JPH05271220A - アミン誘導体およびこれを含有する降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 優れた活性と安全性を有する降圧剤を提供す
る。 【構成】 次式のアミン誘導体およびこれを含有する降
圧剤。 〔式中Ａは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｇ）−（但し、ＧはＨ，
Ｃ_１〜６アルキル等）を；Ｂは−Ｓ−，−Ｏ−または−
ＮＨ−を；Ｃはナフタレン環、複素環またはハロゲン、
Ｃ_１〜３アルキル、シアノ等で置換されていてもよいベ
ンゼン環を；ＤはＣ_１〜６アルキルを；ＥはＨを；Ｖは
ＨまたはＦを；ＲはＨ，Ｃ_６〜１０アラルキル、Ｃ
_６〜１２アリール等を；ｍは１〜３の整数を；ｎは２〜
６の整数を；それぞれ表わし、又はＥとＤが結合してエ
チレン基を表わす。この場合ｍは２である。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規アミン誘導体およ
びこれを含有する降圧剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、高血圧治療にカルシウム拮抗剤や
アンジオテンシン変換酵素阻害剤が用いられるようにな
り、血圧を良好にコントロールすることが可能な第一次
選択薬になった。しかしながら最大の治療目的である虚
血性心疾患に対する改善効果は不十分であると考えられ
ている。さらにカルシウム拮抗剤では頻脈、アンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤では咳などの副作用が問題となっ
てきている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた活性を
有する新規な降圧剤を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
点を解決すべく鋭意研究した結果、下式（Ｉ）

【０００５】

【化８】

【０００６】で示されるアミン誘導体が優れた降圧活性
を示すことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完
成するに至った。

【０００７】式中、Ａで表わされる有機基の構造は下式
（ＩＩ）、（ＩＩＩ）のいずれかである。

【０００８】

【化９】

【化１０】

【０００９】ただしＧは水素原子、炭素数１〜６のアル
キル基、炭素数６〜１２のアリール基、カルボキシル
基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を表わす。

【００１０】式中、Ｂで表わされる有機基の構造は下式
（ＩＶ）〜（ＶＩ）のいずれかである。

【００１１】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【００１２】式中、Ｃで表わされる有機基の構造はナフ
タレン環、複素環または下式（ＸＩＶ）のいずれかであ
り、

【００１３】

【化１４】

【００１４】（ただしＷ，Ｘ、ＹおよびＺは同一もしく
は異なってもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜
３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ヒドロ
キシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３のアシルア
ミノ基、炭素数１〜３のアルカンスルホニルアミノ基、
炭素数２〜４のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数
１〜３のアシルオキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカ
ルボニル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル
基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、炭素数１
〜３のパーフルオロアシルアミノ基、炭素数１〜３のパ
ーフルオロアルカンスルホニルアミノ基、シアノ基を表
わす。） Ｒは水素原子、炭素数６〜１０のアラルキル基、炭素数
６〜１２のアリール基、炭素数１〜８のアルキル基（そ
の一部分または複数の部分がアルケニル基、アルキニル
基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基で
置換されていてもよい。）を表わし、ｍは１〜３の整数
を表わし、Ｄは炭素数１〜６のアルキル基を示しあるい
はＥと直接結合して（このときｍは２）エチレン基（−
ＣＨ₂ＣＨ₂−）を示す。ＥがＤと結合しない場合は水素
原子を示す。Ｖは水素原子またはフッ素原子を表わし、
ｎは２〜６の整数を表わす。（ただしＷ，Ｘ、Ｙおよび
Ｚは同一もしくは異なってもよい水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１
〜３のアシルアミノ基、炭素数１〜３のアルカンスルホ
ニルアミノ基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニルア
ミノ基、炭素数１〜３のアシルオキシ基、炭素数１〜３
のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アミ
ノスルホニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル
基、炭素数１〜３のパーフルオロアシルアミノ基、炭素
数１〜３のパーフルオロアルカンスルホニルアミノ基、
シアノ基を表わす。）

【００１５】Ｒは水素原子、炭素数６〜１０のアラルキ
ル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数１〜８のア
ルキル基（その一部分または複数の部分がアルケニル
基、アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルコキ
シアルキル基で置換されていてもよい。）を表わし、ｍ
は１〜３の整数を表わし、Ｄは炭素数１〜６のアルキル
基を示しあるいはＥと直接結合して（このときｍは２）
エチレン基（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）を示す。ＥがＤと結合し
ない場合は水素原子を示す。Ｖは水素原子またはフッ素
原子を表わし、ｎは２〜６の整数を表わす。

【００１６】本発明で使用する化合物は、種々の方法に
より合成されるが、その一例を示せば下式の反応式で示
される方法により合成される。

【００１７】

【化１５】

【００１８】本発明の新規アミン誘導体を降圧剤として
用いるときの投与経路は経口、非経口のいずれであって
もよい。用量は患者の年齢、体重、状態、および投与法
によって決定されるが、通常０．０１〜２０００ｍｇ／
日である。塩の形態としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、
クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
トシル酸塩などを挙げることができる。

