V.ii)ter se pueden preparar de manera análoga a la síntesis descrita para el compuesto de fórmula (V.ii)ter derivado del 2,6-diisopropilfenol, eventualmente con algunas modificaciones de poca importancia al alcance del experto en la materia. Por ejemplo, cuando A representa el radical 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo, el correspondiente derivado \alpha-bromocetónico de fórmula (V.ii)ter se puede preparar, por ejemplo, como se indica en el esquema 3.13 a partir del compuesto comercial de fórmula (XXXV):
Esquema 3.14
40
Los compuestos de fórmula general (V.ii)_{2} en la que A y B son tal como se definió anteriormente, se pueden preparar según el método resumido en el esquema 3.15 más adelante.
Esquema 3.15
41
Los ácidos de fórmula general (XXXVI) se someten a un acoplamiento con la N,O-dimetilhidroxilamina (Syn. Commun. (1.995), 25, (8), 1.255; Tetrahedron Lett. (1.999), 40, (3), 411-414) en un disolvente como dimetilformamida o diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina con diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol, para conducir a los compuestos intermedios de fórmula general (XXXVII). Los compuestos de fórmula general (V.i)_{2} se preparan a partir de los compuestos de fórmula general (XXXVII) por una reacción de sustitución con derivados de litio o magnesio de fórmula general B-M, en la que M representa Li o MgHal (Hal = I, Br o Cl) en disolventes como éter o tetrahidrofurano anhidro. Las \alpha-bromo- o \alpha-clorocetonas de fórmula general (V.ii)_{2} son accesibles ahora a partir de cetonas de fórmula general (V.i)_{2} en las condiciones descritas anteriormente.
Por otro lado, los derivados \alpha-halogenocetónicos de fórmula general (V.vii), no comerciales, son accesibles a partir de métodos de la bibliografía. En particular, se pueden obtener según un procedimiento resumido en el esquema 3.16.
Esquema 3.16
42
Los aminoácidos protegidos de fórmula general (XXXVIII) se obtienen por la protección de los correspondientes aminoácidos por un grupo de tipo carbamato según métodos conocidos por el experto en la materia. Los ácidos de fórmula general (XXXVIII) se someten a continuación a un acoplamiento con la N,O-dimetilhidroxilamina (Syn. Commun. (1.995), 25, (8), 1.255; Tetrahedron Lett. (1.999), 40, (3), 411-414) en un disolvente como dimetilformamida o diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina con diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol, para conducir a los compuestos intermedios de fórmula general (XXXIX). Los compuestos de fórmula general (XLI) se preparan a partir de compuestos de fórmula general (XXXIX) por una reacción de sustitución con derivados de litio o de magnesio de fórmula general (XL) (en la que Hal = I, Br o Cl) en disolventes como éter o tetrahidrofurano anhidro. Las bromo o cloroacetofenonas de fórmula general (V.vii) son accesibles ahora a partir de acetofenona de fórmula general (XLI) en las condiciones descritas anteriormente.
Alternativamente, el experto en la materia podrá utilizar también o adaptar las síntesis descritas en Angew Chem. Int. (1.998), 37 (10), 411-414, Liebigs Ann. Chem. (1.995), 1.217 o Chemin. Pharm. Bull. (1.981), 29 (11), 3.249-3.255.
Preparación de derivados de ácidos de fórmula general (V.iii)
Los derivados de ácidos de fórmula general (V.iii) se pueden obtener, esquema 3.17, directamente, por reacción del aminoácido comercial de fórmula general (V.vi) con compuestos de tipo (ar)alquilcloroformiatos o di(ar)alquilcarbonatos (\Delta representa un radical alquilo o bencilo) en condiciones clásicas conocidas por el experto en la materia.
Esquema 3.17
43
Preparación de los compuestos de fórmula general (V.v)
Las tiocarboxamidas de fórmula general (V.v) se pueden obtener en tres etapas a partir de los compuestos de fórmula general (V.vi) como se indica en el esquema 3.18 a continuación. La función amina del aminoácido de fórmula general (V.vi) se protege primero en condiciones clásicas con tBu-O-CO-Cl o (tBu-O-CO)_{2}O(u otros grupos protectores conocidos por el experto en la materia), después el compuesto intermedio obtenido se convierte en su correspondiente amida por los métodos descritos en la bibliografía (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1.998) 20, 3.479-3.484 o la solicitud de patente internacional PCT WO 99/09829). Por último, la carboxamida se convierte en tiocarboxamida de fórmula general (V.v), por ejemplo por reacción con el reactivo de Lawesson, en un disolvente como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida preferiblemente entre la temperatura ambiente y la de reflujo de la mezcla o incluso con ayuda de (P_{2}S_{5})_{2} en condiciones clásicas para el experto en la materia.
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Esquema 3.18
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44 
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Alternativamente, las tiocarboxamidas de fórmula general (V.v) se pueden obtener igualmente, esquema 3.19, por adición de H_{2}S sobre los correspondientes cianoderivados de fórmula general (V.x), en condiciones clásicas conocidas por el experto en la materia.
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45 
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Preparación de los ácidos de fórmula general (VI) Preparación de los ácidos derivados de tiazoles de fórmula general (VI)
Los ácidos de fórmula general (VI) derivados de tiazoles se pueden preparar según procedimientos representados en el esquema 4.1 a continuación.
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Esquema 4.1
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46 
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Las carboxamidas de fórmula general (VII.ii) se tratan en condiciones clásicas, para dar la tiocarboxamida de fórmula general (VII.iii), por ejemplo por el reactivo de Lawesson o incluso con ayuda de (P_{2}S_{5})_{2} en condiciones clásicas para el experto en la materia. Alternativamente, el ácido de fórmula general (VII.i) se activa por acción de 1,1'-carbonildiimidazol, tratado después mediante metilamina en un disolvente polar aprótico como, por ejemplo, tetrahidrofurano. La carboxamida intermedia obtenida se convierte en la tiocarboxamida de fórmula general (VI.i) en condiciones clásicas, por ejemplo con ayuda del reactivo de Lawesson o incluso con ayuda de (P_{2}S_{5})_{2} en condiciones clásicas para el experto en la materia. Se hace reaccionar a continuación la tiocarboxamida de fórmula general (VII.iii) o (VI.i), con el compuesto de fórmula general (VI.ii), por ejemplo calentando para hacer hervir a reflujo en un disolvente como benceno, dioxano o dimetilformamida. Se puede saponificar a continuación el éster de fórmula general (VI.iii) obtenido por acción de una base como, por ejemplo, potasa en medio alcohólico o LiOH en tetrahidrofurano para dar el ácido de fórmula general (VI).
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Preparación de los ácidos derivados de oxazoles de fórmula general (VI)
Los ácidos de fórmula general (VI), derivados de oxazoles, se pueden preparar según un procedimiento representado en el esquema 4.2 a continuación.
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Esquema 4.2
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47 
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Las carboxamidas de fórmula general (VII.ii) se hacen reaccionar con el compuesto de fórmula general (VI.ii) calentando, por ejemplo para hacer hervir a reflujo, en ausencia o en presencia de un disolvente como dimetilformamida. Se puede saponificar a continuación el éster de fórmula general (VI.iv) obtenido, por acción de una base como, por ejemplo, potasa en medio alcohólico o LiOH en tetrahidrofurano para dar el ácido de fórmula general (VI).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Preparación de los ácidos derivados de isoxazolinas de fórmula general (VI)
Los ácidos derivados de isoxazolinas de fórmula general (VI).útiles en la preparación de compuestos de fórmula general (I)_{4}, se pueden preparar según un procedimiento representado en el esquema 4.3 más adelante.
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Esquema 4.3
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48 
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Los ácidos de fórmula general (VI), derivados de isoxazolinas, se pueden preparar como sigue: se hacen reaccionar los aldehídos comerciales de fórmula general (VI.v) con clorhidrato de hidroxilamina. La oxima de fórmula general (VI.vi) así obtenida se activa en forma de cloruro de oxima, de fórmula general (VI.vii), por reacción con la N-clorosuccinimida en DMF antes de reaccionar con los ésteres de fórmula general (VI.viii) (en la que Alq representa un radical alquilo) para conducir a los derivados de isoxazolinas según un protocolo experimental descrito en la bibliografía (Tetrahedron Lett., 1.996, 37 (26), 4.455; J. Med. Chem., 1.997, 40, 50-60 y 2.064-2.084). La saponificación de las isoxazolinas de fórmula general (VI.ix) se efectúa a continuación de manera clásica (por ejemplo por acción de KOH en un disolvente alcohólico o LiOH en un disolvente como tetrahidrofurano) para dar el ácido derivado de fórmula general (VI).
Los ésteres insaturados no comerciales de fórmula general (VI.x) se pueden preparar según métodos descritos en la bibliografía (J. Med. Chem., 1.987, 30, 193; J. Org. Chem., 1.980, 45, 5.017).
Preparación de tiazoles y oxazoles de fórmula general (VII) Esquema general
Los ácidos de fórmula general (VII.i), esquema 5.1, se convierten en las correspondientes carboxamidas de fórmula general (VII.ii), por métodos descritos en la bibliografía (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1.998), 20, 3.479-3.484 o la solicitud de patente internacional PCT WO 99/09829). Los compuestos de fórmula general (VII) se pueden obtener a continuación de manera clásica según los procedimientos representados en los esquemas 5.2 y 5.3 (tiazoles) y el esquema 5.4 (oxazoles) más adelante.
Esta ruta de síntesis es útil para preparar a continuación los compuestos que responden a las subfórmulas generales (I)_{1} y (I)_{3}.
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Esquema 5.1
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49 
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Obtención de los tiazoles de fórmula general (VII)
Cuando R^{1} y R^{2} representan los dos H, los tiazoles de fórmula general (VII) destinados a la preparación de compuestos de fórmula general (I)_{3} se pueden preparar según el método resumido en el esquema 5.2. La carboxamida de fórmula general (VII.ii) se convierte en la correspondiente tiocarboxamida de fórmula general (VII.iii) en presencia de reactivo de Lawesson, en un disolvente como dioxano o benceno a una temperatura preferiblemente comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo de la mezcla. La tiocarboxamida de fórmula general (VII.iii) se trata a continuación con el \alpha-halogenocetoéster de fórmula general (VII.iv), en la que Alq representa un radical alquilo (por ejemplo metilo, etilo o terc-butilo), para dar el éster de fórmula general (VII.v), que se reduce al alcohol correspondiente de fórmula general (VII.vi), por ejemplo por acción de hidruro de litio y aluminio o de hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente como tetrahidrofurano. Este último se puede convertir después en un derivado halogenado de fórmula general (VII) según métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, en el caso de un derivado bromado (L = Br), por reacción con CBr_{4} en presencia de trifenilfosfina en diclorometano a temperatura ambiente.
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Esquema 5.2
50
Los tiazoles de fórmula general (VII) destinados a la preparación de compuestos de fórmula general (I)_{1} se pueden preparar según el método resumido en el esquema 5.3. El cianoderivado de fórmula general (VII.vii), en la que Gp' es un grupo protector para una función alcohol (por ejemplo un grupo bencilo o -CO-p en el que p representa alquilo, por ejemplo metilo o terc-butilo), se convierte en la tiocarboxamida correspondiente de fórmula general (VII.viii), por acción de H_{2}S en un disolvente como etanol en presencia de trietanolamina a una temperatura preferiblemente comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo de la mezcla. La tiocarboxamida de fórmula general (VII.viii) se trata a continuación con la \alpha-halogenocetona de fórmula general (VII.ix) para dar el compuesto de fórmula general (VII.x), que se protege para dar el alcohol correspondiente de fórmula general (VII.xi), según métodos conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, cuando Gp' es un grupo protector de tipo acetato, éste se retira in situ por acción de una disolución acuosa de carbonato de sodio). Este último se puede convertir después en un derivado halogenado de fórmula general (VII), según métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, en el caso de un derivado bromado (L = Br), por reacción con CBr_{4} en presencia de trifenilfosfina en diclorometano a temperatura
ambiente.
