HU228192B1 - 5-membered heterocycles and application thereof as medicaments - Google Patents

5-membered heterocycles and application thereof as medicaments Download PDF

Info

Publication number
HU228192B1
HU228192B1 HU0303799A HUP0303799A HU228192B1 HU 228192 B1 HU228192 B1 HU 228192B1 HU 0303799 A HU0303799 A HU 0303799A HU P0303799 A HUP0303799 A HU P0303799A HU 228192 B1 HU228192 B1 HU 228192B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
thiazol
butyl
tert
imidazol
Prior art date
Application number
HU0303799A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremiah Harnett
Dennis Bigg
Anne-Marie Liberatore
Alain Rolland
Original Assignee
Ipsen Pharma Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0104943A external-priority patent/FR2823208B1/fr
Application filed by Ipsen Pharma Sas filed Critical Ipsen Pharma Sas
Publication of HUP0303799A2 publication Critical patent/HUP0303799A2/hu
Publication of HUP0303799A3 publication Critical patent/HUP0303799A3/hu
Publication of HU228192B1 publication Critical patent/HU228192B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

♦ ♦
5-TAGÚ HETEROCIKLUSOS G YÜftW MOÍALMAZŐ
VEGYÜLETEK,
GYÓGYSZERKÉNT TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSUK
MTOMD áPÉLIM
A találmány tárgya bizonyos későbbiekben ismertetendő (I) általános képlet alá tartozó vegyületek, a vegyöletek, mint gyógyszerek, továbbá a vegyületek alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely a monoamin-oxidázokat (MAO) és/vagy a llpid peroxidációt gátolja és/vagy a nátrium osafor10 nák modulátoraiként viselkedik.
A fent említett vegyületek gyakran az említett hatások közül kettővel vagy hárommal ís rendelkeznek, és ezáltal előnyös farmakológia! tulajdonságokat mutatnak.
Tekintetbe véve az MAO enzimek és az ROS gyökök (reakeió15 képes oxigén gyökök, amelyek a llpid peroxidációnál játszanak szerepet) lehetséges kórélettani hatását, az új (!) általános képlet alá tartozó származékok kedvezőek lehetnek olyan rendellenességekre, ahol ezen enzimek és/vagy gyökfajták játszanak szerepet. Közelebbről ezek közül megemlíthetők
2Ö - a központi és perifériás idegrendszer rendellenességei, mint a neurológiai betegségek, így például a Parkinson-kór, az agyi és gerincvelőben előforduló traumák, agyi infarktus, a pöknálóhártya alatti vérzések, epilepszia, korosodás, öregkori demencia, Alzheimer-kőr, Huntíngton25 -kór, izomsorvadásos lateriálís szklerőzís, a perifériás neuropátiák és fájdalmak; skizofrénia, depresszió, pszichózisok;
99516~7S87B~BÉ/f'a * ψ a memória és a kedélyállapot rendellenességei;
kóros állapotok, mint például migrén;
viselkedési rendellenességek, bulimia és anorexia;
autoimmun és vírusos eredetű betegségek, mint például 5 lupusz, AIDS, parazita és vírusos fertőzések, diabetes és ennek szövődményei, szklerózls multiplex; toxikus anyagoktól való függés; burjánzásos és gyulladásos betegségek;
általánosságban olyan betegségek, amelyekre jellemző az
ROS gyökök túlzott mértékű termelődése és/vagy az MAO enzimek részvétele.
Mindezen kóros állapotoknál kísérletileg igazolták az ROS gyököknek a folyamatokban való részvételét (Free Rádió. Bioi. Med. 20, 675-705 (1996); Antioxld. Health, Dis. 4 (1997), (Handbook of Synthetic Antioxídants 1-52. oldal)], valamint az MAO enzimeknek e betegségeknél való részvéteiét (Goodman & Gilman; The pharmacologioal hasis of therapeufios. 9. kiadás, 431 -519 (1995)].
Az MAO enzimek aktivitásának gátlása kombinálva a lipid; per20 oxidáció gátlásával olyan előnyöket biztosít, ami jól szemléltethető a Parkinson-kórnál. Ezen kóros állapotra jellemző a dopamlnergiás neuronok számának csökkenése a nigrostrlatum úton, ami részben az ROS gyököknek tulajdonítható oxidációs stresszel áll összefüggésben. A megfelelő dopamlnszint fenn25 tartására exogén dopamint (L öopa) alkalmaznak gyógyszerként. Az MAO inhibitorok szintén adhatók L Dopa-val együtt, ennek metabolikus lebomlásának gátlására, azonban ezen inhibitorok nem fejtenek ki hatást az ROS gyökökre. így kétségtelenül előnyösek lehetnek azon vegyüietek, amelyek az MAO enzimekre és az ROS gyökökre egyaránt hatással vannak.
*·♦
Ezen túlmenően a nátrium-csatornák modulálása további terápiás előnyökkel járhat, így:
fájdalom megelőzésére vagy kezelésére, különösen:
* műtétet követő fájdalomnak * migrénnél, * neuropátiás fájdalom kezelésénél· mint a trigemínálís neuralgiánál. herpeszt követő fájdalomnál· diabetikus neuropáilákná!, nyelv-garat neuralgiás állapotoknál, ideggyök betegségeknél továbbá áttételes beszűrődéssel kapcsolatos szekunder neuropátíáknál, a fájdalommal járó elhízás., valamint égéssel járó fájdalom eseteinél, * az agyér sérülés utáni központi fájdalomnál, taíamusz sérülésnél és szklerózis multiplexnél· valamint * gyulladással járó, valamint a rákkal kapcsolatos krónikus fájdalom eseteinél· epilepszia kezelésénél, a neurodegeneráoióval kapcsolatos rendellenességek kezelésénél· különösen;
* az agyér sérülésnél· * agyi traumáknál és * neurodegeneratív betegségeknél, mint Alzheímer-kór, Parklnson-kör és ízomsorvadásos laterális szklerózis, bipoláros rendellenességek és írrítábilis bél szindróma 25 eseteinél.
Annak előnye tehát, ha az említett hatások közül legalább egy megtalálható egy vegyületben, a fentiek alapján nyilvánvaló.
Az EP 432 740 számú szabadalmi bejelentésben hidroxífeníl-
tiazoi származékokat ismertetnek, amelyek gyulladásos betegségek, különösen reumás bántalmak kezelésére adhatók. Ezen hidroxifenHtlazol származékok megkötik a szabadgyököket, és gátolják az araobidonsav metaboHzmust (gátolják a llpoxige5 názt. és ciklooxigenázt).
További hidroxifeníhiazol és hidroxiíenHoxazol származékokat ismertetnek a WO 99/09829 számú nemzetközi közrebocsátási iratban. Ezen vegyületek analgetikus tulajdonságokat mutatnak.
A találmány szerinti (I) általános képlet alá tartozó vegyületekkel rokon vagy azonos szerkezetű imidazoiszármazékokat ismertetünk a WO 99/64401 számú nemzetközi közrebocsátási iratban, amelyek szomatosztatin agonistaként vagy anfagonistaként viselkednek. Azonban ezen imidazolszármazékok gyógyászati hatása más területre vonatkozik és eltér a találmány szerinti megoldástól (a közrebocsátási iratban szereplő vegyületek növekedési hormon elnyomó hatásúak, alkalmasak az akromegáiia kezelésére, a resztenózis előfordulásainak kezelésére, a gyomorsav kiválasztás gátlására, valamint külőnö20 sen a gyomor és bélrendszerben fellépő vérzések megelőzésére) .
Ezen túlmenően az (A1) általános képletü vegyületekről a WO 96/18040 számú nemzetközi közrebocsátási Iratban leírják, hogy ezen vegyületek az agyban a dopamln alreceplorok rész25 leges agonistái vagy antagonistái vagy ilyen részleges agonisták vagy antagonisiák prekurzorai ezért ezen vegyületek kedvező diagnosztikai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek olyan affekflv betegségek vonatkozásában, mint a skizofrénia és a depresszió, valamint némely mozgási rendel30 lenesség esetében, mint a Parkirsson-kór.
Az (Ál) általános képletben *
R' jelentése aril-, heteroaril·, aralkil- vagy oikloalkllcsoport, amelyek adott esetben 1-3 szubsztltuenst hordozhatnak egymástól függetlenül halogénatom, -CF3, -CN, ~0H; alkilvagy alkoxicsoport, és -SO;?R3 közül választva, ahol R9 jelentése -NH2 vagy -NHCHS képletű csoport;
X jelentése -NR2 képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
Y jelentése -N- vagy -C(R3)- általános képletű csoport;
Z jelentése -CfR3)- általános képletű csoport vagy ~N-;
azzal a feltétellel, hogy Y és Z egyidejűleg nem jelenthet
-C(R3}- általános képletű csoportot vagy atomot;
R3 jelentése H, alkilcsoport, halogénatom, hidroxllalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-3 hidrogénatommal, -CFS, -CN, -SÖ5IMH2. -OH, alkil- vagy alkoxicsoporttal;
m értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
amennyiben Z jelentése -C(R·*)- általános képletű csoport, úgy R3 és R4 jelenthet együtt -(CH2)íu- csoportot Is, ahol ni értéke
2, 3 vagy 4 vagy R2 és R4 együtt jelenthet ~(CH2)„2~ csoportot is, ahol n2 értéke 2, 3 vagy 4;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül H, alkil-, alkoxi-, artfvagy aralkllcsoport;
-NR5Rs jelentése együttesen lehet (különösen);
- adott esetben szubsztituált 2~(1,2,3,4-tetrahÍdrokinoiil)-c söpört, (a) általános képletű csoport, amelyben jelentése feni!-, benzil- vagy fonetilcsoport, amelyekben a fenílgyűrű szubsztituálva lehet;
(b) általános képletü csoport, amelyben p értéke 1, 2, vagy 3,
W jelentése ~N~, és R8' jelentése H, -CF3, fenii-, pírídil~ vagy pinmidinliesoport, amely csoportok adott esetben egy vagy
S két halogénatommal, -OH, alkil· vagy alkoxiosoporttal lehetnek he l y e tte s i t ve;
W jelentése -CH- és Rs jelentése adott esetben szubszfituált fenilcsoport, vagy az arilgyürűn adott esetben szubsztituált aralkrlcsopcrt.
A WO 98/27108 számú nemzetközi közrebocsátást iratban bizonyos (A2) általános képletü vegyüieteket mutatnak be. amelyek képletében R1 jelentése különösen alkil·, adott esetben szubsztltuáit fenti- vagy adott esetben szubsztltuáit hétére c I k I u s os a r i 1 o s ο p o r t;
Rz jelentése H, vagy fenüaikílesöpört;
jelentése H, kinolil-. 3-4-metlléndioxifenil· vagy fend- vagy plrtdllcsoport, ahol a fenii és plridilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek alkil·, aikoxi-, afkdfio-, adott esetben védett hidroxil-, amino-, alkliamino- vagy dtalkflamfnoosoporttai;
R3 jelentése H, vagy lm id ázol íl-, fend-, nitrofenit-, fenllalkll· -csoport vagy -CO-N(R?)(RS) általános képletü csoport, amelyben R7 és R® jelentése egymástól függetlenül H, fenii-, feniialkil-, alkil- vagy alkoxiesoport;
vagy R4 és R® együttesen -CH-CH-CH-CH- csoportot képezhet;
V' jelentése íenlléncsoport, amely fenii-, fenoxl· vagy fenilalkcxi-osoporttai van szubsztituálva vagy -CH(RS)- általános képletü csoport, amelyben R3 jelentése H vagy
-(CH2)»-R€ általános képletü csoport, amelyben Rs jelenlése adott esetben védett hidroxil·, acil·, karboxl·, acílamino-. aíköxl·, feniíaíkoxl·, alkíítio-, adott esetben szubsztituált fenil·, adott esetben szubsztituált pirídil-, pirazinil-, pirimidínil·, furíl·, imidazoíil·, naftil-, N-alkíl5 indolil- vagy 3,4-metíléndioxifenilcsoport és n értéke 8, 1, 2 vagy 3;
R2 és R3 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, együttesen feniiosoportot képezhetnek:;
X jelentése -S-, vagy -NR9 általános képletü csoport;
R9 jelentése R, aikil- vagy cíkloalkil-csoport, vagy benzílcsoport, amely adott esetben egy szubsztlfuenst hordozhat a fenilcsoporton, ahol szuhsztííuensként jelen lehet H, alkilv a g y a I k ο x íc s ο ρ o r t;
ezen vegyületek az NG színház inhibitorai és eredményesen al15 kaímazhatók olyan betegségek kezelésére, mint a szív és érrendszeri vagy agyi íszkémia, agyvérzés, valamint a központi idegrendszer rendellenességei, Alzheimer-kór, szklerőzis multiplex, diabetes, hepatitis, migrén, reumás izületi gyulladás és oszteoporózis.
Egy másik területen bejelentő már korábban a WÖ 98/58934 számú nemzetközi közrebocsátás! Iratban amldinszármazékokat mutatott be, amelyek képesek NO színtázokat és/vagy a lipid peroxídáeíőt gátolni.
A közelmúltban a PCT7FR0Ö/Ö23Q5 számú szabadalmi beje25 leütésünkben leírtuk, hogy a WO 98/33934 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett amídín származékok előállításának első lépéseiben szereplő bizonyos közbenső termékek, még általánosabban megjelölve bizonyos 5-tagú heterociklusos származékok, azaz az alábbiak szerint definiált (íj általános képletü vegyületek, legalább egy alábbiak szerint definiált tulajdonságot mutatnak (nem egy esetben ezen három tulajdonság közül kettővel is, némely esetben hárommal is r e n d el k e z n e k eg y í d e j ü 1 e g):
MAG gátió tulajdonságok;
lipld peroxidációt gátló tulajdonságok; továbbá a nátriumcsatornát moduláló tulajdonságok.
Ezen előnyös tulajdonságok biztosítják a vegyűletek széleskörű alkalmazását, különösen a neurcdegeneratív betegségek, így a fentiekben említett betegségek, fájdalom és epilepszia kezelésére.
A WO 01/26656 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti megoldásnál az (I) általános képletű vegyülőtek, valamint ezek gyógyászatllag megfelelő sói és ezek raoém, enantiomer alakjai, vagy ezek bármely kombinációi ahol a képletben Hét jelentése két heteroatomot tartalmazó, 5 tagból álló heterociklusos gyűrű - az (l)i. 0h, (Os vagy (l)4 atképlet valamelyike alá tartoznak, ahol a képletekben A jelentése (A-1) általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, aikoxi- vagy alkilcsoport, vagy (A-2) általános képletű csoport, amelyben
R4, R% Rs, Ry és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatcm, hidroxil-, alkil-, aikoxi-, ciano-, nitrocsoport vagy -NR'öRn általános képletű csoport,
R·5 és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy -COR12 általános képletű csoport vagy R10 és R’:-i együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált 4-7 tagból álló heterocikiu* V* sós gyűrűt képeznek, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz, beleértve a mér jelenlévő nlfrogénatomot, ahol a további heteroatomok egymástól függetlenül oxigénatom, nitrogénatom és kénatom közöl választhatók, ahol heterociklusos csoportként például azetidin, pirroiidin, piperidin, piperazin, morfolin vagy ílomorfolin lehet jelen,
R12 jelentése hidrogénatom vagy alkii··, alkoxi- vagy -NR33RM általános képletű csoport,
R'3 és Ru jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkiicsoport vagy Rn és R’4 a nitrogénatommai együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagból álló, adott esetben szubsztituált heterociklusos gyűrűt képeznek, ahol a gyűrű 1-3 heterostomot tartalmazhat a már jelenlévő nitrogénatomot is beleszámítva, ahol további heteroatomként egymástól függetlenül oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom lehet jelen, és ahol heterociklusos csoportként például azetidin, pirroiidin, piperidin, piperazin, morfolin vagy tiomorfolin lehet jelen,
R9 jelentése hidrogénatom, alkiicsoport vagy -COR?6 általános képletű csoport,
R1S jelentése hidrogénatom, alkii-, alkoxicsoport vagy -NR!SR17 általános képletű csoport,
R;s és R5? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkiicsoport, vagy R1fc és R1í a nitrogénafommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagból álló, adott esetben szubsztituált heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a már jelenlévő nlfrogénatomot is beleértve, ahol heteroatomként jelen lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, és ahol heterociklusos csoportként például azetidm, pirrolidln, piperidin, piperazin, morfolin vagy tiomorfolin le10 bet jelen, és
W nincs jelen vagy jelentése vegyértékkötés vagy -O-, -Svagy -NR18- általános képletű csoport, ahol R'8 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy (A-3) általános képletű csoport, amelyben
Q jelentése hidrogénatom, -OR22, -SR*2, -NR^R24 általános képlete csoport, adott esetben egy vagy több csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, -OH, ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi- vagy -NR!8Rn általános képletű csoport, vagy két olyan szubsztituens, amely együttesen metiléndioxl· vagy elHéndioxí-esoportot alkot vagy
Q jelentése -COPh, -SO^Ph vagy -CH2Ph képletű csoport, ahol ezen -C-OPh, -SO2Ph vagy -CH2Ph képlete csoportok adott esetben az aromás részben egy vagy több szohszüioenst hordozhatnak, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül szerepelhet alkil· vagyai koxi csoport vagy halogénatom,
Rt8 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil· vagy -COR1z általános képletű csoport vagy R10 és Rn a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagból álló, adott esetben szubsztituált heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amely gyűrű 1-3 heteroatomot tartalmaz beleértve a már meglévő nitrogénatomot, ahol további hetercatomként választható egymástól függetlenül oxigénatom, rufrogénatom és/vagy kénatom; és ahol heterociklusos csoportként például azefidin, pirrohdin, piperidin, piperazin, morfohn vagy tiomorfolin lehet jelen,
Rr- jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkoxiesoport vagy -NR13R1'' általános képletű csoport, * ** * * * · X » * * * > * * ♦♦ » « * Φ ♦ ♦♦« » *- *>♦ « «φ,
R53 és R14 jelentése egymástői függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy Rn és R14 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagból álló, adott esetben szubsztituáit heterociklusos gyűrűt képezhet5 nak, amely gyűrő 1-3 heteroaíomot tartalmaz a már jelenlévő nitrogénatomot is beleszámítva, ahol további heteroatomként jelen lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom. és ahol heterociklusos csoportként például azetldin, pirroíidin, piperidin, psperazin, morfolin vagy tlomorfolm lehet jelen,
R22 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy ariiosoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet alkil-, hídroxilcsoporttal, halogénatommal· nitro- és/vagy alkoxicsoporttal,
R23 és R24 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy -COR2s általános képletű csoport,
R2íJ jelentése alkilcsoport,
R?s, p2o £s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -ÖH vagy -SR28 általános képletű csoport vagy alkil-, cikloalkii-. alkenil-, alkoxi-, oíano-, nitro-, -CFs, -OCF3 képletű csoport, -SO2NHR49, -CONHR55, ~S(O)qR5S, -HH(CO}RS?, vagy ~NR27R2S általános képletű csoport,
R26 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R27 és R2S jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy -COR28 általános képletű csoport, vagy
K27 és R28 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagból álló, adott esetben szubsztituáit heterociklusos gyűrűt képezhetnek, ahol a gyűrű 1-3 hetero30 atomot tartalmaz a már jelenlévő nitrogénatomot is be<0 >-ν
·>♦ leértve, és további heferoatcmként jelen lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom. és ahol heterociklusos csoportként például azetidin, psrroHdin, piperidín, plperazin, morfohn vagy tiomorfolin lehet jelen,
R4S és R5S jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil- vagy alkííkarborilcsoport, q értéke 0, 1 vagy 2,
R56 és R57 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport,
R29 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport vagy
-rr30r3· általános képletű csoport,
R30 és R3' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy R35 és R31 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagból álló, adott esetben szubsztltuált heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amely gyűrű 1-3 heferoatomot tartalmazhat, a már jelenlévő nitrogénatomot is beleértve, ahol további heteroafomkéht egymástól függetlenül jelen lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, és ahol hefe20 rociklusos csoportként például azetidin, pirrolldin, pipertdin, piperazín, morfohn vagy tiomorfolin lehet jelen, vagy <A~4) általános képletű csoport, amelyben
R32 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
T jelentése -(GHz)m- képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy
2, vagy végül A jelentése (A~5) általános képletű csoport, amelyben
R33 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -LNR34R3:> vagy * * 9 « Μ * φ * * * 4 4* Λ’» « **<-* * » Φ»*Λ Jf Κ ♦. 4f » *x 4 4¾ *ν
-2CHR36R37 általános képletü csoport,
Σ jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alküéncsoporí,
Rs< és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom 5 vagy alkiiesoport,
R3e és R37 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karbocikiosos vagy heterociklusos arilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak halogénatom, alkil-, -OH, nitro-, aikoxiosoport vagy -NR'GRn általános képletü csoport közül választva,
R?° és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkiiesoport vagy -COR:Z általános képletü csoport, vagy R';ö és Rn a nítrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagból álló, adott esetben szubsztituáít betelő rooiklusos gyűrűt képezhetnek, amely gyűrű 1-3 heteroatomot tartalmazhat a már jelenlévő nitrogénatomot is beleszámítva, ahol további heteroatomkéní jelen lehet oxigénatom, níírogénatom és/vagy kénatom, és ahol heterociklusos csoportként például azetidín, pirrolidin, piperidin, piperazin, morfolín vagy tíomorfohn lehet jelen,
R12 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkoxiesoport vagy -NR^'R14 általános képletü csoport,
R13 és RK jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom 25 vagy alkiiesoport vagy R12 és R14 a nítrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagból álló, adott esetben szubsztítuáit heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amely gyűrű 1-3 beferoatomot tartalmaz a már jelenlévő nitrogénatomot is beleszámítva, ahol további heteroatomkéní egymástól függetlenül jelen lehet oxiV ♦ * « X * » t e>*»4 « génatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, és ahol heterociklusos csoportként például azetídsn, pirrolidin, píperidin, piperazin, morfolin vagy tiomorfolin lehet jelen, és
T jelentése -(CHsW képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2 vagy jelentése alkil-, eíkloalkil· vagy cikioaikllalkílcsoport;
jelentése -S- vagy -NR58- általános képletű csoport,
R88 jelentése hidrogénatom vagy alkil·, cianoaikii-, araik!!--, alkiikarbonii- vagy aralkilkarbonlicsoporf,
Y jelentése -ö- vagy -S-;
R! jelentése hidrogénatom, alkil·, aminoalkíl·, alkoxialkll·, clkloaIkiI-, olkioalkilalkll·, trifluormetilalki!-, alkenll·, allenil~, aiíenílaikil·, alkinll-, cianoalkilosoport, ~(CH2)§~ZÍR33, -|CHí}.3-COR4S: ~(CH2)g-HHCOR70 általános képletű esőig port, aril~, araik!!-, arilkarborhl·, heteroarilalkil- vagy araikilkarbonilcsoporf, ahol az arii-, aralkil-, anlkarbonll·, heteroarilalkíl és aralkilkarbonBesoportokban levő árucsoportok maguk is adott esetben egy vagy több szubsztítuenst hordozhatnak alkllcsoport, halogénatom, alkoxi-, nííro-, clano-, cianoaikii-, amino-, alkUamino-, diaiküamino~, “(CHzK^R39 vagy -(CHs'R-CÖR40 általános képletű csoport közül választva,
Z! és Z2 jelentése vegyértékkötés, -O- vagy -S- vagy -NR4'- általános képletű csoport,
R39 és R4í jelentése egymástól függetlenül, mindegyik előfordulásoknál hidrogénatom vagy alkil·, alkenll·, alkiniivagy cianoalkíl-csoport,
R4S jelentése egymástő! függetlenül mindegyik előfordulásánál hidrogénatom vagy alkil-, aüenil·, alieniiaikil·, alkenil-, alkinll·, cianoaikii-, aikoxlcsoport vagy -NR42R40 «·>
** *jiy\
általános képletü csoport,
R42 és R43 jelentése egymástól függetlenül mindegyik előfordulásuknál hidrogénatom vagy alkil-, allenil-, allén!Ialkil·, elkeni!-·, alkinil· vagy cianoaíkil-csoport és
R2 jelentése hidrogénatom, alkil·, aminoalkil-, alkoxialki!-, cikloalkil-, elkioalkilaikil·, trlhucrmehlalkn-csoport vagy -fCHxjg-NHCÖR'1 általános képletü csoport, vagy az aralkil- vagy heteroanlalkilcsoportok közül az egyik adott esetben az sárii- vagy heteroanlcsoporton szubsztituálva lehet egy vagy több csoporttal, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, alkil-, alkoxi-, hidroxll·, ciano-, nitro-, amino-, alkllamino- vagy dialkilamino-osoport.
R?s és Rz: jelentése egymástól függetlenül alkil· vagy alkoxicsoport: vagy
Rj és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 3-7 tagból álló karbocikiusos gyűrűt képezhetnek;
jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy -(C-Hajg-Z'R44 általános képletü csoport vagy karbocikiusos arllcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat halo20 génatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxii-, ciano- vagy nitrocsoport, amino-, alkllamino- vagy dialkilamino-osoport és karbocikiusos arllcsoport közül választva,
Z3 jelentése vegyértékkötés, -Ö-, -S- vagy -NR4&- általános képletü csoport,
R44 és R45 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil·, elkeni!-, alkinil--, allenil-, allenilalkil- vagy Glancaik!!-csoport;
jelentése -NR4öR4? vagy -OR48 általános képletü csoport, amelyekben
R46 és R4' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil··, clkloaíkil-, cikíoalkilaíkil-, alkenii-, alkinil·, alléml·-, allenilalkil-, cianoalkilesoport, ~{CR2}g-Z4R50, “(CH2)k-CORS\ -(CH2)k-COÖR5\ -{CH-Ok-CONHR51 vagy ~SO2RS1 általános képletö csoport, vagy aril-, aralkll·, ariloxialkii-, arhkarbonil-, arilimino-, aralkükarhonll·, heteroarii-csoport és különösen piridil·, piridiíalkil- vagy piridilkarbonilcsoport, ahol a fentiekben említeti aril-, aralkll·, aril· oxialkll·, arilkarbonil-, arilimino-, aralkilkarbonil·, be10 teroaril-, piridiíalkil- vagy plridiikarborsil-csoportokban léve aril- vagy beteroani-csoportok adott esetben egy vagy több szebsztituenst hordozhatnak halogénatom, alkil-, alkoxi-, hidroxil·, nitro-, ciano-, cianoalkii-, amino-, alkilamino-, dialkilamlnocsoport, ~{CH2}k-Z5R50, -<CH2)í<15 -CORs1 és -(CHaK-CQOR01 általános képletű csoport közül választva,
Z4 és Z°' jelentése vegyértékkötés, -Ö-, -S- vagy -MR32általános képletű csoport, vagy
R46 és R47 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolód20 nak, 4-8 tagból álló nem-aromás heterociklusos gyűrűt képezhetnek, ahol a gyűrű tagjai választhatók -Ö-, -S-, -00képletü csoport és -CH(R3's)-,: valamint -NRr>4- általános képletű csoport közűi; ahol heterociklusos csoportként például azelídin, píperazin, homopiperazln, 3,5-dioxopípera25 zln. piperidin, pirrolidin, morfolin vagy liomorfolin lehet jelen,
R50 és Rs2 jelentése egymástól függetlenül mindegyik előfordulásuknál hidrogénatom vagy alkil·, alkenll-, aikínil··, aiienil·, allenilalkil- vagy cianoalkil-csoport,
R51 jelentése egymástól függetlenül mindegyik előfordulásánál hidrogénatom, clkloaíkil- vagy cikioalkilalkil-osoport,
Φ > φ' φ φ« * φ φ·' (amelyekben a clkloalkil-osoport 3-7 szénatomos), 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó Láncú alkilcsoport, alkenil-, alkinil·, allenil-, allenila ikil~, cianoaikil-, alkoxialkil-csoport vagy -NR5SR59 általános képletü cso5 port, vagy aril-, aralkilosoport, ahol ezen aril- vagy aralkilcsoport adott esetben szubsztituáiva lehet egy vagy több csoporttal, ahol szobsztitoensként jelen lehet halogénatom, alkil· és/vagy alkoxiosoporf,
RS8 és R59 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom 10 vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, allenil-, allén ilalkii- vagy cianoalkil-csoport,
R53 és K*4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -(GH2XZ7RSÖ vagy ~(CH2}i<~CÖRs* általános képletü csoport,
Z7 jelentése vegyértékkötés, -0-, -S-- vagy ~NR'S2 általános képletü csoport,
R®9 és Rb2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil·, alkenil-, allenil·, aílenifalkil·, alkinil-, cianoaikil·, aril·, aralkil-, arifkarbonll·, aralkilkarbonil-, piridil-, piri20 dilaikil· vagy piridilkarboniicsoport, ahol az aril-, aralkil·, arilkarbonil-, aralkükarbonh··, piridil-, pirid ilalkii- vagy píridhkarboníl-csoportban lévő aril· vagy piridilcsoport adott esetben sznbsztituálva lehet egy vagy több csoporttal halogénatom, alkil-, nit.ro-, alkoxi-, ciano-, cianoaikil— csoport, -{CHs^-Z^R0'· és ~(CH2)k~CGR64 általános képletü csoport közül válsztva,
Rs’t jelentése hidrogénatom, alkil-, allenil·, allénílaikil·, alkenil-, alkinil·, cianoaikil-, alkoxicsoport vagy ~MRtt3R36 általános képletü csoport,
RSa és Ree jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil·, allenil-, allenilalklt-, alkenil-, alkinil· vagy cl a18 noalkil-osoport,
Ζδ jelentése vegyértékkötés, -Ο-, -S- vagy -MR87- általános képletö csoport,
R83 és R'S/ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 5 aikil-, allenll-, aUenilalkil·, alkenil·, aíkíníl· vagy cíanöaíkíl·
-csoport,
R84 jelentése hidrogénatom, aikil·, allenitalkii-, elterül·, alkenil·, alkinii-, oianoalkii-, aikoxscsoport vagy -NR6SRfe9 általános képletö csoport,
R68 és R8” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy aikil-, allenll·, alleniíalkil·, alkenil·, alkinii- vagy clanoalkil-csoport, és
R48 jelentése hidrogénatom vagy aikil·, alkinii- vagy clanoalkil-csoport;
g és p értéke egymástól függetlenül minden egyes előfordulásoknál 1 és 6 közötti egész szám, a 8-oí is beleértve, továbbá k és n értéke egymástól függetlenül minden egyes előfordulásuknál 0 és 6 közötti egész szám, a 6-ot is beleértve:
azzal a feltétellel, hogy amennyiben a Hét jelentése oly módon van megválasztva, hogy az (1) általános képlet alá eső vegyület az (l)á alcsoporthoz tartozik, úgy
A jelentése 4-Κί0Γθχί-2,3-όί-ΙβΓθΙθΓόΐ!ίΗ-ίοηΙΙ-θ8ορθΓΐ;
8, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, és végül
Ω jelentése -OH csoport;
alkalmazhatok gyógyászati készítmények előállítására, amely készítmények legalább egy alábbi hatást mutatnak;
gátolják a monoamln oxidázokal, különösen a B monoamin
Ο) gátolják a lipid peroxidációt, a nátriumcsatornák vonatkozásában moduláló hatást fejtenek ki.
Ez lehetővé teszi, hogy az (I) általános képletű vegyüietek eredményesen alkalmazhatók legyenek az olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a fentiek szerint az MAO enzimek, a llpidperoxldáció és a nátrium-csatorna működése játszik szerepet.
A leírásban szereplő alkllcsoport kifejezés - hacsak másképp nincs meghatározva - 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkílcsoportot jelöl. Clkloaíkil-csoporton hacsak másképp nincs részletezve ·· 3-7 szénatomos monociklusos, szénatomokból álló gyűrűs rendszert értünk. Aíkenríesoporton ~ amennyiben további részletek nincsenek definiálva - 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkílcsoportot értünk, amelyben legalább egy telítetlen kötés (kettős kötés) van jelen. Aíkiniicsoporton - amennyiben további definíció nem szerepel 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkílcsoportot értünk, amelyben legalább egy dupla felitetlenség (hármas kötés) van jelen. Ailenilesoporton -CH-C-CHs csoportot értünk. A karbociklusos vagy heterociklusos árucsoport kifejezések karbociklusos rendszert (különösen fenilcsoportot, ennek rövidítése Ph) vagy heterociklusos rendszert jelentenek, amely utóbbi legalább egy aromás gyűrűből áll; heterociklusos gyűrűről beszélünk abban az esetben, ha az gyürüatomként legalább egy heteroatomot (-0-, vagy -S-) tartalmaz. A heterociklusos gyűrűkhöz tartoznak a mono- vagy polloiklusos rendszerek, amely rendszerek legalább egy heteroatomot tartalmaznak oxigénatom, nitrogénatom és kénatom közül választva, ez a gyűrűs rendszer telített, részben vagy teljes mértékben telítetlen vagy aromás lehet. A heíeroaril kifejezésen olyan fentiek szerint definiált heterociklusos gyűrűt értünk, amelyben legalább az egyik gyűrű aromás. A haiogénaikii kifejezés olyan aikilcsoportot jelent, amelyben legalább egy hid5 rogénatom helyett (és adott esetben mindegyik helyett) halogénatom áll.
Az adott esetben szubsztituált csoport kifejezés - hacsak másképp nincs feltüntetve - egy vagy több szubszfltuenst hordozó csoportot jelent, ahol a szubszfitoensek egymástól függetlenül választhatók a baíogénafom, valamint az alkil· és az alkoxiesoport. közül.
Az aíklltlo-, alkoxi-, haiogénaikii-, aikoxialkil-, trifluormetiíaSki!-, clkloalkilakll·, halogénalkoxí-, aminoalkii-, alkenil-, alkinil-, ahenilaikíl·, oianoalkll- és araikiiesoport kifejezéseken olyan alkiltio-, alkoxi-, haiogénaikii-, aikoxialkil-, frifluormetiiakil-, cíkloalkilalkil-, halogénalkoxí-, aminoalkii-, alkenil-, alkinil-, aIleniIa 1 kil·, oianoalkll· és araikilcsoporfot értünk, ahol az alkiiosoportok a fentiek szerint definiáltak.