【００１９】本発明の降圧剤は普通の製剤形、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー
剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製
造することができる。例えば錠剤は、本発明の有効物質
である新規アミン誘導体を既知の補助物質、例えば不活
性希釈剤、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カル
シウム、結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ
またはゼラチン、膨化剤、例えばアルギン酸、コーンス
ターチまたは前ゼラチン化デンプン、甘味剤、例えばシ
ョ糖、乳糖またはサッカリン、香味剤、例えばペパーミ
ント、アカモノ油またはチェリー、滑湿剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチル
セルロースと混合することによって得られる。

【００２０】

【実施例】以下実施例により本発明を詳細に説明する。

【００２１】（実施例１） ２−エチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物１）の合成

【００２２】

【化１６】

【００２３】工程１ ２−エチル−５−クロロ−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
の合成 ３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル６．
２１ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ブロモエタン３．２７ｇ（３
０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン４．７
１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムアミド１．３７
ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）、を２回用いて常法に従い合成
した。 収量 ８．０５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ） 収率 ８６．１％ TLC(AcOEt:n-Hex=1:5) Rf=0.28 MS(FD,m/z) 311(M+)

【００２４】工程２ ２−エチル−５−（４−（６−フ
ルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−
１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）バレロニトリルの合成 ５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−エチルバレロニトリル１．０ｇ（３．２１ｍ
ｍｏｌ）、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−
３−イル）ピペリジン塩酸塩１．００ｇ（３．４２ｍｍ
ｏｌ）、無水炭酸カリウム１．３８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化ナトリウム１．４８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
用い、メチルイソブチルケトンを溶媒として１００℃で
終夜反応させた。常法に従って後処理を行ないシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
５：１）により精製した。これを１，２−ジメトキシエ
タンに溶解し当量の４Ｎ塩酸−ジオキサンを加えた。沈
澱を濾過し標題化合物を塩酸塩として得た。 収量 １．５５ｇ（２．９２ｍｍｏｌ、塩酸塩） 収率 ８５．４％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.26 MS(FD,m/z) 494(M+) H-NMR(CDCl3) 0.88(3H,t), 1.70-3.80(17H,m), 3.84(3H,s), 3.88(6H,
s), 6.62(2H,s),6.88(1H,dd), 7.10(1H,d), 7.74(1H,d)

【００２５】（実施例２） ５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２
−（４，５−ジメトキシフェニル）バレロニトリル（化
合物２）の合成

【００２６】

【化１７】

【００２７】実施例１と同様にして合成した。 収率 ２１．９％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.38 MS(FD,m/z) 478(M+) H-NMR(CDCl3) 0.70-0.78(3H,m), 1.06-1.25(4H,m), 1.48-1.65(1H,m),
1.78-2.15(9H,m),2.24-2.38(2H,m), 2.82-3.02(3H,m),
3.82(6H,s), 6.73-6.90(4H,m),6.94-7.05(1H,m), 7.57
-7.65(1H,m)

【００２８】（実施例３） ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（６−
フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン
−１−イル）−２−イソプロピルバレロニトリル（化合
物３）の合成

【００２９】

【化１８】

【００３０】実施例１と同様にして合成した。 収率 ２３．３％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.35 MS(FD,m/z) 486(M+) H-NMR(CDCl3) 0.81(3H,d), 1.10-1.28(4H,m), 1.52-1.75(1H,m), 1.85
-2.23(9H,m),2.26-2.43(2H,m), 2.84-3.08(3H,m), 6.85
-6.94(1H,m), 7.05-7.10(1H,m),7.22-7.30(1H,m), 7.43
-7.50(2H,m), 7.67-7.73(1H,m),9.70-10.10(1H,s,broa
d,NH)

【００３１】（実施例４） ５−（４−（６−フルオロイソオキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）バレロニトリル（化合
物４）の合成

【００３２】

【化１９】

【００３３】実施例１と同様にして合成した。 収率 ４１．５％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.69 MS(FD,m/z) 479(M+) H-NMR(CDCl3) 0.81(3H,d), 1.18-1.30(4H,m), 1.52-1.67(1H,m), 1.84
-2.23(9H,m),2.31-2.38(2H,t), 2.85-3.08(3H,m), 3.88
(3H,s,MeO), 3.91(3H,s,MeO),6.83-6.97(3H,m), 7.00-
7.08(1H,m), 7.20-7.25(1H,dd), 7.63-7.70(1H,m)

【００３４】（実施例５） ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−（６
−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリ
ジン−１−イル）−２−イソプロピルバレロニトリル
（化合物５）の合成

【００３５】

【化２０】

【００３６】実施例１と同様にして合成した。 収率 ５５．２％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.74 MS(FD,m/z) 494(M+) H-NMR(CDCl3) 0.82(3H,d), 1.19-1.30(4H,m), 1.55-2.21(10H,m), 2.3
0-2.38(2H,t) 2.77-2.99(3H,m), 3.88(3H,s,MeO), 3.90(3H,s,MeO),
6.82-6.97(2H,m),7.00-7.15(2H,m), 7.49-7.55(1H,m),
7.64-7.70(1H,m)

【００３７】（実施例６） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）バレロニトリル（化合
物６）の合成

【００３８】

【化２１】

【００３９】実施例１と同様にして合成した。 収率 ２７．４％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.31 MS(FD,m/z) 493(MH+) H-NMR(CDCl3) 0.82-0.91(3H,m), 1.04-1.54(4H,m), 1.62-2.20(12H,
m), 2.35-2.46(2H,m),2.88-3.10(3H,m), 3.84-3.93(6H,
m), 6.82-6.98(4H,m), 7.04-7.14(1H,m),7.65-7.74(1H,
m)