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Esquema 5.3
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51 
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Obtención de oxazoles de fórmula general (VII)
Cuando R^{1} y R^{2} representan los dos H, los oxazoles de fórmula general (VII), destinados a la preparación de compuestos de fórmula general (I)_{3} se pueden preparar según el método resumido en el esquema 5.4. La carboxamida de fórmula general (VII.ii), se trata con el \alpha-halogenocetoéster de fórmula general (VII.iv), en la que Alq representa un radical alquilo (por ejemplo metilo, etilo o terc-butilo), para dar el éster/ácido de fórmula general (VII.xii). Este último se reduce al alcohol correspondiente de fórmula general (VII.xiii), por ejemplo por acción de hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente como tetrahidrofurano cuando se parte del éster o por acción de diborano en tetrahidrofurano cuando se parte del ácido. Este último se puede convertir después en un derivado halogenado de fórmula general (VII) según métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, en el caso de un derivado bromado (L = Br), por reacción con CBr_{4} en presencia de trifenilfosfina en diclorometano a temperatura ambiente.
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Esquema 5.4
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52 
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Preparación de los ácidos de fórmula general (VII.i)
Los ácidos de fórmula general (VII.i), no comerciales, son accesibles a partir de los métodos de la bibliografía. En particular:
-
cuando A representa un radical fenotiazinilo, los ácidos de fórmula general (VII.i) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo J. Med. Chem. (1.992), 35, 716-724, J. Med. Chem. (1.998), 41, 148-156; Synthesis (1.988) 215-217 o J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1.998), 351-354;
-
cuando A representa un radical indolinilo, los ácidos de fórmula general (VII.i) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo J. Het. Chem. (1.993), 30, 1.133-1.136 o Tetrahedron (1.967), 23, 3.823;
-
cuando A representa un radical fenilaminofenilo, los ácidos de fórmula general (VII.i) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo J. Amer. Chem. Soc. (1.940), 62, 3.208; Zh. Obshch. Khim. (1.953) 23, 121-122 o J. Org. Chem. (1.974), 1.239-1.243;
-
cuando A representa un radical carbazolilo, los ácidos de fórmula general (VII.i) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo J. Amer. Chem. Soc. (1.941), 63, 1.553-1.555; J. Chem. Soc. (1.934), 1.142-1.144; J. Chem. Soc. (1.945), 945-956 o Can. J. Chem. Soc. (1.982), 945-956 y
-
cuando A representa un radical del tipo 4-(4-hidroxifenil)fenilo, se hará referencia por ejemplo a la publicación siguiente: Synthesis, (1.993) 788-790.
Preparación de los compuestos de fórmula general (VIII)
Cuando R^{1} y R^{2} representan los dos H, los aminoácidos protegidos de fórmula general (VIII) son o comerciales u obtenidos por protección de aminoácidos comerciales por un grupo de tipo carbamato según métodos conocidos por el experto en la materia.
Cuando al menos uno de R^{1} y R^{2} no es H y n = 0, los aminoácidos protegidos de fórmula general (VIII) se obtienen en una etapa, esquema 6.1, por alquilación, en un disolvente como tetrahidrofurano y a una temperatura baja, del compuesto comercial de fórmula general (VIII.i) con ayuda de 3 equivalentes de butillitio y de aproximadamente un equivalente de derivado halogenado de fórmula general (VIII.ii), en la que R^{1} representa un radical de tipo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo y Hal un átomo de halógeno. Según el caso, se puede efectuar una segunda alquilación (no representada en el esquema 6.1) de manera similar, permitiendo así obtener compuestos de fórmula general (VIII), en los que ni R^{1} ni R^{2} representan H.
Esquema 6.1
53
Preparación de imidazoles, tiazoles y oxazoles de fórmula general (IX)
La preparación de compuestos intermedios de fórmula general (IX) se describe en la solicitud de patente internacional WO 98/58934 (véanse en particular las páginas 10 a 50 y los ejemplos de este documento) o se efectúa por analogía a partir de los productos de partida comerciales.
Preparación de alcoholes protegidos de fórmula general (X) Preparación de los compuestos de fórmula general (X) derivados de imidazoles
Se trata sucesivamente el ácido de fórmula general (X.i), esquema 8.1, por Cs_{2}CO_{3}, el compuesto de fórmula general (V.ii) y por NH_{4}OAc, para dar el compuesto de fórmula general (X). Las condiciones de reacción son análogas a las descritas más arriba para este tipo de síntesis.
Esquema 8.1
54
Preparación de los compuestos de fórmula general (X) derivados de tiazoles
Se trata el cianoderivado de fórmula general (X.ii), esquema 8.2, con H_{2}S para dar la tiocarboxamida de fórmula general (X.iii), que condensada sobre el compuesto de fórmula general (V.ii), permite obtener el compuesto de fórmula general (X). Las condiciones de reacción son análogas a las descritas más arriba (esquema 5.3) para este tipo de síntesis.
Esquema 8.2
55
Preparación de ácidos de fórmula general (XXXVI)
Los ácidos de fórmula general (XXXVI) no comerciales son accesibles a partir de métodos de la bibliografía o de métodos similares que habrá adaptado el experto en la materia. En particular:
\blacklozenge cuando A representa un radical fenotiazinilo, los ácidos de fórmula general (XXXVI) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía: J. Org. Chem. (1.956), 21, 1.006; Chem. Abstr., 89, 180029 y Arzneimittel Forschung (1.969), 19, 1.193.
\blacklozenge cuando A representa un radical difenilamina, los ácidos de fórmula general (XXXVI) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía: Chem. Ber., (1.986), 119, 3.165-3.197; J. Heterocyclic Chem. (1.982), 15, 1.557-1.559; Chem. Abstr., (1.968), 68, 68730x o por adaptación de estos métodos por el experto en la materia;
\blacklozenge cuando A representa un radical del tipo 4-(4-hidroxifenil)fenilo, los ácidos de fórmula general (XXXVI) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo Tetrahedron Lett. (1.968), 4.739 o J. Chem. Soc., (1.961), 2.898.
\blacklozenge cuando A representa un radical carbazolilo, los ácidos de fórmula general (XXXVI) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo J. Amer. Chem. (1.946), 68, 2.104 o J. Het. Chem. (1.975), 12, 1547-549.
\blacklozenge cuando A representa un radical de tipo benzopirano o benzofurano, los ácidos de fórmula general (XXXVI) son accesibles por métodos de la bibliografía como por ejemplo Syn. Común., (1.982), 12 (8), 57-66; J. Med. Chem. (1.995), 38 (15), 2.880-2.886 o Helv. Chim. Acta, (1.978), 61, 837-843.
\blacklozenge cuando A representa un radical indolinilo o tetrahidroquinolilo, los ácidos de fórmula general (XXXVI) son accesibles a partir de métodos de la bibliografía como por ejemplo J. Med. Chem. (1.997), 40, (7), 1.049-1.062; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1.997), 1.519-1.524; Chem. Abstr., (1.968), 69, 43.814k o Chem. Abstr., (1.966), 66, 17.538c.
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Por supuesto, las funciones fenol, amina o anilina que resultan de la naturaleza de los sustituyentes sobre el radical A de los compuestos de fórmula general (XXXVI) pueden conducir al experto en la materia a añadir a las etapas descritas etapas de protección/desproteccion de estas funciones a fin de que no interfieran con el resto de la síntesis química.
A menos que no se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el comprendido comúnmente por un especialista ordinario del campo al que pertenece esta invención. Asimismo, todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes y todas las demás referencias mencionadas en la presente memoria, se incorporan como referencia.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben ser considerados en ningún caso como una limitación al alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol 1.1) 2-cianoetil(metil)carbamato de terc-butilo
Se ponen en disolución 0,1 moles de N-metil-\beta-alaninonitrilo en diclorometano (100 ml) conteniendo 20,9 ml (0,12 moles) de diisopropiletilamina. Se enfría la mezcla a 0ºC, después se añade por fracciones Boc-O-Boc (26,2 g; 0,12 moles) y se permite agitar la mezcla una noche a temperatura ambiente. Se vierte después el medio de reacción sobre agua helada y se extrae en diclorometano. Se lava sucesivamente la fase orgánica con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y con agua, después por último con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca a continuación la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El aceite marrón rojizo obtenido se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
1.2) 3-amino-3-tioxopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Se disuelven 43,4 mmoles del compuesto intermedio 1.1 en etanol (40 ml) conteniendo trietilamina (6,1 ml). Se hace burbujear a continuación H_{2}S en la mezcla, durante 3 h, antes de evaporar los disolventes a sequedad. El producto esperado se obtiene después de cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: 50% de acetato de etilo en heptano) en forma de aceite naranja claro. La cristalización de este aceite en éter diisopropílico da un sólido blanco con un rendimiento del 15%. Punto de fusión: 104ºC.
1.3) 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-N-metil-2-tiazoletanamina
Se disuelve el compuesto intermedio 1.2 (2,11 mmoles) y bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona (6,9 g; 2,11 mmoles) en tolueno (75 ml), en atmósfera de argón, después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lleva a reflujo el medio de reacción durante 4 horas. Después de evaporación de los disolventes, se diluye el residuo con diclorometano y se lava con una disolución saturada de NaCl. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se cristaliza el producto esperado en forma de sólido blanco. Punto de fusión: 204ºC.
1.4) Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
Se disuelven 1,95 mmoles del compuesto intermedio 1.3 en acetato de etilo (20 ml). Se enfría la disolución a 0ºC, después se burbujea gas HCl durante 10 minutos. Se permite que la mezcla vuelva a temperatura ambiente agitando mientras tanto. Después de filtración y secado a vacío, se recupera el producto esperado en forma de cristales blancos que se lavan con éter. Rendimiento cuantitativo. Punto de fusión: 206-208ºC.
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Ejemplo 2 2,6-diterc-butil-4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-4-il]fenol
Este compuesto se puede obtener según un procedimiento análogo al descrito para el compuesto intermedio 1.C de la solicitud de patente internacional PCT WO 99/09829, en la que el bromopiruvato de etilo reemplaza al 4-cloroacetoacetato y se reduce a continuación el éster intermedio aislado, con ayuda de DIBAL en diclorometano a 0ºC. Se trata a continuación la mezcla de reacción con una disolución acuosa de NH_{4}Cl y se filtra sobre celite. Se extrae con una mezcla 50/50 de diclorometano y acetato de etilo. Después de decantación, secado sobre sulfato de magnesio, filtración y evaporación del líquido filtrado, una cristalización en etanol permite obtener el producto esperado en forma de polvo blanco. Punto de fusión: 167-168ºC.
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Ejemplo 3 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol 3.1) N'-(terc-butoxicarbonil)-N'-metilalaninamida
Se disuelven 12 mmoles de Boc-N-Me-DL-Ala-OH en dimetoxietano. Se añade gota a gota N-metilmorfolina, después cloroformiato de isobutilo. Después de 15 minutos de agitación de la mezcla a -15ºC, se burbujea amoníaco (NH_{3}), después se continua manteniendo la mezcla agitada a esta temperatura durante una noche. Se filtra el precipitado obtenido. Se emplea el producto, una vez seco, tal cual en la etapa siguiente.
3.2) 2-amino-1-metil-2-tioxoetil(metil)carbamato de terc-butilo
Este compuesto se obtiene por reacción con P_{2}S_{5} en las condiciones descritas en el ejemplo 12, etapa 12.2.
3.3) 1-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]etil(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto intermedio 3.2 y la bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona se condensan según un protocolo análogo al descrito en la etapa 1.3.
3.4) Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la etapa 1.4 del ejemplo 1, reemplazando el compuesto intermedio 3.3 al compuesto intermedio 1.3. Se obtiene el producto esperado en forma de polvo blanco. Punto de fusión: 236-237ºC.