Heterociklusos vagy heterooikin-csoporton különösen tiofén-, plperídln··, plperezin-, kinolin-, indoiin- és indol-gyürűt értünk. 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporfként elsősorban számításba jöhet a metil·, etil·, propil-·, izopropil, bűül-, izobutil-, szék-buti!-·, terc-bntil·, pentil·, neopenihizopentil-, hexil- vagy izohexiiesoport. Halogénatom megjelölé25 sen fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
A találmány bizonyos fi) általános képletű vegyületek kiválasztását jelenti, ezen kiválasztott vegyüieteket az alábbiakban soroljuk fel:
- 2,6-dlterc-butil-4-{2-(2~{metllamino)etllj-1,3-ϋ3ζοΙ~4~Η}~ΐοηο1 la következőkben (1) számú vegyület];
« * /Μ ί
* *
2,8-díf erc-butí l~4-[4-(hídroxlmeti!)-1:)3-oxazoí-2-:H]-fenOl fa következőkben (2) számú vegyület];
,8-díterc-butH~4~(2-( 1 -(metilam;no)ebl]-1,3-tlazo!-4-ü}-fenol [a következőkben (3) számú vegyület];
2!6-diterc-butH“4-[2-(metöximefíl)-1 .S-öxazoM-HJ-fenol (a következőkben (4) számú vegyület];
2!6-diterc-buti!-4-(4-((metilamíno)metil]-1 !,3-Ιΐ3ζοΙ-2-ϋ}-ίβηοΙ (a kővetkezőkben (5) számú vegyület];
N-((4-(3,5-dtterc-butit~4~hídrox.lfenit)-1 ;3-tiazol-2-i!]-meíil}-áeetamid (a kővetkezőkben (6) számú vegyület];
etd-f4-(3>5~dlterc-bufü-4-hídFöXÍfenii)-1 .S-ítazoi-S-ül-metilkarbamát [a következőkben (7) számú vegyület];
2,5-dltero-biítn~4(2-(moFfobn-4-ilmetil)-1 >3-tlazol~4-íi]~fenoi (a következőkben (8) számú vegyület];
2..8-diterc-butü-4-[2~(tiomorfobn-4-i!metll)~1,3-tlazo1~4~ll]-fe~ nol [a következőkben (9) számú vegyület];
4-]2-(anillnometl!}-1 !3-tíazö!~4~il]-2!8-diterc-butíifenoi [a következőkben (10) számú vegyület];
2>8-0ΗβΓ0~0υΐ!ΐ-4-(2-{[(2-(άίΐΤ}©ΗΙ^ΓηΙηο)-βΙΗ]-(Γη©ίΙΙ)3πΐ}ηο}^
-metl!}-1\3-fiazol~4~l!)-fenol (a következőkben (11) számú vegyület};
2t6-ditere-biítil-4~{5-metH-2-((metílamjno>-metH}-1,3~ί!3ζοΙ~4~ -II}-fenol fa következőkben (12) számú vegyület];
1-(4-(1 ÖH-fenotiazin~2~li)-1 ^-tíazol-S-llj-metánamin (a következőkben (13) számú vegyület];
N-{[4-(3t5-ditero-bufii-4“hldFoxifenÍI)-·! .S-flazoi^-líj-metlIJ-N-meíílacetamíd [a következőkben (14) számú vegyület];
1-(4-(3 >5-diteFC-bütil~4~metöxifenU)-1,3-tÍazot-2-il]-H-meti metánamin [a kővetkezőkben (15) számú vegyület];
Φ a * φ ♦ » »xS « * Φ φφ >
- 2,6 -d 1 te r c - b υ ί Π -4 - {2 - [(éti 1 a m I no) - m e 11 I ] ~ 1,3 -1 I az o l· 4 - U > - f e n öl [a kővetkezőkben (16) számú vegyület];
- 2>6-dlterc-fouíil-4-(2-[(4-feníJpipera2ín~1~n)~metin~1,3-tiazöl· -4-il}~íenol [a következőkben (17) számú vegyúlet];
- 2>8-dlterc-buíd-4-{2-](4-metH-1>4~diazepán-1-H)~meíU)-1,3-tiazol^-iíl-fenöi [a következőkben (18) számú vegyúlet];
- N-{1 -[4-(4-anibnofenH)-1 f34iazol~2~Hj~eti1}~N~meíilamin [a következőkben (19) számú vegyúlet];
- 2>6-dltere-befil-4-}2-[(izopropllamlno)-metil]~1,3-tiazol-4-íÍ}10 -fenol [a következőkben (20) számú vegyúlet];
- 2)6diteFe~butiÍ-4~}2-[(cÍk1öhexi!amÍnö)~metii}~1 (3-tiazoÍ-4-it}~ -fenol [a következőkben (21) számú vegyület];
- 2,6-diterc-butil~4~{2~{(4~izöprQpilpiperazin~1-il)~metn}-1,3-tia~ zol4-'H}~fenöl ía kővetkezőkben (22) számú vegyúlet];
- N-metil-1 -[4-(10H-fenotiazin-2-H)-1 t3~tÍazol~2~H]~eíánamid [a következőkben (23) számú vegyület];
- 2,8-dlterc~betú-4-{2-l(4-et'úpiperazln· 1 -II)-metil]-1 ,3~tiazo1-4~H}-fenol [a kővetkezőkben (24) számú vegyület];
- N-{(4-(4-anllniofenil)-1 .:3-tlazol-2-i1]-metH)-H-etilamin [a kö20 vetkezőkben (25) számú vegyület];
- N-{[4-(10H-fenotiazin~2-H)-1,3-tíazol-2-!l]-metll}-etánamln [a következőkben (26) számú vegyület];
- 2,6-dstero~butil-4-(2-{[4-(dimetilamino)-plperidin-1 -il]~metil}~
-153-tiazol-4-Íl)-fenei (a kővetkezőkben (27) számú vegyület];
- 14(4-(3,5~diterc~batil-4-hidroxifenil)-í ^--tiazöi-E-Hl-metuy-pl·peridin~4~öl (a kővetkezőkben (28) számú vegyület];
- 4~metnpentil-2-{4-{1 ,r-bifenH~4-il)~1H~imidazol~2~H]-etükar~ barnát [a következőkben (29) számú vegyúlet];
*» * * *4 φ * * ♦· * ♦'
- 3,3~dímetUhutn-2-í-4-(4-pirroüdm~1~níenn)-1 Η-οτη08ΖοΗ2-Η]~ -etilkarbamát (a következőkben (30) számú vegyület];
- Ιζορβη1ίΙ-2-{4-(1,1 ’-bsfeníl-4-H)-1 H-imidazol-S-lipetílkarbamát fa következőkben (31) számú vegyület];
- hexlf-2-[4-(4'-bróm-1 .r-blfeniM-iij-l H-imidazcsl^-ilj-etílkarbamát (a következőkben (32) számú vegyület];
- benzH-2-[4-(4-terc-feutílfenil)-1 H-imidazol^-ilj-etükarbamát fa következőkben (33) számú vegyület];
- 3(3-d!meíílbutiI~2~f4-(1,1’-bifenil-4-il)-1 H-ímídazoÍ-2-it]-etílkarbamát fa kővetkezőkben (34) számú vegyület];
- hexii-2-(4~(4~pirrölidin-1 -ilfenil)“1 H-lmídazol-2-ll]-etilkarbamát la következőkben (35) számú vegyület];
- hexil-2-(4-(3,5-díterc-butil~4~hidroxifenil)~1 H-imidazöi-g-il]-etilkarbamát fa kővetkezőkben (37) számú vegyület];
- 3,3-dimetübutil-2-f4-(3)5-diterc-butii-4-hidroxífentl)-1 H-lmidazol-2-íl]-etlÍkarbamát fa következőkben (33) számú vegyület];
- 3>3-dímetübutH~2-f4-(4-metoxifenil)~1 H-imidazöl-^-ílj-etilkarbamát fa következőkben (39) számú vegyület];
- benzlÍ-2-f4-(3!5-diterc-bütfl~4-hidroxifenil)-1 K-imidazol-2-ii]-etilkarbamát (a kővetkezőkben (40) számú vegyület];
- benzil-S-fá-fá-pirrobdin-l -ilferul)-1 H-imidazoi-2-il]-etilkarbamát [a következőkben (41) számú vegyület];
- 2-feniletil-2-[4~( 1,1 s-bífenil-4-Π)-1 H-tmídazoi-2-íiJ-etilkarfoamát (a következőkben (42) számú vegyület];
- b etil - 2-f4-(4f~í I uor-1, r~bifenH~4~il)-1 R~imidazöf~2~H]-etiikar~ barnát fa kővetkezőkben (43) számú vegyület];
- butsi-2~[4-(1,1 '-bifenil-4-il)-5-metil-1H-lmidazel-2-ii)'-etllkarbamát fa következőkben (44) számú vegyület];
ί.
- 0υ111-2-(4-(4'-ηιοΙϋ-1,1 S~bífenil~4-H)~1 H-smidazol-S-sIj-eíilkarbamát (a következőkben (45) számú vegyüiet];
·· 0υίΠ~2-[4-(4?-ΚΙόΓ~1,1’~0ίίδηίΙ~4~!ΐ)~1Η~'Η'ηΐ03ΖθΙ-2-5ΐ]-βίϋΚ3Γbamát [a kővetkezőkben (46) számú vegyüiet];
- btÍtli~2~í4-(2‘-fiuor-1, Γ-0ΙίβηΠ~4-Π)~1 H~imida20l-2-}l)-etflkarbamát [a következőkben (47) számú vegyüiet];
·· b u t H - 2 - (4 - (2 \ 4' - d i f I uo r-1,1 ’ - b i fen 11 - 4 - i I) -1Η -1 m i d a z ο I - 2 - H) - e t il karbamát [a következőkben (49) számú vegyüiet];
- 2/6-di~tere-biHit~4-{2-{{propHarmno)~metil]-1:3-tiazol-4-li)-fe10 női (a következőkben (50) számú vegyüiet);
- N-{[4~(10H~fenotiazin-2-Íl)-1,3-tiazol-2-n]-metil}-N~propilamin [a következőkben (51) számú vegyüiet);
- N-{(4-(1ÖH-fenofiazin-2-li)-1,3-tia2ol-2-il)-metii}-batán-1~ -amin fa következőkben (52) számú vegyüiet];
- N~{(4-(10H-fenotÍazm-2-ll)-1 ;3-tiazoi-2-il]~metii}-pentán~1-arnin [a kővetkezőkben (53) számú vegyüiet];
- 1 ••{[4-(3,5-di-tero-butU-4-bldroxifeníl)~1,3-tiazol-2~ii]-meti i}~ -piperidin-3-ol (a következőkben (54) számú vegyüiet];
- 1~{[4~(3,5~di~fere~butit-4~hidröxsfenil)-1 t3-tiazot-2-í1]-metii}20 ••pirrolidin-S-oi (a következőkben (55) számú vegyüiet];.
- [4-(1 öH-fenotiazin~2~il)-1:3~tlazol~2-ii]~mef.anol [a kővetkezőkben (56) számú vegyüiet);
- N,N-dimetll-N-{{4-( 10H-fenotiazin-2-ü)-1 t3-tiazol~2-il]-metn}~ -amin [a következőkben (57) számú vegyüiet];
- 2~{2-((4-metilpiperazm-1-il)-metil]-1,3-tiazol~4-il}~10H-fenotiazin (a következőkben (58) számú vegyüiet);
- 2-[2~(piperidin~1-i1mefil)~1,3-ίΐ8ζοΙ-4-ΙΙ]-10Η-ίοηο1ί3ζ1η fa következőkben (59) számú vegyüiet];
* X ♦
« »
φ Φ φ φ ♦.»
St * » ΦΦ X ί
Μ * »Φ
- 2-(2-(piperazin~1 ~Ηmetl!)-1 ^-dazoM-Hl-IÖH-fenolíazin [a kővetkezőkben (89) számú vegyület);
- 1 -{:(4-(3,5-εΗ-1βΓθ-0ϋίΗ~4~Η!<ΐΓθΧίίβηΠ)-1,3-ίΪ3ΖθΙ-2~ί0-ηΐ0ίΗ>~szeíldin-3~ol fa következőkben (61) számú vegyület];
- 2-[2-(morfőHn-4~ilmeti1)-1 ,3-tiazol-4-íl]-1ÖH-fenotíazln (a következőkben (82) számú; vegyület);
- 2-[2-(tiomorfolin-4-llmetH)-1 ,3-03201-4-11)-1 OH-fenotiazin [a következőkben (63) számú vegyület);
- 2-{2-((4-metH-1 ;4~diazepán-1-il)-mebí}-1,3-bazol-4-il}~1 ÖB-íenotíazín (a következőkben (64) számú vegyület);
- (3R)~1 -((4-(3!5-di-tere-betíl-4~bidroxifenil)~113-tíezol-2-il]-metlt}-pirrohdin~3~öl [a következőkben (65) számú vegyület);
- (ÖSj-l-ffé-tS^S-di-terc-bufil^-bidroxIfenlij-l, 3~f laza 1-2-1 i]-metii}~pírrolídín-3-ol (a kővetkezőkben (86) számú vegyület);
- 2,8-dí-terc-búti 1-4-(2-(pírról idm-1-ílmefil)-1 .S-ííazoM-Hl-fenof (a következőkben (67) számú vegyület);
- 2,6-dl-tere-b etil-4-{2-[(b utliamlno)-mef 11)-1,3-tiazol-4~H}-fenol (a következőkben (88) számú vegyület);
- 2{2~[(4-etilpiperaz1n-f-ílj-metúj-l ,3-tíazol~4~ií}-1 OH-fenotíazin (a kővetkezőkben (69) számú vegyület);
N-metíí-N-{[4-(10H-fenotíazín-2-il)-1 H-lmídazol-2~il)~metil}-amin [a kővetkezőkben (70) számú vegyület);
- metit-[4-(1 GH-fenötíazm-2~íí)~1 „S-tíazol^-ilj-metilkarbamát (a következőkben (71) számú vegyület);
- butil-{4-(10H-fenotlazin-2-il)-1,3-t3azol-2-íí]~metilkarbamát [a kővetkezőkben (72) számú vegyület);
- N~neöpenfil~M~{(4~(1 OH-fenotlazín-241)-1 ,34hazoI-2-H]-«ietH}-amin (a következőkben (73) számú vegyület);
V Φ’< Φ
Φ 9 Φ * Φ Φ * * * »*$« * * Φ»Φ* <φ Φφ t* »»-AV . * »Φ * > Φ Φ * >·*& 9 Φ „ i~{(4-(1ÖH-fenotÍazin-2-il}-1,3-tlazol2-sn-metH}-p!períd!n~4-ol (a kővetkezőkben (74) számú vegyüiet];
_ N-{í4-(10H-fenotiazin-2-il)-1 ..S-tiazol-S-HJ-metíll-acetamid fa következőkben (75) számú vegyüiet];
§ _ N-{[4-(10H~fenotiazm-2-sl)-1 .S-ííazol-^-ín-metífl-butánamid fa következőkben (78) számú vegyüiet):
- 2>6-0ΐ-(©Γ0-0η'ύ»!-4-{2-[(4-ρΓορΠρίρβΓ9ζίη-1 -il)~meíil]~1,3-tiazol-4-il}-fenöl fa következőkben (77) számú vegyüiet]:
- 2ί6-0ΐ-'ίβίθ-0υΐ!ΐ-4-{2-|2-Γηβ1ίΙ-1-(Γηβίίΐ8Γηΐπο)-ρΓορΠ]-1,3-tia10 zöi-4-H}-fenol fa következőkben (78) számú vegyüiet]:
- N^-dimetd-l-(4-( 10H-fenotiazln~2-ii)-1,3-tiazol-2-il]-propán-í-amin fa következőkben (79) számú vegyüiet];
- N~{(4~(TQH~fenotiazin~2~il}-1 ,3-tiazöi-2~llj-metlí}~hexánamid [a következőkben (30) számú vegyüiet];
- (3R)~1-{[4-(1GH-fenotiazin-2-ú)-1 ,3'-.03Ζ·οΙ-2-ί1]-?ηβί0}-ρΪΓΓθΗdm~3~il fa következőkben (81) számú vegyüiet];
(3S)-1 -((4-(10H~íenötiazin~2~H)-1,3-tiazoi-2-i il~metil}-pirro1iőln-3-ll fa következőkben (82) számú vegyüiet];
- 1 -{(4-( 1 ÖH-Íenofl3zin~2~ii)-1 !3-1ί3ζο1-2~ϊ1]-ΓηβίΙΙ)-3ζθϋάΐη~3~οΙ 20 (a következőkben (83) számú vegyüiet);
- 2-(2-((4-propilpiperazin-1 -il)~metil]-1,3-tlazol-4-d}-1 ÖR-fenotiazin [a következőkben (84) számú vegyüiet]:
- 2-{2-í(4-aeetllpiperazin-1 -íl)~metil]~1,3-tiazol~4-H}~ 10H~fenotiazln fa következőkben (85) számú vegyüiet]:
- 2~{2-[(4~bútiIpiperazin-1 -Il)-metil]~1 (3-tiazol-4-il}~10H-fenotiazin (a következőkben (86) számú vegyüiet];
- meti 1-4-((4-(1 ÖH-fenotlazm-2-il)-1 ,:3~tÍazoÍ~2-íí]~metil}-piperazin-1-karboxilát fa következőkben (87) számú vegyüiet];
<· χ ♦ ·* * ***
- 4-(2- (a ηι ΐ η ο m e IΗ) ~ ΓΗ - i m i d a z o l· 4 - II ] - 2,6 - d I - t e r c - b u t I I fenol í a kővetkezőkben (88) számú vegyület];
- 4-{2-[{benzHamino>~meti1}-1,3-tiazol-4-11)-2,8-0i-terc-butíl· fenol la következőkben (89) számú vegyület];
- 4~{2“((4~aeetdpíperazm-1 -ll)-metd}-1,3-tiazol-4-íl}-2)8-di-terc-butilfenol fa következőkben (90) számú vegyület]·;
- N-metil-N~{f4-(1ÖH-feno.xazln-2-ΙΠ-1,3~tiazol-2-il}~meiil}-amin la következőkben (91) számú vegyület];
- 4~[2~(azetidln~1 ~ilmetil)~1 ,3~tiazol-4~ll]-2:8~di~lefc~hutilíenoi 10 }a következőkben (92.) számú vegyület];
- 2,δ-άί-1©Γ0-0οίΗ~4~{2-[(4-0ιύΙΐρίρβΓθζΙη-1 -il)-nietii]-1,3-tlazol-4-H}-fenoí [a következőkben (93) számú vegyület};
- butil-2-{4-(3’-klór~1, r-bifenii-4-il}~1 H~lmldazol-2-il]-etifkarba~ mát (a következőkben (94) számú vegyület];
- buti1-2-|4~(3’-fl..uor-1,1 s~bífenil~4~ii)~1 H-imidazol-2-íl}-etllkarbamát [a következőkben (95) számú vegyület};
~ b o í i I - 2 - (4 - (4 -I z o b u t i Ife η i I) -1H - i m id a z ο 1 - 2 - i 1} - e 11 Ik a r b a m á f (a következőkben (98) számú vegyület};
- benz 11-2-(4-(4-izobutilfenih-l H-imldazol-2-il}-ettlkarbamát [a 20 következőkben (97) számú vegyület};
·· tudd-2-(4-( 3'·· klör-4'-fluor-1,1 ‘-bifenll-4-d)-1 H~imid3ζοί~2-Η]~ •eidkarbamát (a következőkben (98) számú vegyület};
- bütll-2-14-<3‘,4’-díkiőr-1,1 !-blfem'l-4-ll)-1 H-imidazof-2-d}-ellíkarbamát fa kővetkezőkben (99) számú vegyület];
- butiÍ-2~[4-(4~propdfend}~1 H-imidazol-2-ilj-etllkarbamát }a következőkben (10Ö) számú vegyület};
- butil-2~(4-(4-efníenil)-1H-lmidazol-2-íl]-eblkarbamát [a következőkben (101) számú vegyület};
X* * » » * « φ « « » ♦
- bntn-2~j4-(4í-elanő- 1 s1’-b^bnH-4-H)-1 H-imid:azöl~2~Hl-etHkar~ barnát ía következőkben (102·?) számú vegyület);
- buti!~2-[4-{1 Λ'-^©πΠ~4-Η)~5~ΘΐΙΜΗ~ίηΉ£ί82ϋΙ~2Π]~©ί^3Γ03mát fa következőkben (104) számú vegyület);
- buti!-2~[4-(2f-któr-1,1 '-biíeníl-A-H) ~1 H-imidazol-2-íi]~etBkarbamát (a kővetkezőkben (105) számú vegyület);
- butil-2-(4-(223!-dífluor-1,1 '-bifeníí-4-ii)-1 H-tmidazol-2-HJ-étll· karbamáf fa következőkben (186) számú vegyület);
- bútΗ-2-(4-(2*-0rém-1,1'-biten 11-4-11)-1 H-imidázol-S-ííl-etitkar10 barnát fa következőkben (107) számú vegyület};
- beíií-2~{4-(325'-diffuor-1, r-bifenfl-A-ilj-IH-imidazol-S-ííl-etíl· karbamát (a kővetkezőkben (108) számú vegyület];
- butíf2-(4-(2’-metoxi-1,r~bifenH-4Sl)~1 H~imidazoi-2-ií}-efil· karbamát (a következőkben (109) számú vegyület];
- butii~2~(4-{3í-nitre~1,1'-bifeηII-4-ίI)-1 H~imidazol-2~H]-etHkarbamát (a következőkben (110) számú vegyület);
- buti 1-2-j4-(2't5“-difíuor-1, Γ-bifen 11-4-11)-1 H-imidazol-2-H)-etIIkarbamál [a következőkben (111) számú vegyület);
- butil-2-(4-(3:-mefoxi-1,r~bifenH-4-il)-1 H-imidazol-2-ií}~etilkar20 barnát ja következőkben (112) számú vegyület);
- metil~4~{j4-(3t5-di-ferc~butil-4-h'idroxífenil}-1,3-tiazo 1-2-1í]~ metil}~píperazin~1 -karboxllát ja kővetkezőkben (113) számú vegyület];
- mefn~{4-{3,5-di~terc~buiií~4-hidroxifeníl)-1s3-fiazoí-2-il]~meíil25 karbamát (a kővetkezőkben (114) számú vegyület);
- H~{(4-(3Í5-dl-terc~butil~4~hÍdroxifenil)~r3-tlazol-2~íi)-metsl}-benzamid fa következőkben (115) számú vegyület);
- N~{[4~(3/5-0ί-1©Γθ-0υ1ί1-4-ΐΊϊάΓθχίίβηΗ)-1 J3-tíazoí-2-ii]~metil}-2-fenítacetamíd ja következőkben (116) számú vegyület];
XX * *
- Μ-{(4··(3,5··οΙ-1ο^··ηοίΙΙ~4~1ι10!'οχΙίοπΙΙ)-1,S-tiazol·^-hj-meti 1}-propánamid (a következőkben (116) számú vegyület};
-{H~(3S S-dMere-hutiM-hidroxRen 11)-1 t3-tlazol-2-íl]-metii}~ piperidin-4-ii-aoetáf (a következőkben (118) számú vegyület];
- 1 ~U'4~(3,5di~teFe~búti l-4-hidroxifen 11)-1 ^-tiazol-S-ilj-meth}-pirrotidín-3.,4-diol (a következőkben (119) számú vegyület],
A találmány a fenti vegyületek sóit Is magában foglalja.
A találmány különösen az (1) - (112) számú vegyületre és azok sóba, előnyösebben az (Ί) - (49) számú vegyületre és sóikra vonatkozik.
A találmány előnyös változatai szerint a vegyületek a fent felsorolt hatások közül legalább két hatással rendelkeznek.. Közelebbről, a vegyületek egyidejűleg gátolják az MAO-t és megkötik az ROS-eket, vagy egyidejűleg rendelkeznek antagonlsta hatással a nátriumcsatornákkal szemben és szabad gyök megkötő hatással az ROS-ek.kel szemben. Bizonyos esetekben az (?) általános képletű vegyületekben mindhárom hatás kombinációja megtalálható,
A találmány egyik előnyös változata szerint a találmány szerinti vegyületek különösen olyanok, amelyek az MAO gátló és/vagy ROS gátló hatással rendelkeznek, ezeket előnyösen az 1-28., 50-93. és 113-119. számozott vegyületek és sóik közül választjuk (különösen előnyösek az 1-23. és 50-93. számú vegyületek és sóik, még előnyösebbek az 1-28. számozott vegyületek és sóik).
Még előnyösebben a találmány szerinti vegyületeket, amikor ezek MAO és/vagy ROS inhibitor hatásúak, az alábbi vegyülőtok és sóik közül választjuk: 1,,. 3., 8-8., 12., 13.. 15., 16., 1820., 22-28., 50-32., 84-71., 73-85., 89., 91-93. és 119. számú vegyület, még előnyösebben az alábbiak közül: 1., 3., 6-8., » ♦
12., 13., 15., 16., 13-20., 22-28., 50-62., 64-71., 73-86., 89. és 91-93. számú vegyüietek és sóik, legelőnyösebbek a következők: 1., 3., 8-8., 12., 13., 15., 18,, 18-2Ö. és 22-28. számú vegyületek és sóik.
Még előnyösebben, amikor a találmány szerinti vegyüietek
MAO és/vagy ROS gátié hatásúak, akkor ezeket az alábbi vegyítetek és sóik közút választjuk; 1., 3., 6-8., 12., 13., 15.,
16., 18-20,, 22-24., 28., 28., 50-52., 54., 55., 57., 58., 61., 62.,
85-89., 73., 75., 77-82., 88., 89., 91., 92, és 119. számú velő gyüleíek és sóik, még előnyösebben az alábbiak közül: 1., 3.,
8-8., 12,, 13,, 15., 18., 18-20., 22-24,, 26., 28,, 50-52., 54.,
55., 57., 53., 81., 62., 65-89., 73., 75., 77-82., 86., 89., 91. és
92. számú vegyüietek és sóik, legelőnyösebben a következők közül; 1., 3., 6-8., 12.., 13., 15., 16., 18-20., 22-24., 26. és 28.
számú vegyüietek és sóik.
A találmány szerinti vegyületeket, amikor azok MAO és/vagy RÖS gátló hatásúak, különösen előnyösen a következők közül
vál asztjok: 1 ., 3., 8., 15., 16.. 18., 20., 23., 24., 26., 28,, 50.,
52 , 55.. 81 ., 85-89., 77. , 78,, 79., 81 ., 86., 89., 91 92, és
20 11 9. számú vegyüietek és s sóik, még el önyősebben a követke-
zöl < közül; 1 3 , 8., 15., 18., 18., 20., 23., 24., 26., 28., 50.,
no , 55., 61 ., 65-69., 77. , 78., 79., 81 ., 86., 89., 94 1. és 92.
számú vegyüietek és sóik, zűl: 1., 3,. 8., 15., 18., 18.
legelőnyösebben a következők kö20., 23., 24., 28. és 28. számú ve25 gyületek és sóik
Különösen előnyösen a találmány szerinti vegyületeket, amikor azok MAO és/vagy ROS gátló hatásúak, a következők közül választjuk; 3., 15., 18., 20., 23., 28., 28., 50., 55., 61., 65-68.,
78., 79., 91, és 92. számú vegyüietek és sóik, még elonyöseb30 ben a következők közül; 3., 15,, 18., 20., 23., 26. és 28. számú vegyüietek és sóik.
♦ «Különösen előnyösen a találmány szerinti vegyüieteket, amikor azok MAO és/vagy ROS gátló hatásúak, a kővetkező vegyöletek közül választjuk. 3., 15., 16., 28., 55., 61., 85,, 88. és 79. számú vegyúletek és sóik, még előnyösebben az alábbiak kő5 zül: 3., 15., 16. és 28. számú vegyúletek és sóik.
A találmány egyik változata szerint a találmány szerinti vegyületek a nátrium csatornákkal szemben rendelkeznek moduláló hatással, ezeket ilyenkor a kővetkező vegyúletek közül választjuk; 1., 3., 5., 12., 15., 18., 29-35.,. 37-47., 49., 94-102.
és 104-112. számú vegyúletek és sóik, még előnyösebben az alábbi vegyúletek közül: 1,, 3,, 5., 12., 15., 16., 29-35., 37-47. és 49. számú vegyűlelek és sóik.
Azokat a találmány szerinti vegyüieteket, amelyek a nátrium csatornákkal szemben moduláló hatással rendelkeznek, még előnyösebben az alábbi vegyúletek közül választjuk; 3., 15.,
16., 29-35., 37-47.,. 49., 94-102. és 104-112. számú vegyúletek és sóik, különösen pedig a következők közül: 1., 3., 5., 12.,
15., 18., 29-35., 37-47. és 49. számú vegyúletek és sóik.
Még előnyösebbek azok közül a találmány szenntl(l) általános képletü vegyúletek közül, amelyek a nátrium csatornákkal szemben moduláló hatással rendelkeznek, az alábbiak: 30.,
37., 42., 44-46., 48., 49., 108., 108., 109. és 112. számú vegyületek és sóik, különösek a következő vegyúletek: 30., 37,,
42., 44-46., 48., és 49. számú vegyületek és sóik.
Egyébként azokat a vegyüieteket, amelyek különösen a lipidperoxidációra gyakorolnak gátló hatást, előnyösen az alábbiak közül választjuk; 1-28., 37., 38., 40., 5Ö-93, és 13-19. számú vegyületek és sóik, különösen az alábbiak közül: 1-28,, 37.,
38., 40. és 50-93, számú vegyületek és sóik, még előnyöseb30 ben a következők közül; 1-28., 37,, 38. és 40. számú vegyületek és sóik.
Még előnyösebbek a találmány szerint azok a lipid peroxidációt gátló hatású vegyüietek, amelyeket a következők közül választunk: 1-28,, 50-62., 64-93. és 113-119. és sóik, különösen az 1-28., 50-62. és 64-93. számú vegyüietek és sóik, legelő5 nyösebbek az 1-28. számú vegyüietek és ezek sőt.
A lipid peroxidációt gátló hatású vegyüietek közül különösen előnyösek az alábbiak: 13., 18., 19., 22-27., 51-63., 55-60.,
52., 64., 69,, 73-78., 79,, 81-88. és 91. számú vegyüietek és sóik, még előnyösebbek a következők: 13., 18., 19. és 22-27.
számú vegyüietek és sóik.
A lipid peroxídációt gátló hatású vegyüietek közül külön kiemeljük az alábbiakat: 13., 23., 58., 84., 81., 82. és 91, számú vegyületeket és sóikat, különösen a 13. és 23. számú vegyületet és ezek sóit.
A találmány további tárgya a fentiekben említett kiválasztott vegyüietek és gyógyszerészetiieg alkalmazható sóik, mint gyógyszerek. A találmány további tárgya olyan készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy előzőekben említett kiválasztott vegyületet vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazzák .
A találmány további tárgya valamely említett kiválasztott vegyölet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely az alábbi három hatás közül legalább az egyikkel rendelkezik:
- gátolja a monoamin-oxldázokat. különösen a B monoamin-oxidází.
- gátolja a lipid peroxídációt,
- nátrium csatornákkal szemben moduláló hatása van.
Különösen a találmány tárgya egy előzőekben felsorolt kivá30 fosztott vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható »»
sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely valamely alábbiakban felsorolt rendellenesség vagy betegség kezelésére szolgál: Parkinson-kór, aggkor! demencia, Alzheimerkőr, Huntington-kór, izomsorvadásos laterális szklerózis, ski5 zofrénia, depresszió, pszichózisok, migrén vagy fájdalmak, különösen a neuropáfiás fájdalmak.
A találmány tárgyát alkotják egyébként az olyan (l:) általános képletü vegyületek - az (P) általános képlet megegyezik az (I) általános képlettel, azzal az eltéréssel, hogy (a) vagy az A csoportot egy (Á‘) általános képletü csoporttal helyettesítjük, ahol Q‘ jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztítuáit fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, alkil-, hafogénaíkíl-, alkoxi-, alkiltio- vagy -NR1'3 R11' általános képletü csoport vagy két szubszílíuensből együttesen alkotott metilén-dioxi- vagy etiién-dioxi-cscport,
Ríö' és Rir jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkiiesoport vagy ~CÖRn általános képletü csoport, vagy
R10< és Rvr a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztítuáit 4-7-tagú 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, a már meglévő nitrogénatomon kívül a további heteroatom egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett
2.5 heterociklusos csoport lehet például azetidín-. pirrolidin-, piperidin-, piperazin-, morfoiin- vagy tiomorfoíín-csoport,
R'52< jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxiesoport vagy NR13<R'í4‘ általános képletü csoport, ahol R13' és Ri4' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkiiesoport, vagy R.'3’ és Ru' a kapcsolódó nitrogénatom«» mai együtt adott esetben szubsztituált 4-7 -tagú 1-3 heteroatomoí tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, a már meglévő nitrogénatomon kívül a további heteroatom egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos csoport lehet például azetídin-, pírrolidin-, piperidin-, piperazin-, morfolín- vagy t I o m o rf ο I i η - o s ο p o r t, és R génvagy δ', R20' és R2r jelentése egymástól függetlenül hldrohalogénatom, hidroxilcsoport vagy SR28’ csoport, aikil-, cikloalkil-, alkenil-, alkoxi-, aíkílíio-, cisno-, nitrocsoport vagy ~SÖ2NHR4S\ -CONHR55’, -S(Ö^RS8’; -NH(CO)R57', -CF3> -OCF3 vagy NR27’R28' képletű csoport,
R26' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R2í' és R2fe jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy -COR29 általános képletű csoport, vagy R2í> és R28’ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztitnáli 4-7-tagú 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, a már meglévő nitrogénatomon kívül a további heteroatom egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos csoport lehet például azetídin-, plrroiídín--, piperidin-, piperazin·, morfoké- vagy tíomorfoiin-osoport,
R48' és R55’ jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül hidrogénatom, aikil- vagy aikilkarbonil-esoport, g értéke 0, 1 vagy 2,
Rss és R&íi jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül hidrogénatom, aikil- vagy alkoxícsoporí,
R28 jelentése hidrogénatom, aikil-, alkoxicsoporl vagy -NR88 R'5! általános képletű csoport,
R30 és R4Í jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy .alkilcsoport, vagy R30’ és Rár a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált 4-7-tagú 1-3 beteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, a mar maglévő nitrogénatomon kívül a további heteroatom egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos csoport lehet például azetidin-, pirrolidin-, piperldin-, piperazin-, mortolin- vagy t i o m o rf o Un- cs o p őrt,
R51 csoportot ezen kívül egy R51' csoporttal helyettesítjük, lő amelynek jelentése megegyezik az (I) általános képletben
R®1 jelentésével vagy halogénalkll-csoporfot jelent, azzal a megkötéssel, hogy vagy Q’ jelentése legalább egy halogénalkil-csoporttai szubsztituált feniicsoport, vagy Q!, R13', R20 és Rzr közül legalább az egyik csoport jelentése alkiitlo-esoport;
(b) vagy Ω-t helyettesítjük egy Ω! csoporttal, amely Ω' jelentése NR46 R4í általános képletü csoport, amelyben R46* és R47, közül az egyik csoport jelentése -CÖOR3'! általános képletü csoport, és a másik hidrogénatomot jelent, Röí‘ jelentése halogénaíkíl-csoport.