【００４０】（実施例７） ２−イソプロピル−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾ
ール−３−イル）ピペリジン−１−イル）バレロニトリ
ル（化合物７）の合成

【００４１】

【化２２】

【００４２】実施例１と同様にして合成した。 収率 １４．８％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.35 MS(FD,m/z) 509(MH+) H-NMR(CDCl3) 0.79-0.94(3H,m), 1.20-1.31(6H,m), 1.96-2.43(9H,m),
2.91-3.08(4H,m),3.82-3.90(9H,m), 6.56-6.62(2H,m),
6.86-6.95(1H,m), 7.06-7.11(1H,m),7.65-7.74(1H,m)

【００４３】（実施例８） ２−（３、４、５−トリメトキシフェニル）−５−（４
−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−イル）バレロニトリル（化合物８）の合
成

【００４４】

【化２３】

【００４５】実施例１と同様にして合成した。 収率 ５２．６％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.28 MS(FD,m/z) 466(M+) H-NMR(CDCl3) 1.2-4.0(26H,m), 6.4-8.2(5H,m)

【００４６】（実施例９） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物９）の合成

【００４７】

【化２４】

【００４８】実施例１と同様にして合成した。 収率 ５１．３％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.36 MS(FD,m/z) 522(M+) H-NMR(CDCl3) 0.78-0.97(3H,m), 1.00-1.68(4H,m), 1.62-2.60(14H,
m), 2.62-4.50(13H,m),6.56(2H,s), 6.95-7.10(2H,m),
8.10-8.20(1H,m)

【００４９】（実施例１０） ５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヘキシル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物１０）の合成

【００５０】

【化２５】

【００５１】実施例１と同様にして合成した。 収率 ６２．３％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.36 MS(FD,m/z) 550(M+) H-NMR(CDCl3) 0.85(3H,t), 1.10-2.20(19H,m), 2.41(2H,t), 2.92-3.0
8(4H,m),3.82(3H,s), 3.85(6H,s), 6.60(2H,s), 6.82(1
H,dd), 7.15(1H,d),7.65(1H,d), 10.95(1H,bs)

【００５２】（実施例１１） ５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール）−３
イル）ピペリジン−１−イル）−２−オクチル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物１１）の合成

【００５３】

【化２６】

【００５４】実施例１と同様にして合成した。 収率 ３０．０％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.51 MS(FD,m/z) 579(M+)

【００５５】（実施例１２） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニト
リル（化合物１２）の合成

【００５６】

【化２７】

【００５７】実施例１と同様にして合成した。 収率 １２．５％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.13 MS(FD,m/z) 549(M+) H-NMR 1.00-1.38(7H,m), 1.52-2.28(14H,m), 2.38(2H,m), 2.9
8(3H,m), 3.95(9H,s),6.59(2H,s), 6.85(1H,m), 7.08(1
H,d), 7.65(1H,m)

【００５８】（実施例１３） ５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−２−ブチル−２−（３
−トリフルオロメチルフェニル）バレロニトリル（化合
物１３）の合成

【００５９】

【化２８】

【００６０】実施例１と同様にして合成した。 収率 ３１．６％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.57 MS(FD,m/z) 500(M+) H-NMR(CDCl3) 0.83-0.89(3H,t), 1.02-2.28(16H,m), 2.34-2.44(2H,
m), 2.87-3.07(3H,m),6.85-6.92(1H,m), 7.05-7.13(1H,
m), 7.49-7.73(5H,m)

【００６１】（実施例１４） ６−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサンニト
リル（化合物１４）の合成

【００６２】

【化２９】

【００６３】実施例１と同様にして合成した。 収率 ３２．５％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.27 MS(FAB) 523(MH+) H-NMR(CDCl3) 0.81(3H,s), 0.90-4.20(31H,m), 6.55(2H,s), 6.90-7.1
(2H,m),8.05-8.20(1H,m)

【００６４】（実施例１５） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサンニトリ
ル（化合物１５）の合成

【００６５】

【化３０】

【００６６】実施例１と同様にして合成した。 収率 １９．１％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.28 MS(FD,m/z) 537(M+) H-NMR（塩酸塩） 0.86(3H,t), 1.04-1.55(8H,m), 1.65-2.22(12H,m), 2.7
0-3.80(4H,m),3.88(9H,s), 6.55(2H,s), 6.90(1H,m),
7.19(1H,d), 7.80(1H,m)

【００６７】（実施例１６） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘプタンニトリ
ル（化合物１６）の合成

【００６８】

【化３１】

【００６９】実施例１と同様にして合成した。 収率 ５３．１％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.31 MS(FD,m/z) 551(M+) H-NMR 0.88(3H,t), 1.05-1.61(10H,m), 1.76-2.22(10H,m), 2.
39(2H,m), 3.10(3H,m),3.90(9H,s), 6.60(2H,s), 6.85
(1H,t), 7.07(1H,d), 7.70(1H,m)

【００７０】（実施例１７） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル）
−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサン
ニトリル（化合物１７）の合成