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Ejemplo 4 2,6-diterc-butil-4-[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol 4.1) pivalato de [4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metilo
Se prepara el compuesto intermedio 4.1 según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 1, etapa 1.3, utilizando 2-(terc-butilcarboniloxi)tioacetamida en lugar del compuesto intermedio 1.2 y reemplazando tolueno a benceno. El compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 100%. Punto de fusión: 114,6-116,0ºC.
4.2) 2,6-diterc-butil-4-[2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol
Se disuelve el compuesto intermedio 4.1 (1,25 mmoles) en metanol (20 ml). Se deja enfriar la disolución con ayuda de un baño de hielo, después se añade gota a gota una disolución de NaOH 1N. Se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente agitando mientras tanto. Después de evaporación a sequedad y dilución con agua del residuo, se neutraliza la disolución con ayuda de ácido cítrico y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con cloruro de sodio en disolución acuosa saturada antes de secarla sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 88%. Punto de fusión: 126,4-127,4ºC.
4.3) 2,6-diterc-butil-4-[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol
Se metila el compuesto intermedio 4.2 (1 equivalente) por reacción con 1,1 equivalentes de yodometilo en presencia de 2 equivalentes de trietilamina, efectuándose la reacción en tetrahidrofurano. Se obtiene un polvo crema oscuro. Punto de fusión: 115,8-117ºC.
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Ejemplo 5 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol 5.1) 2,6-diterc-butil-4-{4-[(bromometil)-1,3-oxazol-2-il]fenol
Se disuelve el compuesto del ejemplo 2 (4,70 mmoles) en diclorometano (30 ml). Después de añadir CBr_{4} (2,02 g; 6,10 mmoles), se deja enfriar el medio de reacción a 0ºC. Se añade PPh_{3} (1,48 g; 5,63 mmoles) por fracciones, después se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Se vierte después el medio de reacción sobre agua helada antes de extraerse en diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua salada antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El aceite bruto obtenido es suficientemente puro para poderse utilizar directamente en la etapa siguiente.
5.2) Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol
Se disuelven 33 mmoles de metilamina (disolución 2 M en THF) en acetonitrilo (50 ml). Se añaden 5,48 mmoles del compuesto intermedio 5.1 disueltos en acetonitrilo (50 ml) a 0ºC, después se permite agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporan los disolventes, después se reparte el residuo entre acetato de etilo y una disolución acuosa al 10% de NaHCO_{3}. Se lava la fase orgánica con agua salada antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se obtiene después el clorhidrato solubilizando la base en éter y añadiendo 1,2 ml de una disolución 1 N de HCl en éter. Después de filtración y lavado del sólido formado con éter, se obtiene un polvo naranja oscuro. Punto de fusión: se descompone a 150ºC.
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Ejemplo 6 N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}acetamida 6.1) {4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxifenil]-1,3-tiazol-2-il}metilcarbamato de bencilo
Este compuesto se prepara según un protocolo experimental descrito en la solicitud de patente internacional WO 98/58934 (ver preparación de los compuestos intermedios 26.1 y 26.2), utilizando Z-Gly-NH_{2} en lugar de N-Bocsarcosinamida. El compuesto esperado se obtiene en forma de aceite amarillo pálido con un rendimiento del 99%. MH+ = 453,20.
6.2) 4-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il}-2,6-di(terc-butil)-fenol
A una disolución de 0,106 g (1,1 mmoles) del compuesto intermedio 6.1 en 10 ml de metanol se añaden gota a gota 0,1 ml de una disolución de hidróxido de potasio al 40%. Después de una noche de agitación a reflujo, se concentra la mezcla de reacción a vacío y se diluye el residuo con diclorometano y se lava con una disolución de HCl 1 N, después 50 ml de una disolución saturada de NaCl. Se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se obtiene el producto esperado después de cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: 5% de etanol en diclorometano) en forma de una espuma marrón con un rendimiento del 76%. MH+ = 319,29.
6.3) N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}acetamida
Se disuelve el compuesto intermedio 6.2 (2 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se añade trietilamina (3 mmoles) y se deja enfriar la mezcla a 0ºC. Se añade gota a gota a continuación cloruro de acetilo (3 mmoles). Una vez terminada la adición, se vuelve a llevar la mezcla a temperatura ambiente y se agita una noche a esta temperatura antes de verterse sobre agua helada. Se extrae la fase acuosa con diclorometano y se lava la fase orgánica obtenida con agua salada antes de secarse sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación de los disolventes, se obtiene el producto esperado después de cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: 3% de etanol en diclorometano), con un rendimiento del 79%. Espuma crema oscuro. MH+ = 361,2.
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Ejemplo 7 [4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de etilo
Se deja enfriar a 10ºC una disolución que contiene el compuesto intermedio 6.2 descrito anteriormente (5 mmoles) y 5 ml de una disolución de hidróxido de sodio 1 N. Se añaden simultáneamente cloroformiato de etilo (5 mmoles) y 2,5 ml de una disolución de hidróxido de sodio 2 N. Después de 16 horas de agitación, a 23ºC, se añaden aproximadamente 0,5 ml de una disolución de ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 11 N) para ajustar el pH a 4-5. Se extrae el aceite obtenido con acetato de etilo (2 x 5 ml), se lava con agua, después se seca sobre sulfato de magnesio. Se evaporan los disolventes y se recupera el producto esperado en forma de cristales blancos. MH+ = 391,2.
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Ejemplo 8 2,6-diterc-butil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol 8.1) 4-[2-(bromometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol
Se disuelven 1,5 g (4,70 mmoles) del compuesto intermedio 4.2, el (2,6-diterc-butil-4-[2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol en diclorometano (30 ml). Después de añadir CBr_{4} (2,02 g; 6,10 mmoles), se deja enfriar el medio de reacción a 0ºC. Se añade PPh_{3} (1,48 g; 5,63 mmoles) por fracciones, después se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Se vierte después el medio de reacción sobre agua helada antes de extraerse en diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua salada antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El producto esperado se obtiene después de cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: 30% de acetato de etilo en heptano), para conducir a un aceite marrón con un rendimiento del 92%. Este producto es suficientemente puro para poderlo utilizar directamente en la etapa siguiente. MH+ = 382,20.
8.2) 2,6-diterc-butil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol
Se disuelven 1,57 mmoles de morfolina y 0,4 ml (2,62 mmoles) de trietilamina en dimetilformamida (15 ml). Se añaden 0,400 g (1,05 mmoles) del compuesto intermedio 8.1 disueltos en dimetilformamida (5 ml), después se permite agitar la mezcla a temperatura ambiente, durante 18 horas. Se vierte a continuación el medio de reacción sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua salada antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se obtiene el producto esperado después de cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: 50% de acetato de etilo en heptano), para conducir a un aceite naranja con un rendimiento del 92%. Se obtienen cristales crema claro. Punto de fusión: 136,7-137,2ºC.
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Ejemplo 9 2,6-diterc-butil-4-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la tiomorfolina a la morfolina en la segunda etapa. Se obtiene el producto esperado en forma de sólido naranja claro. Punto de fusión: 153,4-154,6ºC.
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Ejemplo 10 4-[2-(anilinometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la anilina a morfolina en la segunda etapa. Se obtiene el producto esperado en forma de cristales pardos. Punto de fusión: 147,2-148,0ºC.
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Ejemplo 11 2,6-diterc-butil-4-(2-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol 11.1) Clorhidrato de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-2-tiazolmetanamina
Este compuesto se obtiene utilizando un protocolo experimental idéntico al de las etapas 14.1 a 14.4 del ejemplo 14 (véase más adelante).
11.2) 2,6-diterc-butil-4-(2-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol
A una disolución de 1 mmol del compuesto intermedio 11.1 en 20 ml de dimetilformamida, se añaden gota a gota a temperatura ambiente, en atmósfera de argón, 5 mmoles de trietilamina y un ligero exceso (1,2 mmoles) de N-dimetil-N-(2-cloroetil)amina. Después de 24 horas de agitación a 80ºC, se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada. Se extrae con acetato de etilo, se lava con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra la disolución. El producto esperado se obtiene después de cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano que contiene 5% de etanol con trazas de amoníaco a diclorometano que contiene 5% de etanol con trazas de amoníaco). Después de evaporación, las fracciones puras dan un aceite marrón viscoso. MH+ = 404,26.
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Ejemplo 12 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol 12.1) N-Boc-sarcosinamida
Se ponen en disolución 15,0 g (0,120 moles) de clorhidrato de sarcosinamida (N-Me-Gly-NH_{2}-HCl) en diclorometano que contiene 46,2 ml (0,265 moles) de diisopropiletilamina. Se deja enfriar la mezcla a 0ºC, después se añade por fracciones Boc-O-Boc (28,8 g; 0,132 moles) y se permite agitar la mezcla una noche a temperatura ambiente. Se vierte después el medio de reacción sobre agua helada y se extrae con diclorometano. Se lava sucesivamente la fase orgánica con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y agua, después por último con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca a continuación la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el producto obtenido por cristalización en éter diisopropílico para conducir a un sólido blanco con un rendimiento del 72%. Punto de fusión: 103ºC.
12.2) 2-{[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil}amino-etanotioamida
Se disuelven 16,0 g (0,085 moles) del compuesto intermedio 12.1 en dimetoxietano (500 ml) y se deja enfriar a 5ºC la disolución obtenida. Se añade bicarbonato de sodio (28,5 g; 0,34 moles) después, por pequeñas porciones, (P_{2}S_{5})_{2} (38,76 g; 0,17 moles). Se permite que el medio de reacción vuelva a temperatura ambiente agitando mientras durante 24 horas. Después de evaporación a vacío de los disolventes, se añade al residuo una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrae la disolución con ayuda de acetato de etilo. Se lava sucesivamente la fase orgánica con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y agua, después por último con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca a continuación la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el producto obtenido por cristalización en éter para conducir a un sólido de color blanco con un rendimiento del 65%. Punto de fusión: 150-151ºC.
12.3) Bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)propan-1-ona
Este compuesto se obtiene de manera simple por reacción de 1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)propan-1-ona (preparada a partir del 2,6-diterc-butilfenol según Russ. J. Org. Chem. (1.997), 33, 1.409-1.416) con bromo en ácido acético o incluso según un protocolo descrito en una de las siguientes referencias: Biorg. Med. Chem. Lett. (1.996), 6 (3), 253-258; J. Med. Chem. (1.988), 31 (10), 1.910-1.918; J. Am. Chem. Soc. (1.999), 121, 24.
12.4) 5-metil-4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-N-metil-2-tiazolmetanamina
Se disuelve el compuesto intermedio 12.2 (4,3 g; 2,11 mmoles) y el compuesto intermedio 12.3 (2,11 mmoles) en tolueno (75 ml) en atmósfera de argón, después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 4 horas. Después de evaporación de los disolventes, se diluye el residuo con acetato de etilo y se lava con una disolución de NaHCO_{3} al 10%, después con una disolución saturada de NaCl. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El producto esperado se obtiene después de cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: 30% de acetato de etilo en heptano). El aceite recuperado se utiliza tal cual en la etapa que sigue.
12.5) Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
Este compuesto se obtiene en forma de polvo blanco por un protocolo experimental análogo al de la etapa 1.4 del ejemplo 1. Punto de fusión: 140-142ºC.
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Ejemplo 13 Clorhidrato de 1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanamina 13.1) 2-cloro-1-(10H-fenotiazin-2-il)etanona
La 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona se prepara a partir de la fenotiazina después de un protocolo descrito en la bibliografía (J. Heterocyclic. Chem. (1.978), 15, 175 y Arzneimittel Forschung, (1.962), 12, 48), que va seguido por una reacción de desprotección en medio ácido (ácido acético y ácido clorhídrico) del grupo cloroacetilo (que ha servido para proteger la posición 10 de la fenotiazina durante la reacción de Friedel-Crafts).