A találmány az említett vegyületek sóit ís magában foglalja.
A találmány ezen vonatkozása különösen azokat az (I1) általános képletü vegyületeket érinti, ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az (I) általános képlet szubsztituenseinek je~ leütésével, kivéve, hogy (a) vagy az A csoportot egy (A'j általános képletü csoporttal helyettesítjük, ahol Q! jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált feniicsoport, ahol a szubszliiuens jelentése egymástól függetlenül halogén30 atom, hidroxii-, ciano-, nitro-, alki!-, alkoxi-, alkiltio- vagy
-NR?!'rR!! általános képletü csoport vagy két szabsz36 tituensböi együttesen alkotott metíSén-dioxI- vagy etiléndioxl-csoport,
R!0 és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilosoport vagy -COR12’ általános képletű csoport, vagy R10’ és Rn a kapcsolódó nifrogénatommal együtt adott esetben szübsztituált 4-7-tagú 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, a már meglévő nitrogénatomon kívül a további heteroatom egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos csoport lehet például azetidln-, pirrolidin-, piperidin-, piperazin-, morfolin- vagy tíomorfolín-csoport,
R12‘ jelentése hidrogénatom, alk.il-, aikoxlcsoport vagy RR'3RÍ4' általános képletű csoport, ahol R13' és R14' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkllcsoport, vagy R;3 és R14’ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szübsztituált 4-7-tagú 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, a már meglévő nitrogénatomon kívül a további heteroatom egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos csoport lehet például azetidln-, pirrolidin-, piperidin-, piperazin-, morfolin- vagy homo rf ο I i n - c s o port, és R1S , R20 és R24 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, hidroxilcsoport vagy SR26’ csoport, vagy alkil-, eíkloalkil-, alkenll-, alkoxi-, alkíltío-, cíano-, nitrocsopor! vagy -SO2NHR48,) -CONHRSS>, -S(O%R5S\ -NH(CO)RS?!, -CFs, -OGF3 vagy NR2? R23' képletű csoport,
Frt* jelentése hidrogénatom vagy alkllcsoport,
R27’ és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkllcsoport vagy -COR29’ általános képletű csoport, vagy R27 és R2S a kapcsolódó nifrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált 4-7-tagu 1-3 heteroatomol tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, a már meglévő nitrogénatomon kívül a további heteroatom egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, és az említett heterociklusos csoport lehet például azetidin-, pirrobdin-, píperidiη-, piperazin-, morfőlin- vagy tiomorfobn-csoport,
R4S? és RM* jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy alkllkarbonb-csoport, q értéke 0, 1 vagy 2,
R58’ és Rs/’ jelentése minden előfordulásnál egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil· vagy alkoxicsoport,
R2S jelentése hidrogénatom, alkil·, alkoxicsoport vagy -NR3öR3r általános képletü csoport,
R9ö‘ és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R90 és R3' a kapcsolódó nitrogénatommal együtt, adott esetben szubsztituált 4-7-tagú 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, a már meglévő nitrogénafomon kívül a további heferoatom egymástól függetlenül lehet oxigén-, nitrogén- vagy kén20 atom, és az említett heterociklusos csoport lehet például azetidin-, pirrobdin-, piperidin-, piperazin-, morfolin- vagy tiomorfolln-osoport,
R51 csoportot ezen kívül egy R51í csoporttal helyettesítjük, amelynek jelentése megegyezik az (I) általános képletben
R5^ jelentésével vagy halogénalkb-csoportot jelent, azzal a megkötéssel· hogy Q’, R1S>, R2C és R2' közül legalább az egyik csoport jelentése alkilflo-csoporf;
(b) vagy Ω-t helyettesítjük egy O’ csoporttal, amely Q! jelentése NR46 R47' általános képletü csoport, amelyben R48i és R47’ közül az egyik csoport jelentése -COÖR5'5 általános ·» ♦ képletű csoport, és a másik hidrogénatomot jelent, R51, jelentése h a logé na IkU-csoport.
A találmány az említett vegyületek sóit is magában foglalja,
Az (a) esetben az (Γ) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében n értéke ö vagy 1 és Ω jelentése NR46R47 általános képletű csoport (ahol R46 és R47 közül az egyik csoport jelentése előnyösen COÖRS: általános képletű csoport, amikor n értéke 1). R' és R2 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy cikloalkil· csoport, különösen előnyösen meti lesöpört Ugyancsa k az (a) esetben előnyösek azok az (P) általános képletű vegyületek, amelyek az (l)-j vagy (i)a alképletnek feleinek meg. X előnyös jelentése kénatom vagy MR csoport, különösen előnyösen NH csoport. Az alkilfioosoport továbbá előnyösen efiltio- vagy metiltio-csoportot, különösen előnyösen mefihio-csoportot jelent.
A (b) esetben az (Γ) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1 (különösen előnyösen 1). Ugyancsak előnyösek azok, ahol R^ és Ra jelentése hidrogénatom. Ugyancsak a (b) esetben előnyösek azok a vegyületek, ahol a halogénalkll-csoport kizárólag egy vagy több fluoratommal szubsztituált aikilesoport, például ilyen a
4,4,4-triflnorbutil-csoport. Ugyancsak a (b) esetben előnyösek azok az CV) általános képletű vegyületek, amelyek az (i)s vagy (1)2 alcsoportba tartoznak, X jelentése kénatom vagy NH csoport, különösen előnyösen NH csoport.
A találmány tárgya tehát előnyösen az (Γ) általános képletű vegyületek közül az alábbi vegyületek;
- butll-2 -{4-[4! (metlltlo)-l, Γ-bifeni 1-4-11}-1 H-ímidazol-2 íl}-etiíkarbamát;
*4
- 4,4t4-trif luorbutH-2-[4^-(^-pfrrolíddn-1 -iffenil)-i H-ímidazol-2-H]-etí!karbamát;
- όυ1Π~2-{4~[4'-(ίπίΙυοΓΓη©1ίί)-1H-imidazol~2~li)-etilkarbamát és sóik;
különösen előnyös a;
- buí 11 - 2 - }4- [4’ - (me ti 111 ο)~ 1,1 !~bifenll-4-il]~íH-imidazol-2~il}~etllkarhamát;
- 4,4~trifluorbutil-2-j4-(4~pirrolidin-1 -ilfenii)-1 H-ImidazoI-2-ÚJIG -efllkarbamát és sóik.
A találmány további tárgya (Γ) általános képletű vegyüietek, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, mint gyógyszerek. A találmány további tárgya olyan készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy fentiekben definiált (Γ) általános képletö vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány további tárgya egy fentiekben meghatározott (Γ) általános képletű vegyüiet. vagy gyógyszerészetileg elfogad20 ható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely a bárom alábbi hatás közöl legalább az egyikkel rendelkezik;
- gátolja a monoamin-oxidázokat különösen a S monoamin-oxidázt,
- gátolja a lipid peroxldáolót, ·· moduláló hatása van a nátrium csatornákkal szemben.
A találmány tárgya különösen egy fentebb meghatározott .{!*'} általános képletö vegyüiet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely valamely alábbiakban felsorolt betegség vagy rendellenesség
kezelésére szolgái: Parkínson-kór, aggkori demencia,
Alzheimer-kór, Huntington-kőr, izomsorvadásos laterális szklerózis, skizofrénia, depresszió, pszichózisok, migrén vagy fájdalmak, különösen a neuropáílás fájdalmak.
Bizonyos esetekben a találmány szerinti vegyüietek aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Következésképpen a találmány szerinti vegyületeknek két lehetséges enantiomer alakja van, vagyis az ”Rf' és az ”Sf< konfiguráció. A találmány mindkét enantiomer alakot és ezen alakok valamennyi kombinációját is magában foglalja, beleértve az ”RS raoém elegyeket is. Az egyszerűség kedvéért, amikor a szerkezeti képletekben vagy a vegyüietek nevében semmilyen konkrét konfigurációt nem adunk meg, akkor a képleteken mindkét enantiomer! és keverékeiket is érteni kell.
A találmány tárgyához tartoznak az előzőekben felsorolt vegyüietek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, mint gyógyszerek. Ugyancsak a találmány körébe tartoznak az olyan gyógyszerészeti készítmények, amelyek hatóanyagként az említett vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák. A találmány magában foglalja az említett vegyüietek és győgyszerészetiíeg elfogadható sóik alkalmazását is olyan gyógyszer előállítására, amely a monoamin-oxldázokat, különösen a B monoamln-oxidázt gátolja, gátolja a lipid peroxídációt és moduláló hatása van a nátrium csatornák25 kai szemben vagy amelyek a három említett hatás közül kettővel vagy hárommal rendelkeznek.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyüietek felhasználhatók olyan gyógyszer előállítására, amely valamely alábbiakban felsorolt rendellenesség vagy betegség kezelésére szolgál:
Parklnson-kőr, aggkori demencia, Alzheimer-kór, Huntingtonkór, izomsorvadásos laterális szklerőzis, skizofrénia, dep41 « « resszió, pszichózisok, migrén vagy fájdalmak., különösen a neuropátiás fájdalmak. Különösen az olyan vegyületek, amelyek az MAO-t és/vagy az ROS-t gátolják, használhatók valamely alábbiakban felsorolt rendellenesség vagy betegség kezelésére: Parkinson-kör, aggkori demencia, Alzheimer-kór, Huntington-kör, izomsorvadásos laterális szklerózis, skizofrénia, depresszió és pszichózisok; azok a vegyületek, pedig, amelyek a nátrium csatorna moduláló hatással rendelkeznek, különösen valamely alábbiakban felsorolt betegség vagy rendellenesség kezelésére használhatók' Parkínson-kór. Alzheimerkór, Izomsorvadásos laterális szklerózis, migrén és fájdalmak, különösen a neuropátiás fájdalmak.
Közelebbről, a találmány értelmében són a szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addlciós sokat és a bázisokkal alkotott sókat értjük..
A gyógyászatilag megfelelő vagy elfogadható só kifejezésen közelebbről a szervetlen savakkal képzett addlciós sókat értjük, Ezekre példaként említjük meg a hidroklorid, hidrobromld, hidrojodíd, szulfát, foszfát, difoszfát es nitrát sókat, valamint értjük ezen a szerves savakkal képzett sókat, mint például az acélát, maleáf, fumarát, farfarát, szűkeinél, cifrát, lakiét, metánszulfonát, p-toluolszulfonát, pamoát és sztearát sókat, A találmány szerinti megoldás oltalmi körébe tartoznak, amennyiben Ilyen sók képezhetők, a bázisokkal, Igy a nátrium- vagy kálium-hidroxiddal képzett sók. A gyógyászatilag elfogadható sókra vonatkozóan a szakirodalom részletes ismertetést ad [lásd például „Salt seíeofion fór hasié drugs”, Int. d. Rharm. 33, 201-217 (1988],
A gyógyászati készítmények készülhetnek szilárd alakban, igy például porok, granulátumok, tabletták, zselatin kapszulák, liposzómák vagy kúpok formájában. A megfelelő szilárd borΦΦ dözőanyagok közül megemlíthetők például a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dexírin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-ceiiulőz, náfrium-karboximetíScellulóz, poli(vinilpiríolidon) és viasz.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények készülhetnek folyadék formájában is, mint például oldatok, emulziók, szuszpenziők vagy szirupok alakjában. A megfelelő folyékony vlvöanyagok közül megemlíthető például a víz, a szerves oldószerek, mint glicerin vagy giikolok, hasonlóképpen ezek elegye!, amelyek különböző arányban vizet is tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények adhatók helyi kezelés formájában, orálisan, parenterális úton, intramuszkuláris injekció formájában, stb.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekből beadható dózis nagysága 0,1 mg és 10 g között változhat függően az alkalmazott hatóanyag típusától.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek az alábbi eljárásokkal állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek előállítása Általánosságok
Az Ω helyében -OH csoportot tartalmazó találmány szerinti vegy öletek előállítása a WO 99/09829 számú nemzetközi közrebocsátási Iratban, valamint az EP 432 740 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint történik.
A Hét helyében imidazolgyürüt tartalmazó találmány szerinti vegyületek előállításánál a WO 99/64401 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban leírtak vehetők figyelembe.
Az egyéb találmány szerinti vegyületek előállítása a WO 98/58934 számú nemzetközi közrebocsátási iratban le Írtakkal analóg módon történik (lásd ezen irat 39-45. oldalait, ahol a (XXV) és (XXVIII) általános képletű közbenső termékek előállítását ismertetik] vagy az alábbi eljárások szerint járunk el.
Egyébként az (Γ) általános képletű vegyületeket az (I) áitalá5 nos képletű vegyületek előállításával analóg módon állítjuk elő. Az alábbi, az (I) általános képletű vegyüietekkel kapcsolatos kitanifést általánosságban kiterjeszthetjük az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az (1) általános képletű vegyületeket az 1. reakciőváziatban feltüntetett nyolc előállítási út szerint állíthatjuk elő, kiindulási vegyidéiként (IV), (V), (VI) (VII), (Vili), (IX), (X) és (l)b általános képletű vegyületeket alkalmazva, ahol a képietekben A, B; Ω, R\ R2, valamint Hét jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos, L jelentése kilépőcsoport, mint például halogénatom, Aik jelentése alkiicsoport, a Gp megjelölés védőcsoportot jelent egy aminocsoporton, például 2-(tnmetilszi~ lihetoxímetíl (SEM) csoportot, továbbá a Gp’ megjelölés jelentése alkoholcsoporton lévő védőcsoport, mint például benzil-, acélát vagy szüli típusú csoport, mint tero-butíldímetílszilil-csoport, végül A jelentése vegyérfékkütés, vagy -(CH2)X-, ~CO~(CH2>x-, -(CH2)y-O- vagy -C(~NH)~csoport. Nyilvánvalóan a szakember választhat egyéb ismert Gp vagy Gp’ védöcsoportokát is, különösen a „Proteotíve groups in organio synthesis” című műben ismertetett védocsoportokat (2, kiadás, John Wiley & Sons Inc., (1991)].
1, reakcióét: Hét jelentése imidazolcsoporí, Ω jelentése általános képletű csoport, de nem karfoamát típusú csoport
A 2, reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű amin és karboxamid származékokat - ahol a képletben A, B, R5, R'f, .·*·♦
R4S, R4', valamint Hét jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos - oly módon állítjuk elő, hogy a 2. reakcíóvázlatban szereplő (IV) általános képletü vegyüleíröl a védőcsőportot eltávolítjuk, amennyiben Gp jelentése SEM, úgy ezen műveletet tero-butilammónium-tluoriddai (TBAF) végezzük THF-es közegben,, amlkons a 2, reakcióvázlatban szereplő (I) általános képletü heterociklusos aminvegyüietbez jutunk. A (IV) általános képletü védett aminszármazékok a szakirodalomban ismertetett módszerrel állíthatók elő (Biorg. and Med.
Chem. Lett 3, Sí5 (1993), valamint Tetrahedron Lett., 34, 1901 (1993)]. Ezenkívül alkalmazható a WO 93/58934 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban ismertetett módszer is.
2. reakcióul; Hét jelentése imidazol, oxazol vagy Hazolgyűrő és Ω jelentése -NR4®R4? általános képletü csoport.
A 3. reakcióvázlatban szereplő (I) általános képletü amin és karboxamid származékok - ahol a képletekben A, B, R\ R2, R4S és Hét jelentése, továbbá g, k és n értéke a fentiekben megadottal azonos, Δ jelentése alkil-, elkioalkilaikil-, ariialkil·, aríl·, allenil-, allenilalkil·, alkenil·, alkinil-, cianoalkil· vagy índroxialkilcsoport és A’ jelentése alkil-, elkioalkilaikil·, arilalkilcsoport vagy arllcsoport, amennyiben g vagy k jelentése ö-tői eltérő, vagy A1 jelentése alkil-, cikloalkil-, aralkil- vagy előnyösen dezaktlvált arllcsoport (azaz olyan arllcsoport, amely egy elektronvcnző csoporttal, például nitro- vagy ciano25 csoporttal van szubsztituálva), amennyiben g vagy k értéke 0 előállítása az (V) általános képletü vegyületekből kiindulva történik, a kiindulási vegyületeket (XHI) általános képletü karbonsavakkal (vagy a megfelelő savkloridokkaí) a peptidszintézisek szokásos körülményei között kondenzáltat30 juk, vagy (XII) általános képletü aldehiddel, redukálószer, mint nátrium-triacetoxibörhídrid vagy nátrsum-bőrhidrid jelenlétében rövid szénláncú alifás alkoholban, igy metanolban, adott esetben egy molekulaszűrő jelenlétében vagy a kondenzáció végezhető (XI) általános képletű halogénezett származékkal (Hal ~ balogénatom). Abban az esetben, ha Δ jelentése allenil-, allenllalkil-, alkenü-, alkínll-, eianoalkil- vagy hídroxialkiicsőport, ügy az (V) általános képletű vegyületeket (XI) általános képletű halogénezett származékokkal reagáltatva (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, a művelet végezhető oldószeres közegben, igy acetonitrilben, diklórmelánban vagy aoetonban egy bázis, mint például trietilamin vagy kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A kiindulási vegyületkéní szereplő (V) általános képletű vegyületek hozzáférhetők a szakirodalomból Ismert előállítási módszerrel IBIorg. and Med. Chem. Lett,, 3, 915 (1993) és Tetrahedron Lett., 34, 1901 (1993): vagy a WO 98/58934 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban leírtak szerint]. Amennyiben R4'6 jelentése hidrogénatom, az (V) általános képletű vegyüietek előállíthatok például a WO 98/58934 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett módszer szerint (amikoris a megfelelő aminosavaf használjuk N-Boc-szarkozin-am id helyett).
Azon speciális esetben, amikor R4í jelentése cikloalkii-csoport, az (I) általános képletű vegyületeket (ahol a képletben A, B, R\ Rz, R46, valamint Hét jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos és I értéke 9,1, 2, 3 vagy 4), a 3b) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (V) általános képletű amínvegyüietekből, ezeket (XIV) általános képletű cikioalkilketon-származékokkal reagáltatva redukálöszer, például nátrium-triaceloxibórhidrid vagy nátríum-bórbidrid jelenlétében rövid szénláncú alifás alkoholos, így metanolos közegben adott esetben a reakGlóelegyhez moiekulaszűröt adva, szobahőmérsékleten.
A 3c) reakcióvázíatban szereplő (I) általános képletű szulfonamidszármazékok, ahol a képletben A, 8, R\ R2, R46, valamint Hot jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos, R47 jelentése ~SCA~A képletű csoport és A jelentése alkil-, óik5 ioalkil-·, clkloalkilalkil- vagy arilaikilosoport, az (V) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatók elő a kiindulási vegyületet (XV) általános képletű szulfoklorid-származékkal reagáitatva a szokásos körülmények között, például oldószeres közegben, mint dimetd-formamidban, szobahőmérsékleten.
A 3d) reakcióvázlat olyan (I) általános képletű karbamidszármazékok előállítását mutatja be, ahol a képletben A, 8, R1, Rs, R4®, valamint Hét jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos, R47 jelentése -CÖ-NH-A csoport, és A jelentése alkil-, cikloalkii-, cikIoaIkIIaIk11- vagy arilalkil-csopoít; az előálló lítás során úgy járunk el, hogy (V) általános képletű aminszármazékot (XVI) általános képletű izoclanáttal reagáltatunk közömbös oldószerben. így díklórmetánban vagy 1,2-díklóretánban.
3« reakcióét: Hét jelentése oxazol- vagy tiazolgyűrö, R1 és
R2 jelentése egyaránt hidrogénatom és ö jelentése -OH-csoport.
A 4. feakcióvázlat szerint az (I) általános képletű alkohoiszármazékokaí, ahol a képletben A, 8, valamint Hot és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, továbbá R1 és R2 jelentése hidrogénatom, a (VI) általános képletű sav- vagy észterszármazékok redukciójával állítjuk elő; a kiindulási vegyüietek a szakirodalomban ismertetett módszer szerint készíthetők el (J. Med. Chem. 39, 237-245 (1998), valamint lásd a WO 99/09829 számú nemzetközi közrebocsátás? iratot}. Ezen redukció vé30 gezhetö például börbidriddel vagy Utium-alumlnium-hidriddel vagy düzohutll-alumínlum-hídrlddel aprotikus poláros oldószer47 ben, így tetrahidrofuránban.
4, reakciéút: Hét jelentése oxazol vagy tí&zolgyúrö és Ω helyében -NR46R47 általános képletö csoport áll
Az 5. reakcióvázlatban szereplő (1) általános képletű aminve5 gyületek, ahol a képletben A, B, R\ R2, R48, R4’, valamint Hét jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos, R48-NRR47 általános képletű primer vagy szekunder aminokból és (VII) általános képletű vegyületekből, ezek kondenzációjával állíthatók elő, ahol a (VII) általános képletben L. jelentése elölő nyösen halogénatom, vagy mezllát- vagy tozíláícsoport; a műveletet általános, ismert előállítási módszerek szerint végezzük [J. Med. Chem. 39, 237-245 (1996); lásd a WO 99/09829 számú nemzetközi közreboesátási iratot és a 4 123 529 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást is]. Ezen elő15 állítási utat választjuk különösen abban az esetben, amikor R4S és R47 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt nem-aromás, 4-8 tagból álló heterociklusos csoportot képeznek. A reakciót általában vízmentes közegben, így például dimefil-formamidban, diktórroetánban, tetrahidrofuránban vagy acefonban végezzük egy bázis, mint NayCOg vagy K2CO3 vagy tríetiíamin jelenlétében, előnyösen melegítés közben.
5. reakcióét: Hot jelentése Imidazolgyörű és Ω jelentése karbamát típusú csoport.
A 8. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű imídazolszár25 mazékok, ahol a képletben Ώ jelentése karbamát típusú csoport, a (Vili) általános képletű savszármazékokból kiindulva cikllzációvai állíthatók elő; a (Vili) általános képletű vegyülethez cézium-karbonátot adva, majd A-C0~CH(B)-[8r,Clj általános képletű o-halogénkeiönnaí kondenzálva, majd nagy feles30 legben ammónlum-acetátot adagolva (így például ammónium-acetátből T5 vagy 20 ekvivalens mennyiséget alkalmazva a * * r ♦ ♦ * *· * ♦ * 9 «««««« * ♦ Μ < > ft« (Vili) általános képietű savszármazékra számítva) (!) általános képietű vegyöiethez jutunk. A reakciót előnyösen xllolos közegben végezzük melegítés közben (amennyiben szükséges a reakció során képződő víz egyidejűleg eltávolítható).
8, reakcióét: Hét jelentése ímidazol., oxazol vagy tiazolgyűrű és O jelentése -HR4SR47 általános képietű csoport.
Amennyiben Ώ jelentése -NR4eR4' általános képietű csoport, ahol R4/ aminofenllén, alkilamlnofenilén vagy dialkllamlno-fenilén típusú végheíyzetű csoportot tartalmaz, úgy az (I) általános képietű vegyöletek, ahol a képletben A, B, Hét, n, R1, R2 és R46 jelentése a fentiekben megadottal azonos, és Λ jelentése vegyértékkötés vagy -(CH2)X-, ~CÖ-{CH2)X-, -(CH2)y-Ovagy -Cj^NH)- csoport, továbbá x és y jelentése O-tól 8-ig terjedő egész szám, a 7. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, amikorls úgy járunk eh hogy egy (IX) általános képietű vegyületet hidrogénnel redukálunk aktívszenes palládium jelenlétében, oldószerként például metanolt, etanolt, diklórmetánt vagy tetrabldrofuránt alkalmazva. A nitrocsoport redukciója elvégezhető például megfelelő oldószerben, így etil-acetátban, kevés etanol és SnCh jelenlétében végzett melegítéssel is (J. Heterocyclíc Chem. 24, 927-930 (1987); Tetrahedron Letters 25 (8), 839-842 (1984)) vagy SnCi2/Zn jelenlétében {Synthesis. 9, 1078-1078 (1996)) vagy NaBkU-SiCh alkalmazásával oldószeres közegben, így etanolban (Synth. Com. 25 (23), 379925 -3803 (1995)) vagy Raney nikkel jelenlétében hídrazín-hidrál hozzáadásával (Monatshefte fúr Chemie, 128, 725-732 (1995)) vagy a redukció végezhető Indlum jelenlétében etanol és ammónium-klorid tartalmú elegyben visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralással jSynleít 9, 1028 (1998)).
Amennyiben R47 jelentése aminofenllén, alkilamlnofenilén vagy dlalkiiaminofenllén típusú csoport (Alk és Alk’ jelentése azonos vagy egymástól eltérő alkllcsoport) az (I) általános képletű aniímszármazékok a ?. reakcióvázlat szerint állíthatók elő a (IX) általános képletű vegyületekböl kiindulva, ezeket redukálva és adott esetben szokásos módszerrel mono- vagy dlaikllezve. A monoalkííezés végezhető reduktív aminezésseí egy aldehidet alkalmazva vagy nukleofU szubsztitúciót végezve ekvivalens mennyiségű Aik-Hal képletű balogénalkU alkalmazásával. Egy második alkilezéshez adott esetben Atk’-Hal általános képletű megfelelő halogénalku származékot használ10 hatunk.
Azon speciális esetben, ahol Alk-Alk'—CH.·?, továbbá A jelentése -CHj-től eltérő, a (IX) általános képletű nitroszármazékot megfelelő mennyiségű paraformaldehlddel kezeljük hídrogéngáz bevezetése közben oldószeres közegben, így etanol· bán aktívszenes palládium típusú katalizátor jelenlétében (lásd a 7 b) reakcióvázlatotj.
7) reakcióét: Hét jelentése tmsdazol, oxazol vagy tiazolgyűrű és Ω jelentése -OH csoport.
Amennyiben Ω jelentése -OH csoport, a 7. reakcióét (8. reak20 ciévázlat) választható. A 3. reakcióóttól eltérően R3 és R2 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot. A 8. reakcióvázlat szerint eljárva a (X) általános képletű vegyületben lévő védett alkoholosoportréi a védő-csoportot eltávolítva (I) általános képietü vegyülethez jutunk.
Amennyiben Gp' jelentése szüli típusú védőcsoport, a védőcsoport eltávolítása történhet például tetra-terc-butü-ammőnium-fluorid hozzáadásával oldószeres közegben, így például tetrahidrofuránban. Amennyiben Gp’ jelentése benz.il típusú védőcsoport,, a védőcsoport eltávolítása végezhető hirí30 rogénezéssel, oldószeres közegben, így például metanolban, etanoíham dikiörmetánban vagy tetrahidrofuránban. Amennyi50
X ♦ « * φ « » * χ V ♦ ' Φ X ΦΦ w » A > « « φ ΦΦ X « X Φ φ « ♦ » « Φ ΦΧ Φφ ben Gp: jelentése ecetét típusú védőcsoport, úgy a védőcsoport eltávolítása történhet például nátrium- vagy kálium-karbonáttal alkoholos oldószerben, így metanolban. Egyéb esetekben figyelembe vehetők a szakirodalomban ismertetett módszerek [Protectlve groups in organie synthesis, 2. kiadás, John Wíley & Sons Inc, (1991)].
8, reafccíóút: Hét jelentése imsdazol, oxazol vagy tiazolcsoport és Ώ helyében -GR48 általános képletü csoport áll, ahol R48 jelentése hidrogénatom.
Az Ω helyében -OR4’ általános képletü csoportot tartalmazó (!) általános képletü vegyüieteket, ahol a képletben R48 jelentése hidrogénatom, a 9. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő; kiindulási vegyidéiként (í)b általános képletü alkobolvegyületet használunk {ahol ezen (1) általános képletü vegyületek Ω helyében ~GH csoportot tartalmaznak], a kiindulási anyagot R48-Hal általános képletü halogeniddel reagálfatjuk (Hal~Bt, Cl vagy !), a műveletet oldószerben, Így dlklőrmetánban, acetonitniben, vízmentes tetrahidrofuránban vagy vízmentes éterben végezzük egy bázis, mint kálium- vagy nátrium-karbonát, nátrium-hidrld vagy trietilamin jelenlétében.
Az esetben ha az A, B, R! és R2 helyében állő csoportokban alkohol, fenol, amin vagy anilin funkciós csoportok vannak jelen, úgy szükség lehet arra, hogy ezen funkciós csoportokra védőcsoportokat vigyünk fel (majd ezeket eltávolítsuk), ami történhet a szakember számára ismert módszerrel (ezen lépéseket a 9. reakclővázlat nem mutatja be).
Közbenső termékek előállítása (V) általános képleté Imídazol és tíazol közbenső termékek előállítása
Általános útmutatás
A Kereskedelemben nem beszerezhető (VJ) vagy (VJ.)2 általános képletű ketonszármazékok, ahol a képletben A és B jelentése az (!) általános képletnél megadottal azonos, a 3.1) reakciővázlat szerint (V,ü) és (VJI}2 általános képletű o-bróm~ -ketonszármazékká alakíthatók át, a művelet végezhető brómo10 zószerrel, például CuBr2-ve! (J. Org. Chem. 29, 3459 (1964)}, brómmal jd. Hét. Chem. 25, 337 (1983)}, N-bróm-szukcinímiddel [d. Amer. Chem. Soc. 192, 2838 (1980)] ecetsav jelenlétében oldószeres közegben, így etil-acetáfban vagy díklór-metánban, de alkalmazható H8r vagy Br2 Is éteres, etanoios vagy ecetsavas közegben [Biorg. Med. Chem. Lett. 8 (3), 253-258 (1996); d. Med Chem. 31 (10). 1910-1918 (1988); d. Am. Chem. Soc. 121, 24 (1999)}; vagy használható brómozógyanta Is [d. Macromol. Sol. Chem. A11 (3) 507-514 (1977)}. Abban az esetben, ha A jelentése p-dimetíl-amino-fenilcsoport, a művelet végezhető a Tefrahedron Lett. (39, (28), 4987 (1998)} közleményében leírtak szerint. Az (V) általános képletű aminvegyűietek a 3.2) reakclévázlat (imidazolok) és a 3.3) reakciövázlat szerint (tlazolok) állíthatók elő.
Másik lehetőségként, a 3.1) reakmóvázlaton bemutatott müve25 lettől eltérően a szakember, amennyiben ez Indokolt, alkalmazhat σ-klór-ketonvegyületet a reakcióvázlatban szereplő o-bróm-keton helyett.
(V) általános képletű Imidazolvagyöletek előállítása
A 3,2) reakciövázlat szerint eljárva az {VJii) általános képletű savszármazékokat, (ahol a képletben Gp jelentése aminovédőcsoport, például egy karbarnát típusú védöcsoport) oldó52 szeres közegben, így metanolban vagy etanoiban CsaCOs-mal reagáltatjuk. Az (V.li) általános képletű e-halogén-keton vegyületet közömbös oldószerben, így például dímetíl-formamidban adjuk a céziumsőhoz. A ketoészter közbenső terméket ezután cíkHzáljuk a vegyületet visszafolyató hűtő alkalmazásával xilolban forralva (ahol a xííol az izomerek ©legyéből áll) a műveletet nagy felesiegü ammönlum-acetát jelenlétében végezzük (15 vagy 20 ekvivalens mennyiséget alkalmazva például), így (V.iv) általános képletű imidazolszármazékot kapunk (a reakció során képződő vizet adott esetben folyamatosan eltávolitva).
Amennyiben R38 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az (V.ív) általános képletű vegyületekben lévő imídazolgyürű amin funkciós csoportját R3S-Hal képletű halogénezőszerreí (Haí-halo15 génatom) reagáltatjuk; az aminocsoporton lévő védöcsoportot a későbbiek során szokásos körülmények között távolítjuk el (így például trífluorecetsavval vagy sósavval szerves oldószeres közegben, amennyiben a védőcsoport karbamát típusú vagy hldrogénezéssel aktívszenes palládium jelenlétében, amennyiben a védöosoport benzil típusú).
Az (ÍR vagy (ÍR általános képletű vegyületek előállításához szükséges (V) általános képletű tlazolszármazékok előállítása
A Gp helyében amino védőcsoportot tartalmazó (V.v) általános képletű tiokarboxamld vegyületek (ahol a védőcsoport például karbamát tipusű) oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő karboxamidot Lawesson féle reagenssel vagy (PzSgR-vel reagáltatjuk, majd az (V.v) képletű vegyületet (V.ii) vagy (V.iiR általános képletű o-bróm-ketonnal reagáltatjuk [lásd a 3.3) re30 akcíóvázlatot}, a műveletet a szakirodalomban leírtak szerint végezzük (J. Org. Chem. 66, 5633-5642 (1995)]. A védett amlnoosoportról a védőcsoportot ezután szokásos körülmények között távolítjuk el erős savas közegben (így például trífluorecetsavvai vagy sósavval szerves oldószerben, amennyiben karhamát típusú védöcsoportról van szó); így (V) általános képletü szabad amino-vegyületet kapunk.
Az (í}3 általános képletü vegyüietek előállításához szükséges (¥) általános képletö tiazolszárroazékok előállítása
E vegyüietek előállítását a 3.4) reakcióvázlat szerint végezzük. A (VILII) általános képletü karboxamid vegyületet először pél· dául Lawesson reagenssel vagy (Ρ285)2-vei kezeljük, majd az így nyert (Vh.iü) általános képletü íiokarhoxamldot (V.vü) általános képletü halogén származékkal reagáitatjuk (Biorg. Med. Chem. Lett. δ (3), 253-258 (1996); J, Med. Chem. 31 (10), 1910-1918 (1988); Tetrahedron Lett., 34 (28), 4481-4484 (1993); vagy J. Med. Chem. 17, 389-371 (1974); vagy lásd még
Bull. Acd. ScL ÜSSR Div. Chem. Sci. (angol fordítás) 29, 1839-1833 (1989)). Az így nyert (V.vui) általános képletü védett aminovegyüietről a védöcsoportol szokásos körülmények között távolítjuk el a szakember számára jói ismert módon (így például trifluor ecetsavvai vagy sósavval szerves oldószerben, amennyiben Gp jelentése karbamát típusú védőcsoport).