【００７１】

【化３２】

【００７２】実施例１と同様にして合成した。 収率 ２５．３％ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．２３ ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
５６３（Ｍ＋） Ｈ−ＮＭＲ １．００−２．２６（２３Ｈ，ｍ）， ２．３４（２
Ｈ，ｍ）， ３．０２（３Ｈ，ｍ）， ３．９５（９
Ｈ，ｓ）， ６．５８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，
ｍ）， ７．０８（１Ｈ，ｄ）， ７．７０（１Ｈ，
ｍ）

【００７３】（実施例１８） ５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルバ
レロニトリル（化合物１８）の合成

【００７４】

【化３３】

【００７５】実施例１と同様にして合成した。 収率 ７５．９％ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．５０ ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
４５２（Ｍ＋） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．５１−１．８９（２Ｈ，ｍ）， １．９５−２．２
１（６Ｈ，ｍ）， ２．３９−２．５８（４Ｈ，ｍ），
２．９０−３．１１（３Ｈ，ｍ），６．８５−６．９
７（１Ｈ，ｍ）， ７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ），
７．２２−７．４９（１０Ｈ，ｍ）， ７．６８−
７．７９（１Ｈ，ｍ）

【００７６】（実施例１９） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレ
ロニトリル（化合物１９）の合成

【００７７】

【化３４】

【００７８】実施例１と同様にして合成した。 収率 ７２．９％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.59 MS(FD,m/z) 523(M+) H-NMR 0.90(3H,m), 1.10-1.55(5H,m), 1.60-2.20(10H,m), 2.3
7(2H,m),2.90-3.10(3H,m), 3.88(3H,s), 3.90(6H,s),
6.60(2H,s), 7.02(1H,t),7.22(1H,d), 7.64(1H,m)

【００７９】（実施例２０） ２−アミル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物２０）の合成

【００８０】

【化３５】

【００８１】実施例１と同様にして合成した。 収率 １４．５％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.39 MS(FD,m/z) 536(M+) H-NMR 0.85(3H,m), 1.10-1.55(6H,m), 1.60-2.18(12H,m), 2.3
8(2H,m), 3.00(3H,m),3.85(9H,s), 6.60(2H,s), 6.85(1
H,t), 7.07(1H,d), 7.65(1H,m)

【００８２】（実施例２１） ５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−２−プロピル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物２１）の合成

【００８３】

【化３６】

【００８４】実施例１と同様にして合成した。 収率 ２１．９％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.37 MS(FD,m/z) 508(M+) H-NMR 0.90(3H,t), 1.15-1.57(2H,m), 1.62-2.20(12H,m), 2.3
9(2H,m), 3.00(3H,m),3.83(3H,s), 3.85(6H,s), 6.60(2
H,s), 6.85(1H,t), 7.07(1H,d), 7.70(1H,m)

【００８５】（実施例２２） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物２２）の合成

【００８６】

【化３７】

【００８７】実施例１と同様にして合成した。 収率 ９１．１％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.60 MS(FD,m/z) 538(M+) H-NMR(CDCl3) 0.82-0.95(3H,m), 1.08-2.18(16H,m), 2.32-2.44(2H,
m), 2.79-3.06(3H,m),3.84-3.90(9H,m), 6.61(1H,s),
7.02(1H,s), 7.08-7.20(1H,m),7.48-7.58(1H,m), 7.66-
7.75(1H,m)

【００８８】（実施例２３） ２−アリル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
（化合物２３）の合成

【００８９】

【化３８】

【００９０】実施例１と同様にして合成した。 収率 ６６．７％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.35 MS(FD,m/z) 506(M+) H-NMR(CDCL3) 1.4-1.6(1H,m), 1.7-1.9(1H,m), 2.0-2.4(8H,m), 2.52
(2H,s), 2.63(2H,s),3.0-3.2(3H,m), 3.8-4.0(9H,m),
5.1-5.3(2H,m), 5.6-5.8(1H,m), 6.63(2H,s),6.8-6.9(1
H,m), 7.1-7.2(1H,m), 7.6-7.8(1H,m)

【００９１】（実施例２４） ２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−
（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペ
リジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）バレロニトリル（化合物２４）の合成

【００９２】

【化３９】

【００９３】化合物２３ １．７ｇ（３．３５ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド０．９８
ｇ（８．４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）と四酸化オスミウム
−アセトン溶液１ｍｌ（０．５ｍｏｌ％）をアセトン：
水＝１：１溶媒３０ｍｌに溶解し室温で遮光し終夜反応
させた。一度濾過し、クロロホルムで有機層を抽出し減
圧下溶媒を留去しカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ
３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製した。 収量 ４７０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ） 収率 ２６．０％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.61 MS(FD.m/z) 541(MH+) H-NMR(CDCl3)・HBr 1.9-2.2(4H,m), 2.2-2.6(4H,m), 2.9-3.4(7H,m), 3.6-
3.8(3H,m),3.8-4.0(9H,m), 6.6-7.0(3H,m), 7.0-7.2(1
H,m), 7.6-7.8(1H,m)

【００９４】（実施例２５） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）バレロニトリ
ル（化合物２５）の合成