13.2) 2-amino-2-tioxoetilcarbamato de bencilo
Se disuelven 85 mmoles de Z-Gly-NH_{2} en dimetoxietano (500 ml) y se deja enfriar a 5ºC la disolución obtenida. Se añade bicarbonato de sodio (28,5 g; 0,34 moles) después, en pequeñas porciones, (P_{2}S_{5})_{2} (38,76 g; 0,17 moles). Se permite que el medio de reacción vuelva a temperatura ambiente agitándose mientras durante 24 horas. Después de evaporación a vacío de los disolventes, se añade al residuo una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y se extrae la disolución con ayuda de acetato de etilo. Se lava sucesivamente la fase orgánica con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y agua, después por último con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca a continuación la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica a continuación el producto obtenido por cristalización en éter.
13.3) [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de bencilo
Se acoplan los compuestos intermedios 13.1 y 13.2 según un protocolo análogo al descrito en la etapa 1.3 del ejemplo 1.
13.4) Clorhidrato de 1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la etapa 1.4 del ejemplo 1, reemplazando el compuesto intermedio 13.3 al compuesto intermedio 1.3. Después de secado a vacío, se obtiene el producto esperado en forma de un polvo verde oscuro. Punto de fusión: >275ºC.
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Ejemplo 14 N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilacetamida 14.1) N-Boc-sarcosinamida
La preparación de este compuesto ya se ha descrito en la etapa 12.1 del ejemplo 12.
14.2) 2-{[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil}amino-etanotioamida
La preparación de este compuesto ya se ha descrito en la etapa 12.2 del ejemplo 12.
14.3) 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-N-metil-2-tiazolmetanamina
Se disuelve el compuesto intermedio 14.2 (4,3 g; 2,11 mmoles) y la bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona (6,9 g; 2,11 mmoles) en benceno (75 ml), en atmósfera de argón, después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 4 horas. Después de evaporación de los disolventes, se diluye el residuo con diclorometano y se lava con una disolución saturada de NaCl. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El producto esperado se obtiene después de cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: 20% de acetato de etilo en heptano) en forma de un aceite que cristaliza muy lentamente en el frigorífico, con un rendimiento del 28%. Punto de fusión: 126,5-127,3ºC.
14.4) Clorhidrato de 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-2-tiazolmetanamina
Se disuelven 1,95 mmoles del compuesto intermedio 14.3 en acetato de etilo (20 ml). Se deja enfriar la disolución a 0ºC, después se burbujea gas HCl durante 10 minutos. Se permite que la mezcla vuelva a temperatura ambiente manteniéndola agitada mientras. Después de filtración y secado a vacío, se recupera el producto esperado (rendimiento cuantitativo).
14.5) N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilacetamida
Este compuesto se obtiene según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 6.3 del ejemplo 6, reemplazando el compuesto intermedio 14.5 al compuesto intermedio 6.2. Cristales blancos. Punto de fusión: 132,3-133,1ºC.
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Ejemplo 15 Clorhidrato de 1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina 15.1) 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-metoxifenil]-N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-N-metil-2-tiazolmetanamina
Se metila el compuesto intermedio 14.3 por acción de yoduro de metilo en presencia de NaH en tetrahidrofurano para dar el producto esperado. El aceite marrón que se obtiene se emplea tal cual en la etapa siguiente.
15.2) Clorhidrato de 1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina
El modo de operación es análogo al de la etapa 14.4 del ejemplo 14, reemplazando el compuesto intermedio 15.1 al compuesto intermedio 14.3 y siendo el acetato de etilo reemplazado por una mezcla de acetato de etilo y éter. Se recupera el producto esperado en forma de cristales crema claro. Punto de fusión: 218,4-219,6ºC.
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Ejemplo 16 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]-fenol
El protocolo experimental es idéntico al utilizado en las etapas 14.1 a 14.4 del ejemplo 14, reemplazando la N-etilglicinoamida (J. Med. Chem. (1.995), 38 (21), 4.244-4.256) a la N-sarcosinamida en la primera etapa. Cristales blancos. Punto de fusión: 232,4-234,6ºC.
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Ejemplo 17 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la 4-fenilpiperazina a la morfolina en la segunda etapa. Cristales crema claro. Punto de fusión: 225,3-226,9ºC.
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Ejemplo 18 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la N-metilhomopiperazina a la morfolina en la segunda etapa. Cristales blancos: Punto de fusión: 222,1-225,4ºC.
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Ejemplo 19 Clorhidrato de N-{1-[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-metilamina: 19.1) 1-(4-anilinofenil)etanona
Se disuelve 4-amino-acetofenona (4,87 g; 36,0 mmoles) en dimetilformamida (75 ml). Se añaden 15 g (0,108 moles) de carbonato de potasio (secado previamente a 170ºC, en atmósfera de argón), 7,236 g (36,0 mmoles) de yodobenceno, 0,4 g de cobre en polvo y una cantidad catalítica de yoduro de cobre. Se lleva la mezcla de reacción a reflujo durante 12 horas. Después de permitir que el medio de reacción vuelva a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se vierte sobre agua helada. Después de extracción con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el producto obtenido por cristalización en heptano para conducir a un sólido amarillo con un rendimiento del 53,4%. Punto de fusión 105ºC.
19.2) N-(4-acetilfenil)-N-fenilacetamida
Este compuesto se obtiene según un método inspirado en Tetrahedron (1.980), 36, 3.017-3.019. Se pone el compuesto intermedio 19.1 (60 mmoles) en suspensión en 150 ml de anhídrido acético. Se añade ácido perclórico al 70% (0,5 ml). Después de calentamiento durante 15 minutos, a 70ºC, se vierte la mezcla sobre hielo y se filtra el precipitado formado. Después de secado a vacío, redisolución en diclorometano y tratamiento con negro de huesos, se filtra la suspensión sobre celite y se evaporan los disolventes. Después de cristalización en heptano, se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 54,2%. Punto de fusión: 118-120ºC (valor en la bibliografía: 122-123ºC).
19.3) N-[4-(bromoacetil)fenil]-N-fenilacetamida
Se disuelve el compuesto intermedio 19.2 (0,633 g; 2,5 mmoles) en metanol (20 ml) y se añade 1 g (2,0 mmoles) de resina de bromación PVPHP (J. Macromol. Sci. Chem. (1.977), A11, (3), 507-514). Después de agitación en atmósfera de argón, durante 4 horas, se filtra y se enjuagan las resinas con metanol. Después de evaporación de los disolventes del líquido filtrado y cristalización en metanol, se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 59%. Punto de fusión: 152-153ºC.
19.4) (4-[4-[acetil(fenil)amino]fenil]-1,3-tiazol-2-il)metil(metil)carbamato de terc-butilo
Se disuelven el compuesto intermedio 19.3 (2,11 mmoles) y el compuesto intermedio 3.2 (2,11 mmoles) en tolueno (75 ml), en atmósfera de argón, después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 4 horas. Después de la evaporación de los disolventes, se diluye el residuo con diclorometano y se lava con una disolución saturada de NaCl. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se obtiene el producto esperado y se emplea tal cual en la etapa siguiente.
19.5) Clorhidrato de N-{1-[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-metilamina
Se trata el compuesto intermedio 19.4 (1,5 mmoles) con HCl concentrado (15 ml) y ácido acético (30 ml). Después de hacerlo hervir a reflujo durante 24 h y de la evaporación de los disolventes, se recoge el residuo en tolueno, se evaporan de nuevo los disolventes, después se cristaliza el producto en un poco de agua. Se obtiene un polvo gris. Punto de fusión: >250ºC.
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Ejemplo 20 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
Se pone a reaccionar el compuesto intermedio 6.2 (2 mmoles), en disolución en metanol (20 ml), con acetona (2,2 mmoles), NaBH_{4} (2,2 mmoles) en presencia de tamices moleculares. Se convierte a continuación el producto de la reacción en clorhidrato según un modo de operación análogo al de la etapa 1.4 del ejemplo 1. Cristales blancos. Punto de fusión: 197,1-198,8ºC.
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Ejemplo 21 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 20, reemplazando la ciclohexanona a la acetona. Cristales blancos. Punto de fusión: 202,1-203,4ºC.
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Ejemplo 22 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-isopropilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la N-isopropilpiperazina a la morfolina en la segunda etapa. Cristales blancos. Punto de fusión: 238,4-239,7ºC.
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Ejemplo 23 Clorhidrato de N-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la etapa 19.4 del ejemplo 19, reemplazando el compuesto intermedio 13.1 al compuesto intermedio 19.3, yendo seguida esta etapa por una etapa análoga a la de la etapa 1.4 del ejemplo 1 con el fin de obtener el clorhidrato. Polvo verde oscuro. Punto de fusión: >250ºC.
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Ejemplo 24 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la N-etilpiperazina a la morfolina en la segunda etapa. Cristales blancos. Punto de fusión: 247,0-248,8ºC.
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Ejemplo 25 Clorhidrato de N-{[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-etilamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para las etapas 14.1 a 14.4 del ejemplo 14, reemplazando la N-etil-glicinoamida (J. Med. Chem. (1.995), 38 (21), 4.244-56) a la sarcosinamida y reemplazando el compuesto intermedio 19.3 a la bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona. Polvo verde oscuro. Punto de fusión: >250ºC.
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Ejemplo 26 Clorhidrato de N-{[4-(10H-fenotinin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}etanamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para las etapas 14.1 a 14.4 del ejemplo 14, reemplazando la N-etil-glicinoamida (J. Med. Chem. (1.995), 38 (21), 4.244-56) a la sarcosinamida y reemplazando el compuesto intermedio 13.1 a la bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona. Polvo verde oscuro. Punto de fusión: >250ºC.
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Ejemplo 27 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-(2-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la 4-dimetilaminopiperidina (J. Med. Chem. (1.983), 26, 1.218-1.223 o J. Chem. Soc. (1.957), 3.165-3.172), a la morfolina en la segunda etapa. Polvo verde oscuro. Punto de fusión: 113,0-113,4ºC.
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Ejemplo 28 Clorhidrato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol 28.1) 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando el clorhidrato de piperidin-4-ona (J. Org. Chem. (1.949),14, 530-535) a la morfolina y empleándose 2 equivalentes de trietilamina suplementarios en la segunda etapa. Se emplea el producto obtenido tal cual en la etapa siguiente.
28.2) Clorhidrato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol
Se reduce el compuesto intermedio 28.1 en alcohol por acción de NaBH_{4} en metanol. Una vez terminada la reacción, se añaden diclorometano y agua salada al medio de reacción. Se extrae la fase acuosa con diclorometano y se lava con agua salada. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes.
Se pone en disolución el producto obtenido anteriormente, en acetato de etilo y se deja enfriar la disolución a 0ºC. Se añade lentamente una disolución 1 N de HCl en éter (3 equivalentes), manteniéndose la mezcla a la temperatura de 0ºC durante la adición, después se permite que vuelva a temperatura ambiente, manteniéndose la agitación así durante 12 horas. Se recupera el producto esperado en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 215,4-218,2ºC.
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Ejemplo 29 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4-metilpentilo 29.1) N-{[(4-metilpentil)oxi]carbonil}-\beta-alanina
Se añade trifosgeno a 23ºC (5,3 g; 0,019 moles) a una disolución que contiene 4-metil-1-pentanol (5 g; 0,049 moles) en 80 ml de diclorometano. Se deja enfriar la mezcla a 0ºC, después se añade gota a gota piridina (3,8 g; 0,049 moles). Se recoge la mezcla a 23ºC y se mantiene la agitación durante 2 h. Se evaporan los disolventes con ayuda de un evaporador rotatorio. Se filtra el sólido blanco recuperado sobre frita después de haberlo triturado en éter. Se evapora el éter del líquido filtrado.