Az <I>3 általános képletü vegyüietek előállításához szükséges (V) általános képletü oxazol származékok előállítása
E vegyüietek előállítása a 3.5) reakcióvázlat szerint történik. A (Vikii) általános képletü karboxamid vegyületeket (V.vü) általános képletü balogén származékkal reagáitatjuk. Az ily módon nyert (V.íx) általános képletü védett amin származékról azután a szakember számára jól ismert körülmények között a védőcsoportot eltávolítjuk, így (V) általános képletü vegyülethez jutunk (így például trifluorecetsavaf vagy sósavat használunk szerves oldószerben, amennyiben Gp jelentése karbamát típu54 sű védőcsoport).
Az (VJ) általános képletű keteoszármazékok és némely (VJs), (VJi)2 vagy (V.vil) általános képletö o-bróm-keton származék előállítása
A kereskedelemben nem beszerezhető (VJ) általános képletű vegyüietek és ezek o-bröm-keton homológjai a szakirodalomból ismert módszerekkel vagy a szakember által adaptált hasonló megoldásokkal állíthatók elő. Ezek közül említjük meg különösen az alábbiakat.
* amennyiben A jelentése indolinil- vagy ieiíabidrokinolílcsoporf, ügy az (V.i) általános képletö vegyüietek előáilíthatók például a d. Med. Cbem. 2S, (5), 1009-1015 (1986) vagy d, Cbem. Soo. Perkin Trans. 1, 24, 3401-3406 (1992) közlemények szerint.
Azok a (VJi) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében A jelentése indolinil- vagy tetrahídröklnolll-csoport és R33 jelentése hidrogénatom, előáilíthatók a d. Cbem. Soc. Perkin Trans 1, 24, 3401-3406 (1992) közleményben leírt módszer kis módosításával. Ezen módszert foglalja össze a 3.6) reakcióvázlat.
A kiindulási anyagként alkalmazott Indollnt vagy tetrabldrokinolint [T jelentése -CH2- vagy -(CH2)2-] védőcsoporttal látjuk el, ebből a célból klóracetil-kloridot alkalmazunk, így (XVII) általános képletű vegyületet kapunk, ezt Friedei-Crafts reakciónak vetjük alá (XVIII) általános képletű szubsztituált klóracetil-kioriddal reagáltatva, ahol 8 jelentése a fentiekben megadottal azonos, a műveletet oldószerben, például széndiszulfidban végezzük alumínium-klond jelenlétében), igy (XIX) általános képletű vegyüietekhez jutunk. Az Így nyert (XIX) általános képletű vegyületeket ezután bídrolizáijuk sav jelenlétében, például ecetsav/HCI eíegyhen, amikoris (V.ü) általános * X
SS
ÍLÍXÍ képletű vegyülethez jutunk; a termék a méta- és p-ara izom erek elegyébői áll. Ezen izomerek frakciónál· kristályosítással szétválaszthatok, a művelethez oldószerként jégecetet alkalmazva.
A fentiekben ismertetett módszer megfelelő adaptálásával elő5 állíthatok azon vegyűletek, amelyek képletében A jelentése indolínil· vagy tetrahldrokmolii-csöport és R33 jelentése hidrogénatomtól eltérő. így például amennyiben R33 jelentése alkil· vagy aralkiicsoport, ágy a védő-csoport felvitele és a védőcsoport eltávolltási lépés feleslegessé válik.
* Amennyiben A jelentése 4-(4-hidroxifenU)fenil típusú csoport, úgy az (V.I) általános képletű vegyűletek előállithatók a
3. Örg. Chem. 59 (18), 4482-4489 (1994) közleményben leírtak szerint.
Másik lehetőségként az A helyében 4-(4~hídroxifeníi)íenH tipu15 sú szuhsztituenst tartalmazó (VJ) és (V.ü) általános képlete vegyűletek például a 3,7) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Azok az (VJ) vagy (V.ü) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében S\ S2, S3 és S4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OH, ciano-, nitro-, alkil·, aikoxi- vagy az (I) általános képletnél definiált -NR;0R'' általános képletű csoport, a 3.7 reakoiővázlat szerint állíthatók elő, kiindulási vegyidéiként (XX) általános képletű észterek szolgálnak (lásd különösen Chem. Lett. 9, 931-932 (1998) és Synthesis, 8, 788-799 (1993) közleményeket]. Az R1S, R20, R2’, S\ S2, S3 és S4 szubsztituensekben lévő fenol- vagy anllincsoportok jelenléte miatt természetesen védoosoporfok felvitelére is szükség van {majd az (i) általános képletű vegyűletek előállítása után a védőcsoportok eitávolítandők], így ezen fenol- és aniiincsoportok az előállítási műveletet nem zavarják. A (XX) általános képletű észterszármazékokat hidrolizálva (XXI) általános képletű vegyületeket kapunk. Az így nyert vegyületeket ezután N,O56 * »φ φ Φφ »φ· ♦ X Φ Φ ·Κ Φ « « Φ Φ V φ ΦΦ «««.« Φ V »*Φ» Φ ♦ * « κ Φ φ «αφ *
-dimefilhidroxilaminnal összekapcsoljuk, [Syn. Common. 25 .(8>, 1255 (1995); Tetrahedron Lett. 40 (3), 411-414 (1999)], a műveletet oldószeres közegben, Igy dimetilformamidban vagy diklórmetánban végezzek egy bázis, például tnetil-amin jelen5 létében dlciklohexllkarhodllmlddeí vagy 1-(3-dimeíHamínopropÍl)-3-etilkarbodiimid-hidrGk!oriddal és hidrcxihenzotrlazollai; a reakció eredményeként (XXII) általános képletü közbenső termékekhez jutunk. E vegyületböl kiindulva egy szubszfituciós reakció segítségével állíthatók elő az (VJ) általános képlete vegyületek (Meíével végzett szubsztltuoiős reakció segítségévei) p. Med. Chem. 35 (13), 2392 (1992)]. Az így nyeri (VJ) általános képletü acetofenon vegyületekből fentiekben leírt körülmények között (V.n) általános képletü brömacetofenon származékok állíthatók elő, * Amennyiben A jelentése karbazolilcsoport, ügy az (VJ.) általános képletü vegyületek a szakirodalomban leírt módszerekkel állíthatok elő [lásd például d. Örg. Chem. 16, 1193 (1951) vagy Tetrahedron 36, 3017 (1930)].
Másik lehetőségként azon (VJi) általános képletü vegyületek, amelyek képletében A jelentése karbazolilcsoport, amelyben Rs helyében hidrogénatom áll, előállíthatok a szakirodalomban Ismertetett módszer csekély módosításával [lásd Tetrahedron 36, 3017 (1980)]. Ezen módszert a 3.8 reakcióvázlat foglalja össze.
A 3.8 reakcióvázlat szerint a (XXIII) általános képletü vegyületet ecetsavanhldriddeí védjük, igy (XXIV) általános képletü vegyüíethez jutunk, az igy nyert vegyületet Frledel-Crafts reakciónak vetjük alá [(XVHI) általános képletü szubsztituált klór-acetil-klorid származékkal], a műveletet a fentiekben leírtak szerint végezzük oldószeres közegben, így széndiszuífidhan, aluminium-klorid jelenlétében. A reakció eredményeként (XXV) :-u általános képletü vegyületet kapunk. Ezt követően az aminocsoportot védő acilcsoportoí savval hidrolizáljuk, erre a célra alkalmazható például AcOH/HCl elegy, így (V.H) általános képletü vegy ü leihez jutunk. Amenny iben A jelentése karbazohlcsoport, ahol a képletben R* jelentése alkiiesoport vagy -CORiS általános képletü csoport (e vegyületet a 3.8 reakcióvázlat nem mutatja be), úgy a kezdeti acllezéss lépés felesleges és a 3.8 reakcióvázlaton bemutatott két utolsó lépéssel (V.ii) általános képletü vegyületekbez jutunk. Nyilvánvaló az R4, R'\ R°, R7 és Rs szubsztliuensekben jelenlévő fenol vagy anilin funkciós csoportok szükségessé tehetik, hogy a 3.8 reá kelő vázlatban bemutatott két lépés elölt véööcsoportokat vigyünk fel [majd az (!) általános képletü vegyület előállítása során a védőcsoportokat eitávolltsukj, ily módon biztosítva azt, hogy a fenil és anilin csoportok az egyéb kémiai reakciókat ne zavarják.
* Amennyiben A jelentése fenotiazinilcsoport, úgy az (V.i) és (V.ii) általános képletü közbenső termékek a szakirodalomban ismertetett módszer szerint állíthatok elő [J. Hefero20 cyclic. Chem. 15, 175-178 (1978): valamint Arzneimltte!
Forsehung 12, 48 (1982)],
Másik lehetőségként az (V.H) általános képletü közbenső termékek, ahol a képletben A jelentése fenotiazinilosoport, előállíthatok a fenotazinilcsoport előállításával kapcsolatosan is25 nyertetett módszer csekély változtatásával [Arzneimiítel
Forsehung 12, 48 (1962)], ezen megoldást a 3.9 reakcióvázlat foglalja össze (lásd a példákat is), A (.XXVI) általános képletü fenotiazln vegyületet klőr-acetil-kloriddaí kezelve azt védőcsoporttal látjuk el, így (XXVll) általános képletü vegyületekbez jutunk, amelyeket azután Friedel-Crafts féle reakciónak vetünk alá ((XVIII) általános képletü vegyülettel], a reakciót oldósze58 χ 4 « « **· rés közegben, így széndiszulfidban végezzük alumínium-klorid jelenlétében; a reakció eredményeként (XXVIII) általános képlete vegyületeket kapunk. A művelet utolsó lépésében a HCI/ecetsav eleggyei végzett hidrolízist halogéncserélő lépés kíséri, ennek eredményeként (V.ii) általános képletű klór-keton vegyületet kapunk. Nyilvánvaló, hogy az R4, R5, R®, R'? és R8 szubsztituensekben lévő fenol vagy anlhncsoporiok védelmére a 3.9 reakciőváziatban bemutatott lépések előtt védőcsoportokat vihetünk fel (majd az (!) általános képletű vegyület előállítása során a védocsoportokat eltávolitjukj, ily módon biztosítható, hogy ezen funkciós csoportok az egyéb kémiai reakciókat nem zavarják.
* Amennyiben A jelentése fenilamíno-femlesoport, ügy az (V.i) általános képletű vegyületek előállíthatok a szakirodalomban ismertetett módszer szerint [lásd például Chem. Commun., 15 (8), 1509-1510 (1998) vagy Chem. Bér. 119, 3165-3197 (1986)1 vagy alkalmazhatók egyéb hasonló módszerek a szakember által adaptálva.
Azok az (V.l)b és (V.ü)b általános képletű közbenső termékek, amelyek képletében A jelentése fenilaminofenil-csoport (amely vegyületek megfelelnek az (V.i) és (V.ii) általános képletű vegyüieteknek, ahol az anlhn funkciós csoport acüezve van] előállíthatok a íenhammoíenil-csoporf eiőálltásánái Ismertetett módszer némi módosításával [Chem. Bér. 119, 3185-3197 (1986)]. Ezen előállítást foglalja össze a 3.10 reakoiövázlat.
Az esetben, ha az előállítandó (!) általános képletű vegyületben R® jelentése hidrogénatom vagy aoetílosoport (a 3.10 reakcióvázlat szerint) a (XXIX) általános képletű dlfenilamln vegyületet (Cul jelenlétében végzet! kapcsolási reakcióval előállítva) acetüezéssel védjük, például a lépéshez ecetsavanhidridet alkalmazva, Igy (V.i)b általános képletű vegyüietekhez ju59
X fc* >β φτ<· *,»A * * * * φ * * ♦ » * V * * *Φ Φ « «φ « * ♦ «Τ»Χ-φ £ * » φ # *Φ * Φ» *«r tünk. Az esetben, ha az előállítandó (I) általános képletű ve~ gyületben R5 jelentése hidrogénatomtól vagy acefilcsoportföl eltérő (ezen eset nincs a 3-10 reakcióvázlatban feltüntetve) az acefilezési lépést anllin szubsztitüclós művelettel helyettesítjük, e lépést szokásos standard módszerrel végezzük, így (V.l) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az (V.í)b vagy (V.l) általános képletű vegyüieteket (ez utóbbit a 3.10 reakcióvázlat nem mutatja be) ezután brómozásnak vetjük alá, ehhez öromozógyantát, PVPHP gyantát (poli(vinil-pirídinium-bidrobromid-perbromlőj-ot alkalmazhatunk [J. MacromoL Sci. Chem, A11 (3), 507-514 (1977)], igy (V.li)b vagy (VJI) általános képlete vegyületekhez jutunk (ez utóbbi vegyületet a 3.10 reakcióvázlat nem mutatja be
Az R7, R5, R , és R<
szubsztituensekben lévő fenol vagy an.ílin funkciós csoportok jelenléte esetén szükségessé válhat védőcsoportok felvitele a 3.10 reakciövázlatban szereplő műveletek elvégzése előtt [majd az (1) általános képletű vegyüietek előállítása során a védőcsoportok eltávolítása következhet]; ily módon ezen funkciós csoportok a kémiai reakciókban nem vehetnek részt. Az acetilezett anllin funkciós csoportokról a védöcsoport eltávolítását az (1) általános képletű vegyüietek előállításának utolsó lépésében végezhetjük el.
* Amennyiben A jelentése az (I) általános képletnél definiált benzopirán vagy benzofurángyörü és R-Íz jelentése hidrogénatom, úgy az (V.l) és (V.ü) általános képletű vegyüietek a 3.11 reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Azok az (V.i) és (V.li) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében T jelentése a fentiekben megadottal azonos és Gp jelentése védöcsoport, a (XXX) általános képletű savszármazékbói állíthatók elő. E vegyületet N.O-dimetiibidroxilaminnal kapcsoljuk össze (Syn. Commun. 25 (8), 1255 (1995);
Tetrahedron Lett. 40 (3), 411-414 (1999)], a műveletet oldó80 szerben, így dimetilformamidban vagy dikiórmefánban végezzük egy bázis, mint trletil-amin jelenlétében dlclklohexhkarbodlimiddel vagy 1-(3-dimetilamlnopropil)-3~etilkarbodnmíd hidrokloriddai és hidroxibenzofrlazollaí, így (XXXI) általános képletü 5 közbenső terméket kapunk. A fenol funkciós csoportot benziiezve vagy ferc-butlldlmetilszllílezve vagy egyéb védőcsoportot (Gp) a szakember számára jól Ismert módszerrel feivive, (Χ.ΧΧΠ) általános képletü vegyületeket kapunk. E vegyületekből kiindulva állítjuk elő az (V.i) általános képletü származékokat 10 egy Grígnard reagenssel (a MeMgCI képletü vegyülettel) végzett reakció révén (J. Hét. Chem. 27, 1709-1712 (19901 vagy MeLi-t alkalmazva [d. Med. Chem. 35, 13 (1992)j. Az így nyert (V.i.) általános képletü acetofenon származékokból fentiekben ismertetett körülmények között állítjuk elő az (V.íí) általános képletü brőmacetofenon vegyületeket.
Másik lehetőségként az R32 helyében hidrogénatomot vagy alkücsöportoí tartalmazó (V.ii) általános képletü vegyületek előállíthatok három reakcíóíépésbers (lásd a 3.12 reakciővázlatot és a példákat). Ezen eljárásnál az (V.i) általános képletü vegyüieteknek az utolsó lépésben történő brőmozása célszerűen a d. Ám. Chem. Soc, 121, 24. (1999) közleményben leírtak szerint történik, a reakció eredményeként (V.B) általános képlete vegyütetekhez jutunk.
Amikor A jelentése szubsztituált bííenilcsoport, akkor az (V.i) általános képletü Intermedier ketonokat előállíthatjuk például a Suzuki [cf. Baront és munkatársai, d. örg. Chem,, 62, 71707173 (1997)) irodalmi helyen Ismertetett eljárással; lásd még a jelen leírásban a 44. példa 44.1 lépését.
* Amennyiben A jelentése szubsztituált fenolcsoport, úgy közbenső termékként (V.h) általános képletü vegyületeket alkalmazunk. E vegyületben a fenol funkciós csoportot előző30
Vl * ·>
* * « < « X * * (ί χ 9 Κ * * ** ».χ lég acetilezzük [a vegyületet (V.il)c általános képlettel jelöljük].
* Amennyiben A jelentése é-hídroxl-S/S-diízopropűfenil csoport. úgy az (V.í!) általános képletű vegyüietek homológ o~
-brómketon származékai (ahol a fenol funkciós csoport előzetesen aoetilcsopcrttal van védve) a 3 13 reakcíóvázlat szerint állítható elő.
Eszerint 2,6-düzopropilfenoft a szakember számára jól ismert módszerrel acetilezünk, igy például e vegyületet trifiuor10 ecetsavanbidrid jelenlétében ecetsavval vagy bázis, mint például K2CO3 jelenlétében acetil-kloriddal reagáltatjuk. Az így nyert 2,8-dlizopropllfenoi acetilezett homológját Eries átrendeződésnek vetjük alá alumlnlum-klorid jelenlétében oldószeres közegben, így nitro-benzolban, amikoris (VJ) képletű vegyületet kapunk. Ezt követően az (VJ) képletű vegyületet acetilezve (VJ)c képletű vegyijeihez jutunk. Ezután brómozást végzünk a fentiekben leírtak szerint Cu8r2 alkalmazásává!, így (VJi)o képletű vegyületet kapunk. A fenolcsoporton lévő védőcsoportot az (I) általános képletű vegyület előállítása során tá20 vontjuk el (a szakember számára legalkalmasabbnak vélt időpontban).
* Amennyiben A jelentése dimetoxífenol csoport, úgy az (V.ii)c képletű vegyületet az (V.ii)c képletű vegyület 2,6-dlizopropilfenoíbói kiinduló előállítása szerint állíthatjuk elő,
2.5 adott esetben kisebb módosításokat végezve a szakember számára jói ismert módon. így például amennyiben A jelentése 3,5-dimetoxi-4-hidroxifeníl csoport, ügy a (V.ii)c képletű a-brómkelonszármazék előállítható a 3.14 reakcióvázlat szerint a kereskedelemben beszerezhető (XXXV) képletű ve30 gyüietből kiindulva.
Azok az (V.üja általános képletű vegyüietek, amelyek képleté♦ Ο
X « χ·«>
·>* ben A és B jelentése a fentiekben megadottal azonos, a 3.15 reakciővázlat szerint állíthatók elő.
A (XXXVI) általános képlete vegyületeket Ν,Ο-dimetithídroxilamínnal kapcsoljuk össze [Syn. Commun, 25 (8), 1255 (1995);
Tetrahedron Lett. 40 (3), 411-414 (1999)] a műveletet oldószeres közegben, így dlmetűformamidban vagy dikiórmetánban végezzük egy bázis, mint tríetilamin jelenlétében dioíkfohexíl·· karbodilmiddei vagy 1-(3-dimetílaminopropll)-3-etiikarbodiimíd-hldrokloríddal és hidroxibenzotríazollaL a reakció eredménye0 ként (XXXVI!) általános képletű közbenső termékekhez jutunk. Ezen vegyülelhől kiindulva állíthatók elő az (VJ)2 általános képletű vegyületek oly módon, hogy a (XXXVII) általános képletű vegyületeket 8-M általános képletű lltiumvegyüleftel vagy magnéziumszármazékkal reagáltatjuk, ahol a képletben M je5 leütése LI vagy MgHal (Hal~l, Br vagy Cl) a műveletet oldószeres közegben, így dletil-éterben vagy vízmentes letrahidrofuránhan végezzük. A szubsztitúciés reakció eredményeként képződött (V.iR általános képletű vegyüietekből a fentiekben ismertetett körülmények között állíthatjuk elő az (V.ííjs általános képletű o-bróm vagy ο-klór ketonszármazékokat.
Ezen túlmenően a kereskedelemben nem beszerezhető általános képletű α-halogénketon származékok a irodalomban ismertetett módszer szerint állíthatók elő. 5 gyületek előállítását szemlélteti a 3.18 reakcióvázlat.
(V.vü) szakE veA (XXXVIII) általános képlető védett amínosavak a szakember számára jól ismert módon állíthatók elő a megfelelő aminosavakat karbamát típusú védőcsoporttal ellátva. Az így nyert (XXXVíll) általános képletű savszármazékokat ezt követően
Ö N.ö-dimetlihidroxilaminnai kapcsoljuk Össze (Syn. Commun. 25 (8), 1255 (1995); Tetrahedron Lett. 40 (3), 411-414 (1999)], a •a.S$* műveletet oldószeres közegben, így chmetilformamidban vagy dlklőrmetánban végezzük egy bázis, mint trietilamin jelenlétében dicíklohexilkarbodiimiddel vagy 1-(3-dimetilaminoproph)-3-etiikarbodümid-hidroklorlddal és hidroxibenzotriazoiiak a reakció eredményeként (XXXIX) általános képletü közbenső termékekhez jutunk. E vegyületekből kiindulva szubsztítűoiós reakció segítségével állítjuk elő a (XLÍ) általános képletü vegyüíeteket, ezen reakcióhoz (XL) általános képletü lítiumvegyOletet vagy magnéziumvegyüietet alkalmazunk (a képletben Hal jelentése I, Br vagy Cl), a műveletet oldószeres közegben, így dieíil-éterhen vagy vízmentes tetrahidrofuránban végezzük. Az igy nyert (XLÍ) általános képletü acetofenon származékokból kiindulva szokásos körülmények között állíthatjuk elő az (V.vü) általános képletü brőm- vagy klór-aoetofenon származékokat.
Másik lehetőségként a szakember adaptálhatja az alábbi közleményekben ismertetett módszereket is [Angew. Chem. Int. 37 (10)., 411-414 (1988); Liebigs Aon. chem. 1217 (1995) vagy Chem. Rharm. Bull. 29 (11), 3249-3255 (1981)].
Az (VJií) általános képtetö savszármazékok előállítása
Az (V.iii) általános képletü savszármazékok a 3.17 reakcióvázlatban bemutatottak szerint közvetlenül előállíthatok a kereskedelemben beszerezhető (V.vs) általános képletü aminosavakből kiindulva, e vegyüieteket klór-hangyas8v-(ar)aíkil-észterrei vagy öi(ar)alkükarbonáttal reagáitatva (ahol a képletekben Δ jelentése alkil- vagy benzllcsoport), a műveletet a szakember számára jói ismert standard körülmények között végezzük.
(V.v) általános képletü vegyületek előállítása
Az (V.v) általános képletü tiokarboxamidok három lépésben állíthatók elő az (V.ví) általános képletü vegyületekből kiindulva
Φ XX φ
Φ.Φ X φ « Ά X * ».« a 3.18 reakcióvázlatban bemutatottak szerint. Ennek érteimében az (V.ví) általános képletű amínosavak aminocsoportját először is szokásos körülmények között terc-Bu-O-CO-Cl vagy (terc-Bu~Ö-CO}2ö képletű vegyüleiekkei (vagy egyéb a szak5 ember számára ismert védőosoport felvitelére alkalmas vegyülettel) reagáitatva védócsoportot viszünk tel, majd az igy nyert közbenső terméket a szakirodalomban ismertetett módszerek segítségével alakítjuk át (lásd például J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 20, 3479-3484 (1998) közleményt vagy a WO
99/08829 számú nemzetközi közrebocsátási iratot], Végűi a karboxamidot (V.v) általános képletű tiokarboxamid vegyületté alakítjuk át például Lawesson féle reagens alkalmazásával, a műveletet oldószerben, igy dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja kóla zőtti hőmérsékleten, vagy pedig szokásos körülmények között alkalmazható (P2S5)2 is.
Másik lehetőségként az (V.v) általános képletű tiokarboxamid vegyüietek elöáUhhatők a 3.19 reakcióvázlat szerint is a megfelelő (V.x) általános képletű cianoszármazékokra H2S~t addiclonáltatva a szakember számára ismert körülmények között.
(VI) általános képletű savszármazékok előállítása (VI) általános képletű tiazol savszármazékok előállítása
A tiazoiokbói levezethető (V!) általános képletű savszár25 mazékok a 4.1 reakcióvázlat szerint állíthatok elő.
A (Vilii) általános képletű karboxamld származékokat szokásos körülmények között (VII.ül) általános képletű tiokarboxamid származékokká alakítjuk át, például a szakember számára jól ismert szokásos körülmények között Lawesson féle reagenst vagy (P2S5)s~t alkalmazva. Másik lehetőségként a (Vili) általános képletű sav vegyületeket 1,1 ’-karboníldllmldazollal akti85 véljek, majd aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban metliaminnal kezeljük. Az így nyert karboxamid közbenső terméket (Vi.i) általános képletű tlokarboxamiddá alakítjuk át szokásos körülmények között, például Lawesson reagens vagy (P2>S3)3 alkalmazásával· aholis a műveleteket a szakember számára jól ismert szokásos körülmények között végezzük. Az így nyert (Vikin) vagy (VI.I) általános képletű tiokarboxamíd származékokat (VI.ií) általános képletű vegyületekkel reagáltatok, a reakeíóelegyet oldószeres közegben, így benzolban, díoxánban vagy dimeíllíormamidban visszafolyatő hűtő alkalmazásával az elegy forráspontjának hőmérsékletén forralva. Az így nyert (Ví.iii) általános képletű észter vegyüietet ezután bázissal elszappanosítjuk, bázisként használható például alkoholos közegben kálíumhidroxid vagy létra híd rotoré nos közegben UÖH, a reakció eredményeként (VI) általános képletö vegyületekhez jutunk.
(VI) általános képletű oxazol savszármazékok előállítása
Az oxazolbői leszármaztatható (VI) általános képletö sav vegye leteket a 4.2 reakcióváziat szerint állíthatjuk elő.
Eszerint (VII.n) általános képletű karboxamid vegyüieteket (VI.ü) általános képletű vegyületekkeí reagáitatjuk, a műveletet visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forralásával végezzük oldószer jelenlétében vagy e nélkül, ahol oldószerként használható áimefllíormamid. Az így nyert (Vi.lv) általános képletű észter származékot ezután elszappanosithatjok, e művelet végezhető egy bázissal, mint káiium-hidroxiddai alkoholos közegben vagy LÍOH-val tetrahídroíurános közegben, a reakció eredményeként (VI) általános képletö vegyüietet kapunk.
(VI) általános képletö Ixoxazoiin savszármazékok előállítása
Az (i)< általános képletö vegyületek előállításához alkalmazott (VI) általános képletü izoxazol savszármazékok a 4.3 reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A (VI.) általános képletü Izoxazolin savszármazékok az alábbi módon állíthatók elő; (VI.v) általános képletü, kereskedelemben beszerezhető aldehid származékokat hidroxilamin-hldrokloriddal reagáltatunk, Az igy nyert (VI. vl) általános képletü ox'imszérma.zékot (Vl.vil) általános képletü oxím-klorid formájában akviíáljuk H-klórszukcinimiddel végzett reakció segítségével DMF-es közegben, majd ezután az aktivált származékot (Vt.viii) általános képleté észfervegyülettel reagáltatjuk (ahol a képletben Alk jelentése aikiiesoport), igy a szakirodalomban leírt módszer segtitségével izoxazolin származékokhoz jutunk íTetrahedron Lett., 37 (26) 4455 (1996); J. Med. Chem., 40, 50-60 és 2064-2034 (1997)]. Λ (VI.íx) általános képletü izoxazolin vegyületek elszappanositása szokásos módon történhet (így például KOH-val alkoholos közegben vagy LiOH-val tetrahidrofurános közegben), igy (VI) általános képletü származékokhoz jutunk.
A kereskedelemben nem beszerezhető (VI.x) általános képletü telítetlen észterek előállítását a szakirodalomban Ieirt módszerek segítségével végezhetjük (J. Med. Chem., 38, 193 (1987);
3. Org. Chem. 45, 5017 (1980)].
A (VII) általános képletü tlazol és oxazol származékok előállítása
Általános eljárás
A (VII.i) általános képletü savszármazékokat az 5.1 reakcióvázlat szerint a megfelelő (Vll.il) általános képletü karboxamid származékokká alakítjuk át a szakirodalomban közölt módszerek segítségével [lásd például a J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 20, 3479-3484 (1998) közleményt vagy a WO 99/09829 számú nemzetközi közrebocsátási iratot!. A (VII) általános képletü vegyületeket szokásos módon állítjuk elő az 5.2 és 5,3 (tiazolszármazékok), valamint 5.4 (oxazolszármazékok) reakcióvázlat szerint.
Ezen előállítási eljárás alkalmazható a <í}? és (t)3 általános 5 képietű vegyöletek előállítására.
(VII) általános képleíö tiazolszármazékok előállítása
Amennyiben R1 és R? jelentése egyaránt hidrogénatom, úgy az (1)3 általános képietű vegyöletek előállításához alkalmazható (VII) általános képietű vegyületek az 5.2 reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ennek során a (Vll.il) általános képietű karfeoxarníd vegyüietet a megfelelő (VII.ül) általános képietű íiokarboxamidőá alakítjuk át, a műveletet Lawesson reagens jelenlétében oldószeres közegben, így dioxánban vagy benzolban végezzük szobahőmérséklet és az elegy forráspontja kö15 zott! hőmérsékleten. A (Vll.nl) általános képietű tiokarboxamid vegyületeket ezt követően (Vll.lv) általános képietű o-halogén-keto-észterekkel reagáltatok, ahol a képletben Alk jelentése alkilcsoport (így például metíl-,. etil- vagy ferc-butilcsoport), amikorls (VII.v) általános képietű észtervegyüietekeí kapunk;
ezeket megfelelő (Vll.vl) általános képietű alkoböíszármazékká redukáljuk, például lltíum-alumlnlumhidrid vagy diizobutíialumínlum-hídrid segítségéve! oldószeres közegben, például tetrahídrofuránban. Az Így nyert vegyüietet ezután (VII) általános képietű halogénezett származékká alakítjuk át a szakember számára jól ismert módon, amikorls brómszármazék esetében (t~Sr) CBr^-gyei végzünk reakciót trifenil-foszfín jelenlétében d 1 k I ö r m e t á η o s k őze g b e n s z o b a h ő m é r s é k I e t e n.
Az (l)< általános képietű vegyületek előállításához alkalmas (VIí) általános képietű tiazolszármazékok az 5.3 reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A (VII.vll) általános képietű cianoszármazékokat, ahol a képletben Gp’ jelentése alkohol védőcsoport (például benzil- vagy -CG-p csoport, ahol p jelentése alkilcsoport, mint például metll- vagy terc-buth-csoport) H2S-él reagáltatva ezeket megfelelő {ViLvíNj általános képietö tiokarboxamld származékká alakítjuk, az átalakítást oldószeres közegben, így etanolban végezzük trietanoiamln jelenlétében szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így nyert (VII.vili) általános képletű ííokarboxamid vegyületeket ezután (Vll.ix) általános képietö ö-halogén-ketonnal kezeljük, a reakció eredményeként (Vfl.x) általános képletű vegyületekhez jutunk, ezekről a védőcsoporfof eltávoiítva (VII. xl) általános képietö alkohol vegyületeket kapunk; a védőcsoport eltávolítása a szakember által jól ismert módszerekkel történhet (például amennyiben Gp’ jelentése acétát típusú védőcsoport, úgy ezt in siiu körülmények között távolitjuk el nátrium-karbonát vizes oldatával). Az így nyert (Vll.xí) általános képletű vegyületek ezután (VII) általános képletű származékká alakíthatók át a szakember számára jól ismert módszer segítségévei, például brómszármazék előállítása esetében (L=Br) CBr^-gyei végzünk brőmozást trlfenstfoszfín jelenlétében dlklörmetános közegben szobahőmérsékleten.
(VII) általános képletű oxazolszármazékok előállítása
Amennyiben R1 és jelentése egyaránt hidrogénatom, úgy az (l)2 általános képletű vegyületek előálfításához szükséges (VII) általános képletű vegyületeket az 5.4 reakcióvázlat szerint ál25 Ufhatjuk elő. Ennek során (VII.u) általános képletű karboxamid vegyületet (Vll.lv) általános képletű a-halogén-ketoészterrel reagáltatjuk, ahol a képletben Aik jelentése alkilcsoport (például metll-, etil- vagy terc-butd-csoport), így (VII.xü) általános képletű észter/sav származékokhoz jutunk. Az így nyert ve30 gyöletekef redukálva (VII.xül) általános képletű alkoholszármazékot kapunk, a redukció végezhető litíum-alumíníum-hídríddel vagy diizobutll-alumíníum-hidriddei oldószeres közegben, igy ír Jt
tetrahidrofuránban, amennyiben esztervegyülethöi indulunk ki, vagy tetrahidrofurános közegben diboránt alkalmazunk, amennyiben a kiindulási vegyület savszármazék. Az így nyert vegyületeket ezután a szakember számára jól ismert módszerekkel (VII) általános képletű halogénezett származékká alakítjuk át., például brómszármazékká (L“Br), ez esetben a brőmozást C8u segítségevei végezzük trifenílfoszfin jelenlétében dikSórmefános közegben szobahőmérsékleten.
(VILI) általános képletű savszármazékok előállítása
A kereskedelemben nem beszerezhető (VI 1,1) általános képletű vegyületek előállítását a szakirodalom részletesen ismerteti. Ezek közül említjük meg a következőket:
amennyiben A jelentése fenotiazlnil-csoport, ügy a (VII,I) általános képletű savszármazékok a szakirodalomból Ismert közlemények szerint állíthatók elő, például lásd a J. Med. Chem, 35, 716-724 (1992); J. kled. Chem. 41, 148-158 (1998); Synthesls 215-217 (1988); vagy J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 41, 351-354 (1998)] közleményt;
amennyiben A jelentése Indolinil-csoport, úgy a (VILI) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd például d Hét, Chem. 30, 1133-1138 (1993); vagy Tetrahedron 23, 3823 (1967);
amennyiben A jelentése femtaminofeníí-csoport, ügy a (Viki) általános képletű savszármazékok ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd például J. Amer. Chem, Soc. 62, 3208 (1940); Zh. Obshch. Khím. 23, 121-122 (1953); vagy J. Org. Chem. 1239-1243 (1974)];
amennyiben A jelentése karbazolil-csoport, úgy a (VILI) általános képletű savszármazékok ismert módszerekkel állíthatok elő {lásd például J. Amer. Chem. Soc., 63, 1553-1555 (1941); 3. Chem. Soo. 1142-1144 (1934); J. Chem.