【００９５】

【化４０】

【００９６】化合物９ １．５ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、ドライアイス−ア
セトン浴で−７８℃に冷却し三臭化ホウ素１１ｍｌ（１
１．５ｍｏｌ，４ｅｑ，１Ｍ）をゆっくり滴下し、終夜
攪拌し室温まで昇温した。水を加え反応を止め、塩化メ
チレンで抽出し、エタノールで再結晶した。 収量 ８７０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ） 収率 ６３．２％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.03 MS(FAB,m/z) 481(MH+) H-NMR(CDCl3) 0.8-1.0(4H,m), 1.2-1.6(4H,m), 1.6-2.3(16H,m), 6.5-
6.8(8H,m)

【００９７】（実施例２６） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２
−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロ
ニトリル（化合物２６）の合成

【００９８】

【化４１】

【００９９】実施例１と同様にして合成した。 収率 ７５．９％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.61 MS(FAB.m/z) 601(MH+) H-NMR(CDCl3) 0.8-1.0(3H,t), 1.2-1.5(4H,m), 1.9-2.2(8H,m), 2.3-
2.5(2H,m),2.6-2.8(2H,m), 3.0-3.2(4H,m), 3.8-3.9(9
H,m), 6.83(1H,t), 7.05(1H,d),7.17(1H,s), 7.6-7.8(1
H,m)

【０１００】（実施例２７） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）バレロニトリル（化合物
２７）の合成

【０１０１】

【化４２】

【０１０２】実施例１と同様にして合成した。 収率 ５２．１％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.59 MS(FD.m/z) 501(MH+) H-NMR(CDCl3) 0.8-1.0(3H,t), 1.0-1.2(1H,m), 1.2-1.6(2H,m), 1.9-
2.2(12H,m),2.3-2.5(2H,m), 2.9-3.1(4H,m), 6.8-7.2(1
H,m), 7.2-7.4(2H,m),7.4-7.6(2H,m), 7.6-7.8(1H,m)

【０１０３】（実施例２８） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−
２−（３，４−ジクロロフェニル）バレロニトリル（化
合物２８）の合成

【０１０４】

【化４３】

【０１０５】実施例１と同様にして合成した。 収率 ４１．９％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.64 MS(FD.m/z) 526(M+) H-NMR(CDCl3) 1.0-1.4(4H,m), 1.5-1.8(4H,m), 1.8-2.3(12H,m), 2.3-
2.5(2H,m),2.8-3.1(4H,m), 6.8-7.0(1H,m), 7.2-7.4(2
H,m), 7.4-7.6(2H,m),7.7-7.8(1H,m)

【０１０６】（実施例２９） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２
−シアノフェニル）バレロニトリル（化合物２９）の合
成

【０１０７】

【化４４】

【０１０８】実施例１と同様にして合成した。 収率 ７４．８％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.53 MS(FD.m/z) 458(MH+) H-NMR(CDCl3) 0.8-1.0(3H,t), 1.2-1.4(2H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.8-
2.2(8H,m),2.3-2.4(4H,m), 2.9-3.1(4H,m), 6.8-6.9(1
H,m), 7.0-7.1(1H,m),7.4-7.5(1H,m), 7.6-7.9(4H,m)

【０１０９】（実施例３０） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロ−２−
メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
バレロニトリル（化合物３０）の合成

【０１１０】

【化４５】

【０１１１】実施例１と同様にして合成した。 収率 ４０．１％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.87 MS(FD,m/z) 562(M+) H-NMR(CDCl3) 0.80-2.80(27H,m), 2.90-3.08(2H,m), 3.88(9H,s), 6.6
1(2H,s), 6.90(2H,t),7.10(1H,d), 7.50-7.60(1H,m)

【０１１２】（実施例３１） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−２−メチルベ
ンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）
−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニ
トリル（化合物３１）の合成

【０１１３】

【化４６】

【０１１４】実施例１と同様にして合成した。 収率 ３３．６％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.87 MS(FD,m/z) 536(M+) H-NMR(CDCl3) 1.00-1.50(7H,m), 1.51-2.50(17H,m), 2.51-2.68(1H,
m), 2.85-3.04(2H,m),3.88(9H,s), 6.58(2H,s), 6.89(1
H,t), 7.09(1H,d), 7.51(1H,m)

【０１１５】（実施例３２） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）
−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニ
トリル（化合物３２）の合成

【０１１６】

【化４７】

【０１１７】実施例１と同様にして合成した。 収率 ８７．８％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.67 MS(FD,m/z) 564(M+) H-NMR(CDCl3) 1.01-2.43(23H,m), 2.79-3.04(3H,m), 3.84-3.92(9H,
m), 6.60(1H,s),7.01(1H,s), 7.08-7.19(1H,m), 7.50-
7.59(1H,m), 7.66-7.74(1H,m)

【０１１８】（実施例３３） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２
−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）バレロニトリ
ル（化合物３３）の合成

【０１１９】

【化４８】

【０１２０】実施例１と同様にして合成した。 収率 ８２．０％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.51 MS(FAB.m/z) 571(MH+) H-NMR(CDCl3) 0.8-0.9(3H,m), 1.0-1.8(6H,m), 1.9-2.2(6H,m), 2.3-
2.5(2H,m),2.6-2.8(2H,m), 2.9-3.1(4H,m), 3.83(3H,
s), 3.92(3H,s), 6.8-6.9(1H,t)7.0-7.1(2H,m), 7.25(1
H,s), 7.7-7.8(1H,m)

【０１２１】（実施例３４） ２−シクロオクチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニト
リル（化合物３４）の合成