Se deja enfriar a 10ºC una mezcla que contiene \beta-alanina (4,4 g; 0,049 moles) y 50 ml de una disolución de hidróxido de sodio 1 N. Se añaden simultáneamente a la mezcla de \beta-alanina e hidróxido de sodio, preparada anteriormente, cloruro de 4-metilpentilcarbonato recién preparado anteriormente y 50 ml de una disolución de hidróxido de sodio 1 N a 5ºC. Después de 16 horas de agitación a 23ºC, se añaden aproximadamente 80 ml de una disolución de ácido clorhídrico (aproximadamente 1 N) para ajustar el pH a 4-5, hasta la obtención de un ligero precipitado blanco. Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lava el extracto con agua, después se seca sobre sulfato de magnesio. Se obtiene un aceite incoloro (7,2 g; rendimiento del 68%). RMN de ^{1}H (\delta ppm, DMSO): 0,85 (dc, 6H); 1,15 (m, 2H); 1,49-1,53 (m, 3H); 2,35 (t, 2H); 3,14-3,19 (m, 2H); 3,88-3,91 (m, 2H); 7,04 (se, 1H); 12 (se, 1H).
29.2) 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4-metilpentilo
Se agita a 23ºC, durante 1 hora, una mezcla del compuesto intermedio 29.1 (4,52 g; 0,021 moles) y carbonato de cesio (3,4 g; 0,0105 moles) en 35 ml de metanol. Se elimina el metanol por evaporación a presión reducida en un evaporador rotatorio. Se disuelve la mezcla obtenida en 70 ml de dimetilformamida, después se añade 2-bromo-4-fenilacetofenona (5,7 g; 0,021 moles). Después de 16 horas de agitación, se evapora el disolvente a presión reducida. Se recoge la mezcla obtenida en acetato de etilo, después se filtra el bromuro de cesio. Se evapora el acetato de etilo del líquido filtrado y se recoge el aceite de reacción en una mezcla de xilenos (300 ml) y acetato de amonio (32 g; 0,42 moles). Se calienta para hacer hervir a reflujo aproximadamente una hora y media, evacuando después el agua con ayuda de un Dean-Stark, después de enfriamiento, se vierte una mezcla de agua helada y acetato de etilo en el medio de reacción. Después de decantación, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, después se evapora a vacío. Después de purificación sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano/5-5 a 10-0), se obtiene un polvo de color blanco (rendimiento del 10%). Punto de fusión: 128,3ºC. MH+= 392,3.
Los compuestos de los ejemplos 30 a 43 se obtienen según procedimientos análogos al descrito para el ejemplo 29 o anteriormente en la parte titulada "Préparation des composés de formule générale (I)". 
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Ejemplo 30 2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo
Punto de fusión: 119,2ºC. MH+ = 385,3.
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Ejemplo 31 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de isopentilo
Punto de fusión: 128-130ºC. MH+ = 378,3.
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Ejemplo 32 2-[4-(4-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo
Punto de fusión: 138-140ºC. MH+ = 470,2.
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Ejemplo 33 2-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo
Punto de fusión: 173ºC. MH+ = 378,2.
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Ejemplo 34 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo
Punto de fusión: 98,4ºC. MH+ = 392,15.
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Ejemplo 35 2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo
Punto de fusión: 110-114ºC. MH+ = 385,3.
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Ejemplo 36 2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4,4,4-trifluorobutilo
Punto de fusión: 148,3ºC. MH+ = 411,3.
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Ejemplo 37 2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo
Punto de fusión: 197,4ºC. MH+ = 444,4.
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Ejemplo 38 2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo
Punto de fusión: 118-120ºC. MH+ = 441,3.
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Ejemplo 39 2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo
Punto de fusión: 116,8ºC. MH+ = 346,2.
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Ejemplo 40 2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo
Punto de fusión: 177,5ºC. MH+ = 450,3.
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Ejemplo 41 2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo
Punto de fusión: 122,4ºC. MH+ = 391,2.
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Ejemplo 42 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 2-feniletilo
Punto de fusión: 142-143ºC. MH+ = 412,2.
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Ejemplo 43 2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 149,3ºC. MH+ = 382,2.
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Ejemplo 44 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo 44.1) 1-(1,1'-bifenil-4-il)propan-1-ona
Se calienta para hacer hervir a reflujo, durante 4 h, una mezcla que contiene ácido fenilbórico (6,1 g; 50 mmoles), 4'-bromopropiofenona (10,65 g; 50 mmoles), carbonato de sodio (5,3 g; 50 mmoles) y cloruro de paladio (500 mg; 2,8 mmoles), en 300 ml de agua.
Se añade a continuación ácido bórico (1 g; 0,8 mmoles), después se calienta otra vez durante 30 minutos. A la mezcla, que ha vuelto a 23ºC, se vuelven a añadir 250 ml de acetato de etilo, después se filtra sobre frita, después sobre papel GFA. Se decanta el líquido filtrado y se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, antes de secarse sobre MgSO_{4} y se concentra con la ayuda de un evaporador rotatorio. Se agita el precipitado durante 30 minutos, en 100 ml de isopentano y 5 ml de diclorometano. Después de filtración sobre frita, se enjuaga el sólido en isopentano. Se obtiene un polvo de color crema (8,7 g; 83%). Punto de fusión: 98-99ºC. MH+ =211,1.
44.2) 1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-bromopropan-1-ona
Se agita el compuesto intermedio 43.1 preparado anteriormente con una resina de bromación PVPHP (30 g; 2 mmoles Br_{3}/g) en 120 ml de tolueno, durante 3 h, a una temperatura de aproximadamente 5ºC. Se vuelve a añadir aproximadamente 15 g de resina de bromación, después se agita otra vez durante 3 h, a 23ºC. Se añaden de nuevo aproximadamente 15 g de resina, después se permite agitar la mezcla durante 16 h. Se recupera la resina por filtración sobre frita y se enjuaga con tolueno después con diclorometano. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se agita el precipitado obtenido en acetato de isopropilo durante 30 minutos. Se filtra sobre frita y se enjuaga con isopentano. Se obtiene un polvo de color crema (9,58 g; 87%). Punto de fusión: 102-104ºC. MH+ =398,2.
44.3) N-(butoxicarbonil)-\beta-alanina
Se deja enfriar a 10ºC una disolución que contiene \beta-alanina (8,9 g; 0,1 moles) y 100 ml de una disolución de hidróxido de sodio 1 N. Se añaden simultáneamente cloroformiato de n-butilo (13,66 g; 0,1 moles) y 50 ml de una disolución de hidróxido de sodio 2 N. Después de 16 horas de agitación, a 23ºC, se añaden aproximadamente 10 ml de una disolución de ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 11 N) para ajustar el pH a 4-5. Se extrae el aceite obtenido con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lava con agua, después se seca sobre sulfato de magnesio. El producto cristaliza en isopentano en forma de un polvo blanco (rendimiento del 68%). Punto de fusión: 50,5ºC.
44.4) 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Se agita a 23ºC, durante 1 hora, una mezcla de N-(butoxicarbonil)-\beta-alanina (preparada en la etapa 44.3; 3,27 g; 0,0173 moles) y carbonato de cesio (2,81 g; 0,0087 moles) en 50 ml de metanol. Se elimina el metanol por evaporación a presión reducida en un evaporador rotatorio. Se disuelve la mezcla obtenida en 50 ml de dimetilformamida, después se añade el compuesto intermedio 44.2 (5 g; 0,0173 moles). Después de 16 horas de agitación, se evapora el disolvente a presión reducida. Se recoge la mezcla obtenida en acetato de etilo, después se filtra el bromuro de cesio. Se evapora el acetato de etilo del líquido filtrado y se recoge el aceite de la reacción en una mezcla de xileno (80 ml) y acetato de amonio (26,6 g; 0,35 moles). Se calienta para hacerlo hervir a reflujo aproximadamente una hora y media, evacuando el agua con ayuda de un Dean-Stark después, después de enfriamiento se vierte una mezcla de agua helada y acetato de etilo en el medio de reacción. Después de decantación, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, después se evapora a vacío. Después de purificación sobre columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-etanol/9-1), se obtiene un aceite incoloro que cristaliza en una mezcla de isopentano y éter isopropílico. Después de filtración y secado se obtiene un polvo de color blanco (3,31 g; rendimiento del 50%). Punto de fusión: 143-144ºC. MH+ = 378,2.
Los compuestos de los ejemplos 45 a 49 se obtienen según procedimientos análogos al descrito para el ejemplo 44 o anteriormente en la parte titulada "Préparation des composés de formule générale (I)". 
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Ejemplo 45 2-[4-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 168,4ºC. MH+ = 378,2.
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Ejemplo 46 2-[4-(4-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 164,2ºC. MH+ = 398,2.
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Ejemplo 47 2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 113,8ºC. MH+ = 382,2.
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Ejemplo 48 2-{4-[4'-(metiltio)-1,1'-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}etilcarbamato de butilo:
Punto de fusión: 167,9ºC. MH+ = 410,3.
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Ejemplo 49 2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 105,7ºC. MH+ = 430,2.
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Ejemplo 50 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol 50.1) 2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)ietil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
En un matraz que contiene 20 ml de MeOH anhidro, en atmósfera inerte, se añaden sucesivamente 0,636 g (2,0 mmoles) del compuesto intermedio 6.2, 0,16 ml (2,2 mmoles) de propionaldehído y 1 g de tamiz molecular de 4 \ring{A}, pulverulento, previamente activado. Se agita vigorosamente la mezcla de reacción durante 18 horas, antes de la adición, por porciones, de 0,083 g (2,2 mmoles) de NaBH_{4}. La agitación se mantiene 4 horas suplementarias, después se añaden 5 ml de agua. Un cuarto de hora después, se filtra el tamiz y se extrae la mezcla de reacción 2 veces, con 100 ml de Cl_{2}Cl_{2}. Se lava sucesivamente la fase orgánica con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera antes de secarla sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo sobre una columna de sílice (eluyente: 30% de acetato de etilo en heptano).
Se obtiene un aceite amarillo empleado tal cual en la etapa siguiente.
50.2) Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol
Se disuelve el compuesto intermedio 50.1 en éter anhidro (15 ml). Se deja enfriar la disolución a 0ºC, después se añade gota a gota un exceso de una disolución de HCl 1 N en éter (0,6 ml). Se permite que la mezcla vuelva a temperatura ambiente manteniendo mientras la agitación. Después de filtración, lavado con éter, después con isopentano y secado a vacío, se recupera un sólido blanco grisáceo con un rendimiento del 4%. MH+ = 361,2.
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Ejemplo 51 Clorhidrato de N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-propilamina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la etapa 50.1 del ejemplo 50, reemplazando el compuesto del ejemplo 13 al compuesto intermedio 6.2. Se obtiene un sólido amarillo-verdoso con un rendimiento del 32%. MH+ = 354,2.
Ejemplo 52 N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}butan-1-amina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la butilamina a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 25,6%. Punto de fusión: 139,0-141,0ºC.
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Ejemplo 53 Clorhidrato de N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}pentan-1-amina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la etapa 50.1 del ejemplo 50, reemplazando el compuesto del ejemplo 13 y el valeraldehído, respectivamente, al compuesto intermedio 6.2 y el propionaldehído. Se obtiene un sólido de color oscuro con un rendimiento del 38%. MH+ = 382,2.
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Ejemplo 54 Clorhidrato de (R, S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-3-ol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la (R, S)-3-hidroxipiperidina a la morfolina en la etapa 8.2. El producto obtenido en forma de base se salifica según el protocolo descrito para la etapa 50.2, para conducir a un sólido crema claro, con un rendimiento del 81%. Punto de fusión: 126,9-130,1ºC.
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Ejemplo 55 Clorhidrato de (R, S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando la (R, S)-3-hidroxipirrolidina a la morfolina en la etapa 8.2. El producto obtenido en forma de base se salifica según el protocolo descrito para la etapa 50.2, para conducir a un sólido crema claro, con un rendimiento del 93%. Punto de fusión: 79,8-83,3ºC.