Soc. 045-956 (1945); vagy Can. d. Cbem. Soc. 945-956 (1982)) közleményt; továbbá amennyiben A jelentése é-H-hidroxIfensIj-íenHcsoporí, a vegyüietek előállítása például megismerhető az alábbi közleményből; Synthesis 788-7980 (1993).
(Vili) általános képletű vegyiletek előállítása
Amennyiben R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, úgy a (Vili) általános képletö védett amínosavszáramzékok kereskedelemben beszerezhetők vagy a kereskedelemben beszerezhető aminosavakből védőcsoport felvitelével előállíthatok (karhamáí típusú védőcsoporttal). e vegyüietek előállítása a szakember számára ismert módszerrel történhet.
Amennyiben R1 és R2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő és n értéke 0, úgy a (Vili) általános képletö védett amlnosav származékok a 6.1 reakciovázlat szerint állíthatók elő aíkilezés segítségével, a műveletet oldószeres közegben, így tetrahidrofuránban végezzük alacsony hőmérsékleten, kiindulási anyagként kereskedelemben beszerezhető (Vili,i) általános képletö vegyületet és 3 ekvivalens mennyiségű bufil-lítiumof, valamint körülbelül 1 ekvivalens mennyiségű (Vill.ií) általános képletű halogénezett származékot alkalmazunk, amelynek képletében R1 jelentése alkil-, clkloaíkil-, cikíoalkilaíkil·- vagy ariialkilcsoport és Hal jelentése halogénatom. Az előállítani kívánt vegyülettől függően végezhető egy második aíkilezés is (ez nincs a 6.1 reakcióvázlaton feltüntetve) igy olyan (Vili) általános képletű vegyüietekhez jutunk, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatomtól eltérő.
(IX) általános képletö Imídazoí, tíazol és oxazoí származékok előállítása
A (IX) általános képletű közbenső termékek előállitását a WO
98/58934 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban ismertetetik (lásd ezen leírásban a 10-50. oldalakat, valamint a példákat]; vagy pedig a (IX) általános képletű vegyűletek előállithatók analóg módon kereskedelemben beszerezhető ve5 gyű letekből kiindulva , (X) általános képletű védett alkoholszármazékok előállítása (X) általános képletű Imidazolszármazékok előállítása
A (X.i) általános képletű savszármazékokat egymást követően a 8.1 reakoióvázlat szerint CszCös-maí, majd (V,ti) általános képletű vegyülettel és NkUOAe képletű vegyülettel reagáltatok, amikor is (X) általános képletű származékokhoz jutunk. A reakciókörülmények a fentiekben, hasonló típusú előállításoknál k ö r vo n a I a z o 11 ke r ü 1 m én y e k h e z has ο η I ó a k „ (X) általános képletű tiazolszármazékok előállítása
A 3.2 reakelővázlatban bemutatottak szerint (X.ü) általános képletű cianoszármazékot HsS-sel reagáitatunk, így (X.iii) általános képletű tiokarboxamidhoz jutunk, e vegyületet (V.ü) általános képletű vegyülettel kondenzálva (X) általános képletű vegyülethez kapunk. A reakciókörülmények az 5.3 reakciőváz20 lattal bemutatott, hasonló típusú eljárásoknál alkalmazott körülményekkel azonosak.
(XXXVI) általános képletű savszármazékok előállítása
A (XXXVI) általános képletű, kereskedelemben nem beszerezhető savszármazékok a szakirodalomból ismert módszerekkel vagy a szakember által adaptált hasonló módszerekkel állíthatók elő. Különösen figyelembe vehetők az alábbi közlemények:
* amennyiben A jelentése fenotlazinii-osoport, úgy a (XXXVI) általános képletű savszármazékok például az alábbi módsze30 rekkel állíthatók elő: J. örg. Chem. 21, 1006 (1858); Chem.
χ-χ
Abstr. 89, 18Ö029 és Arzneimittel Forschung 18, 1193 (1989);
* amennyiben A jelentése diíemlammcsoporl, úgy a (XXXVI) általános képletű savszármazékok előállíthatok az alábbi közleményekben ismertetett módszerek szerint: Chem. Bér., 119, 3185-3197 (1988);
(J. Heteroeych Cbem. 15, 1557-1559 (1982)1; Chem. Abstr.
88, 8873ÖX (1983)] vagy a szakember ezen módszereket adaptálhatja is;
amennyiben A jelentése 4-(4-hidroxifeníl)-feniicsoport a (XXXVI) általános képletű savak előállíthatok a szakirodalomból ismert módszer szerint (lásd például Tetrahedron Lett, 4739 (1988) vagy 3. Chem. Sec. 2898 (1981)];
amennyiben A jelentése karbazolílosoport, úgy a (XXXVI) általános képletű savszármazékok előáIIithatók a szakirodalomból ismert módszerekkel 13. Amer. Cbem., 88, 2104 (1948) vagy 3. Hét. Chem. 12, 547-549 (1975)];
amennyiben A jelentése benzopirán vagy benzofurán típusú csoport, úgy a (XXXVI) általános képletű vegyületek előállíthatok ismert módszerekkel [például lásd Syn. Common. 12(8), 57-68 (1982); 3. Med. Chem. 38(15), 2880-2888 (1995); vagy Helv. Chim. Aota 81, 837-843 (1978)];
amennyiben A jelentése indotinil- vagy íetrahidroklnoiíl-csopert, úgy a (XXXVI) általános képletű savszármazékok elkészíthetők a szakirodalomban bemutatott módszerekkel [lásd például J. Med. Chem. 40(7), 1049-1089 (1997); Bioorg. Med. Chem. Lett. 1519-1524 (1997); Chem. Abstr. 89, 43814k (1988); vagy Chem. Abstr. 88, 17538c (1988)].
Nyilvánvalóan amennyiben a (XXXVI) általános képletű vegyületekben az A csoport szubszthuensei olyanok, hogy azokon > « >
fenol·, amin- vagy anilíncsoport van, a szakember az említett lépéseket kiegészítheti ezen csoportokra védocsoportok bevitelével, majd azok eltávolításával, abból a célból, hogy a csoportok ne lépjenek be a kémiai reakciókba.
Ha másként nem adjuk meg, a leírásban minden műszaki és tudományos kifejezés jelentése megegyezik a találmányhoz tartozó szakterület szokásos szakembere által értett jelentéssel. Valamennyi közleményt, szabadalmi bejelentést, szabadalmi leírást és egyéb szakirodalmi hivatkozást referenciaként építünk be a leírásunkba.
A találmányt az alábbiakban példákkal illusztráljuk, ezek nem tekinthetők a találmány oltalmi kőre korlátozásának.
PÉLDÁK
1, példa
2,6-Ρίΐοτο-Ι>υΙϋ···4-{2-<2-{Γηβ1Ι1β^τηο)-βΙΙΗ-1,3·-Ι:ί&ζοΜ->ΙΜβη;θΙ-hldroklorid
1.1) ferc-Bufíl-2~oianoetif(metii)karbamát
0,1 mól N-metil-p-alaninnítrih feloldunk 100 ml díklórmetánban, amely 20,9 ml (0,12 mól) diizcproplletilamint is tartalmaz. Az elegye! 0 °C-ra hűljük, majd több részletben hozzáadunk
26,2 g (0,12 mól) Boc-OBoc-t, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük és díklőrmetánnal extraháljuk. A szerves fázist egymás után mossuk 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, és telített vizes nátrium-klorid-oldattai. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, A kapott vörösesbarna olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
1.2) t e r c - B u t i 1 - 3 - a m ί η o - 3 -11 ο x ο p re pl 1 (m e t i I) k a r b a m á t
43,4 mmól 1.1) lépés szerint előállított intermediert feloldunk * *· φ φ ** «♦** * Φ * ν # Φ * * Κ φ X X φ Φ» φ φ *$ Φ Φ χ χχ φ φ Φ XX Φ * Φ φ « «Φ «·* ml etanolban, amely 6,1 ml trietil-amint tartalmaz. Ezután a reakoíóeiegyen 3 érán keresztül H2S-t buborékolfafunk át, majd az elegyet szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet sziiikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után kapjuk meg, eluensként 50 térf.% etil-acetátot tartalmazó heptánt használunk. A termék világos narancsszínű olaj, ezt düzopropíl-éterbői kristályosítjuk, így 15 %-os kitermeléssel fehér színű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 104 °C.
1.3} 4-{3,5-bisz( 1, 1-Dlmefiletii)-4~hidroxifenilj-H-[(1,1-dimetíle t ο x i) ~ k a r b ο n i 1} - N - m e 111 ~ 2 - f I a zo I e t á n a rn I n
2,11 mmöl 1.2) lépés szerint etiöállított intermedier és 6,9 g (2,11 mmol) bróm-1 -(S^-diterc-butlI^-hidroxIfeniijelanont argonatmoszférában feloldunk 75 ml tolóéiban, majd a reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot diklórmetánnal hígítjuk és telített vizes nátrlum-klorld-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároíjük. A cím szerinti vegyületet fehér színű szilárd anyag formájában kristályosítjuk. Olvadáspont: 204 °C.
1.4} 2,6-Diterc-butii-4-{2-[2-{metíiamíno)efii}-1,3-tíazol~4-il}fenol-bidroklorid
1,95 mmől 1.3) lépés szerint előállított intermediert feloldunk 20 ml eth-acetátban. Az oldatot ö °C-ra bütjűk, majd TÖ percig sósavgázt buborékolfatunk át rajta. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és közben keverjük. A reakcióelegyet leszárjük, vákuumban szárítjuk, a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában nyerjük ki, ezt dietíí-éterrel mossuk. Kitermelés kvantitatív. Olvadáspont: 208-208 °C.
2. példa
2,e-Diferc-butn-4-f4-fhidroxímeffí)-1,3~οχρζο1-2-ΙΗ-ίθηο1
A vegyületet a WO 99/09829 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 1.C intermedierére ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Az ott szereplő 4-klóracetoacetát helyett efil-brompiruváíot alkalmazunk, majd az izolált intermedier észtert DlBAL-lel 0 °C-on diklórmetánban redukáljak. A reakcióelegyet vizes ammóníum-klorid-oldattal elegyítjük, majd ceíit szűrön leszűrjük. Ezután dikiórmetán és etil-aoetát 50:50 térfogatarányű elegyével extrahálunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázis vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szürletet bepároijuk. A maradékot elán óiból kristályosítjuk, a cím szerinti vegyületet fehér por formájában nyerjük ki. Olvadáspont: 157-168 °C,
2,6-· D i t ere- b u 111-4-(2-(1- {m e 111 a m 1 η o) e t i Π -1,3 -1 i a ζ ο 1 - 4 -11) -f e η ο 1 -hidroklcrid
3.1) N! - (t e r c - 8 u t ο χ I k ar b ο η ί I) - H ’ - m et 11 a I a η i n a m i d mmól Boc-N-Me-DL-Ala-OH-t feloldunk dimetoxíetánhan. Cseppenként hozzáadunk IM-metllmorfount, majd klórhangyasav-lzobutií-észtert. Az eiegyet -15 °C-on 15 percig keverjük, majd ammónia gáz buborékoltatunk át rajta. A keverést ezen a hőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. A kapott csapadékot leszűrjük. A terméket megszádtjuk és további tisztítás nélkül használjuk tel a következő lépéshez.
3.2) terc-8util~2-amlno-1-mefH~2~flöxoetiKmetíl}kafbamát
A vegyületet P^Ss-tet végzett reakcióval állítjuk elő a 12. példa
12.2) lépésében ismertetett körülmények között.
3.3) terc-Butil -1-(4-(3,5~diterc-butil-4-hidroxÍfenil}~1,3~tíazol-2- i I j e 111 (m e t il) k a r b a m á t *·♦ ♦ φ ♦ * X * *♦: *φ * *
Α 3.2) lépés szerint előállított inermediert és a bróm-1-(3,5~diterc~butil~4-hidroxifenil)etanönt az 1.3) lépés szerinti eljárással analóg módon kondenzáitatjuk.
3.4) 2(8~diterc-Butil~4~{2-[1-(metilamino)etll}-1 .S-tiazol-é-ilJ-fe5 nol-hidrokiorid
Az alkalmazott kísérleti eljárás megegyezik azzal, amit az 1. példa 1.4} lépésében Irtunk le, azzal az eltéréssel, hogy az 1.3. intermedier helyett a 3.3. intermediert alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet fehér por formájában nyerjük ki. Olvadás10 pont: 238-237 ŰC.
4. példa
2'6-dHerc-Butil-4-(2-(metoximetih-1,3-tiazol-4-infenol
4.1} {4-(3!5-diterc-Butil-4-hídroxifenii)-1,3~liazol-2-itjmetil-piva~ láf
A 4.1. intermediert az. 1. példa 1.3) lépésében Ismertetett eljárással azonos módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az 1.2} intermedier helyett 2-(terc-bufilkarboniloxl)tieaoetamidot és benzol helyett toluolt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában nyerjük ki 100 %-os kitermelő léssel. Olvadáspont; 114,8-118,0 eC.
4.2) 2, 8-d Ite rc- Butil~4-[2~(h idroxlmetiI)-1,3-tiazoi-4~iIjfenöl
1,.25 mmól 4.1) lépés szerint előállított intermediert feloldunk 20 ml metanolban. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, majd 1 N nátrium-hidroxidöt csepegtetünk hozzá, A reakcióelegyet Reve25 rés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, az oldatot citromsavval semlegesítjük és dlkíórmeíánnaí extraháljuk. A szerves fázist nátrlum-kiorld telített vizes oldatával mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk 88 %Λ ** os kitermeléssel Olvadáspont: 126,4-127,4 ÖC,
4.3) 2,6-díterc-Bu01-4-(2-(metoximeíli}~1 ..S-tiazol-A-IIjfenol:
ekv. 4.2) lépés szerint előállított Intermediert metilezünk 1,1 ekv. jódmetüiel 2 ekv. tríetil-amín jelenlétében. A reakciót tét5 rabídrofuránban végezzük. Sötét krémszínű port kapunk, amelynek olvadáspontja 115,8-117 °C.
5, példa
2,6-diferc-Bntü-4-{4-í(mefilamino)metll1-1,3-οχ8ΖθΙ~2.-Η}?βη·οΙ~ -hidroklorid
5,1) 2,δ-άΙί0Γθ-Βο1ί!-4-[4~(0Γ0ΓΠΓηοίίί)-1,3~οχ3ΖθΙ-2-Π1ίβηοΙ
4,71 mmól 2. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml díklórmetánban. Hozzáadunk 2,02 g (6,10 mmól) CBr^-ef, majd a reakcióeíegyet 0 °C-ra hőtjük,Több részletben hozzáadunk 1,48 g (5,63 mmól) PPhs-at, majd az elegyet hagyjuk
1.5 szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióeíegyet ezután jeges vízre öntjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist sós vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers olaj eléggé tiszta ahhoz, hogy közvetlenül használhas20 suk a következő ipéshez.
5.2) 2(6~dítero-butil-4-{4-[(mefüamíno)mefil}-1,3-oxazol~2-ÍI}-fenol-hidrokiorid mmól metílamlnt (2 mólos íetrahidrofurános oldat formájában) feloldunk 50 ml acetonítnlben. 0 °C~on hozzáadjuk 5,48 mmól 5.1) lépés szerinti intermedier 50 ml aeetonítrilfel készített oldatát, majd a reakcióeíegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert leporoljuk, a maradékot etil-acelát és 10 %-os vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldaltal elegyítjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist sós vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűr9* tf
Ί» * jök és vákuumban bepároljuk. A bázist diefii-éterben feloldjuk és hozzáadunk 1.2 mi 1 N dletil-éterrel készített sósavat. A hidrogén-klorid sót nyerjük ki szilárd formában, ezt leszűrjük, díetU-éferreí mossuk, sötét narancsszínű port kapunk. Oiva5 dáspont: 150 ;;C-on bomlik.
6. példa fM - (f 4 - (3,5 - d i t e r c - B u t í 1-4 - h í d roχ i f e η 10 -1,3 - f 1 a z ο 1 - 2 - i Π m e f ί 1) acetamid
8.1) Benzil-{4-(3,5~di(terc-butil)'-4-hidroxifenllj1,3-tiazol»2~if}~ 10 -mefiikarba mát
A vegyületet a WO 98/58934 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (lásd a 28.1 és 28.2 intermedierek előállítását) ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy N-Boc szarkozmamid helyett Z-Gly-NH2-t használunk.
A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában nyerjük ki 99 %-os kitermeléssé!. MH* - 453,20.
8.2) 4-(2-(Aminometii)-1,3-tiazol-4-iij-2,8-di(terc-butil)fenol
0,108 g (1.1 mmól) 8.1) lépés szerint előállított intermedier 10 ml metanollal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 20 Ö, 1 mi 40 %-os káiium-hirdoxid-oldatot. A reakcióé legyet keverés mellett áé visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot dikíőrmetánnat hígítjuk, 1 N sósavval, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatta! mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sziiikagélen oszíopkromalográfiás eljárással végzett tisztítás után kapjuk meg (eluensként 5 férf.% etanolt tartalmazó diklőrmetánt használunk), sötétbarna hab formájában, 78 %-os kitermeléssel. MH* = 319,29.
.3)
-{[4~(3,5~Diterc~butii~4~bldroxifenil)-í,S-fiazol-^-U'jmetH}79 *
φ ·* acetamid mmól 6.2) lépés szerint előállított intermediert feloldunk 20 ml diklormetánhan. Hozzáadunk 3 mmól trietil-amínt, és az elegyet 0 °C-ra hütjük, Ezután hozzácsepegtetünk 3 mmél acetíí-kloridoí. Az adagolás befejezése után a reakeiöeiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük. A vizes fázist diklőrmetánnal extraháljuk, a kapott szerves fázist telített vizes nátriurn-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük, az oldószert lepároljuk, A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 3 iérf.% etanolt tartalmazó díkíórmetánt használunk. A cím szerinti vegyületet 79 %-os kitermeléssel, sötét krémszínű hab formájában nyerjük kí.MH* = 361,2.
7. példa
Etli-f4-(3,5~diferc-bufll-4-bidroxifenij)-1,3-tjazo1-2i11metilkar barnát mmól 6.2) lépés szerint előállított intermediert és 5 ml 1 N vizes nátríum-hidroxid-oldafot tartalmazó elegyet 10 °C-ra hű20 tünk. Egyidejűleg hozzáadunk 5 mmól klőrhangyasav-etil-észfert és 2,5 ml 2 H náínum-bídroxíd-oldatof,. Az elegyet 23 *C-on 18 órán keresztül keverjük, hozzáadunk körülbelül 0,5 ml koncentrált (körülbelül 11 N sósav-oldatot, ezzel az elegy pH-ját 4-5 közötti értékre állítjuk be, A kapott olajat 2x5 ml efíl-acetáttai extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk meg. =
391,2.
8, példa ö 2,6-öiterCBntU4[2~(moffolm~4~l1metíh~1,3-t iazo 1-4-1 llfenoi * ♦ * * Φ * X ♦ ♦ ♦ * * X ♦»' * * * * * · '· .♦ ♦ Ott X Φ Λ » ♦ *> Φ »* v.v
8.1) 4-(2-(Brómmeíü)-1,3-υ3ζοί-4-8]-2,6-ά{1βΓθ-όΰΐί1ίβηο1
1,5 g (4,70 mmől) 4.2) lépés szerint előállított intermediert, a (2,8~diferc~butíl-4-(2-(hidroximetíí)-1,3-fiazoí-4-iijfenolf feloldjuk 30 ml díklórmetánban. Hozzáadunk 2,02 g (6,10 mmól)
C8r4-et, majd a reakeiőelegyet 0 öC~ra hütjük. Ezótán több részletben hozzáadunk 1,48 g (5,83 mmól) PPh^-at, és az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakoiőelegyet ezután jeges vízre öntjük, majd diklőrmetánnaí extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátríum-kíorid-oídattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban hepároljuk. A maradékot sziííkagéleo oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 38 térf,% etil-aoefátot tartalmazó hepfání használunk. A cím szerinti vegyűletet sötétbarna olaj formájában 92 %-os kitermeléssel nyerjük ki. A termék elegendően tiszta ahhoz, hogy a következő lépéshez felhasználhassuk, MH+ ~ 382,20,
8.2) 2:8~0!!6Γθ-8ο1Ι1-4-(2-(?·ηοΓΐΌΐΙη-4-ΙΙη·5θ!Π)-113-tíazol-4-iljfenoi
1,57 mmól morfolint és 0,4 ml (2,82 mmól) tríetil-amint feloldunk 15 ml dimetllformamldban, hozzáadjuk 0,400 g (1,05 mmöl) 8.1) lépés szerint előállított intermedier 5 ml dimetilformamlddal készített oldatát, és a reakeiőelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az eiegyet ezután jeges vízre öntjük, etíí-acetáttal extrabáljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldatfal mossuk, vízmentes magnézi25 um-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepereljük. A maradékot szllikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 50 térf.% efíi-aoetáfot tartalmazó heptánt használunk. Narancsszínű olajat kapunk 92 %-os kitermeléssel. Ebből halvány krémszínű kristályokat állítunk elő. Olva30 dáspont: 136,7-137,2 °C.
2,6-όΐ1β.Γθ-Βυ1Π-4-|2-(1ίθΓΏθ:Γ,ίοΠη-4-|ΐΓηβ1Π)/¾ vegyületet ugyanazzal az eljárással állítjuk elő, mint a 8. példa szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy a második lépésben a morfolin helyett tlomorfolint használunk. A cím szerinti vegyületet világos narancsszínű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont·. 153,4-154,6
4-12-( Ani linómét il)-1,3-tiazol~4~ill~2,6-dítere~bufllfenöl
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, morfolin helyett a második lépésben anilínt használunk. A cím szerinti vegyületet barna színű kristályok formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 147,2-148,0 °C.
I5 2.5-dste re-Buf1í-4-(2-fF(2-(dimetüaml no jeti IMmetiDa minői metil}-1,3-fiazol-4-i pfenol
11.1) 4-{3!5-bisz(1,1-Dimetlletil)-4~hldroxifenílj-N~metil-2~tiazo I m e t á n a m ín - h sorok I o rí d
A vegyületet a későbbi 14. példa 1-4. lépésében leírtak szerint állítjuk elő.
11.2) 2,8-ditero-ButiÍ”4-(2~{n2-((dlmefilamino)etil]-(metil)amin o ] m e t i I} -1,3 -11 az ο I - 4 - i l) f e η ο I mmól 11.1) lépés szerint előállított intermedier 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten argon25 atmoszférában cseppenként hozzáadunk 5 mmől trietil-amint és kis feleslegben (1,2 mmól) H-dimefil~N~(2~kjóretü}amint, A reakeióelegyet 88 °C-on 24 órán keresztül keverjük, majd jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes n át r í u m - k I o r i d - ο I d alfa I mossuk, v íz .m e n les magnéz ium-szu If á t felett szárítjuk, és az oldatot bepároljuk, A maradékot szihkagélen osziopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 5 térf.% elánod és nyomnyi mennyiségű ammóniát tartalmazó diklőrmetánt használunk. Az oldószer lepárlása után visszamaradó tiszta frakciókból viszkózus barna színű olajat kapunk. MH* ~ 404,28 12, példa
2,6-dilerc-Bntii-4-{ó-metii-2-Rmefiiamlno)metni-1,3-tiazol-4-iQfenol-hidroktorid
12.1} N-Boc-Szarkozinamíd
15,0 g (0,120 mól) szarkozmamid-hidrokloridot (N-Me-Gly-NHz.HCt) feloldunk 46,2ml (0,265 mól) diizopropil-eth-amlnt tartalmazó dlklőrmetánban. A reakcióelegyet Ö °C-ra hűtjük, majd több részletben hozzáadunk 28,8 g (0,132 mól) Boc-Q15 -Boc-t,. majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjek. A reakclóeíegyet ezután jeges vízre öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist egymás után mossuk 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes náírium-hlond-öldattal, A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároijuk. A maradékot diizopropil-éterből végzett kristályosítással tisztítjuk, fehér szilárd anyagot kapunk 72 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 103 °C.
12.2) 2-{[(1,t-öimetiletöxi)karhomí]meti!}amino~etántioamid
16,0 g (0,085 mól) 12.1) lépés szerint előállított Intermediert feloldunk 500 mi dimetoxietánban, majd az oldatot 5 °C-ra hűljük. Hozzáadunk 28s5 g (0,34 mól) nátrium-hídrogén-karbonátot, majd kis részletekben 38,78 g (0,17 mól) (PaSsh-t. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és
24 órán keresztöl keverjük. Az oldószert vákuumban leporoljuk, a maradékhoz hozzáadunk 10 %-os vizes nátrium-hidrogén83 * ♦ ♦ *» karbonát-oldatot, és a kapott oldatot etii-acefátfai extraháljuk. A szerves fázist egymás után mossuk 10 %-os vizes nátrlum-bidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes náfrium-kíorld-oldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium5 szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket dietil-éterböt kristályosítva tisztítjuk, fehér színű szilárd anyagot kapunk 85 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 150-181 °C.
12.3) 8rőm-1 -(3,5-dltero-butil~4-hldroxifenil)propan-1-on
K) A vegyületet egyszerű brémozással állítjuk elő ecetsavban 1-(3t5-dlterc-feutil-4-bidroxifenil)propan-1 -ónból (amelyet 2,8dlterbbufílfenolból állítunk elő a Kuss. J. Org. Cbem., 33, 1409-1418 (1997) irodalmi helyen ismertetett eljárással, vagy a vegyületet előállíthatjuk az alábbiakban felsorolt Irodalmi belő lyeken ismertetett eljárással is: Blorg. Med.. Chem, Lett., 3(3), 253-258 (1996); 3. Med. Cbem., 31(10), 1910-1918 (1988); J.
Am. Cbem. Soc., 121, 24 (1999).
12.4) 5-Melü--4-[3(5~bisz(1,1~dímetiletll)-4~hidroxifenilj~M~[(1,1 -dlmetiíetoxi)karbonllj-N~metll-2-tíazolmetánamin
4,3 g (2,11 mmől) 12.2) lépés szerint előállított Intermediert és
2,11 mmöl 12,3) lépés szerint előállított intermediert argonatmoszférában feloldunk 75 ml toluolban, majd az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az ol25 dószeri lepároijuk, a maradékot eiil-acetáttal hígítjuk, 19 %-os nátnum-hidrogén-karbonát-oídatisí, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát feletti szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen oszlop30 kromatográfiás eljárással nyerjük ki, ehhez eluensként 30 tértié etíí-aceíátot tartalmazó beptánt használunk. A kapott « * olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez,
12.5) 256~diíerc-Butil-4-{5--metil~2-((metíiamino)metíiJ-1,3-tíaζ ο I - 4 - i I} f e η ο I - h I d r o k I o r i d
A vegyületet fehér por formájában kapjuk meg az 1. példa 1.4) lépése szerinti eljárással, Olvadáspont: 140-142 °C.
13. példa
1-Í4-Í10H-Fenotlazin-2-il)-1,3-tiazo1-2-il1metánamín-hidrokloríd
13.1) 2 - KI ő r -1 - (10 H - f e η o f fa ζ I n -2 - i I) e t a η ο n
0 A 2 klór-1 -fi ö-(klóracetil)-10H-fenofíazin-2-n)etanont fenolrazínbói áll ifjúk elő a d. Hét erő cyoilo. Chem., 15, 175 (1978 és Arzneimittel Forschung, 12, 48 (1962) irodalmi helyen ismertetett eljárással, majd a klörecefil védőcsoportof (amely a fenotiazln TÖ-helyzetét védte a Friedel-Crafts reakció alatt) sa15 vas közegben (eeetsav és sósav) eltávolítjuk.
13.2) Benzil~2-amíno~2~t.ioxoetiíkarbamát mmól Z-öly-NH>-t feloldunk 500 mi dimetoxietánban, a kapott oldatot 5 °C-ra hütjük. Hozzáadunk 28.5 g (0,34 mól) nátrium-hldrogén-kafhonátol, majd több részletben 38,78 g (0,17 mól) (PsSsb-t A reakciöelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, közben keverjük, és a keverést 24 órán keresztül fenntartjuk. Áz oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 10 %-os vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttai extraháljuk. A szerves fázist egymás után mossuk
10 %-os vizes nátríum-hidrogén-karbonáf-oldattal és vízzel, majd telített vizes nátnum-klorid-oldatfal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket dietil-éterből végzett kristályosítással tisztítjuk.
13.3) 8enzli-(4-(1 öH~fenotíazm--2-íl)~1,3-tiazoí~2~ií]metilkarba~ mát
A 13.1} és 13.2) lépés szerint előállított intermediert az 1. példa 1,3) lépése szerinti eljárással kapcsoljuk össze.
13.4) 1 -(4-(1 ÖH-fenotiazin-2-íí)-1(3tiazoí-2-{l]metánamin-hidroklorid
Az 1. példa 1.4) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel· hogy az 1.3) lépés szerint előállított intermedier helyett a 13.3} lépés szerint előállított intermediert használjuk. A terméket vákuumban szárítjuk, a cim szerinti vegyületet sötétzöld színű por formájában kapjuk meg. Op,; >275 °C,
N-í H~(3,5-diterc-Butíí-4“hidroxifeníh-1 Í3-fiazoi-2-il1metil}-N-metíiaeetamid
14.1} N-Boc-Szarkozinamid
A vegyület előállítását már a 12. példa 1. lépésében ismertettük.
14.2) 2-0(1, l~DímetHeíoxi)karbönHJmeíil}a mi no-etániloamid A vegyület előállítását a 12. példa 2. lépésében ismertettük.
14.3) 4~[3,5-bisz(1,1-Dimetilehl)-4~hidroxifenilj~N~[(1,1-dimetil· etoxi)karbönil]-N-metil-2~tíazoimetánamín
4,3 g (2,11 mmól) 14.2) lépés szerint előállított intermediert és 8,9 g (2,11 mmól) bróm-l-(3,5-diterc··butil·4“hídroxifenii}efanont argonatmoszférában feloldunk 75 ml benzolban, majd az eiegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakciőelegyet 4 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot díklórmetánnal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepereljük, A maradékot szilikagélen
9> * * ν-ί oszlöpkromatográfíás eljárással tisztítjuk, efuenskéní 20 térf.% etil-aceíátöí tartalmazó heptánt használunk. A cím szerinti vegyűletet olaj formájában kapjuk meg, amely hűtőszekrényben nagyon lassan kristályosodik. Kitermelés: 28 %. Olvadáspont:
126,5-127,3 °C.
14.4) 4-(3.,5~bisz(1, 1~DimetÍletíl}-4-bidroxifeníl)~N~metil~2-íla~ zolmetánamm
1,95 mmól 14,3} lépés szerint előállított intermediert feloldunk 20 ml etil-acetátban. Az oldatot 0 öC-ra hűfjük, majd 10 percig lö sósavgázt buborékoltatunk át rajta. Az elegye! keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a kapott terméket szűrjük, vákuumban szárítjuk, a cím szerinti vegyüietet kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.
14.5) N~{{4-(3,5-diterc-8util-4-hidroxifenil)-1,3-fiazoí-2~iljmetil}~ -M-metHaceíamid
A vegyüietet a 6. példa 3. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 8.2) lépés szerint előállított intermediert a 14.5) lépés szerint előállított Intermedierrel helyettesítjük. Fehér kristályokat kapunk. Olvadáspont; 132,320 133,1 cC.
15. példa
1-i4-(3<5-díferc-Butii-4-metoxifenin-1,3-tiazol-2-ni-Nmetüme tán amín-hidrok lórid
15.1) 4 - j 3,5 - b I s z (1,1 - DI m el i I e ti I - 4 - m e t ο χ I f e η 11 j - N - [ (1,1 ~ d I m e t ü 25 e f ο χ I) k a r b ο η 111 -- N - m e í ü - 2 -· 11 a z ο I m e t á n a m I n
A 14.3) lépés szerint előállított intermediert metiiezzűk metiíjodidda! Kall jelenlétében tetrahidrofuránban, a cím szerinti vegyüietet sötétbarna olaj formájában kapjuk meg és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez,
15.2) 1 -j4-(3,5-díterc-8ufil-4~metoxífenil)-1,3-tiazoK2-iij~H-me87 * * ír *·* » ti 1 m et á n am i n -híd ro k le r i d
Az eljárás megegyezik a 14. példa 4. lépésével. A 14.3) lépés szerint előállított Intermedier helyett a 15,1) lépés szerint előállított intermediert alkalmazzuk, és etil-acetát helyett etll5 -acetát/dietíl-éter keveréket használunk. A cím szerinti vegyöietet világos krémszínű kristályok formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 218,4-219-6 °C,
16« példa
2.6- ditero-Bufd-4-{2-f(etsiamino)metiil-1,3-fiazoi-4-infenol
Iö Az eljárás megegyezik a 14. példa 14.1) - 14.4) lépésében leírtakkal, az 1. lépésben az H-szarkozínamid helyett az N-etilglicínamidot használjuk (lásd J. Med. Chem., 38(21), 42444256 (1995)]. Fehér kristályokat kapunk. Olvadáspont: 232,4234,6 °C.
17, példa
2.6- diterc-8ufíl-4-f2-h'4-fenilpiperazln-1-iÍ)metilM ,3-fiazol-4-lOfenol-hidrokioríd
Az eljárás megegyezik a 8. példában leírt eljárással, a 2. lépésben a morfohn helyett 4-fenllpiperazin használunk. Világos krémszínű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 225,3-226,9 °C.
18« példa
2,6~d1tere~Buti!~4~f2-hM-mefil-1,4-d í azepán-1-ihmetiil-f, 3-t iazoi-4-íi)fenol
Az eljárás megegyezik a 8. példában leírtakkal, a 2. lépésben a morfohn helyett N-metdhomopiperazint használunk. Fehér kristályokat kapunk. Olvadáspont: 222,1-225.4 QC.