【０１２２】

【化４９】

【０１２３】実施例１と同様にして合成した。 収率 １００％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.43 MS(FD,m/z) 576(M+) H-NMR 1.00-1.72(18H,m), 1.75-2.40(9H,m), 2.97(3H,m), 3.8
8(9H,s), 6.60(2H,s),6.88(1H,t), 7.07(1H,d), 7.68(1
H,m)

【０１２４】（実施例３５） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−２−メトキシ
カルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリ
ジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）バレロニトリル（化合物３５）の合成

【０１２５】

【化５０】

【０１２６】実施例１と同様にして合成した。 収率 ８９．７％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.70 MS(FD,m/z) 596(M+) H-NMR(CDCl3) 0.85-0.93(3H,t), 1.10-1.58(4H,m), 1.67-2.15(10H,
m), 2.25-2.43(4H,m),2.94-3.09(2H,m), 3.85-3.94(12
H,m), 4.12-4.28(1H,m), 6.61(2H,s),7.06-7.15(1H,m),
7.46-7.52(1H,m), 8.16-8.24(1H,m)

【０１２７】（実施例３６） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］フ
ラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル（化合
物３６）の合成

【０１２８】

【化５１】

【０１２９】実施例１と同様にして合成した。 収率 ９４．９％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.61 MS(FD,m/z) 522(M+) H-NMR(CDCl3) 0.82-0.92(3H,t), 1.05-2.14(16H,m), 2.26-2.40(2H,
m), 2.60-2.73(1H,m),2.85-2.99(2H,m), 3.82-3.92(9H,
m), 6.59(2H,s), 6.92-7.02(1H,m),7.13-7.19(1H,m),
7.35(1H,s), 7.44-7.51(1H,m)

【０１３０】（実施例３７） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロベンゾ
［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリ
ル（化合物３７）の合成

【０１３１】

【化５２】

【０１３２】実施例１と同様にして合成した。 収率 ８２．１％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.63 MS(FD,m/z) 548(M+) H-NMR(CDCl3) 1.02-1.39(7H,m), 1.54-2.41(16H,m), 2.60-2.72(1H,
m), 2.84-2.98(2H,m),3.82-3.92(9H,m), 6.57(2H,s),
6.93-7.02(1H,m), 7.14-7.19(1H,m),7.35(1H,s), 7.44-
7.50(1H,m)

【０１３３】（実施例３８） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−２−エチルベ
ンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）
−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニ
トリル（化合物３８）の合成

【０１３４】

【化５３】

【０１３５】実施例１と同様にして合成した。 収率 ４８．９％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.86 MS(FD,m/z) 550(M+) H-NMR(CDCl3) 1.00-2.23(27H,m), 2.30-2.40(2H,m), 2.55-2.80(3H,
m), 2.90-3.05(2H,m),3.88(9H,s), 6.62(2H,s), 6.92(2
H,s), 7.08(2H,d), 7.55(1H,m)

【０１３６】（実施例３９） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロ−２−
エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−１
−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
バレロニトリル（化合物３９）の合成

【０１３７】

【化５４】

【０１３８】実施例１と同様にして合成した。 収率 ３２．９％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.86 MS(FD,m/z) 576(M+) H-NMR(CDCl3) 1.02-2.41(26H,m), 2.57-2.66(1H,m), 2.67-2.80(2H,
q), 2.88-3.02(2H,m),3.88(9H,s), 6.59(2H,s), 6.90(1
H,t), 7.09(1H,d), 7.49-7.58(1H,m)

【０１３９】（実施例４０） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−
２−（１−メチルピロール−２−イル）バレロニトリル
（化合物４０）の合成

【０１４０】

【化５５】

【０１４１】実施例１と同様にして合成した。 収率 ６８．４％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.23 MS(FD,m/z) 461(M+) H-NMR(CDCl3) 1.1-1.3(4H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.9-2.2(5H,m), 2.3-
2.5(1H,m),2.98(3H,bs), 3.73(3H,s), 6.0-6.2(2H,m),
6.52(1H,s), 6.8-7.0(1H,m),7.1-7.2(1H,m), 7.7-7.8(1
H,m)

【０１４２】（実施例４１） ５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−メトキシエ
チル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バ
レロニトリル（化合物４１）の合成

【０１４３】

【化５６】

【０１４４】実施例１と同様にして合成した。 収率 ３２．６％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.39 MS(FD,m/z) 525(M+1) H-NMR（塩酸塩） 2.00-3.77(19H,m), 3.27(3H,s), 3.85(3H,s), 3.95(6H,
s), 6.72(2H,s),6.98(1H,m), 7.18(1H,d), 7.60(1H,m)

【０１４５】（実施例４２） ５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルチオ
エチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
バレロニトリル（化合物４２）の合成

【０１４６】

【化５７】

【０１４７】実施例１と同様にして合成した。 収率 １８．１％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.27 MS(FD,m/z) 540(M+) H-NMR 1.40-4.00(19H,m), 2.08(3H,s), 3.85(3H,s), 3.90(6H,
s), 6.60(2H,s),6.90(1H,t), 7.18(1H,d), 7.64-7.78(1
H,m)

【０１４８】（実施例４３） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−２−フェニル
ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレ
ロニトリル（化合物４３）の合成