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Ejemplo 56 [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanol 56.1) Pivalato de [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilo
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 1.3 del ejemplo 1, utilizando respectivamente, 2-(terc-butilcarboniloxi)tioacetamida y 2-bromo-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona en lugar del compuesto intermedio 1.2. y la bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil]etanona. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verdoso con un rendimiento del 63,2%. Punto de fusión: 120,0-122,0ºC.
56.2) [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanol
Este compuesto se prepara a partir del compuesto intermedio 56.1, según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 4.2 del ejemplo 4. El compuesto esperado se obtiene en forma de un sólido verdoso con un rendimiento del 61%. Punto de fusión: 145,0-147,0ºC.
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Ejemplo 57 N,N-dimetil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-amina 57.1) 2-[2-(bromometil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 8.1 del ejemplo 8, utilizando el compuesto intermedio 56.2 en lugar del compuesto intermedio 4.2. El compuesto esperado se obtiene en forma de cristales verde-amarillo dorado brillante, con un rendimiento del 42%. Punto de fusión: 165-170ºC (descomp.).
57.2) N, N-dimetil- N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 8.2 del ejemplo 8, utilizando respectivamente el compuesto intermedio 57.1 y la N,N-dimetilamina en lugar del compuesto intermedio 8,1 y de la morfolina. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 41,8%. Punto de fusión: 155,0-157,0ºC.
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Ejemplo 58 Clorhidrato de 2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la N-metilpiperazina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. El producto obtenido en forma de base se salifica según el protocolo descrito para la etapa 50.2 para conducir a un sólido gris con un rendimiento del 67%. Punto de fusión: 210,0-212,0ºC.
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Ejemplo 59 2-[2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la piperidina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. El producto obtenido en forma de base se salifica según el protocolo descrito para la etapa 50.2 para conducir a un sólido gris amarillento con un rendimiento del 67%. Punto de fusión: 186,0-188,0ºC.
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Ejemplo 60 Clorhidrato de 2-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina 60.1) 4-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, utilizando respectivamente el compuesto intermedio 57.1 y la N-terc-butoxicarbonilpiperazina en vez del compuesto intermedio 8.1 y de la morfolina. Se obtiene el compuesto esperado con un rendimiento del 81,2%. MH+ = 481,2.
60.2) Clorhidrato de 2-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa1,4 del ejemplo 1, reemplazando el compuesto intermedio 60.1 al compuesto intermedio 1.3. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris-verdoso con un rendimiento del 78,9%. Punto de fusión: 210,0-215,0ºC.
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Ejemplo 61 Clorhidrato de 1-{[4-(3,5-ditercbutil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol 61.1) Clorhidrato de 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina
Se mezclan aminodifenilmetano (55 g; 0,3 moles) y epiclorhidrina (23,5 ml; 0,3 moles) en metanol (200 ml). Se lleva la mezcla a reflujo durante 5 días. Se evapora a continuación el metanol para dar un sólido beige. Este último se filtra y se lava con éter para conducir a un sólido blanco con un rendimiento del 45%. Punto de fusión: 186,0-186,4ºC.
61.2) Azetidin-3-ol
Se pone en disolución el compuesto intermedio 61.1, en una mezcla de etanol / THF (7:3), a la que se añade agua para obtener una buena solubilización. Se purga la atmósfera con argón y después hidrógeno antes de poner la mezcla a temperatura ambiente a una presión de 3x10^{5} Pa (3 bar) de hidrógeno. Después de filtración y lavado con etanol, se evaporan los disolventes y se recoge en éter la pasta residual. Se filtra el sólido formado y se enjuaga con éter para conducir a un sólido blanco (rendimiento del 86%). Punto de fusión: 74,0-76,8ºC.
61.3) Clorhidrato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 61.2 a la morfolina en la etapa 8.2. Se salifica el producto obtenido en forma de base, según el protocolo descrito para la etapa 50.2 para conducir a un sólido crema claro con un rendimiento del 74%. Punto de fusión: 124,2-126,5ºC.
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Ejemplo 62 2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 al compuesto intermedio 8.1 en la etapa 8.2 para conducir a un sólido blanco roto con un rendimiento del 86,0%. Punto de fusión: 203,0-205,0ºC.
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Ejemplo 63 2-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la homopiperazina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y la morfolina en la etapa 8.2. El producto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 27,0%. Punto de fusión: 135-137ºC.
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Ejemplo 64 2-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la homopiperazina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y la morfolina en la etapa 8.2. El producto esperado se obtiene en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 27,0%. Punto de fusión: 135-137ºC.
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Ejemplo 65 Clorhidrato de (3R)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el (R)-3-pirrolidinol a la morfolina en la etapa 8.2. El producto obtenido en forma de base se salifica según el protocolo descrito para la etapa 50.2 para conducir a un sólido blanco con un rendimiento del 93%. Punto de fusión: 162,0-164,6ºC.
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Ejemplo 66 Clorhidrato de (3S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el (S)-3-pirrolidinol a la morfolina en la etapa 8.2. El producto obtenido en forma de base se salifica según el protocolo descrito para la etapa 50.2 para conducir a un sólido blanco con un rendimiento del 93%. Punto de fusión: 162,8-165,9ºC.
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Ejemplo 67 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la pirrolidina a la morfolina en la etapa 8.2. El producto obtenido en forma de base se salifica según el protocolo descrito para la etapa 50.2 para conducir a un sólido blanco roto con un rendimiento del 73%. Punto de fusión: 188,0-195,0ºC.
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Ejemplo 68 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4{-[2-(butilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la butilamina a la morfolina en la etapa 8.2. El producto obtenido en forma de base se salifica según el protocolo descrito para la etapa 50.2 para conducir a un sólido blanco roto con un rendimiento del 72%. Punto de fusión: 179,7-180,2ºC.
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Ejemplo 69 2-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la N-etilpiperazina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. El producto esperado se obtiene en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 57,7%. Punto de fusión: 182,0-184,0ºC.
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Ejemplo 70 Clorhidrato de N-metil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]metil}amina 70.1) Metil{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 44.4 del ejemplo 44, reemplazando el Boc-Sar-OH y la 2-cloro-1-[10-(cloroacetil)-10H-fenotiazin-2-il)etanona (véase la etapa 13.1 del ejemplo 13) respectivamente, a la N-(butoxicarbonil)-\beta-alanina y al compuesto intermedio 44.2, mientras el etanol reemplaza al metanol en la etapa 44.4. El producto esperado se obtiene con un rendimiento del 81,6% y se emplea tal cual en la etapa siguiente.
70.2) Clorhidrato de N-metil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]metil}amina
Se desprotege el compuesto intermedio 70.1 antes de convertirlo en clorhidrato según un modo de operación análogo al de la etapa 1.4 del ejemplo 1. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo marrón con un rendimiento del 53,7%. Punto de fusión: 190,0-195,0ºC.
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Ejemplo 71 [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo
Se pone en disolución el compuesto del ejemplo 13 (0,622 g; 2,0 mmoles) en dioxano (100 ml), se deja enfriar a 0ºC. Se añade trietilamina, después gota a gota cloroformiato de metilo (2,5 mmoles). Se permite agitar a continuación el medio de reacción, durante 3 horas, a temperatura ambiente, antes de verterlo sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el producto esperado sobre columna de sílice (eluyente: 10% de acetona en diclorometano). Se recogen las fracciones puras y se evaporan los disolventes para dar un sólido blanco roto con un rendimiento del 46,0%. Punto de fusión: 151-153ºC.
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Ejemplo 72 [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de butilo
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 71, utilizando cloroformiato de n-butilo en lugar de cloroformiato de metilo. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 61,0%. Punto de fusión: 186,0-188,0ºC.
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Ejemplo 73 N-neopentil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 50.1 del ejemplo 50, reemplazando el compuesto del ejemplo 13 y el pivaldehído respectivamente, al compuesto intermedio 6.2 y el propionaldehído. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco roto con un rendimiento del 40,6%. Punto de fusión: 172,0-174,0ºC.
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Ejemplo 74 1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la 4-hidroxi-piperidina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 52,5%. Punto de fusión: 205,0-207,0ºC.
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Ejemplo 75 N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}acetamida
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 6, reemplazando el compuesto del ejemplo 13 al compuesto intermedio 6.2 en la etapa 6.3. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 25,0%. Punto de fusión: 219,0-221,0ºC.
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Ejemplo 76 N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}butanamida
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 6, reemplazando el compuesto del ejemplo 13 y el cloruro de butanoílo, respectivamente, al compuesto intermedio 6.2 y el cloruro de acetilo en la etapa 6.3. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 47,2%. Punto de fusión: 218,0-220,0ºC.
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Ejemplo 77 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol 77.1) Clorhidrato de 4-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la N-Boc-piperazina a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene un sólido naranja pálido con un rendimiento del 64%. Punto de fusión: 108-109ºC.
77.2 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 1.4, reemplazando el compuesto intermedio 77.1 al compuesto intermedio 1.3. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 86%. Punto de fusión: 255,4-257,7ºC.
7.3) 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-propil-piperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 50.1 del ejemplo 50, reemplazando el compuesto intermedio 77.2 al compuesto intermedio 6.2 y añadiendo inicialmente un exceso de trietilamina para convertir el compuesto intermedio 77.2 en la base correspondiente. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco roto con un rendimiento del 45%. Punto de fusión: 236,5-238,2ºC.
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Ejemplo 78 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[2-metil-1-(metilamino)propil]-1,3-tiazol-4-il}fenol 78.1) N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilvalina
Se pone en disolución N-metil-D,L-valina (10,0 g; 0,0763 moles) en una mezcla de dioxano-agua (9:1) (100 ml) conteniendo trietilamina (13 ml). Se deja enfriar la mezcla a 0ºC, después se añaden, por porciones, Boc-O-Boc (18,32 g; 0,0763 moles) y se permite agitar la mezcla una noche a temperatura ambiente. Se vierte después el medio de reacción en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se lava sucesivamente la fase orgánica con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y agua, después por último con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca a continuación la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío para dar un producto oleoso que cristaliza en éter de petróleo. Se recupera el producto esperado con un rendimiento del 67% antes de utilizarse tal cual en la etapa siguiente. Punto de fusión: 83-85ºC.
78.2) N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-N^{2}-metilvalinamida
Al compuesto intermedio 78.1 (11,8 g; 0,051 moles) en diclorometano (200 ml) se añaden sucesivamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (9,777 g; 0,051 moles) e hidroxibenzotriazol (7,8 g; 0,051 moles). Se añade a continuación trietilamina (13 ml), gota a gota, después se permite agitar la mezcla, durante 12 horas, a temperatura ambiente. Se vierte después el medio de reacción sobre una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%. Después de decantación, se lava la fase orgánica con agua, después con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca entonces la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en metanol previamente saturado con gas amoníaco (150 ml). Se pone la mezcla en un horno autoclave a 50ºC y se agita durante 4 días a esta temperatura. Se evapora el metanol y se recoge el producto en diclorometano antes de lavarlo con una disolución saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el producto por trituración en éter para dar un sólido blanco con un rendimiento del 23,5%. Punto de fusión: 181-183ºC.
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78.3) 1-(aminocarbonotioil)-2-metilpropil(metil)carbamato de terc-butilo
Este compuesto se prepara por reacción del compuesto intermedio 78.2 con P_{2}S_{5} en las condiciones descritas en el ejemplo 12, etapa 12.2. Se purifica el producto esperado por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: 5% de metanol en diclorometano) para dar un sólido blanco roto con un rendimiento del 32,5%. Punto de fusión: 199,0-201,0ºC.
78.4) Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[2-metil-1-(metilamino)propil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 1.3 del ejemplo 1, reemplazando el compuesto intermedio 78.3 al compuesto intermedio 1.2. Se desprotege el compuesto intermedio obtenido por el ácido bromhídrico liberado in situ para dar el producto esperado en forma de base libre, que se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: 30% de acetato de etilo en heptano). Se salifica a continuación la base libre por disolución en acetato de etilo en el seno del cual se hace pasar una corriente de gas HCl durante 10 minutos. Después de una hora de agitación de la mezcla, se evapora este último a sequedad y se recoge el residuo en éter. Después de filtración, se recupera un sólido rosa pálido con un rendimiento del 92%. Punto de fusión: 248,6-250,0ºC.