19. példa
N-{1 -[4-(4~Anihnofen 11)-1,3-tiazoi-2-illel:íi)-N-metíla mi n-hidroklorid * X «
19.1) l-(4-An:t{inofenil)etanoh
4,87 g (38,0 mmól) 4-ammo~acetofenont feloldunk 75 mi dimetilformamídfean. Hozzáadunk 15 g (0,108 mól) káliumkarbonátot (amelyet előzetesen argonatmoszférában 170 °C-on szárítottunk), 7,236 g (38,0 mmól) jódbenzoit, 0,4 g rézport és katalitikus mennyiségű réz-jodidot. A reakeíóelegyet 12 órán keresztül visszafolyatő hütő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ceilt szűrőn leszűrjük és jeges vízre Öntjük. Az eiegyet etil-acetáttal extraháljuk; a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket heptánböl kristályosítva tisztítjuk, sárga színű szilárd anyagot kapunk 53,4 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 105 °C.
19.2) N-(4 ~Acetllfeni1)-N-feniIacetamsd
A vegyüietet a Tetrahedron 36, 3017-3019 (1980) Irodalmi helyen ismertetett eljárás alapján állítjuk elő. 80 mmól 19,1) lépés szerint előállított intermediert 150 ml ecetsav-abhídridben szuszpendáfunk. Hozzáadunk 0,5 mi 70 %-os perklőrsavat, majd 15 percig 70 °C~on melegítjük. A reakciőelegyet ezután jégre öntjük, a képződött csapadékot leszűrjük, A kapott terméket vákuumban megszáritjuk, majd dlklórmetánban újra feloldjuk, csontszénnel kezeljük, a szuszpenziőt cetit szűrőn szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot hepíánbóí kristályosítjuk, sárga színű szilárd anyagot kapunk 54,2 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 118-120 °C (irodalmi adat; 12212.3 cC).
19.3} N - [ 4 - (8 r ó m a c e 111) f e η 11 j - N - f e η i i a ce t a m i d
0,633 g (2,5 mmől) 19,2} lépés szerint előállított intermediert feloldunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 1 g (2,0 mmól) brómozö gyantát (PVPHP-t) (lásd J. Macromol. Sói. Chem., AH, (3} 507-514 (1977)j, az eiegyet argonatmoszférában 4 órán keκ « resztül keverjük, majd leszűrjük, és a gyantát metanollal öblítjük, A szünetből az oldószert lepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk, fehér szilárd anyagot kapunk 59 %-os kitermeléssel, Olvadáspont; 152-153 °C.
19.4) tero-Butíl-(4-{4~iacetll(fenil)amínojfenh}-1,3-ti azo 1-2 ~l l)~ metil(metd) karbamát
2,11 mmói 19.3) lépés szerint előállított intermediert és 2,11 mmől 3.2) lépés szerint előállított intermediert argonatmoszférában feloldunk 75 ml íoluolban, majd az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakelóelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert iepároljuk, a maradékot díkíőrmeíánnaí hígítjuk és telített vizes náinum-kíoríd-oldatfai mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket tobábbl kezelés nélkül használjuk fel a következő lépésben.
19.5} N-{1 -Í4· (4~Anillnofenh)-1 .S-tiazoh^-llJetilj-N-meíllarnín-híd rok lórid
1,5 mmói 19,4) lépés szerint előállított Intermedierhez hozzáadunk 15 ml koncentrált sósavat és 30 ml ecetsavat. Az elegyet 24 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot toluollal felvesszük, az oldószert ismét lepároljuk, majd a terméket kevés vízből kristályosítjuk. Szürke port kapunk. Olvadáspont: >250 °C.
28. példa
2,8-diferc-8utll-4-í2-íf izopropllamino)meflH-1 .S-fiazol-é-lilfenol mmöl 6,2) lépés szerint előállított Intermedier 20 ml metanollal készített oldatához molekulaszita jelenlétében 2,2 mmói acélon! és 2,2 mmöl NaBkb-eí adunk. A reakció termékét az 1. példa 4. lépésében leírtakkal analóg módon hidroklorldjává * * ·*·<·♦♦ *
* * j0Or alakítjuk. Fehér színű kristályokat kapunk, olvadáspont: 197,1198,8 °C.
2,β-0ΗθΓθ-ΒηΒ1-4-{2-1(οΙΚΙοόβχ!1οΐρΙηο)ιηο1ΙΙΙ~1 ,3-tIazol-4-il}fenoi-h idrokiorid
A 20. példában leírtak szerint járunk el, aceton helyett elkiohexanont használunk. Fehér színű kristályokat kapunk. Olvadáspont; 202,1-203,4 °C.
22, példa
2.6- díferc-Buf1j-4-{2-K4-lzopropijplperazin-1~jl)metilM ,3-tiazol- 4 -1B f e η ο I - h só r o k i o r I d
A 8. példában leírtak szerint járunk el, a 2. lépésben a morfolsn helyett M~izoprop!lpíperazín használunk. Fehér színű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 238,4-239,7 °C.
23, példa
N-Metü-1 -|4--( 10H-fenotíazin-2-íl)-1· 3-tlazol-2-ínefánamjn-hídroklorld
A 19. példa 4. lépésében leiriakszehnt járunk el, a 19.3) lépés szerint előállított intermedier helyett a 13.1 lépés szerint előállított Intermediert használjuk, majd ezután az 1. példa 4. lépésében leírtakkal analóg módon állítjuk elő a hidrokioridoi. Sötétzöld port kapunk.. Olvadáspont: >250 °C.
24, példa
2.6- diterc-Butíl-4-{2-f(4-etilpiper32Ín-1-inmetH1“1,3-tiazo I-4-11}fenöl-hidroklond
A 8. példában leírtak szerint járunk el, a 2. lépésben a morfolin helyett H-etíipiperazint használunk. Fehér színű kristályokat kapunk. Olvadáspont; 247,0-243,8 °C.
25. példa
N-{í4-(4-Anliinofenii)-1 y 3-Öazól-.2-il1metH)~N~etllarn i n-híd földöd d
A 14. példa 14.1) - 14,4) lépésében leírtak szerint járunk el, a szarkozinamíd helyett N-etil-glicinamldot használunk [lásd 3. Med. Chem., 38(21), 4244-56 (1995)], és a bróm-1-(3,5~dlter0ηΰ1~4-ϋΜΓθχ1ίβηίΙ)βΐ3ηοη helyett a 19.3) lépés szerint előállított Intermediert alkalmazzuk. Sötétzöld port kapunk, Olvadáspont: >250 °C.
N~04~( 1 QH-Fenotlazrn-2-il)-1.3~tlazel-2-Ulmetil)etánamln-hidre·kiorid
A 14. példa 14.1) - 14.4) lépésében leírtak szerint járunk el, a szarkozinamíd helyett az N-etil~ghcmamidot használjuk (lásd 3. Med. Chem., 38(21), 4244-56 (1995)}, és a brőm-1-(3,5ditercbuth~4-hidroxifenll)etanen helyett a 13.1) lépés szerint előállított intermediert alkalmazzuk. Sötétzöld port kapunk. Olvadáspont: >250 °C.
2.6-díterc-Butíl-4-(2(í4-(dímethamíno)plperidín-1 -íllmetll}-1,3-tiazol-4-ihfenol-h idr öklödé
A 8. példában leyríak szerint járunk el, a 2. lépésben a morfolin helyett 4-dlmetliamínoprperidint használunk (lásd d. Med. Chem., 26. 1218-1223 (1983) vagy d. Chem, Soc., 31653172 (1957)}, sötétzöld port kapunk. Olvadáspont: 113,0-113,4 °C.
-{(4-(3,5-0ΐ1θΓο-Βη0Ι-4-ηΐ4Γθχ1ί6ηΙ1)-1,3-tíazol-2-h1meti din-X-ol-hidröklorid
Φ Λ « e «φ
28.1) piper
-{l4-(3,5~dhero-Butil-4-hidroxdeníl)-1 ^-tíazol-S-iljmetíi}i d I n - 4 - o l· h I d re· k I o r í d
A 8. példában leírtak szerint járunk el, a morfolin helyett pípendin-4-onl használunk [lásd j, Org. Chem., 14, 530-535 (1949)1, és a 2. lépésben 2 ekv. további trietíí-amint alkalmazunk. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
28.2) 1-((4-(3,5-dlferc-8util-4~hídroxifenií)-1,3tiazoí-2-íl]met I I }p i p e ή d in -4 - ol - h 1 d r o k I o r I d
A 28.1) lépés szerint előállított intermediert alkoholban redukáljuk metanoíos NaBH^-gyel. A reakció befejezése után a reakciőelegyhez dikíórmetánt és telített vizes nátrlum-klorid-oldatot adagolunk. A vizes fázist diklérmetánnai extrabáljük és telített vizes nátrinm-kiorid-oldatta! mossuk. A szerves fázlso15 kát egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk.
A kapott terméket efu-aeetáíhan feloldjuk, az idatot 0 °C-ra hütjük. Lassan hozzáadunk 3 ekv. díetíl-éterreí készített 1 N sosavoídatot az elegyet 0 °C-on tartjuk az adagolás alatt, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, de a keverést még folytatjuk, összesen 12 órán keresztül. Á cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 215,4-218,2 °C.
29, példa
4-Meíiípent i I - 2 - f 4 -· (1,1 ’ - b I f en ί í - 4-1 í) -1H - í m í d ázol -2 -111 ef ί I k a r barnát
29.1) R~{[(4--Metílpeniil)Gxi]karbomí}~b~alanín g (0,048 möl) 4-meíii-1-pentanol 80 ml dikiórmefánnal készített oldatához hozzáadunk 5,3 g .(0-,019 mól) 23 °C-os trifoszgént. Az elegyet 0 °C-ra hűljük, majd cseppenként hoz93 ' ♦Λ'ί V φ
záadunk 3,8 g (0,049 mól) piridint. A reakcióelegyet 23 °C-ra melegítjük, és a keverést 2 órán keresztül fenntartjuk. Az oldószert rotációs -desztilláló készülékben lepároljuk, a kapott fehér szilárd anyagot dfetil-éterrel eldörzsöljük, majd zsugorított üvegszürőn leszűrjük.
A szőriéiből a dietl-étert elpárologtatjuk. 4,4 g (0,049 mól) βalan-in és 50 ml 1 N nátrium-hldroxíd-oldat elegyet 10 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz egyszerre hozzáadjuk az előzőek szerint frissen előállított 4-metilpenfilkarbonát-kloridof és 50 ml 5 °C10 on 1 N nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 18 órán keresztül 23 öC-on keverjük, majd körülbelül 80 mi körülbelül 1 N sósavoldatot adunk hozzá, ezzel a pH~jáí 4-8 közötti értékre állítjuk be, és könnyű fehér csapadékot kapunk. A reakcióelegyet 2 x 50 ml etll-aeetátfal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk. 7,2 g színtelen olajat kapunk, kitermelés: 88 %.
'H-NMR (8 ppm, DMSO): 0,85 (dg, OH); 1,15 (m, 2H). 1,49-1,53 (m, 3H): 2.35 (t, 2H); 3,14-3,19 (m, 2K); 3,88-3,91 (m, 2H); 7,04 (se, 1 H); 12 (sé, 1K).
.20 29,2) 4--Metilpentil--2!4~(1,1 '-öiíenil-4-11)-1 H-ímidazoí-2-iljetilkarbamát
4,52 g (0,021 mól) 29,1} lépés szerint előállított intermedier és
3,4 g (0,0105 mól) cézium-karbonát 35 ml metanollal készített elegyet 23 °C~on 1 órán keresztül keverjük. A metanolt rotációs
25- desztilláló- készülékben vákuumban lepároljuk. A kapott elegyet 70 ml dimetilformamldban feloldjuk, majd hozzáadunk 5,7 g (0,010 mól) 2-bróm-4-fenilacefofenOnf. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd az oldószert, vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban felvesszük, majd a. cézium30 bromídot leszűrjük. A szőriéiből az etil-acetátot lepároljuk, a visszamaradó olajat 300 ml xilolokat és 32 g (0,42 mól) ammőnium-acetátot tartalmazó eleggyei felvesszük. A reakcióelegyet körülbelül 1,5 órán keresztül vísszafoiyatő hűtő alatt forraljuk, a vizet Dean-Stark készülékkel eltávolítjuk, majd a reakcíóelegyet lehűtjük, és jeges víz és etil-acetát elegyét adjuk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist teíített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-öídattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-aoetát/heptán 5:5 - 10:0 lérfogaíarányú elegyét használjuk. Fehér színű port kapunk 10 %-os kitermeléssel. Olvadáspont 128,3 SC. MH* = 392,3,
A 30-43. példa szerinti vegyületeket a 29. példában leírtak szerint vagy az ”(l) általános képletü vegyületek előállítása című részben ismertetett eljárással analóg eljárásokkal állítjuk elő.
30. példa
3,3-Dlm éti tbutí 1-2-14-(4-pirrolidin-1 -ílfeni1)-1 H-ímidazoi-2-iiletiikarbamáf
Olvadáspont: 119,2 °C. MH* = 385,3.
31. példa izopenf 11-2-(4-(1,1 ’-bifen 11-4-11)-1 H-Imid azol-2-illefí lka rbam át Olvadáspont: 128-130 °C. MH+ ~ 378,3.
32. példa
Hexíl~244-{4*-bróm-1, t!~bífenil~4-i!)-1 H-Ímldazol-2-iiletílkar5 barnát
Olvadáspont: 138-140 °C. MH+ ~ 470,2.
33. példa
86ηζΗ~2-|4-(4(6Γ0~όηίΙ1ίοηΙ1)-1 H-lioidazol~2-il1etiikarbamát
Olvadáspont: 173 °C. MH+ ~ 378,2.
9t
Λ «
Φ ΦΦ φ
Φ * · Φ Ö.
* * ♦ * * „ <
φ X Κφφ* Λ Φ 4 φ * ** < j» **
3.3~Dimetjibutn~2~í4~n , Γ-81ΐβη11-4··Η)-1 H-srnsdazoi~2· karbamát
Olvadáspont: 88,4 °G. ΜΗ* ~ 382,15..
H exd - 2 - (4 - (4 - p 1 r re d d s η -1 -11 f e η 11) -1 K ~ lm i d. a zo I- 2
Olvadáspont: 110-114 X. MH+ ~ 385,3.
4,4,4-ΐΓΐίΙοοτ5ο012-ί4-(4-ρίΓΓθ901η-1-ΗίοηΠ)-1 H-jmjdazoi-2-d etdkarbamát
Olvadáspont: 148,3 °C. MH* ~ 411,3 °C.
37. példa
Hexil-2.í4-(3.,5^dHeíC-b,ytn-4-h'idro:xtfenin-1H~ifnida.zol-2~ÍÍn~ kar barnát
Olvadáspont.' 197,4 °O. MH* 444,4.
-{3,S-djter€~butil-4-hidroxsfenjl)~1 H-inMda3,3-OimetnbutU zol·
Olvadáspont: 118-120 °C. MH* = 441,3.
3,3 ~ D í m e t d b u t d - 2 - f 4 ~ (4 ~ m e 1 ο x í f e η 11) -1 H - i rn i d a z e t - 2 - Π le 111 k a rbarnát
Olvadáspont: 118.8 JC. MH* ~ 346,2.
B a η z Π - 2 44 - {3,5 ~ d 11 e r c - b u t i 1 ~ 4 ~ h 1 d ro x i f e n ii) -1H 4 rni d a z o 1-2-1 11 etbkarbamát •*r
Olvadáspont; 177,5- °C, MH+ -450,3.
Benzii-244-(4-pirrQiidin-1-ilfe nil)-1 H-l midazo i-2-Illeti lka r barnát
Olvadáspont; 122,4 °C. MH+ « 391,2.
42. példa
2-Penlletil~2~R-{1, 1 !-bifend-4-ii)1 H-ímldazoi-2-íi1efilkarbamát Olvadáspont; 142-143 ÖC. MH+ = 412,2.
43. példa
Bntii^-H-té'-fluor-l,1 ;-blfení 1-4-10-1H-imidazo I-2-I Hét IlkarI ö barnát
Olvadáspont; 149,3 °C. MH-r = 382,2.
44. példa
Bufii-2-í4-(l , r-bifenii-4-il)-5-metii-1 H-imidazol-2-iHefiikarbamát
44.1) 1-(1, r-Blfenií--4-íl)propan-1-on
6,1 g (50 mmól) fenilbórsav, 10,65 g (50 mmól) 4‘-brómpropiofenon, 5,3 g (50 mmól) nátrium-karbonát és 500 mg (2,8 mmól) pahádium-kíorid 300 ml vízzel alkotott elegyet 4 órán keresztül visszafoiyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadunk 1 g (0,8 mmól) bórsavat, majd az elegyet még 30 percig melegítjük. Miután az elegy 23 °C~ra lehűlt, hozzáadunk 250 ml etüacetátot, és az elegyet zsugorított üvegszűrőn, majd ezután GFA papíron leszűrjük. A szürletet dekantáljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorld-oldattaí mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és rotációs desztilláló készüléken bepároljuk, A csapadékot 30 percig 100 ml ízopentán és 5 ml diklórmefán elegyében keverjük. Az elegyet zsugorított üvegszürőn leszűrjük, a szilárd anyagot izopentánnal öblítjük.
8,7 g krémszínű port kapunk.. Kitermelés; 83 %. Olvadáspont;
98-98 cC. MH-r ~ 211,1.
44.2) 1-(1,1 !~Blfénii-4'il)-2-brómpröpán-1 ·οη
A 43.1) lépés szerint előállított Intermediert 30 g (2 mmól; Sr3/g) PVPHP brórnoző gyanta 120 ml foluolos elegyéveí 3 árán keresztül körülbelül 5 °C hőmérsékleten keverjük. Újabb körülbelül 15 g brómoző gyantát adunk az elegyhez és további 3 órán keresztül 23 cC-on keverjük. Ezután ismét körülbelül 15 g gyantát adagolunk, és az elegyet 15 órán keresztül keverjük. A gyantát zsugorított üvegszűrön végzett szűréssel visszanyerjük, Ioluoííai, majd dikíórmetánnaí öblítjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a kapott csapadékot 30 percig izopropil-acetáttal keverjük. Az elegye! ismét zsugorított üvegszűrön szűrjük és Izopentánnal mossuk. 9,53 g krémszínű port kapunk, kitermelés: 87 %. Olvadáspont: 102-104 °C. MH+ ~
393,2.
44.3) N - (B utó x i karbon il} · β - a I a ni n
8,9 g (0,1 mól) β-alarnnt és 100 ml 1 N nátrium-hidroxidof tartalmazó oldatot 10 °C-ra bütünk. Egyidejűleg hozzáadunk 13,86 g (0,1 mól) n-büth-klőrformiátot és 50 ml 2 N náfrium20 hldroxidot, Az elegyet 23 wC~on 16 órán keresztül keverjük, majd körülbelül 10 ml koncentrált sósavoldatot (körülbelül 11 N) adagolunk hozzá, ezzel a pH~ját 4-5 közötti értékre állítjuk be. A kapott olajat 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A termék Izopenfánböl fehér por formájában kristályosodik. Kitermelés: 88 %, Olvadáspont: 50,5 °C.
44.4) Bulil-2-[4-(1, V-bifenii-á-llj-S-metil-l H-imidazol-2-if]~etHkarbamál
3,27 g (0,0173 mól) 44.3) lépés szerint előállított N-(butoxi30 karhonÍfH3~aianin és 2,81 g (0,0087 mól) cézium-karbonát
9δ mi metanollal alkotott elegyét 1 órán keresztül 23 °C~on keverjük, A metanolt rotációs desztilláló készülékben vákuumban történő lepárlással eltávolítjuk. A kapott eiegyet 50 ml dimetilformamidban feloldjuk, majd hozzáadunk 5 g (0,0173 mól) 44.2) lépés szerint előállított Intermediert. Az eiegyet 16 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban íepároljuk. A kapott keveréket etií-acetáftal felvesszük, majd a cézium-hromidot leszűrjük. A szűrietbői az etil-acetátot lepárcíjuk, a visszamaradó olajat 80 ml xilol és 28,8 g (0,35 mól) amit) mönium-acetát elegyével felvesszük. Az eiegyet körülbelül 1,5 órán keresztül vísszafolyatö hűtő alatt forraljuk, közben a vized Dean-Stark készülékkel eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges víz és etil-acetát. elegyét adjuk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén15 -karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen osziopkromaíográflás eljárással tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/etanol 9.1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott színtelen olaj Ízopentán és izopropil-éter eiegyéböi kristályosodik. Az eiegyet leszűrjük, a terméket megszárítjuk. 3,31 g fehér port kapunk. Kitermelés: 50 %. Olvadáspont: 143144 °C. MH -r ~ 378.2.
A 45-49. példa szerinti vegyületet a 44. példában leírt eljárással vagy az !(i) általános képletü vegyületek előállítása” című részben ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
efll-1,1 Í-bifenil-4-íi)-1H-lmldazoi-2-inefiíkarbamát
Olvadáspont: 168,4 :'C. MH* = 378,2. 46. példa
-(é’-kiór-). '1 l-bifenil“4-ih“1'H~imidazoí-2-il1-etiík3r30 barnát
Olvadáspont; 164,2 °C. MH* = 398.2.
47, példa
Butii-2-í4-{2!-fluor-1,1 ’-blfenn-é-iiMH-írnídazpí-gHll-étHkarba má t
Olvadáspont; 113,8 °C. MH* - 382,2.
48, példa
1i I -4-411 -1H - i m i d a z ο 1 -2 - ? 11 -etil· karbamát
Olvadáspont: 187,9 °C, MH* ~ 410,3.
48. példa
Butil-2-í4-(2Í,4Í-dlfloor-1,1 ?-bifenb-4-Hl-1 H-imidazol-2-jll-eti karbamát
Olvadáspont: 105,7 °G. MH* = 430,2.
50. példa
2,6-di-terc-Butil hldrokiorid
50.1) 2,6-di~fere-8util~4~{2~j:(pröpilammo}rnefilI~1,3~tiazöl~4~il}~ -fenol
2(3 ml vízmentes metanolt tartalmazó lombikba Inért atmoszférában egymás után beadagolunk 0,538 g (2,0 mmól) 8.2) lépés szerint előállított Intermediert, 0,18 ml (2,2 mmól) propionaldehidet és 1 g előzetesen aktivált, porló 4 Á~ös moiekuiaszitát. A reakcióelegyet 18 órán keresztül erőteljesen keverjük, majd több részletben hozzáadunk 0,083 g (2,2 mmól) NaBHi-et. A keverést további 4 órán keresztül fenntartjuk, majd 5 ml vizet adunk az elegyhez. Negyed órával később a molekulaszitál leszűrjük, a reakcióelegyet 2 χ 100 mi metiién5
-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egymás után mossuk 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szillkagélen oszlopkromatog5 ráfíás eljárással tisztítjuk, eluensként 30 térí,% etíl-acetátof tartalmazó hepfánt alkalmazunk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez.
50,2) 2,8-di-terc-But 11-4-(2-f{p rop ilamino)metílj~1,3-ti azol~4~il}~ 10 - f e no I - h i d r σ k I o r í d
Az 50.1) lépés szerint előállított Intermediert feloldjuk 15 mi vízmentes díetil-éterben. Az oldatot 0 °C-ra hütjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,6 ml 1 N dietil-éteres sósavat. Az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, közben kever15 jük. A reakeióelegyet leszűrjük, díetil-éterrem, majd ízopentánnal mossuk, a terméket vákuumban szárítjuk. Szürkésfehér szilárd anyagot kapunk 4 % kitermeléssel. MH+ - 361,2.
51. példa
-hídroklorid
Az 50. példa 1. lépésében leírt eljárással a 6.2) lépés szerint előállitott intermedier helyett a 13 példa szerint előállított vegyületet alkalmazva 32 %-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet sárgászőldes szilárd anyag formájában.
MH+ = 354,2.
52. példa
H-fl4-( 10H-Fenotjazin-2-il)-1,3-tíazoi-2-i nmet! Bbután-1-amin
A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 3.2) lépésben alkalmazott morfolin helyett butü-amint használunk. Sárga szilárd anyagot kapunk 25,6 %-os kiterme101
ι. j
4* « léssel. Olvadáspont: 139,0-141,0 °C.
N-fí4-{10:H-Feno4íazin-.2-ih-1 3-bazoi-2-inmetd)pentán-1 -a.min-hidrok lórid
Az 50. példa 1. lépésében leírtak szerint járunk el, a 6.2) lépés szerint előállított intermedier helyett a 13. példa szerint előállított vegyületet, a propíonaídehid helyett valeraldehidet alkalmazunk. Sötét színű szilárd anyagot kapunk 38 %-os kitermeléssel. MH- - 382,2.
(R,S)-1 -ff 4-(3,5-di-tero-butil-4-hldroxÍten 11)-1 .S-tiazoi-Z-lllmet i I} ρ I p e r I d i n - 3 - ο I - h I d r o k I o rí d
A 8. példában leírtak szerint járunk el, a 2. lépésben alkalmazott morfolin helyett az (R,S)~3-bidroxipiperidínt alkalmazzuk.
IS A bázis formában kinyert terméket az 50. példa 2, lépésében leírtak szerint alakítjuk sóvá. 81 %-os kitermeléssel világos krémszínű szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 128,9130,1 °C.
55. példa
ÍR,S)-1 -fH~i3,5-d j-terc~butil~4-hldroxifenii)-t ,3-tlazol-2-il) metí Ijpírro Ildin-3-o l-b 1 drok lórid
A 8. példában leírtak szerint járunk el, a 2. lépésben alkalmazott morfolin helyett az <R(S)~3-bidroxlpirroíidint alkalmazzuk. A bázisformában kinyert vegyületet az 50. példa 2. lépésében leírtak szerint alakítjuk sóvá, világos krémszínű szilárd anyagot kapunk 93 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 79,8-83,3 °C. 58. példa |4-(1 ÖH-Fenofiazín-2-ii)-1,3-tlazol-2-ínmefanol
58.1) [4~(1 öH~Fenoiiazin--2-il}~1 s3-íiazQÍ-2-in--metil-pivalát
102 « ♦
A vegyületet az 1. példa 3. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, az 1.2) lépés szerint előállított intermedier helyett 2-(terc-bufllkarboniioxí)tioacetamidot és a bróm-l-tS.S-díterc-butil-A-hidroxifenil)etanon helyett a 2-bróm~1-[10-(kíőraoetíl)-1ÖH~
-fenotiazín-2-il)-etanont alkalmazzuk. A cirn szerinti vegyület zöldes színű szilárd anyag, kitermelés: 83,2 %, Olvadáspont: 120,0-122,0 °C.
58.2) [4-( 10H-Fenotlazln-2-il)~1,3-ííazol-2~í1Í-metanol
A vegyületet az 58.1) lépés szerint előállított Intermedierből
LÖ állítjuk elő a 4. példa 2. lépésében leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet zöldes színű szilárd anyag formájában kapjuk meg, kitermelés; 51 %, Olvadáspont; 145,0-147,0 °C.
N, N-Dimetii-N-(14-(10H-fenoflazln-2-ii)-1 ^-tiazol-g-ni-metilhm
57,1) 2“[2~{Brómmetlí)~1 .S-tíazolMdljMGH-fenotiazin
A vegyületet a 8. példa 1. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, a 4.2) lépés szerinti intermedier helyett az 58.2) lépés szerint előállított intermediert használjuk. A cím szerinti vegyületet csillogó zöldes aranysárga színe kristályok formájában kapjuk meg 42 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 185-170 °C (bomlik).
57.2) N,N-Dlmelil-N-{{4~(1GM~fenoílazin-2-il)~1,3-tlazol~2~iljmeíi!}-amin
A vegyületet a 8. példa 2. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, a 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti intermediert, a morfolin helyett pedig az Ν,Ν-dime·· tilamlnt használjuk. A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg 41,8 35-os kitermeléssel. Olvadáspont: 155,0-157,0 °C.
103 >
58. példa
2-(2-((4-Metí ipiperaznví~iS)metin-l ,3-1ί3ΖοΙ-4-Π}-1 OH-fenofiazin
A 8. példában leírtak szerint járunk el, a 8. példa 2. lépésében alkalmazott 8.1} lépés szerinti intermedier helyett az 57,1) !é5 pés szerinti Intermediert, merfohn helyett az N-metílpiperazint alkalmazzuk, A bázis formában kinyert vegyületet az 50. példa 2. lépése szerinti eljárással alakítjuk sóvá, 67 %-os kitermeléssel szürke szilárd anyagot kapunk, Olvadáspont: 218,0212,0 °C.
58. példa
- (2 - (P l p e r í d i n -1 - ί I m e t i 1) -1,3 -1 í a zo l - 4 -111 -10 H - f e η o f i a ζ í n
A 8. példában leírtak szerint járunk el, a 8. példa 2. lépésében alkalmazott 8.1} lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti intermediert, a morfoiin helyett pedig piperidint al15 kalmazunk. A bázis formában előállított terméket az 50. példa 2. lépésében leírtak szerint alakítjuk sóvá, sárgásszürke szilárd anyagot kapunk 87 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 188,0-188,0 °C.
rrazin-1-ilmefil)-1 ,3nn-hidroklorid
60.3} tero~B úti I-4-((4-( 10H-Fenotiazln-2-íl}~1,3-t lazel-2-ílj-met i I} - p i p e r a ζ i n -1 - k a r b ο χ I Iá t
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8.1} lé25 pés szerinti intermedier helyett az 57.1} lépés szerinti intermediert, morfoiin helyett az N-tero-butoxikarbonrlpíperazint alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet 81,2 %-os kitermeléssel kapjuk meg. ~ 481,2.
60.2) 2-[2-P!perazin-1-iimetll}-1,3-tiazol~4-!ij-10H-fenotíazín104 hitirok lórid
A vegyüietet az 1. példa 4. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, az 1.3) lépés szerinti intermedier helyett a 60,1) lépés szerinti intermediert alkalmazzuk. A cím szerinti vegyüietet zőídesszürke szilárd anyag formájában 78,9 %-os kitermeléssel kapjuk mehg. Olvadáspont; 219,0-215,0 °C.
SO, példa
1-í14-(3v5-di-terc-Butil-4-hidroxlfenil)-1 3-tiazol-2-íl1mefÍB-azetidin-3-oí-bídrekleríd
61.1) 1 - (DI te η í lm et ί I) - 3 - h i d r ο χ I a z e 11 d I n - h I d r o k 1 o r I d g (0,3 mól) ammodiíeniímeíání és 23,5 ml (0,3 mól) epíklórhidrínt elegyítünk 200 ml metanolban. A reakciőelegyet 5 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a metanolt lepároljuk. Bézs színű szilárd anyagot kapunk, ezt leszűrjük, díetiléterrel mossuk, fehér szilárd anyagot kapunk 45 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 186,0-186,4 °C.
81.2) Azetídln-3-ol
A 81.1) lépés szerint előállított Intermediert feloldjuk etanol/tefrahidrofurán 7:3 térfogatarányú elegyedem amelyhez vizet is adtunk az oldódás elősegítése céljából. Az atmoszférát argonnal öblítjük, majd hidrogént adagolunk; végül a reakcióeiegyet 3 bar hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten reagáitatjuk. Az eiegyet leszűrjük, etanollal mossuk, az oldószert lepároljuk, a visszamaradó pasztaszerű anyagot díetil-éterrel felvesszük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, díetil-éterrel mossuk, fehér szilárd anyagot kapunk 86 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 74,0-78.8 X.
61.3) 1 ~{[4.(3,5~di~terc~8ulii~4-hidroxifení!)~1,3-tiazol-2~íljmet~ i I} a z e t i d ί n - 3 - ο I - h i d r o k i o r í d
A vegyüietet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az
105
eltéréssel, hogy a 8. példa 2. lépésében alkalmazott morfohn helyett a 61. példa 2. lépésében előállított intermediert alkalmazzuk, A bázis formában kinyert vegyületet az 50. példa 2. lépésében leírtak szerint alakítjuk sóvá, világos krém színű szilárd anyagot kapunk 74 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 124,2-126,5 °C.
62« példa
2-(2-( Morfolin-4-ilmetil
ÖH-fenotiazin
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8. pél10 da 2. lépésében alkalmazott 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti intermediert alkalmazzuk.
Törtfehér színű szilárd anyagot kapunk 86,0 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 203,0-205,0 °C.
63. példa
2-í2-(Tiomorfoíln-4-Ílmet ii )-1,3-tlazp l· 4-10-1 OH-fenofiazln
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8. példa 2. lépésében alkalmazott 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti intermediert, a morfolín helyett pedig a tiomorfolint alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sár20 ga szilárd anyag formájában kapjuk meg 80,8 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 229,0-231,0 °C.
64, példa
- {2 - f (4 - M e t i 1 -1.4 - d i a ze p á n -1 - i t) m et d 1 -1,3 -1 í a z ο I - 4 - 11}-1 ö H - f e nőt lázi n
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8. példa 2. tépésében alkalmazott 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti intermediert, a morfohn helyett pedig a homopiperazint alkalmazzuk. A cim szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg 27,0 %-os. kiter30 meiéssel. Olvadáspont: 135-137 '3C.
106
X » « * * ·* * * « £ * * » ** * + * # ««♦* » « * Jt * *«. * ** ** (3Ρ)-1-{ί4-{3,5-0ΜβΓθ-Βϋ1ΐΙ-4-ΚΙ0ΓθχΗβηΠ)-1,3-Β8ζο1-3-!ΗπιβΙίΠ~
-pirrolídln-e-ol-hidroklorid
A vegyüietet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8. pél5 da 2. lépésében alkalmazott morfolin helyett az (R)~3~pírro~ lidínoít alkalmazzuk, a ohm szerinti vegyüietet bázis formájában kapjuk meg, ezt az 50, példa 2. lépésében leírtak szerint alakítjuk sóvá. Fehér szilárd anyagot kapunk 93 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 182,0-184.8 <?C.
{3 S)-1 -ff4-f3,5-d 1-tero-Buti i-4-hidroxifen 11)-1,3-tiazol-2-il1me-fíjjpsrrolídin-3-ol~hidroklorid
A vegyüietet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8. példa 2. lépésében alkalmazott morfolin helyett az (S)~3~plrro~ lidínoít alkalmazzuk, a óim szerinti vegyüietet bázis formájában kapjuk meg, ezt az 50. példa 2. lépésében leírtak szerint alakítjuk sóvá. Fehér szilárd anyagot kapunk 93 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 162,8-185,9 Í!C.