【０１４９】

【化５８】

【０１５０】実施例１と同様にして合成した。 収率 ６０．３％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.82 MS(FD,m/z) 598(M+) H-NMR(CDCl3) 0.88(3H,t), 1.10-2.17(14H,m), 2.20-2.45(4H,m), 2.9
2-3.10(3H,m),3.88(9H,m), 6.62(2H,s), 6.96(1H,t),
7.20(1H,d), 7.38-7.57(3H,m),7.60-7.65(2H,m), 7.72-
7.80(1H,m)

【０１５１】（実施例４４） ２−シクロヘキシル−５−（４−（６−フルオロ−２−
フェニルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）バレロニトリル（化合物４４）の合成

【０１５２】

【化５９】

【０１５３】実施例１と同様にして合成した。 収率 ４３．６％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.82 MS(FD,m/z) 624(M+) H-NMR(CDCl3) 1.02-2.45(23H,m), 2.88-3.10(3H,m), 3.88(9H,s), 6.6
0(2H,s), 6.97(1H,t),7.19(1H,d), 7.37-7.57(3H,m),
7.59-7.64(2H,m), 7.73-7.80(1H,m)

【０１５４】（実施例４５） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（１
−ナフチル）バレロニトリル（化合物４５）の合成

【０１５５】

【化６０】

【０１５６】実施例１と同様にして合成した。 収率 ６８．３％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.53 MS(FD,m/z) 482(M+) H-NMR(CDCl3) 0.7-0.9(3H,t), 1.2-1.6(4H,m), 1.7-1.9(4H,m), 1.9-
2.7(8H,m),2.9-3.1(4H,m), 7.1-7.2(1H,m), 7.4-7.9(9
H,m)

【０１５７】（実施例４６） ２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２
−ナフチル）バレロニトリル（化合物４６）の合成

【０１５８】

【化６１】

【０１５９】実施例１と同様にして合成した。 収率 ７５．４％ TLC(CHCl3:MeOH=9:1) Rf=0.51 MS(FD,m/z) 482(M+) H-NMR(CDCl3) 0.82(3H,t), 1.0-1.6(6H,m), 1.7-2.5(10H,m), 2.9-3.1
(4H,m),6.8-7.9(10H,m)

【０１６０】（実施例４７） ２−シクロヘキシル−５−（（Ｎ−（３−（６−フルオ
ロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロピル））−Ｎ
−メチルアミノ）−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）バレロニトリル（化合物４７）の合成

【０１６１】

【化６２】

【０１６２】工程１ ４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノブタン酸の合成 ４−（Ｎ−メチルアミノ）ブタン酸塩酸塩７．１７ｇ
（４６．７ｍｍｏｌ）を２規定水酸化ナトリウム水溶液
４８ｍｌに溶解し、氷浴下で塩化ベンゾイル６．５ｍｌ
（５６．０ｍｍｏｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液
４８ｍｌを同時に３０分で滴下した。３時間攪拌後エー
テルで洗浄し、水層に３規定塩酸を加えて酸性にした。
酢酸エチルで抽出後通常の操作により表題化合物を得
た。

【０１６３】工程２ ４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２’，５’−ジフルオロブチロフェノンの
合成 １，２−ジクロロエタン４０ｍｌ中の４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノブタン酸８．８９ｇ（４０．
２ｍｍｏｌ）に５０℃で１，２−ジクロロエタン８ｍｌ
に溶解した塩化チオニル３．２５ｍｌ（４４．６ｍｍｏ
ｌ）を１０分間で滴下した。５５℃で１．５時間攪拌し
た後室温で１，３−ジフルオロベンゼン１１．５ｇ（１
００．８ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム１０．６２
ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３時間攪拌
した後、反応液を氷水に注ぎクロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）
で精製した。 収量 ７．８２ｇ（２４．６ｍｍｏｌ） 収率 ６１．３％ MS(FD,m/z) 317(M+)

【０１６４】工程３ ６−フルオロ−３−（３−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−イ
ンダゾールの合成 ４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−２’，
５’−ジフルオロブチロフェノンエタノール３５ｍｌ
中、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−
２’，５’−ジフルオロブチロフェノン２．４２ｇ
（７．６３ｍｍｏｌ）にヒドラジン１水和物０．４５ｍ
ｌ（９．２８ｍｍｏｌ）を加えて３．５時間還流した。
減圧濃縮後残渣にＴＨＦ３０ｍｌ、水素化ナトリウム
（６０％）０．５１ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を加え、一
晩還流した。水を加えて反応を止め酢酸エチルで抽出、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ
３）で精製した。 収量 １．６０ｇ（５．１４ｍｍｏｌ） 収率 ６７．４％ ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
３１１（Ｍ＋）

【０１６５】工程４ ６−フルオロ−３−（３−（Ｎ−
メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インダゾールの合成 ６−フルオロ−３−（３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール２．３５ｇ
（７．５５ｍｍｏｌ）に６規定塩酸３０ｍｌを加え３日
間還流した。２規定水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
た後クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧濃縮した。 収量 ０．７３ｇ（３．５２ｍｍｏｌ） 収率 ４６．６％ ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
２０８（ＭＨ＋） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．９６−２．１２（２Ｈ，ｍ）， ２．４５（３Ｈ，
ｓ）， ２．６６−２．７７（２Ｈ，ｍ）， ２．９４
−３．０８（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８８（１Ｈ，
ｍ）， ６．９５−７．０３（１Ｈ，ｍ）， ７．５２
−７．６０（１Ｈ，ｍ）