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Ejemplo 79 Clorhidrato de N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propan-1-amina 79.1) Metil{2-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propil}carbamato de terc-butilo
Se acoplan los compuestos intermedios 78.3 y 13.1 según un protocolo análogo al descrito en la etapa 1.3 del ejemplo 1. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite que se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano puro). Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 72,4%. Este se emplea tal cual en la etapa siguiente.
79.2) Clorhidrato de N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]propan-1-amina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para la etapa 1.4 del ejemplo 1, reemplazando el compuesto intermedio 79.1 al compuesto intermedio 1.3. Después de lavado con éter e isopentano, después secado, se obtiene el compuesto esperado en forma de un polvo verde oscuro con un rendimiento del 62%. MH+ = 368,1.
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Ejemplo 80 N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}heganamida
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 6, reemplazando el compuesto del ejemplo 13 y el cloruro de hexanoílo, respectivamente, al compuesto intermedio 6.2 y al cloruro de acetilo en la etapa 6.3. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido marrón con un rendimiento del 40,7%. Punto de fusión: 192,0-194,0ºC.
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Ejemplo 81 (3R)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y el (R)-3-pirrolidinol, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 49,5%. Punto de fusión: 180,0-182,0ºC.
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Ejemplo 82 (3S)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y el (S)-3-pirrolidinol, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 49,5%. Punto de fusión: 178,0-180,0ºC.
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Ejemplo 83 1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}azetidin-3-ol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y el azetidin-3-ol (compuesto intermedio 61.2), respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco roto con un rendimiento del 20,4%. Punto de fusión: 240,0-242,0ºC.
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Ejemplo 84 2-{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la N-propilpiperazina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 42,6%. Punto de fusión: 189,0-190,0ºC.
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Ejemplo 85 2-{2[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la N-acetil-piperazina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco roto con un rendimiento del 53,5%. Punto de fusión: 218,0-220,0ºC.
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Ejemplo 86 2-{2[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el compuesto intermedio 57.1 y la N-butilpiperazina, respectivamente, al compuesto intermedio 8.1 y a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 69,3%. Punto de fusión: 188,0-190,0ºC.
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Ejemplo 87 4-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo
Se disuelve el compuesto intermedio 60.2 (0,380 g; 1 mmol) en THF. Se añade a la disolución así obtenida trietilamina (1 ml) después, gota a gota, cloroformiato de metilo (0,1 ml). Una vez terminada la reacción, se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se filtra la fase orgánica recuperada y se evaporan los disolventes. Después de cristalización en isopropanol, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 66,1%. Punto de fusión: 180,0-182,0ºC.
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Ejemplo 88 Clorhidrato de 4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol 88.1) [4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol -2-il]metilcarbamato de bencilo
Este compuesto se prepara según un protocolo similar al descrito para la etapa 44.4 del ejemplo 44, reemplazando la carbobenciloxiglicina y la bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)etanona, respectivamente, a la N-(butoxicarbonil)-\beta-alanina y al compuesto intermedio 44.2. Se obtiene el producto esperado con un rendimiento del 55%. Punto de fusión: 212,1-213,4ºC.
88.2) Clorhidrato de 4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol
Se disuelve el compuesto intermedio 88.1 (2,2 g; 5,05 mmoles) en una mezcla 50/50 de etanol y THF (70 ml). Se añaden 0,7 g de paladio sobre carbono (10%) y se pone el conjunto en atmósfera de hidrógeno [3,5 x 10^{5} Pa (3,5 bar de presión)]. Se filtra el catalizador, después se evapora el disolvente a presión reducida. Se solubiliza la base obtenida en éter y se prepara el clorhidrato por adición de una disolución de HCl 1 N en éter (20 ml). Después de filtración y secado a vacío, se recupera el producto esperado en forma de un sólido blanco a ligeramente gris que se lava con éter, después con isopentano (rendimiento del 56%).Punto de fusión: 225-228,3ºC.
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Ejemplo 89 Clorhidrato de 4-{2-[(bencilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la bencilamina a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 62%. Punto de fusión: 166,4-167,8ºC.
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Ejemplo 90 Clorhidrato de 4-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la N-acetil-piperazina a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 64%. Punto de fusión: 199,0-200,4ºC.
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Ejemplo 91 Clorhidrato de N-metil-N-{[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 12, reemplazando la 2-cloro-1-(10H-fenoxazin-2-il)etanona a la bromo-1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)propan-1-ona (preparándose la 2-cloro-1-(10H-fenoxazin-2-il)etanona de manera análoga a la utilizada para el compuesto intermedio 13.1 - véase J. Org. Chem. (1.960), 25, 747-753). Se obtiene el producto esperado después de acoplamiento y desprotección y salificación en forma de un sólido verde. Punto de fusión: 218-220ºC.
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Ejemplo 92 Clorhidrato de 4-[2-(azetidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la azetidina a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 90%. Punto de fusión: 141,7-144,2ºC.
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Ejemplo 93 Clorhidrato de 2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la N-butil-piperazina a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco roto con un rendimiento del 68%. Punto de fusión: 229,9-230,5ºC.
Los compuestos de los ejemplos 94 a 112 se obtienen según procedimientos análogos al descrito para el ejemplo 29 o anteriormente en la parte titulada "Préparation des composés de formule générale (I)". 
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Ejemplo 94 2-[4-(3-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 142,6ºC. MH+ = 398,3.
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Ejemplo 95 2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 141,5ºC. MH+ = 381,2.
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Ejemplo 96 2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 95,5ºC. MH+ = 344,2.
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Ejemplo 97 2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo
Punto de fusión: 125,2ºC. MH+ = 378,4.
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Ejemplo 98 (2-[4-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 132,4ºC. MH+ = 416,3.
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Ejemplo 99 2-[4-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 137,5ºC. MH+ = 432,2.
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Ejemplo 100 2-[4-(4-propilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 83,2ºC. MH+ = 330,4.
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Ejemplo 101 2-[4-(4-etilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 92,4ºC. MH+ = 316,3.
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Ejemplo 102 2-[4-(4'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 147ºC. MH+ = 389,2.
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Ejemplo 103 2-{4-[4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 168,5ºC. MH+ = 432,3.
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Ejemplo 104 2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-etil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 127-128ºC. MH+ = 392,2.
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Ejemplo 105 2-[4-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 99,7ºC. MH+ = 398,1.
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Ejemplo 106 2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 90ºC. MH+ = 400,1.
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Ejemplo 107 2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 109,6ºC. MH+ = 442,1.
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Ejemplo 108 2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 111,1ºC. MH+ = 400,2.
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Ejemplo 109 2-[4-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 116-121ºC. MH+ = 394,3.
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Ejemplo 110 2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 100,5-101,5ºC. MH+ = 409,2.
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Ejemplo 111 2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 109,5ºC. MH+ = 400,2.
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Ejemplo 112 2-[4-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
Punto de fusión: 112-113ºC. MH+ = 394,2.
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Ejemplo 113 Clorhidrato de 4-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando el éster metílico del ácido piperazin-1-carboxílico a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de cristales blancos con un rendimiento del 51%. Punto de fusión: 240,6-241,4ºC.
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Ejemplo 114 [4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 71, reemplazando el compuesto intermedio 6.2 al compuesto del ejemplo 13. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco cristalino con un rendimiento del 18%. Punto de fusión: 94,0-95,9ºC.
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Ejemplo 115 N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}benzamida
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 71, reemplazando el compuesto intermedio 6.2 al compuesto del ejemplo 13 y reemplazando el cloruro de benzoílo al cloroformiato de metilo. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco cristalino con un rendimiento del 84%. Punto de fusión: 200,4-201,2ºC.
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Ejemplo 116 N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}-2-fenilacetamida
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 71, reemplazando el compuesto intermedio 6.2 al compuesto del ejemplo 13 y reemplazando el cloruro de fenilacetilo al cloroformiato de metilo. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco cristalino con un rendimiento del 45%. Punto de fusión: 123,5-125,4ºC.
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Ejemplo 117 N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}propanamida
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 71, reemplazando el compuesto intermedio 6.2 al compuesto del ejemplo 13 y reemplazando el cloruro de propionilo al cloroformiato de metilo. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco cristalino con un rendimiento del 45%. Punto de fusión: 82,0-83,5ºC.
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Ejemplo 118 Acetato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ilo
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la 1-acetil-piperazina a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido naranja cristalino con un rendimiento del 50%. Punto de fusión: 160,3-160,6ºC.
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Ejemplo 119 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3,4-diol
Este compuesto se prepara según un protocolo idéntico al descrito para el ejemplo 8, reemplazando la 3,4-dihidroxipirrolidina a la morfolina en la etapa 8.2. Se obtiene el producto esperado en forma de una espuma marrón con un rendimiento del 29%. MH+ = 405,20.
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Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de los efectos sobre el enlace de un ligando específico de la MAO-B, [^{3}H]Ro 19-6327
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina por la medición de sus efectos sobre el enlace de un ligando específico de la MAO-B, [^{3}H]Ro 19-6327.
a) Preparación mitocondrial de córtex de rata
La preparación mitocondrial de córtex de rata se realiza según el método descrito en Cesura A M, Galva M. D., Imhof R y Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1.987), 170-176. Se decapitan las ratas y se extraen sus córtex, se homogeneizan en 9 volúmenes de un tampón de sacarosa 0,32 M, tamponado a pH 7,4 con HEPES 5 mM, después se centrifuga a 800 g, durante 20 minutos. Se recuperan los sobrenadantes y se lavan 2 veces los precipitados con el tampón de sacarosa 0,32 M como anteriormente. Se centrifugan los sobrenadantes recogidos a 10.000 g, durante 20 minutos. Se ponen en suspensión los precipitados en un tampón Tris (Tris 50 mM, NaCl 130 mM, KCl 5 mM, EGTA 0,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4) y se centrifuga a 10.000 g, durante 20 minutos. Se repite esta etapa 2 veces y se conserva el precipitado final, correspondiente a la fracción mitocondrial, a -80ºC, en el tampón Tris. Se determina el contenido proteico de la preparación por el método de Lowry.
b) Enlace del [^{3}H]Ro 19-6327
En un tubo Eppendorf, se incuban 100 \mul de la preparación mitocondrial (2 mg de proteína/ml), durante 1 hora, a 37ºC, en presencia de 100 \mul de [^{3}H]Ro 19-6327 (33 nM, concentración final) y 100 \mul de tampón Tris conteniendo o no los inhibidores. La reacción se detiene por adición de 1 ml de tampón Tris, frío, en cada tubo, después se centrifugan las muestras 2 minutos a 12.000 g. Se aspiran los sobrenadantes y se lavan los precipitados con 1 ml de tampón Tris. Se solubilizan a continuación los precipitados en 200 \mul de dodecilsulfato de sodio (20% peso/volumen), durante 2 horas, a 70ºC. Se determina la radiactividad por recuento de las muestras en centelleo líquido.
c) Resultados
Los compuestos de los ejemplos 1 3, 5, 11 y 18 descritos anteriormente presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM.