2,e-di-fere~Bntij-4- j2-fpirrohdm-t-llmetli)-1 , 3-tiazo 1-4-illfe no l- hidrok lórid
A vegyüietet a 8, példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8. példa 2. lépésében alkalmazott morfolin helyett pirrolídlnt alkalmazunk, a cím szerinti vegyüietet bázis formájában kapjuk meg, ezt az 50. példa 2. lépésében leírtak szerint alakítjuk sóvá, Törtfehér szilárd anyagot kapunk 73 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 188,0-195,0 °C.
2.8· di-te re-metilt-1,3-tiazo i-4-ÍB-fe női107
V »
-hidrokloríd
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8. példa 2. lépésében alkalmazott morfolin helyett bufíi-amint alkalmazunk, a cím szerinti vegyületet bázis formájában kapjuk meg, ezt az 50. példa 2. lépésében leírtak szerint alakítjuk sóvá. Törtfehér szilárd anyagot kapunk 72 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 179.7-180,2 ÖC.
2-(2-K4-Etilpiperazin-1-il)-metill-1,3-flazoi-4-íl)-1 ÖH-fenotlazin
A 8. példában leírtak szerint járunk el, a 8. példa 2. lépésében a 8,1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti Intermediert, morfolin helyett pedig N-etilplperazínt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg 57,7 %-is kitermeléssel. Olvadáspont: 182,01.5 184,0 °C.
70. példa
N-Metll-N-f |4-<10H-fenotlazín-2-íh-1 H-j'mídazol-2-ii]mefl Íjam in-hidrokloríd
70.1) te re-8 u isi-met ü-{[4-(10H-fenotíaz:ín-2-ll)-1 H-imidazoi-2-ílj2.0 -metill-karbamát
A vegyületet a 44. példa 4. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, a 44. példa 4. lépésében az N-(butoxíkarbonlí)-p~alanín helyett Boc-Sar-OH-t, a 44. példa 2. lépésében előállított intermediert helyett a 2-klór-l -[10-{klóracetil}~1ÖH-fenotíazín-2?5 -íl)-etanont (lásd 13. példa 1. lépése) és metanol helyett stencil alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 81,8 54-os kitermeléssel kapjuk meg, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
70.2) N - M e 11I - H - ([ 4 - (10 H - f e η o t i a z i n - 2 - ί I} -1H - I m I d a z ο l - 2 - i I ] m e 30 tiljamin-hldroklorid
108
A 70.1) lépés szerint előállított intermedierről a védőcsoportot eltávolítjuk, majd az 1, példa 4. lépésében leírtakkal analóg eljárással hrdrokloríddá alakítjuk a kapott vegyületet. A cím szerinti vegyületet sötétbarna por formájában 53,7 %-os kiter5 meléssel kapjuk meg. Olvadáspont; 190,0-195,0 ÖC.
71. példa
Mefil-H-n 0H-fénQtiazin-2-d)-1 .,3-fiazöi-2-il1-methkarbámáf
0,822 g (2,0 mmől) 13, példa szerint előállított vegyületet 100 ml 0 °C-ra hűtött dloxánban feloldunk. Hozzáadunk trletíi10 amint, majd cseppenként hozzáadunk 2,5 mmől klórhangyasavmetííésztert. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttai exfraháíjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A cím szelő rintí vegyületet sziiikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10 térí.% acetont tartalmazó dikíőrmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert Sepároljuk, törtfehér színű szilárd anyagot kapunk 48,0 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 151-153 °C.
72. példa
A vegyületet a 71. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy klórhangyasav-metliészter helyett klórbangyasav~n~butilésztert használunk. A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában 81,0 %-os kitermeléssel nyerjük ki. Olvadáspont: '188,0-188,0 RC,
73, példa
Η-Ν6θΡ®ηΙΗ-Ν·-{:ί4-{10:Η-^ηοϋ'3ζΙη-2Π1)-1 /3-tíazol-2-il1~metil)amln
30- A vegyületet az 50, példa 50.1) lépése szerinti eljárással állít* * juk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 6,2) lépés szerint előállítóit intermedier helyett a 13. példa szerint előállított vegyüietet és proplonaldehid helyett pívaldehídet alkalmazunk. A cím szerinti vegyüietet törtfehér szilárd anyag formájában 40,6 '%-os kitér5 meiéssel kapjuk meg. Olvadáspont; 172,0-174-0 °C.
1~{l4~í10H-Fenetiazin~2-iÍ)~1 'S-tiazol-Z-ih-mgtin-pipendin-A-öl
A vegyüietet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti interme10 diert és a morfba helyett a 4-hidroxi-píperidínt alkalmazzuk a második lépésben. A cím szerinti vegyüietet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg 52,5 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 205,0-207,0 ÖC.
75.
N-(14-{1Ö H - F e η o f I a z ί n - 2 - i l) -1,3 -11 az ο I - 2 -111 - m e ti 1) - a c e f a mid
A vegyüietet a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő, a 6.3) lépésben a 6.2) lépés szerinti intermedier helyett a 13. példában előállított vegyüietet alkalmazzuk. A cím szerinti vegyülefet sárga szilárd anyag formájában 25,0 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont: 219,0-221,0 °C.
N-f|4-{1 ÖH-Fenotiazin-2-ίΠ-1,3-tlazOÍ-2-ii1-metil}-butánamíd
A vegyüietet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 6.3) lépésben a 8.2) lépés szerinti intermedier helyett a 13. példa szerinti vegyüietet és az acetil-kiorid helyett a butanoil-kíoridot alkalmazzuk. A cím szerinti vegyüietet sárga szilárd anyag formájában 47,2 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont: 218.0-220.0 °C.
no ** > * #
2.6- di-terc-jButil-4-{2-í(4-propilplperazin-1-(l)-metUV1,34iazöl77.1) ΙβΓ0-Βυίϋ-4-{{4-(3!5-άΗβΓ0-8υίίΙ-·4~ΚΙάΓ0ΧΐίβηΗ)··1,3-1ί^ζοΙ2-íll-metíl}~piperazin-1 - ka rboxilát-hldrok lórid
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8.2) lépésben a morfolin helyett az N-Boc-piperazinf alkalmazzuk. Halvány narancsszínű szilárd anyagot kapunk 64 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 108-109 °C.
77.2) 2,8-diterc-Buht-4-(2-(piperazín-1 -iimetil)-1,3-tíazol-4-ilJ-fenoi-bidrokloríd
A vegyületet az 1. példa 4. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, az 1.3) lépés szerinti intermedier helyett a 77,1) lépés szerinti Intermediert alkalmazzuk. Fehér szilárd anyagot kapunk 88 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 255,4-257,7 °C.
77.3) 2,8-di-fero-Butíl-4-{2-[(4-propilpiperazin-1 -il)-metíl}-1,3~liazöl-4~il}-fenol
A vegyületet az 50. példa 1. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, a 6.2) lépés szerinti intermedier helyett a 77,2) lépés szerinti intermediert alkalmazzuk, és a reakció kezdetén írietif-amln felesleget adagolunk az elegy hez abból a célból, hogy a
77,2) szerinti intermediert a megfelelő bázissá alakítsuk. A dm szerinti vegyületet törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk meg 45 %-os kitermeléssel. Olvadáspont; 238,5-238,2 °C.
2.6- dltero-B úti 1-4-(2-12-metíl-1 -Imetiiarn inolproní II-1,3-fiazol-4~
- il)f e η c l - hid re ki p ríd
78.1) N - (t e r c - B u t ο x í k a r be n i I) - N - m e t i I v a b n
10,0 g (0,0753 mól) N-metil-DX-valmf feloldunk 100 ml
111 φ #<
dioxán/víz 9:1 térfogatarányú eiegyben, amely 13 mi tríetíí-amint tartalmaz. Az elegyet 0 °C-ra hűljük, majd több részletben hozzáadunk 18,32 g (0,0763 mól) Boc-O-Boc-t, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet ezután jeges vízre öntjük, és etíl-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után mossuk 10 %-os vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes náfríumkloríd-oldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Olajos terméket kapunk, amely peírol-éterből kristályosodik. A cím szerinti vegyületet 67 %-os kitermeléssel kapjuk meg, és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. Olvadáspont: 83-85 °C.
78.2) N2~(terc-Butoxíkarbonil)-N2-metiivaiinamíd
11,8 g (0,051 mól) 78,1) lépés szerint előállított intermedier 200 ml diklórmetánnal készített oldatához egymás után hozzáadunk 9,777 g (0,051 mól) 1-(3-dimetilaminopropii)-3-etll-karbodümld-hídrokloridof és 7,8 g (0,051 mól) hidroxibenzotriazolt. Ezután 13 ml fríetií-amint csepegtetünk az elegyhez, és azt 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10 %-os vizes náfrlum-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. Dekantálás után a szerves fázist vízzel, •majd teHtett vizes náfrium-kloríd-oldattai mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1SÖ ml előzetesen ammóniagázzal telített metanollal felvesszük, majd 50 °C-on autoklávba helyezzük és 4 napig ezen a hőmérsékleten keverjük. A metanolt lepároljuk, a terméket diklérmetánnai felvesszük és telített vizes nátriurn-klorid-oldattai mossuk. A szerves fázist vízmentes mag nézi um-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket úgy tisztítjuk, hogy díeíil-éterrel eldörzsöljük, fehér szilárd anyagot kapunk 23,5 %-os kitermeléssel.
112 * ♦
Olvadáspont: 131-183 :!C.
78.3) terc-Bütí 1-1-(am inoka rfeonotloil)~2~metiípropíl(metíí)karbamát
A vegyüietet a 78.2) lépés szerint előállított intermedier és 5 P2S5 reakciójával állítjuk elő, a 12, példa 2. lépésében leirí körülmények között. A cím szerinti vegyüietet szilikagélen oszíopferomatögráfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 5 térf.% metanolt tartalmazó diklőrmetánt használunk. Törtfehér színű szilárd anyagot kapunk 32,5 %-os kitermeléssel. Olvadáspont;
1Ö 199,0-201,0 °C.
78.4) 2,ö~di~terc-Butil~4~{2-{2~metií~1-(mefiiamlno)-propii]-1)3-1 i a z ο I -4 - i I} - f e η ο I - h i d r o k I o r i d
A vegyüietet az 1. példa 3„ lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azzal, sz eltéréssel, hogy az 1.2) lépés szerinti intermedier helyett a 73. példa 3. lépése szerint előállított intermediert alkalmazzuk. A kapott Intermedierből a védőcsoportot in situ felszabadított hidrogén-bromiddal eltávolítjuk, a cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában kapjuk meg. Ezt szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 30 térf.%
2,0 etd-acetátot tartalmazó heptánt használunk. A szabad bázist ezután sóvá alakítjuk olymódon, hogy a bázist feloldjuk etiiacetátban, és az oldaton 10 percig sósavgázt buborékoltatunk át. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot dietii-éterrel felvesszük. Szűrés után hal25 vány rózsaszín szilárd anyagot nyerünk ki 92 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 248,8-250,0 °C.
79. példa
N, 2 ~ D i m et i l -1 - H - {10 H - fen o t i a z i n - 2 - i i) -1,3 -1 i a z 01 - 2 - 11 l-propán-1-a min-hidroklorid
79.1) tetc-Butil-metil-}2~meti 1-1 -(4-( 10H-fenQíiazin~2~il)-1,3113 tt »10 φ ** Φ φ ’* φ φ * Φ « 9 ·♦ φ » H tf Φ ♦ **' * ♦ ♦>4 » Φ »««φ Φ Φ :* *
Φ «Φ * «* **
-tíazol-2-üjprQpíl}ka rbamát
Α 78.3) és 13.1) lépés szerinti intermediereket az 1. példa 3. lépésében leírt eljárással kapcsoljuk össze. A cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk meg, ezt sziiikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként tiszta díkíórmetánt használunk. A óim szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg 72,4 %-os kitermeléssel. A vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
79.2) N,2-Dimeiíl-1 -[4 ~(10H-fenotiazín-2-il)-1,3-tíazo1-2-ii]-propán-1-amin~hidroklorid
A vegyületet az 1. példa 4. lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az 1.3) lépés szerinti intermedier helyett a 79.1} lépés szerint előállított intermediert alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet dietil-éterrel és ízöpentánnal mossuk, majd megszépítjük. 62 %-os kitermeléssel sötétzöldé por formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyűletet. MH-r ~ 368,1.
Ν-Π4-1 1 0H-Fenotiazin-2-íl}-1,3-ttazol-2:-ilimetil)hex'á,namid
A vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 8.2) lépés szerint elöáhítoft Intermedier helyett a 13. példa szerinti vegyületet és acetil-klorld helyett hexánod-klorldot alkalmazunk a 3. lépésben. A cím szerinti vegyületet sötétbarna szilárd anyag formájában 40,7 %-os kitermeléssel kapjuk meg. op 192,0-194.0 yC.
81. példa (3R)-1 --((4-(10 H-Fenotlazín-2-H)~1,3-t iazo 1-2-1 llmetil)-p Írrel id in-3-ol
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2, lépésben a 8.1} lépés szerinti intermedier
114 ·» * * 9 * * * « * « « * »«« « « »*#<
ο Λ helyett az 57.1) lépés szerinti Intermediert és morfolin helyett (R)~3~pirrohdmolt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet
49,5 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont·. 180,0-182,0 eC.
82. példa (3S)-1-{í4-f10H-fenotlazin-2-lí)-1,3-fiazoi-2-ílfmetin-pífroiÍdin-3-01
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elé, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben a 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti intermediert és morfolin helyett (S)-3~pirrolidlnoit alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet
49,5 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 178,0-180,0 °C.
83. példa
1-((4-( 1 ÖH-Fe notiazin-2-íl)-1,3 -1 iazoi-2-ii1metin-azetidin-3-ol
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állitjuk elé, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben a 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti irrierrnedíeri és morfohn helyett azetídin-3-olt (a 61. példa 2. lépésében előállított intermedier) alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet törtfehér szilárd anyag formájában 20,4 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont: 240,0-242,0 °C.
84. példa
2;-{2-j(4-Propilplperazi n-1 -il)metii|-1,3-0οζοΙ-4-11|-1 OH-feno25 tlazin
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben a 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti intermediert és morfolin helyett N~propilpíperazint alkalmazunk. A cim szerinti vegyületet
42,6 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában kapjuk
115 ♦ *· φ φ* * '« φ ♦
Φ * # Φ *♦ » X ♦**·»· 9 * ” Φ **
X φ.φ X X meg. Olvadáspont: 189,0-190,0 °C.
35. példa
2-{2-íf4-Acethpiperazin-1-inmefil|-1,3-fiazoi-4-il)-1 ÖH-fenotiazin
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben a 3,1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1} lépés szerinti intermediert és morfolin helyett N-acefilpiperazínt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet
53,5 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 218,0-220,0 °C.
86. példa
2-f2-í{4-Bntltpiperazin-1 -d)-metiii-1.0-tiazoi-d-in-IOH-fenotiazm
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az 15 eltéréssel, hogy a 2. lépésben a 8.1) lépés szerinti intermedier helyett az 57.1) lépés szerinti intermediert és morfolin helyett
N-hutilpiperazínt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet
69,3 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 188,0-190,0 OC.
87. példa
ΜοίΙΙ~4·~Π4-(1 OH-fe nőt íazin-2-11)-1,3-riazQÍ2-ill-metii)~piperazln-1-karboxi iát
0,380 g (1 mmól) 60. példa 2. lépése szerint előállított intermediert feloldunk teírabitírofuránbsn. A kapott oldathoz hozzá25 adunk 1 ml trietil-amint, majd cseppenként hozzáadunk 0,1 mi klórbangyasav-mefilésztert. A reakció befejeződése után a reakcióelegyeí jeges vízre öntjük és eíií-acelátíal extrabáljuk. A szerves fázist kinyerjük, leszűrjük, az oldószert lepároljuk, A maradékot izopropanolbói kristályosítjuk, a cím szerinti ve30 gyüietef 86,1 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formája116 ♦ ·$ * * * * < * & φ ♦ V ’ί* * χ »> « * * *«*» χ * >>
** ο *f bán kapjuk meg. Olvadáspont: 180,0-182,0 °C.
<,Λ
4-f2-(Amínornetii)-1 Η-^ί0οζοΚ4~ΙΠ~2,8-0Μοτο-0οΒΙίοηοΙ-·|·η0ίο·klcrld
88.1) B e η z ί I - [4 - (3.5 - d i ~ te r c - b u ti i ~ 4 - h l d r ο χ I f e n i I} -1 Η - í m i da z ο I - 2 -N jm etil karbamát
A vegyületet a 44. példa 4. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az N-(butoxikarbonii}-p-aianin helyett karbobenzíioxíglicint és a 44.2} lépés szerinti ínterme10 dier helyett bróm-1 -(3s5-dlterc-butil-4-hídroxífenil)-etanont alkalmazunk. Á cím szerinti vegyületet 55 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont: 212,1-213,4 ;5C.
88.2) 4-[2-(Aml nőmet ilj-1 H-imidazoi~4~ilj-2,8-dí-terc-butiIfenoi-hidroklorid
2,2 g (5,05 mmól) 88.1) lépés szerinti intermediert feloldunk etanol és tetrahidrofurán 50:50 térfogatarányú elegyében (70 ml). Hozzáadunk 0,7 g 10 %-os csontszénre vitt palládiumot, és az elegyet 3,5 bar nyomású hidrogénatmoszférába helyezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban lepárcl20 juk. A kapott bázist dietil-éterben feloldjuk, a bidrokiorídot úgy állítjuk elő, hogy az oldathoz hozzáadunk 20 ml 1 N díetiiéferrel készített sósavoldatot. A cím szerinti vegyületet leszűrjük, vákuumban megszáritjuk, fehér-enyhén szürkés szilárd anyagot kapunk ezt dletii-éterrel, majd Izopentánnai mos25 sok. Kitermelés: 58 %. Olvadáspont: 225-228,3 °C,
4~{2-KBeníííamino)~rnetill-1,3-fíazoi-4li%2,5-di-terc-butlifenol-hidroklorid
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8, pél30 da 2, lépésében alkalmazott morfolin helyett benzií-amínt *
♦ *♦»·* * * használunk. A cirn szerinti vegyületet 62 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont:
168,4-167,3 °C.
4-{2~í(4~Acetíiptpefazln-1-i0-mefiQ-1:,3-tiazoj--4-il}-2,e-dt~terc~
-butilfenol-hidrcklorid
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 8. példa 2. lépésében alkalmazott morfoiin helyett N-acetil-plperazlnt használunk. A cím szerinti vegyületet 64 %-os kitermeléssel fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont; 199,0-200,4 °C.
N-Metil-N-í|4-.(10H-fen.oxazin-2-lh-1.3-ί{8Ζ0ί-2-Ι1^6ΐΙΠ-8Γπΐη-hldroklorld
A vegyületet a 12. példában leírtak, szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy bróm-1 ~(3.5-diterc-butil-4-hidroxifenil)propan1~on helyett 2~klór~1 ~(1 ÖH~fenoxazín-2-il)etanont alkalmazunk (a 2-klör-l -(1 OH-íenoxazin-2--lí}etanoní a 13.1) lépés szerinti intermedier előállítására alkalmazott eljárással analóg módon állítjuk elő, lásd J. Org. Chem., 25, 747-753 (1960)]. A cím szerinti vegyületet a kapcsolási,, a védőcsoport eltávolítás! és sóképzési reakció után zöld színű szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 218-220 °C.
4-f2-(Az.etidin-1-limetil)-1,3-tlazol-4-ili-2,6-di-terc-butiifenol-hldrok lórid
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 2. lépésben a morfoiin helyett azetidínt alkalmazunk, A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában 99 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont: 141,7-144,2 °C.
118
2\6-di-terc-8utd,-4-<2,-í<4-butiÍplpera.zln-1-ii)metH'M ,3»tiazoí-4-iR-fenol-hldroklorid
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 2. Ié~ 5 pésben a morfoiin helyett N-butil-piperazint alkalmazunk, A cím szerinti vegyületet törtfehér szilárd anyag formájában %-os kitermeléssel kapjuk meg, Olvadáspont: 229,9230,5 °C.
A 94-112, példa szerinti vegyületeket a 29. példában leírtakkal 10 analóg módon vagy az (Ι) általános képletű vegyületek előállítása című fenti részben leírtak szerint állítjuk eló.
Bufii-2-f4-(8’-kjór-1, Γ-0ίίβη1Η4-ίΙ)-1 H-imidazol-g-ill-etjlkarbamát
Olvadáspont: 142,8 °C. klH* ~ 398,3.
95. példa
B u 111 - 2 -14 - (3 * - fiú, e r -1, Γ - b If e η i I - 4 -11ΓΗ - í m í d a zol - 2 - i I ] - e t i 1 k a r b a mát
Olvadáspont: 141,5 ÖC. MH* - 381,2.
86. példa
B u 111 - 2 -14 - (4 - i ζ o b u t i I f e n ű) -1 Η - i m 1 d a ζ. ο I - 2 - i Π e t i I k a r b a mát Olvadáspont: 95,5 °C. MH* ~ 344,2.
97. példa
Benzíl-2-f4{4ízobutilfenil}-1H-jmidazoi-2-jlIefiikarbamáf 25 Olvadáspont·: 125,2 °C,. MH* « 378,4.
Butil-2-14- f 3 ’ - k I ő r-4'-fluor-1,1 '-biten II-4-8)-1
119
-sül kar barnái láspont: 132,4 °C. MH+ - 416,
Butj;-2-í4-{3\4>-dIklór-I. 1‘~bifen11-4-j1)-1 H-imrdazol-2-ΓΠkarbamát
1.0
Olvadáspont: 137.5 °C.
432,2.
Butjl-2-|4-(4-propilíen rh-1 H-1?n idazol-2-ll]-stii karba mát
Olvadáspont: 83,2 °C. MH+ = 330,4.
sii)-1 H-Imid azoi-2-Hl-eblka rba mát Olvadáspont: 92,4 °C. MH+ = 316,3.
, Γ- bif s η 11 -4 --11) -1Ή - i mid azo 1-2 -111 -et i 1 15 kar barnát
Olvadáspont: 147 °G. MH+ - 389,2.
Butn^^-H'-Ctrifluormetih-I, Γ-blfsn 11-4-01-1 H-imid azo 1-2-0)-etükarbamát >0 Olvadáspont: 168,5 °C. MH+ = 432,3 °C.
Butll-2~í4-(i. 1 -blfenH^-tö-S-etil-l H-lmldazol-2-in-etükarbamáf
Olvadáspont: 127-128 °C. MH+ ~ 392,2.
105.
os
B u 111 - 2 - (4- (2' - k I ó r-1,1' - h I f e ni I - 4 -11) -1Η - s m I d a z ο I - 2 -111 -· s t i 1 ~ karba mát
120 * f * » Λ * «* *
9κ0 * χ * * * •Λ < ♦* *V
Olvadáspont: 99.7 °C. ΜΗ* = 398,1.
1ÖS. példa
ΒυΙΠ-2-Η-(2\3{-0ΐίΙαθΓ-1, ν-0(ΙβηΠ-4-ίΠ-1Η~Ι?ηΙά8ΖθΙ-2-ί1|-β1ΙΙ~ karbamát
Olvadáspont: 90 °C. MH* = 400.1.
3^10-2-(4-(2^5^001-1, Γ-biten i 1-4-0 )-1 H-imidazoi-Z-lil-etilkarbamát
Olvadáspont: 109,8 °G. MH + ~ 442.1.
108« példa
BuW~244~d3\5,:-dtfjuor-1,1 '-bifenl 1-4-0)-1 H-imidazol-2-íll-etilkarba mát
Olvadáspont: 111,1 ÖC. MH+ = 400,2..
109, példa
3 001-2-(4-(2^-m etoxi-1,1 f-blíen r 1-4-IIJ-1Η -i m jdazcO-2-íll-etOkarbamát
Olvadáspont: 116-121 °C. MH-r ~ 394,3.
110, példa
3010-2-(4-(3^(^0-1.1 ’-b ífend-4-ill-1 H-lmidazol-2-ill-efíl20 karbamát
Olvadáspont: 100,5-101,5 ÖC, MH+ = 409,2.
111, példa
Butn-2-(4~{2>SOdlh.uor-1,.1Qbife:niM~ifH H-1niláazol~2-111-etil· karbamát
Olvadáspont: 109,5 ÖO. MH+ - 400,2.
121
Φ φ 4 * V 4 *» 4'
XX 4 * X » X 4 ♦ 4 ♦ X Φ
Α Φ 4 Α *4 <4
8utíl-2-í4-(3,-metoxí-1 J'-blfeniM-ih-i H-imidazol^-ÍU-etil· karbamát
Olvadáspont: 112-113 °C. MH+ = 394,2.
Meti 1-4-((4-( 3, 5dí-ferCbufil-4-hidroxifenll)-1,3-tiazol-2-in-met i I} - p l p e r azi η -1 - k a r b ο χ 11 á t - h I d r o k I o r í d
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 2. lépésben moríolln helyett piperazin-1-karbönsav-metiíészferf alΓ0 kalmazunk, A. cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában 51 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont; 240,6241 ,4 °C.
114, példa
ΜΒ{ί1-ί4·-<3«δ-0ΜβΓ0·-όα1ίΙ~·4-ΚΐάΓρχίίβηίΙ)-1. S-fiazoi-g-lllmef Ilka rb a mát
A vegyületet a 71. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, begy a 13. példa szerinti vegyidet helyett a 6.2) lépés szerinti intermediert használjuk. A cím szerinti vegyületet kristályos fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg 18 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 94.0-95,9 °C.
115. példa
N-{|4. (3,5-di-tero-B ut 11-4-híd roxifen 11)-1.3-tlazo i-2-dl-met 11 )-benzamid
A vegyületet a 71. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 13.
példa szerinti vegyüiet helyett a 6.2) lépés szerinti intermediert és a klórhangyasav-metilészter helyett benzoil-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet kristályos fehér szilárd anyag formájában 84 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont;
200.4-201.2 °C.
122 * V Φ * * * ** Φ « Φ <ft * Φ Φ Φ * V « Φ ♦ ν Φ
Φ ·'.♦ χ Φ» **
116. példa
N-{í4-f3,8-di-ferc-Butil-4-hldroxjfenili-1,3~tíazcj~2-ií1-meflH-fenilacefamid
A vegyületet a 71. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 13. 5 példa szerinti vegyület helyett a 6.2) lépés szerinti intermediert és a kíórhangyasav-metílészter helyett fenllacetíl-kíorídot használunk. A cím szerinti vegyületet kristályos fehér szilárd anyag formájában 45 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont:
123,5-125,4 σΟ.
117. példa
N~fR-C3,5~dl~ferc~8utli~4~hidroxifeníl)-1<3-ίΪ3ζοΗ2~ΙΠ-ηΊβΕΐνρΓθpánamid
A vegyületet a 71. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 13. példa szerinti vegyület helyett a 8.2) lépés szerinti intermediert és a kíőrhangyasav-metílészter helyett propionil-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet kristályos fehér szilárd anyag formájában 45 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont: 82.0-83,5 °C.
118, példa
1-{|4-f3,5-di-tero-8utii-4-hidroxifeníí)-1.3-tiazoi-2-in-metiH-pipendm-4-il~a cetét
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 2. lépésben morfolin helyett 1-aoetíi-piperazint használunk, A cím szerinti vegyületet kristályos narancsszínű szilárd anyag for25 májában 50 %-os kitermeléssel állítjuk elő. Olvadáspont: 160,3-160,6 GC.
z.5-di-ferc-Butil-4-hjdroxífenil)-1.3-fiazol-2-itj-metii)-pioerldin-SR-díol ipo, . .. . .. .....
t isiU y φ « f ft A *
Jtf A'A V #<# **
A vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 2. lépésben morfolín helyett 3,4-dihidroxipírrolidint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet barna hab formájában 29 %-os kitermeléssel kapjuk meg. MH+ ~ 405,20.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiái vizsgálata
Az MAO-B specifikus liganduma. a fsH]Ro 19-6327 kapcsolódására gyakorolt hatások vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek inhibitor aktivitását úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a vegyüieteknek az MAO-B specifikus liganduma, a [^HjRo 19-6327 kapcsolódására gyakorolt hatását.
a) Patkány koríex miíokondhum preparátum
A patkány kortex mltokondrium preparátumot a Cesura, A. M., Galva, M. D.( Imbof, R. és Da Prada, M J., Neurochem. 48, 170-176 (1987) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő. A patkányokat lefejezzük, kortexüket kivesszük, 9 térfogatrész 0.32 mólos 5 mmől HEPES-sel pH 4-re beállított szacharóz pufferban homogenizáljuk, majd 800 g-vel 20 percig centrifugáljuk. A felülúszót kinyerjük, az üledéket kétszer mossuk az előzőek szerinti 0,2 mólos szacharóz pufferrel. A felölúszókat egyesítjük, 10 000 g-vel 20 percig centrifugáljuk. A kapott üledékeket Tris pufferban szuszpendáljuk (50 mmól Tire, 130 mmől NaCI, 5 mmól KC-I, 0.5 mmól EGTA, 1 mmől MgCÍ2, pH
7,4), majd 10 000 g~vel 20 percig centrifugáljuk. Ezt a lépést kétszer megismételjük, majd a végső üledéket, amely a mifokondnális frakciónak felei meg, -80 °C-on tároljuk Tris pufferben. A preparátum fehérjetartalmát Lowry eljárással határozzuk meg.
b) A pHJRo 19-8327 kapcsolódása
Eppendorf kémcsőben 100 μΐ miiokondíiális preparátumot (2 mg fehérje/ml) ínkubálunk 1 órán keresztül 37 cC-on 1ÖÖ pl {3H]Ro '10-6327 (33 nmől végső koncentráció) és 1ÖÖ μΙ Trís pufféi jelenlétében, amely vagy tartalmazza vagy nem tartalmazza az inhibitorokat. A reakciót úgy állítjuk le, hogy minden kémcsőbe 1 ml hideg Trís tampont adagolunk. A mintákat ezután 2 percig 12 000 g-vel centrifugáljuk. A felülúszókat leszívjuk, és az üledékeket 1 ml Tris pufferrel mossuk. Az üledékeid kel ezután 2ÖÖ ul nátriurn-dodecil-szulfátban (20 tömeg/térf.%) 2 órán keresztül 70 °C-on oldjuk. A mintákban a radioaktivitást tOlyadékszoinfílíáciős eljárással számláljuk meg.
c) Eredmények
A fenti 1., 3., 5., 11. és 18, példa szerinti vegyüietek IC50 érté15 ke kisebb vagy egyenlő, mint 10 pmól.
Patkány agykéreg lipid peroxidáeiőra gyakorolt hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyüietek inhibitor hatását úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a lipid peroxidáció fokára gyakorolt hatásukat úgy, hogy meghatározzuk a malondialdehid (MDA) koncentrációt. Az MDA, amely a telítetlen zsírsavak peroxidádójával keletkezik, jó jelzőszáma a lipid peroxídácíónak [lásd Esterbauer, H. és Cheeseman, K. H., Meth, Enzymol., 188, 407-421 (1990)]. 200-250 g-os Charles River-tői beszerzett
Sprague Dawiey himnemu patkányokat lefejezéssel leölünk. Kivesszük az agykérget, majd Thomas edényben 20 mmólos Tris-HCI pufferben, pH = 7,4-néi homogenizáljuk. A homogenizátumot 50 000 g-vel 10 percig 4 °C-on centrifugáljuk. Az üledéket -80 °C-on tároljuk. A kísérlet napján az üledéket
1 g / 15 ml koncentrációban szuszpendáljuk és 515 g~vei 10 percig 4 °C-on centrifugáljuk. A feiülúszót azonnal felhasznál125 juk a lipid peroxídáció meghatározásához. A patkány agykéreg homogenátumot (500 pl) 15 percig 37 °C~on inkubáljuk a vizsgálandó vegyületek jelenlétében vagy oldószer (10 pl) jelenlétében. A lipid peroxidáció reakciót 50 ml 1 mmólos FeC-b, 1 mmőlos EDTA és 4 mmőlos aszkorbínsav hozzáadásával indítjuk he. 30 percig 37 °C-on folytatjuk az ínkubálást, majd a reakciót leállítjuk úgy, hogy 50 ml 0,2 54-os hídroxilezett dl-tercíer-butil-foluolt (BHT) adunk az eíegyhez, Az MDA mennyiségét kolorimetriás vizsgálattal határozzuk meg úgy, hogy 200 mi homogenátumot 1 órán keresztül 45 öC-on 050 pl N-metií-.2-feníhndollai1 egy kromogén reagenssel (R) reagáitatjuk, Egy molekula MDA két molekula R reagenssel kondenzációs reakcióba lép és stabil kromofort eredményez, amelynek maximális elnyelési hullámhossza 586 nm [lásd Caldweíí és munkatársai, European J. PharmaeoL, 285, 2Ö3-2Ö6 (1095)]. A fenti 1., 3-28., 50-82., 84-86., 88-93. és 114-118, példa szerinti vegyületek ICsc értéke kisebb vagy egyenlő 10 pmóínál.
Patkány agykéreg nátriumcsafornáira való kapcsolódás vizsgálata
A vizsgálat abból áll, hogy megmérjük a vegyületek hatását a tríciumozott batrachotoxin és a nátríumcsatornák kapcsolódására, amely utóbbiak feszüitségföggőek. A vizsgálatot a Brown, 3, Neuroscl., 8, 2064-2070 (1938) Irodalmi helyen ismertetett eljárással végezzük.
Patkány agykéreg iítása
230-250 g-os Charles River-től (Franciaország) beszerzett Sprague-Dawíey patkányok agykérgét kivesszük, lemérjük és teflon dugattyúval ellátott Potter őrlőben (10 oda/vissza menet) 10 térfogatrész izoláló pufferben (amelynek összetétele az alábbi; szacharóz 0,32 mól; K2HPO4 5 mmól; pH 7,4) homogenizáljuk. A homogenátumot először 10 percig 1000 g-vel cent128 rifugáijuk. A feiüiúszót levesszük és 15 percig 20 000 g~vel centrifugáljuk. Az üledéket az izoláló pufferben felvesszük és 15 percig 20 000 g-vel centrifugáljuk. A kapott üledéket Ismét szuszpendáljuk Inkubáió pufféiban (HEPES 58 mmól; KCl
5,4 mmöl; MgSÖ4 0,8 mmól; glükóz 5,5 mmól; kolin-klorid
130 mmól, pH 7,4), majd alikvot mennyiségeket készítünk belőle és -80 °C-on tároljuk a vizsgálat napjáig. A végső fehérje koncentráció 4 és 8 mg/mi közötti. A fehérje meghatározást a BioRad (Franciaország) által forgalmazott készlet segítségével lö végezzük.