【０１６６】工程５ ２−シクロヘキシル−５−（（Ｎ
−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イ
ル）プロピル））−Ｎ−メチルアミノ）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリルの合成 ５−クロロ−２−シクロヘキシル−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）バレロニトリル１．１６ｇ
（３．１７ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−３−（３−（Ｎ
−メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール０．
７３ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム１．１
１ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．５２
ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）を用い、常法に従って行なっ
た。 収量 ０．２０ｇ（０．３７ｍｍｏｌ） 収率 １１．７％ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）
Ｒｆ＝０．４７ ＭＳ（ＦＤ，ｍ／ｚ）
５３６（Ｍ＋） ０．９８−１．３６（８Ｈ，ｍ）， １．５５−２．２
２（９Ｈ，ｍ）， ２．４５（３Ｈ，ｓ）， ２．６１
−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０８（２Ｈ，
ｍ）， ３．８５−３．９１（９Ｈ，ｍ）， ６．５６
−６．５９（２Ｈ，ｍ）， ６．８８−６．９８（１
Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（１Ｈ，ｍ）， ７．５
７−７．６４（１Ｈ，ｍ）

【０１６７】（実施例４８）供試動物として、充分順化
飼育し高血圧が確認されている雄性自然発症高血圧ラッ
ト（体重４００〜４４０ｇ）を４匹使用した。５％アラ
ビアゴム水溶液またはポリエチレングリコールに試料を
懸濁し、１回経口投与した。投与後の収縮期血圧を非観
血的血圧測定法にて測定した。投与前の収縮期血圧に対
する変化（ｍｍＨｇ）を表１に示した。

【０１６８】

【表１】

【０１６９】（実施例４９）家兎より０．３８％クエン
酸採血し多血小板血漿を作成し、アデノシン−５’−ピ
ロリン酸エステル（ＡＤＰ）（０．５μＭ）またはＡＤ
Ｐとセロトニン（０．５μＭ＋０．５μＭ）にて誘起さ
れた凝集を測定した。セロトニンによる凝集増強が対照
の５０％になる化合物濃度よりｐＩＣ５０を求めた。ｐ
ＩＣ５０値を表２に示した。

【０１７０】

【表２】

【０１７１】表より明らかなように、いずれの化合物も
優れた抗セロトニン活性を示した。

【０１７２】

【発明の効果】本発明の化合物は優れた降圧作用と抗セ
ロトニン作用を有し、降圧剤として使用できることが理
解され、故に優れた降圧剤の提供が期待できる。従って
本発明は特に医薬産業上極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 261/20 275/04 307/81 307/85 333/58 333/70 405/04 ２１１ 409/04 ２１１ 8829−4Ｃ 413/04 ２１１ 8829−4Ｃ 417/04 ２１１ 9051−4Ｃ (72)発明者 堂本 英樹 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 内田 裕久 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 吉元 良太 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるアミン誘導
   体。 【化１】 式中、Ａで表わされる構造は下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）
   のいずれかであり、 【化２】 【化３】 （ただしＧは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭
   素数６〜１２のアリール基、カルボキシル基、炭素数２
   〜６のアルコキシカルボニル基のいずれかをを表わ
   す。）式中、Ｂで表わされる構造は下式（ＩＶ）〜（Ｖ
   Ｉ）のいずれかであり、 【化４】 【化５】 【化６】 式中、Ｃで表わされる構造はナフタレン環、複素環また
   は下式（ＶＩＩ）のいずれかであり、 【化７】 （ただしＷ，Ｘ、ＹおよびＺは同一もしくは異なっても
   よい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル
   基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニト
   ロ基、アミノ基、炭素数１〜３のアシルアミノ基、炭素
   数１〜３のアルカンスルホニルアミノ基、炭素数２〜４
   のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜３のアシ
   ルオキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、
   アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、炭素数１〜
   ３のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜３のパーフル
   オロアシルアミノ基、炭素数１〜３のパーフルオロアル
   カンスルホニルアミノ基、シアノ基を表わす。） Ｒは水素原子、炭素数６〜１０のアラルキル基、炭素数
   ６〜１２のアリール基、炭素数１〜８のアルキル基（そ
   の一部分または複数の部分がアルケニル基、アルキニル
   基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基で
   置換されていてもよい。）を表わし、ｍは１〜３の整数
   を表わし、Ｄは炭素数１〜６のアルキル基を示しあるい
   はＥと直接結合して（このときｍは２）エチレン基（−
   ＣＨ₂ＣＨ₂−）を示す。ＥがＤと結合しない場合は水素
   原子を示す。Ｖは水素原子またはフッ素原子を表わし、
   ｎは２〜６の整数を表わす。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ｃはナフチル
   基、Ｎ−メチルピロール基、式（ＶＩＩ）で表わされる
   構造（Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは同一もしくは異なって、水
   素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、
   トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミ
   ノ基、アセチルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ
   基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ
   基、メタンスルホニルアミノ基のいずれかである）のい
   ずれかである請求項１記載のアミン誘導体。
3. 【請求項３】 請求項１記載のアミン誘導体またはその
   薬学的に許容しうる塩を含有する降圧剤。