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Estudio de los efectos sobre la peroxidación lipídica del córtex cerebral de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina por la medición de sus efectos sobre el grado de peroxidación lipídica, determinada por la concentración de malondialdehído (MDA). El producto MDA por la peroxidación de los ácidos grasos insaturados es un buen índice de la peroxidación lipídica (H Esterbauer y KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1.990) 186: 407-421). Se sacrificaron ratas macho, Sprague Dawley, de 200 a 250 g (Charles River) por decapitación. Se extrae el córtex cerebral, después se homogeneiza en un Potter de Thomas en un tampón Tris-HCl 20 mM, pH 7,4. Se centrifuga el homogenizado dos veces, a 50.000 g, durante 10 minutos, a 4ºC. Se conserva el precipitado a -80ºC. El día de la experiencia se vuelve a poner en suspensión el precipitado a la concentración de 1 g/15 ml y se centrifuga a 515 g durante 10 minutos, a 4ºC. Se utiliza inmediatamente el sobrenadante para la determinación de la peroxidación lipídica. Se incuba el homogeneizado de córtex cerebral de rata (500 \mul), a 37ºC, durante 15 minutos, en presencia de los compuestos que se tienen que ensayar o de disolvente (10 \mul). Se inicia la reacción de peroxidación lipídica por adición de 50 \mul de FeCl_{2} 1 mM, AEDT 1 mM y ácido ascórbico 4 mM. Después de 30 minutos de incubación, a 37ºC, se detiene la reacción por adición de 50 \mul de una disolución de ditertiobutiltolueno hidroxilado (BHT, 0,2%). Se cuantifica el MDA con ayuda de un ensayo colorimétrico haciendo reaccionar un reactivo cromógeno (R) el N-metil-2-fenilindol (650 \mul) con 200 \mul de homogeneizado, durante 1 hora, a 45ºC. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas de reactivo R produce un cromóforo estable cuya longitud de onda de absorción máxima es igual a 586 nm. (Cadwell et coll. European J. Phannacol. (1.995), 285, 203-206). Los compuestos de los ejemplos 1, 3 a 28, 50 a 62, 64 a 86, 88 a 93 y 114 a 118, descritos anteriormente presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM.
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Ensayo de enlace sobre los canales de sodio de córtex cerebral de rata
El ensayo consiste en medir la interacción de los compuestos con respecto al enlace de la batrachotoxina tritiada sobre los canales de sodio dependientes del voltaje según el protocolo descrito por Brown (J. Neurosci. (1.986), 6, 2.064-2.070).
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Preparación de homogeneizados de córtex cerebrales de rata
Se extraen los córtex cerebrales de rata Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, Francia), se pesan y se homogeneizan con ayuda de un triturador de Potter equipado con un pistón de teflón (10 idas/vueltas) en 10 volúmenes de tampón de aislamiento cuya composición es la siguiente (sacarosa 0,32 M; K_{2}HPO_{4} 5 mM; pH 7,4). El homogeneizado experimentó una primera centrifugación a 1.000 g, durante 10 minutos. Se extrae el sobrenadante y se centrífuga a 20.000 g, durante 15 minutos. Se recoge el precipitado en el tampón de aislamiento y se centrifuga a 20.000 g durante 15 minutos. Se vuelve a poner en suspensión el precipitado obtenido en tampón de incubación (HEPES 50 mM; KCl 5,4 mM; MgSO_{4} 0,8 mM; glucosa 5,5 mM; cloruro de colina 130 mM, pH 7,4), después se hacen alícuotas y se conserva a -80ºC hasta el día de la dosificación. La concentración final en proteínas está comprendida entre 4 y 8 mg/ml. La dosificación de las proteínas se hace por un estuche comercializado por BioRad
(Francia).
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Medición del enlace de la batrachotoxina tritiada
La reacción de enlace se hace incubando durante 1 h 30, a 25ºC, 100 \mul de homogeneizado de córtex de rata que contiene 75 \mug de proteínas con 100 \mul de [^{3}H]batrachotoxina-A-20-alfa-benzoato (37,5 Ci/mmoles, NEN) a 5 nM (concentración final), 200 \mul de tetrodotoxina 1 \muM (concentración final) y 40 \mug/ml de veneno de escorpión (concentración final) y 100 \mul de tampón de incubación solo o en presencia de productos que se tienen que ensayar a diferentes concentraciones. El enlace no específico se determina en presencia de veratridina 300 \muM y el valor de este enlace no específico se sustrae a todos los demás valores. A continuación se filtran las muestras con ayuda de un Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) utilizando placas Unifilter GF/C incubadas previamente con 0,1% de polietilenimina (20 \mul/pozo) y se enjuagan 2 veces con 2 ml de tampón de filtración (HEPES 5 mM; CaCl_{2} 1,8 mM; MgSO_{4} 0,8 mM; cloruro de colina 130 mM; BSA 0,01%; pH 7,4). Después de haber añadido 20 \mul de Microscint 0®, se cuenta la radioactividad con ayuda de un contador de centelleo líquido (Topcount, Packard). La medición se realiza por duplicado. Los resultados se expresan en % del enlace específico de la batrachotoxina tritiada con respecto al patrón.
Resultados
Los compuestos de los ejemplos 1, 3, 5, 12, 15, 16, 18, 20, 28 a 47, 49, 52, 61, 65 a 69, 89 y 94 a 112, descritos anteriormente presentan todos una CI_{50} inferior o igual a 1 \muM.

Claims (7)

1. Compuesto caracterizado por que se elige entre los siguientes compuestos:
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}acetamida;
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}carbamato de etilo;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
4-[2-(anilinometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol;
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanamina;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilacetamida;
-
1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
N-{1-[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-metilamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-isopropilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
N-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
N-{[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-etilamina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-etanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-dimetilamino)-piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4-metilpentilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de isopentilo;
-
2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 2-feniletilo;
-
2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-propilamina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilbutan-1-amina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}pentan-1-amina;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-3-ol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanol;
-
N,N-dimetil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina;
-
2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tinol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol;
-
2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
(3R)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(butilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiaxina;
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-metil}amina;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de metilo;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de butilo;
-
N-neopentil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina;
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}acetamida;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}butanamida;
-
2,6-terc-butil-4{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4{2-[2-metil-1-(metilamino)propil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propan-1-amina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}hexanamida;
-
(3R)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol;
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}azetidin-3-ol;
-
2-{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
4-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;
-
4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol;
-
4-{2-[(bencilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol;
-
4-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol;
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina;
-
4-[2-(azetidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2-[4-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-propilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-etilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-etil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
4-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de metilo;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}benzamida;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2-fenilacetamida;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}propanamida;
-
acetato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ilo;
-
1-{[4-(3',5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3,4-diol
o sal de uno de tales compuestos.
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2. Como medicamento, un compuesto caracterizado por que se elige entre los siguientes compuestos:
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}acetamida;
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de etilo;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
4-[2-(anilinometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol;
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tinol-4-il}fenol;
-
1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanamina;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilacetamida;
-
1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-{1-[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-metilamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-isopropilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-{[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-etilamina;
-
N-{[1-(10H-fenotinin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}etanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[4-(dimetilamino)-piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4-metilpentilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de isopentilo;
-
2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 2-feniletilo;
-
2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-propilamina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilbutan-1-amina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}pentan-1-amina;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-3-ol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanol;
-
N,N-dimetil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina;
-
2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol;
-
2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
(3R)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4{2-[(butilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-metil}amina;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de butilo;
-
N-neopentil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina;
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ol;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}acetamida;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}butanamida;
-
2,6-diterc-butil-4{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-metil-1-(metilamino)propil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propan-1-amina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-hexanamida;
-
(3R)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol;
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}azetidin-3-ol;
-
2-{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
4-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;
-
4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol;
-
4-{2-[(bencilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol;
-
4-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol;
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina;
-
4-[2-(azetidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2-[4-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-propilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-etilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-etil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
4-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}benzamida;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}-2-fenilacetamida;
-
N-{[1-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}propanamida;
-
acetato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ilo;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3,4-diol;
o sal farmacéuticamente aceptable de uno de tales compuestos.
\newpage
3. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos uno de los compuestos según la reivindicación 2.
4. Utilización de un compuesto caracterizada por que se elige entre los siguientes compuestos:
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}acetamida;
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de etilo;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
4-[2-(anilinometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol;
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tinol-4-il}fenol;
-
1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanamina;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilacetamida;
-
1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-{1-[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-metilamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-isopropilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-{[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-etilamina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}etanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[4-(dimetilamino)-piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4-metilpentilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de isopentilo;
-
2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 2-feniletilo;
-
2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-propilamina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilbutan-1-amina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}pentan-1-amina;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-3-ol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanol;
-
N,N-dimetil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina;
-
2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol;
-
2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
(3R)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4{2-[(butilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-metil}amina;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de butilo;
-
N-neopentil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina;
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ol;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}acetamida;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}butanamida;
-
2,6-diterc-butil-4{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-metil-1-(metilamino)propil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propan-1-amina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-hexanamida;
-
(3R)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol;
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}azetidin-3-ol;
-
2-{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
4-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;
-
4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol;
-
4-{2-[(bencilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,4-diterc-butil-fenol;
-
4-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol;
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina;
-
4-[2-(azetidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2-[4-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-propilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-etilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-etil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
4-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;
-
[4-(2,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}benzamida;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}-2-fenilacetamida;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}propanamida;
-
acetato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ilo;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3,4-diol
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos, para preparar un medicamento destinado a tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresiones, psicosis, migraña o dolores y en particular dolores neuropáticos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Utilización de uno de los siguientes compuestos:
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}acetamida;
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metilcarbamato de etilo;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
4-[2-(anilinometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butilfenol;
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanamina;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-metilacetamida;
-
1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-{1-[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]etil}-N-metilamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(isopropilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(ciclohexilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-isopropilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-metil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N-{[4-(4-anilinofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-etilamina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}etazina;
-
2,6-diterc-butil-4-(2-{[4-(dimetilamino)-piperidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(propilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-propilamina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metilbutan-1-amina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}pentan-1-amina;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-3-ol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metanol;
-
N,N-dimetil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}amina;
-
2-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(piperazin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol;
-
2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
(3R)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
2,6-diterc-butil-4-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2,6-diterc-butil-4{2-[(butilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2-{2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazina;
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-metil}amina;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo;
-
[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de butilo;
-
N-neopentil-N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina;
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ol;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}acetamida;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}butanamida;
-
2,6-diterc-butil-4{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-metil-1-(metilamino)propil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propan-1-amina;
-
N-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-hexanamida;
-
(3R)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3-ol;
-
1-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}azetidin-3-ol;
-
2-{2-[(4-propilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
2-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazina;
-
4-{[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;
-
4-[2-(aminometil)-1H-imidazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol;
-
4-{2-[(bencilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,4-diterc-butil-fenol;
-
4-{2-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}-2,6-diterc-butil-fenol;
-
N-metil-N-{[4-(10H-fenoxazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metil}amina;
-
4-[2-(azetidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-diterc-butil-fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(4-butilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
4-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;
-
[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metilcarbamato de metilo;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}benzamida;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}-2-fentilacetamida;
-
N-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}propanamida;
-
acetato de 1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}piperidin-4-ilo;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-metil}pirrolidin-3,4-diol
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos, para preparar un medicamento destinado a tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresiones y psicosis.
\newpage
6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada por que el compuesto utilizado se elige entre uno de los siguientes compuestos:
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piperidin-4-ol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}azetidin-3-ol;
-
(3R)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
(3S)-1-{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}pirrolidin-3-ol;
-
N,2-dimetil-1-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-propan-1-amina
y sales farmacéuticamente aceptables de estos últimos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Utilización de uno de los siguientes compuestos:
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[2-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{4-[(metilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}fenol;
-
2,6-diterc-butil-4-{5-metil-2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
1-[4-(3,5-diterc-butil-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-metilmetanamina;
-
2,6-diterc-butil-4-{2-[(etilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il]fenol;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 4-metilpentilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de isopentilo;
-
2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de hexilo;
-
2-[4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 3,3-dimetilbutilo;
-
2-[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de benzoílo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de 2-feniletilo;
-
2-[4-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de bencilo;
-
2-[4-(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-propilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4-etilfenil)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(4'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-5-etil-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4'-(2'-cloro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',3'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-nitro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo;
-
2-[4-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de butilo
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos, para preparar un medicamento destinado a tratar uno de los trastornos o una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, migraña o dolores y en particular dolores neuropáticos.
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