Triciumozott hatra chotoxin kapcsolódásának mérése
A kapcsolódási reakciót úgy végezzük, hogy 100 pl patkány kortex homogenátumot, amely 75 ug fehérjét tartalmaz, 1,5 órán keresztül 25 °C-on Inkubálunk 100 μΙ (°Hj batrachotoxin-A
20-aifa henzoátfai (35,5 Ci/mmól, NEM), amely 5 nmólos (végső koncentráció), 200 ml 1 pmölos fefrodoíoxinnai (végső koncentráció) és 40 pg/rni skorpió méreggel (végső koncentráció) és 100 pl inkuhálő pufíerrel tisztán vagy különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyület jelenlétében. A nem-specifikus kap28 csolódást 300 pmól veratridin jelenlétében határozzuk meg, és ennek a nem-specifikus kapcsolódásnak az értékét kivonjuk valamennyi többi értékből. A mintákat ezután Brandel szűrön leszűrjük (Gaithersburg, Maryiand, USA), ehhez olyan GF/G Unifiiter lemezeket alkalmazunk, amelyeket előzetesen 8,1 % polietllén-iminnel (20 pm/iyuk) inkubáltunk és 2 x 2 ml szűrési pufferrei HEPES 5 mmől; CaCU 1,8 mmól; MgSO4 0,8 mmól; koiin-kiorld 130 mmől: BSA 0,81 %; pH 7,4)mossuk. 20 μΙ Microscmtö® hozzáadása után a radioaktivitást folyadék szclntiilációs számlálóval megszámláljuk (Topeount, Paekard). A mérést megketfözve végezzük. Az eredményeket a triciumozott bafrachotoxin specifikus kapcsolódásának az összehasonlító
127 anyaghoz viszonyított százalékában fejezzük ki.
Eredmények
A fenti 1., 3., 5., 12.; 15., 18., 18., 20., 28-47., 49., 52,, 61., 85-69., 89. és 94-112. példa szerinti vegyületek IC50 értéke ki5 sebb vagy egyenlő 1 pméi.

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Vegyület, azzal jellemezve, hogy sz alábbiak közül választjuk;
    5 - 2..6-diterc-butil-4-{2-(2-(metíiamlno)etin-1,3~tiazoi~4-H}-fenoi;
    - 2,3-diterC“butil-4-[4-(bídroxímetd)-1,3~oxazol-2-ii]-fenoi;
    - 2!6-ditere-butit-4-{2-(1~(metíiamino)etilj-1:3~tiazoí~4~il}-fenol;
    - 2,6-diterc-butd--4-[2-(metoximetil)-1,3 -oxazol ·4-·Π]-ίβηοΙ;
    - 2,8-diterc-butii-4-{4-((metilamlno)metin~1,3-tlazo1~2~H}~fenol;
    íö - Ν~Π4~(3!5·-011θΓθ~0ιΗΙΒ4~ΚΙάΓοχιί€ηίί)~1 >3-tϊazol·2-H]~metil}~aceta mid;
    - etil-f4-(3!5-diterc~butil~4~bidroxífenii)-1,3~tía2ol-2-il]~metíl· karbamát;
    - 2,8~diterc-butil-4-[2-(morfohn-4-ilmetil)-1,3-tiazoi-4-ilj-fenol;
    15 - 2!6-dlferc-butíl-4-[2~(tiomorfolin-4nmelll)~1,3-tia2ol-4~ílj-fenői;
    - 4-(2-(a.nílmometil)-1 ,3tiazol-4ílj-2,8-diterc-butütenol;
    - 2:8-dlterc~butll-4-(2-{((2-(dlmetllamlno)-etöj-(metil)amlnoj-metií}-1, 3-tiazo l-4-il)-fenoí
    20 - 2,.6~diter€“butí1~4-{5~meiH-2-t<meliíamino)-nietn]-1,3-tíazol-4~íí}-fenöi;
    - 1 -(4-( 1ÖH-fenotiazin~2~il)-1,3~tiazel~2-ilj~metánamin;
    - N-{[4-(3,5-dHere-butil-4-hidroxlfenll)-1:3-nazöí~2-in-metlí}~N~ -metlíaeetamid:
  2. 2.5 - 1 -(4-(3s5~diterc~betil~4~metoxiíeniB~l s3~tiazöl-2~ll]~N~metil· m étén amin;
    - 2\8-diterc~butll-4-{2-f(etilaminc)-metil]-1 !3-tÍa2ot-4-ÍI}~fenol;
    129 * jf * ♦ « κ « « 4> ♦ ♦ »* * ** *
    - 2i8-diterc~bubi~4-{2-[(4-fefídpíperazin-1'-0)-metil]-1,3-tiazoÍ-4-H}-fenol;
    - 2.6-0Ιί©Γα·0υΐΠ~4~{2-1(4-ηιβυΜ ,4-diazepán-1 -d)-metd}-1,3-tiazo l-4-d}~f enol;
    - N{1[4-(4-anibnofend)-1 ,3-tsaz.oi-2~H}-etd}-N-rnetdamín;
    - 2.,8-'dUerc~bulU-4-}24'{*zöPB5pHarmno)-ínetO]-1,S-tíazoI^-d}fenol;
    ·· 2l8-dUerc-butU~4~}2~[(cik!öhexiíamino)-metii]~1,3~<ί3ζο1-4-Η}-íenol·,
    - 2:6~άΟβΓθ-0ιόΝ·4-{2·'ί(4-Ιζορ·ορΟρ1ρβΓ3Ζίη··1 - iO-metNj -l ,3-tlaζοί-4-OJ-fenol·
    - N-metd- 1 -(4-(10H-fenohazm--2-H)-1,3-113201-2-ÍQ-eiánamid;
    - 2,8-ditere-bufll~4~(2-((4-etíSpspefazln-1~d)-metH]-1,3~tíazol~4~ ~0}“fenol;
    .. N-{(4-(4-andinofenil)-1 ^-tiazol-S-ín-metHI-N-etilamin;
    ~ N-{[4~(1 OH-íenohazln-2-0)-1 ^-tiazol-S-ín-metill-etánamín;
    ~ 2,8-άί1βΓθ·-όυΙΟ-4-(2-{|4-(άΐίηβίΗ3τηίηο)-ρφβΓίεΙΙη-ί-Ν]-ηΊΐ©1Ν}·· 1,3-bazoi-4-0)-fenol;
    - i ~ (4 - (3,5 - d 11 e r c - b u ΐ 0 - 4 - h i d r ο χ 1 f e n U ) -1 s 3 -1 s a ζ ο 1 - 2 - 0 ] - m e t ii} - p b pendln~4~ol;
    • 4-metílpendl· 2-(4--(1 :T-bifenO~4-d)-1 R-imidazol-.O.-dl-etd karbamát;
    - 3,3-dlmetHbutll~2-í4-(4-pírro1idin~1-dfend)~1 H-imidazoi-2-d]-etd karba mát;
    - izopeníil-2~[4-(1; 1’-bdenli·· 4-0)-1 Η~0ϊ003ζοΙ~2~0]-βυ^8Γ~ bamát;
    - hexii~2-[4-(4,-bró:m-1,1 ,-ΡίίβθΗ-4-Η)-1Η-ίΓηί·ύ3ΖθΙ-2~ΐΙ)~©1Πkar barnái;
    **
    130 jÍ j* * *
    - &enzH-2-[4-(4-terc-bütb:fenh)-1 H-imidazo1~2-ll}-etil karba mát;
    - 3:3-dímetnbuth-2-Í4-(1,Γ-bifenH-imidazoí-2-n]-etil· karbamát;
    - hexii~2~{4-(4-pIrrolldin~ 1 ilf©nii)-1 H-Imidazol-2- i l]-et i l ka rba5 mát;
    - bexn-2-{4-(3,5-díterc-butd-4-bidröxifenH)~1 H-imidazöl-2-it]-etil karba mát;
    - 3,3-dim etil buti 1-2-(4-(3, 5-d iterc-b util-4-h idroxifen i I)-1 H-i mid azoi-2-dj-etilkarba mát;
    10 - 3,3-dimetilbutil-2-(4-(4-^010^110^ ii)-1 H-imidazol-2~iij~©til· karbamát;
    - benzí 1-2-(4-(3:5-dítero-buti1~4~hidroxifen 11)-1: H-imidazoi-2-it]-efilkarbamát;
    - benz!l-2-[4-(4-pírrolidíO~1:~ílfenH)-lH-imidazot-2-il;]-eWkarfea15 mát;
    - 2-fendetil-2-[4-{1,T-bífen1l~4-íí)-1 H-im!dazoi-2-il]-eíilkarbamát;
    - ΡυίΗ-2-(4-(4’-ΠαθΓ-1,r-biíenH~4~íf}~1 H~ímidazöí~2~ii]-efíikar~ bamát;
    20 - hutíi~2~[4~( 1,1' - fo if e rn i-4 - ii)-5-metil-1 H-ímídazol-2-iij~etilkarbamát;
    - butil-Z^-H-metsl-IJ !-bífenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ill-ettlkal· barnát;
    - hutíl-2 -í4-(4!-kíór~ 1,1 '-bifeoii-4-i|)-1 H-imidazol-2-íll~etilkar25 barnát;
    - butn-2-[4~<2'-fluor-1 , V-bifeníM-iB-l H-ímidazol-2-r!]-etilkar~ barnát;
    - ϋυίΗ-2-(4-(2'>4,-άΙίΙυοΓ-1,1 ’-bifeníl-4-0)-1 H-imidazol-2-íl}-etiItv i
    Φ φ4 κ >·% Φ ♦ « * 9 « * * * * Φ> φ φ ' φ * Φφ * * Φ* φ * Φ ΦΦ * W * * * * * * * φ ·-♦ karbamát,
    - 2,í3-dí-terc-botii~4~{2-[(propiiamlno)sneíhl-1,3~tiazol~4~n}~feηοΙ;
    - N-{(4-(10H-fenotiazín-2^H)~1 .S-tiazobS-íO-metni-IM-propil· amin;
    - N~{Í4-(1 ÖR-fenötiazm-2-ií)~1 i3-tiazoi-2-d}-metÍÍ}-bután-1amín;
    - N-{{4~(1 öH~fenotiazin-2-il)-1,3-tiazGl-2-iipmeth}-pentán'-1 -amin;
    - l-{[4-(3,5-di~terG~butil-4-bidroxifeníl)-1,3~tiazol-2-iipmeth}~piperidm~3~oS;
    - 1-(14-(3,5~dMerc-butU~4~hídroxifeml)~1 t3-tsazoi~2~n}-metü}~ -pirroíidin-3-ol;
    ~ (4-(10H-fenoílazín~2-ii)-1,3-t iazoi-2-il]-méta nol;
    - R, H-dimeth-N-{i4-(10H-fenobazin-2-ll)-1,3~tíazol-2-H]-meth}-amin;
    - 2-(2-((4-metitpiperazin-1~il)-metilj~1 t3-tiazol-4-il}-10H-fenotiazin;
    - 2-(2-(p5peridín-1-da-?eti1)-1,3-bazol-4-h]-1 OH-fenotiazin;
    - 2-{2~(piperazin-1 -ilmetb)~1,3-tiazol-4~H]~1 OR-fenotiazin;
    .. -j _ ([4 _{3,5 - d i -1 e r c - b u ti i -4 - h i d rox i f e n j 1) -1,3 · t i a z ο I - 2 - i I} - m éti 1} -azé ti din- 3 - ol;
    - 2-f2-(morfo0n~4-í1metH)-í,.3-ttazo1-4-il]-1 ÖH-fenotiazin;
    - 2-(2-ít som értőim-4-Hmeth)-1 ,3~tiazol-4-0)-1 ÖH-fenotiazin;
    - 2~{2~[{4-met0-1,4-dtazepán-1-0}-melil]-1,3~tíazöM~H}-1 ÖH~ -fenotlazin;
    - (3R>-1 -((4-(3,5-di-terc-butO-4~hidroxlfenO)-1 )3-tiazol-2-ilRmetil}~pirroildin-3-oí;
    132 κ «Φ * V ♦ « $> ♦ *
    4 *φ * 4 Κ $· »4 <* '♦ «
    4 * *♦
    - (38)-1 -((4-(3,5-di-terc-bütH-4-hidroxffeníO-1 ,.3-tiazoí-2-HJ-meW}-p i rrohd in-3-oh
    - 2,8~d Hlerc-brriíM-P-Cpirrol idin-1 ~llmetH)-í ,3-tiazol-4-iíj~f οποί;
    5 - S.e-di-terc-butil^-fS-^butilammoJ-metííJ-l ,3-tiazo1-4~ nol;
    - 2-{2~((4-etilpiperazin-1-il)-metJ]-1,3-tiazol-4-it)-1 OH-fenotlazin;
    - N-meti!-N~{|4-(10H-fenotiazin-2-H)-1 H-imidazol-2-il]-metH}10 -amin;
    - metB~{4~<1ÖH4fenotiazm~2/~iO“t>3-tiazöí-2-H)-rnetnkarbarnát;
    - bot11-(4-(1 0H-íenotiazín-2~H}-1,3~tiazol-2-iil-met Jkarbamát;
    - N-aoopontJ-N-{(4-(10H-fenotiazio-2-d)-1,34Ϊ3ΖθΙ-2-Η]~ΓπβΓ0}-amin;
    15 - 1-((4-(10H-fenotiazin-2-il)-1 (3~tiazoi-2-Hj-mef H}-piperidin~4-ol:
    - N-((4-(10H-fenotiazin-2-H)-1,3~tíazot~2-slJ-metH}-acetamid;
    - N-((4-(10H-fenotíazm-2-ii)-1 ^-tíazol-G-dj-metdl-botánamid;
    - 2,6-dí-tere-botít-4-{2-[(4-propJpiper3Zín~1-íí)~metill-1,3-tía20 ζοΙ-4~Η}-ίβηοΙ;
    - 2!0-d1“terc-botll-4-(2-(2-metil-1-(metilamino)~propiij~1,3-tíaxoi-4~B}-íeriOk
    - N, 2 - d i m e t B -1 - [ 4 - (10 H - f e η o t i a z l a -2 - Π) -1,3 - ti a z ο I - 2 - Π j - p rop á n -1-amín;
    25 N-{|4-(1 ÖH~feootiazin-2-i1)~1 !3-tiazol-2-hj-metd}-hexánamid;
    - (3R)-1-{{4-(1 OH-fenobazln-2 il)-1,3-tiazol-2~dj-metll}-plrrolldin-3-J;
    - (38)-1-((4-(1 üH-fenofiazln~2-il)~l ,3~ttazol-2-il]-metU}-pírroh* ♦ *
    *'*··*<
    dln-3-il;
    - 1-((4- (1 ö Η - ί e η ο ti az i π - 2 - i I) - i, 3 - ti a z ο I ~ 2 - i i ] - m e t i i) ~ a z e t i dί n - 3 - ο 1;
    - 2~{2~[(4-propilpíperazin-1-d)-metd]~1,3-03ΖθΙ-4-ί1}-1 ÖH-feno~ tíazin;
    - 2-{2-((4-acefíipiperazín-1-d)-metil}-1 ,3~Ιί3ζοΙ-4-Π}-10Ή-ί©ηοtíazln;
    - 2-(2-((4-butllplparazin-l - l;)~rnetíi)-'l ,3-tiazoi-4-il}-1ÖH-fenotiazín;
    - nietd-4-{[4-(10H-fenotiazin-2-0}-1 >3-tíaz<.d-2-ii]-met0}-piperazm-f-karhöxHát;
    - 4-{2-(aminometd)-1 H-ímídazol-4-i0-2!8~di-teíc-butdfanol;
    - 4-{2-((banz0amino)-matd)-1 ;3-bazol-4~ii}-2>8~di~terc-butil· fenol;
    - 4-{2-((4-acet0piperazin-1-b)~metdj-1:3-tíazol~4-d)~2(8-di-ferc-hulilíened;
    - N-metd-N-{(4-(10H-fenoxazín-2-íi)~1 ^-tiazol-S-íll-metil}-amin;
    - 4 -{2- (azetidin-1 -ikrsetíO-l ,3-tiazol-4-d}-2,6-dí-terc-batíifenol;
    - 2>6-di-terC“butd-4~{2-((4-buíitpiperazin-1-0)-metdj~1:3~tíazol· -4~il}-feno!;
    - but0-2-[4-(3'-kiör-1, r-bifenil-4-h)-1 H-imidazoí~2-H]-etilkarbamát;
    - butH~2-[4~(3’~ítu0r-1 JSbífenii~4-H}~1 H-imídazol-2-d}~etilkar~ barnát;
    - butH~2~[4-C4-izGbutHienií)~1 H-ímídazol-2-d]-etdkarbamát ;
    - banzit-2-(4-(4-ízobutíifend)-1 ;H-imidazof~2~H}~etHkarbamát'(
    - butn-2-í4-(3f-któr-4i-flyor-1,r-bífenil-4-íl)~1 H~imidazol~2~il]-etiikarbamát;
    134 * '*» ~ hutil-2-[4-(3’:4’-dIklór-1,1 ’-hiíemi-4-U}~1 H-smidazol-S-üj-etHkarbamát;
    - butll-2-[4-(4-propilfenii)-1 H-lmidazol-2-ii]-etilkarb3mát;
    - bufH-2-[4~(4-eiitíeniI)-1 H-imidazoí-z-lO-etilkarbamát;
    - butH-2-[4~(4'~ciano-1,1>~όΐίβηΗ-4-Η)~'1Η-ΐπτ5!ά3Ζθί~2~Η]-βίΠΚ3Γbamáí;
    - bütíl-2-[4-(1,4 ’ - b ife π i Ι-4-H)-S-etil-1 H-imidazo^-Hj-etilkarba·mát;
    - butíl-2-{4~(2,-klór-1 „ 1 !~bifenii-4-ii}~1 Η-ΐΓηίά3ζοΚ2-0)-δΟ0<3Γ0οmát;
    - bütH-2-[4-(2’;3'~difluor-1; r-bifend-4-íl)~1 H~imidazot-2-IIJ-elif~ karba mát;
    - bütil~2-[4-(2'-bróm-1,1 <-blfenil~4-ii)-1 H-írrndazöl-2-il]-etHkarbamáí;
    - bút11-2-(4-(3^,5’~difiuor-1,1’~bifení:M-íl)-1H-imjdazol-2-iI>-etilkarhamáí;
    - butil-2-[4~(2'~metoxi-1,1 ’-bifenil-4-il)~1 H~imidazol-2-íi]-etil· karbamát;
    - butii-2-[4-(3’-nitro-1,1 '-bifenH-4~d)-1 H-imldazoi-2-ll]-etiikar~ barnát;
    - butU-2-[4-(2ít5,~difluor-1,T’-bifend-4-ll)-1 H-imidazol-2-ii}-etiikar barnát:
    - butll-2-[4-(3f-metoxs-1 rr~hifenH~4~il)-1 H-imidazöl--2-U]~etiikarbamát;
    - metil~4-{[4~<3,5-dMérc-:bU'fU-4~hi:drox:ifenH}-1,3-tÍa20l-2~jl]met ;l}-p i perazi n--1-ka rboxi iát;
    - rrtetil-H-(35&-dí-íerc-buöl-4-tddróxifénil)-1 <3-fiazoi-2-il]-metiíkarbamát;
    * «
    C »í · N~{|4~(3,5-di~tere~butiM-bídroxifenh}~1,3~tíazGl~2~hj~rnetd}~ -benzaroid;
    • N-{[4-(3,5-di“terCbutH-4“hídroxiifenil)-1,3-tíazol~2-i{]-metn)-2·*
    -fendacetamid;
    5 - N-{H~(3,5-di-terc-butd-4-hidrGxifenil)-1,3~tlazol-2-dj~metil}-propánamid;
    - 14(4-(3,5-dMerc~bütH4-hidroxífeni1)-1 ,3-fiazöl-2-d]~metd}piperídin~4-jl-aeetáí;
    - 1~{{4-(3í5-dl~terc~bötd~4-hidroxlfenil)~1 .S-tíazol-S-iiJ-metii}10 -pbrohdín-3,4-dfOl és sóik,
    2, Egy vegyidet, mint gyógyszer, azzal |&i lem ez v e, hogy az alábbiak közöl választjuk
    15 - 2,6--ditere~butil-4-{2-[2-{metdamino)etd}-1 jS-tiazol-é-dJ-fenol;
    - 2,3· ditere~butd-4-[4“(hidroximetd)-1,3~oxazol-2-d]~fenol;
    - 2,6-ddere~buf 11-4-(2-(1 -(metilamino)etd]-1,3~tíazGl-4-iQ-fenek
    - 2,3--ddefe~bufil-4~{2-(metoxímetd)~1,3-oxazol~4-d]-fenol;
    - 2,6 - d 11 e re ~ b u t i I - 4 - ( 4- [ (m e t d a m i η o} m e t d) -1,3 ~ ΐ I a z ö l - 2 - i I} - f e n ol;
    20 - N - ([ 4 - (3,5 - d í t e r c - b u t d - 4 - b í d r ο χ i f e n d j -1,3 -1 i a ζ ο I - 2 - d j - m e t i I} -acetamíd;
    - etil-(4-(3,5-diterc-butd-4~hidroxifend}~1,3-íiazGl~2~d]-metil~ karba mát;
    - 2,3-dítere~hutil-4~[2-(möríobn-4~dmetd}~1,3”tiazöl-4~il]~fenol;
    25 · 2,8--d&tere~butil~4~[2-(bömöfföiln-4-ömeíd)-1,3-t»azof-4-d]-fenol;
    - 4--{2-(andínometil}-1,3-ΗηζοΜ-Ι1)-2,3-diíere-butdíenol;
    136 ♦ φ * «
    - 2,6 - d i t e r c - fe u t í í - 4 -(2-(((2- (d i m e t d a m i n o) -éti í j - (m e ti I) a m i η o ] - m e t d} -1,3 -1 i a ζ. ο I - 4 - I I) -fenol;
    - 2,6 - d I te r c - b u 1 i í- 4 - {5 - m el i I - 2 - ((m et ί I a m i no) - m e 1 Π] -13 - ti a ζ o l· 4 -11}-fenol;
    5 - 1-(4-(10H-fenotiazln-2-H)-1,3-tiazoi-2-dl-meíánamin;
    - N-{(4-(3;5~dífere-butd-4-hidFOXÍfend)-1,3-tiazol-2-d]-metd}-N- meti la cet amid;
    - 1 -{4~(355-dilerc~bufií-4~metGxííend)-1 ;3-0οζοΙ-2~ίΙ]-Ν-Γη©ΗΊmetánamín;
    10 - 2,δ-ditere-butíΙ-4·-{2~[(6ίilamíno)~metir!-1 ;3~03ζοΗ4~ΗΗθηοί;
    - 2,6 - d i í e re- b u fi í-4 - {2 -[ (4 - f e π d p í p e r a ζ I n -1 - i I) - metí íj -1,3 - fi a zoi~4~ii}-fenol;
    - 2:, .6 - d í te r c - b u t ií - 4 - {2 - ((4 - m e t ί I -1,4 - d í a z e p á η -1 - U) - m e t II ] -1,3 -tiazoí~4~ü}-fenob
    15 - N~{1 ~[4-(4-anibnofeníí}~1,3-tíazol-2-d}-etil)-N-metilamm;
    - 2,3~díterc-butií-4-}2~[(izoprop0aminö}-meíííj~l s3-fiazol-4~d}-fenol;
    - 2,6 - d i 1 e r c - fe u t í í- 4 -} 2 - [ (c í ki o b e χ I la m I η e} - m e ti í] -1,3 -11 a ζ o í - 4 - d} -fenol;
    20 - 2.6~díterc~buíb-4-(2-[(4-izopropdpíperazín-1-d)~metd]i-1,3-tiazoí-4-U}-fenol:
    - N - m e 111 -1 - · 14 - (10 H - f e η o t i a z i n -2 - i t) -1,3 - f I a ζ ο I - 2 -iJ j - e t á n a m i d;
    - 2(δ-0ΗβΓθ-όοΐ!ΐ-4-{2-[{4-ΘΐίΙρΙρβΓ3ζίη-1-Π)-ίηβίίί]-1,3~ίϊ3ζοΐ~4~
    -iíl-fenoí;
    25 „ H-{(4-(4-anilinofend)-l!3-tíazol-2-d}-rnetd}-N-etdamin;
    ~ n - {(4 - (10 H - f e η o t í a z i n - 2 - d) -1,3 - f I a ζ ο l - 2 - d} - m et d } - e í á n a m i n;
    - 2I6-dítero-butd-4-(2-{(4-(dimetdamíno)~p(perídin-1 ~d]-metd}~ -1,3-1 í a ζ o I - 4 - d) - f e η ο I;
    137
    - 1: -{[-4-<3s 5-cí iterc-but ii~4-h sdroxifeníl)-1,3~íía2:oí-2:-íÍ]-metil|-piperidín-4 -oí;
    - 4-fnetílpenti:!~2~f4-(l 11 ‘-bifeni 1-4-11)-1 H-ímídazoi-Z-ilJ-etílkarbamát;
    5 - 3,3-dlmetnbutb-2-í4· (4~pirrolidm-1 -HfeniI)-1 H-imidazoi-2-it]-efdkarbamát;
    - i z o p e n t ί I - 2 - ( 4 ~ (1. Γ - b i f e η H - 4 - iI) -1H - i m i d a z ο I - 2 - ί 1 ] ~ e t H k a r barnát;
    - hexil~2-{4~(4’-bróm-1 >r-blfenil-4-ili-1 H-iniidazol-2-in~etíi10 karbamát;
    - benzi l-2-14~(4-terc~b úti lfeníl}-1H4midazol-2-i0-eti1karba mát;
    - 3,3~d1 ’-Ρί7βηΟ~4~Π}-1 H-ímídazol~2-d]~etil· karbamát;
    hex!f-2-[4-(4-pfrröijdin~1-dfení1)--1 H~imidazoi-2~il]-etilkarba15 mát;
    - h a x i i - 2 - {4 · (3,5 - d i t e r c - b u t Π - 4 - h i d r ο χ í f e π H) -1H - i m i d a z o 1- 2 ·· ί I} -etUkarbamát;
    - 3!3-dimetilbutil~2-{4-(3>5-diferc~butil-4-hidroxifenb)-1 H-ímidaz ο I - 2 - H ] - e t i I k a r b a m át;
    20 - 3,3-0Ιίη:β1ί|·0υΙ0-2~[4-(4“ϊη©Ιθ'Χΐί©ηϋ)-1 H-ímída.zol-2-H]-etfl· karbamát;
    - banzii~2~H'-{^>5-ditere-butÓ-4“bldroxifenil)-1 H~imídazoi-2-il}-etiikarbamát;
    - benzd-2-H-(4~pírrobdin~1-ilfenii)-1 H-ímídazoi-2-il]-etUkarba25 mát;
    - 2“feníÍetd-2-[4~(ls 1 bitenll-4-il)-1 H-imídazQÍ-2-il]-etilkarbamát;
    - butii-2~[4-(4-fluor~l,t’-bifenil-4-i!)~1 H-imídazo!-2~H]-etnkar138 * 9 * ♦ Φ • φ χ «» χ ν χ.
    Φ Φ» *·».
    barnát;
    - hutif-2(4--(1,1 '~bifenn-4-i!)-5-meííI-1 Η~ϊ^ίά3ζοΗ2~Π1~©ίΠΚ3Γbarnát;
    - butíí-2~[4-(4’-meíiM J'-bifeniM-iiy-l Η~ΐπΰά3Ζθί~2··ίΙ]-etiikar5 barnát;
    - bufil-2~(4-(4'-klór-1... 1 bifenií-4-il)<-1 H-ímídazöl-2-d]~etiikar~ barnát;
    - butsl-244 '(2!-fiuor-i J’-bífenti^-flj-l H-tmídazo!-2-fi]-etiíkafbamát;
    10 - butif'~244-(2\4’-díf{«ör-1,1 '-felienΠ-4-iI)-1 H-fmídazoí-2-i'0~e1il· karbamát;
    - 2:6-dí-terc-butH-4-{2-í(propllamino)~metil]-1,3~θ3ζοί~4~ϋ}~ί©~ n öl;
    - N-((4-(1 OH-íenotiazin·· 2-11)-1,3-trazoí~2-ilj-metíQ-N-propíi~
    15 amin;
    - M-{Í4~(1 QH-fenotia2Írn-2-ií)~1,3-1ί3ΖθΗ2~Η1~Γηβ1ίί}^υ1ήη-1 -amin;
    - N-(í4-( 1 0H-fenotlazin-2-il)-1 ,3~tiazöl-2-íl]-metil}-pentán-1 -amin;
    20 - 1-((4-(3,5-di-te?'C~bötii-4-bidröXifenil)-1 !34ί3ΖθΙ-2-!ΐ]-ηΊ8ΐϋ)-piperidin-3~ol;
    - 1 -((4-(3,5-di-te rc-b úti l-4-h sdroxifenii)· 1,3-113201-24 Ij-metíi}-pirroíidin-3-oí;
    - [4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-fíazoí-2-ií}-mfötanöl;
    25 - N,H-dfmetH-H-{<4-(1 ÖH-fenotíazin-2-íl>-1,3-tiazöí^-iip-metU}-amin;
    - 2-{2-[(4-metílpiperazm~1 -íí)~matdj-1,3-tiazol-4-ÍI}-1 QH-íenofíazin;
    139 ♦ ·»·»'» * :♦ »* * » « Φ* *»
    - 2-[2~(pipendm-1-HmetH)~1,3-fiazot-4-ii3-1ÖH-fenotiazin;
    - 2-[2-{piperazin-1 -ilmetil-RI ,34iazol-44l]-1 OH-fenotiazin;
    - 1-{[4-(3,5~dí-terc-butd-4-hidroxifens!)-1,3-tiazol-2-ii]-meti!R
    -azetidin-3-ol;
    5 - 2-(2-(morfoHn-4-dmetli)-1 ,3-ΐΐ3ζο!-4-Π]-1 OH fenotiazin:
    - 2-Í2-(tiö'rooríoün-4-iimetO}-1,3~83ΖθΗ44Ι}~10Β-ίβηο1ϊ3ζίη;
    - 2~{2-[(4-meti!-1,4-ebazepán-l -H)-met.n}-1.3-tíazöl-4-il}-1 OH-fenotiazin;
    - (3R)-1 -((4-(3.5-dí-íerc-büfi!-4-bldroxifeeii)-i,3-tlazoí-2-íl3~me10 til}-pirroüdín-3-oi;
    - (3S)~1 -{(4-(3,§-di-terc~butH~4-hidro.xifenH)-1,3-ί!3ΖθΙ~2~Π]~Γη©~ tüRpirrolidín-S-oi;
    - 2(6-di~terc~botd-4-[2-(pirrolidin~1-ilmetii)-1 !3-tiazo1-4-it]~feno!;
    15 - 2,8- d i - tere- b u 18 ~ 4 - {2 ~ [ (b u ti i a ml η o) - m e ti I ] -1,3 - ti a z el - 4 4I} - f e no!;
    - 2-{2-[(4-etí!plperazin-14i}~metsS]-l ,3-tiazol-4-tl}-í'öH-fenotiazí n ;
    - N-metd-N-{[4-(i öH-fenotiazin~24!}-1 H-im!dazo!-2-t13-mefí!}20 -amin;
    - metd-[4-( 10H-fenotíazín-2-ίΠ-Ι >3-tíazol~2-B]-metHkarbamát;
    - butii-[4-(10H-fenQtiazln~24i)-1 .Ó-tiazol^-iil-metiíkarbamát;
    - N-neopentd-N-{(4-(10H-fenotiazm-2-ii)-1 >3-tíazo!-2413-metii|-arnsn;
    25 - öH-fenotiazin-2-ll)-1 !3~t!az.ol-2-í!}~metil}-plperidln-4-oi;
    - N-(|4-(1 OH-fenotiazin-2-H)-l, 34 iazoi-2-il]:-met H}~a cetamid;
    X Λ « Φ *«ΦΧ
    - Ν-{(4-(1 ÖH-fenobazln-2-li)-1:3~tlazöí~2~ilJ-metil}-butánamsd;
    - 2,6-di~terc-butH~4~{2~((4-propHpiperazin- ,3-tia~ zel-4-ii}-fenol;
    - 2í6-dí-terc-butíÍ-4-(2-(2-metil-1~(metilamino)-prop!l]~1,3-bazol-4~l Q-íenoh
    - N^-dimetil-l -(4-( 10H-fenöííazin--2--íi)~1 !3-tiazol-2-il]~propán-l-amin;
    - N-((4-(10H-fenotiazin~2-ii)-113-tlazol-2-íl]~met:il}-hexánamid;
    - (3R)-1-((4-( 10H-fenofiazin-2-il)-1 !3-bazol-2-i1]-metii}-pirroli~ din-3-il;
    - (38)-1 -((4-(1 OH-fenotiazln~2-U}~1,3-fiazoΙ-2-ΠJ-metd}~pirrolidin-3-ll;
    - 1-((4-(10H-fenofiazin-2-ii)-1Í3-tiazoí-2-ilj-metil}-azebdin-3-oi;
    - 2~{2-((4-prop0plperazin-1-0)~metil]-1 ;3-tiazol-4-il}~1 ÖH-fenotiazin;
    - 2-(2-((4-acetllplperazin-1-il)-metil(~1 s3-tiazol-4-il}-1 OH-fenotlazin;
    - 2-(2-((4-butilplperazin-1-il)-mebl1-1 ;3-ti8z.oS-4-il)-1 OH-renotiazin;
    - metll-4-((4-(1OH-fenotlazln-2-il)-1 )3-tiazol-2-il]-metiÍ}-piperazln-1-karboxilát;
    - 4-[2-(aminőmetiI)-1 H~imidazöl-4-ilj-2:S~di~terc-butHfenol;
    - 4-{2-((benzbamino}--metil]-1(3-4iazoM-H}~2(6-d!-terc-butn~ fenol;
    - 4~{2-((4-acetilplperazin-1~il)-metill-1 !3-fiaznl-4-il}~256-di-terc-butílfenol;
    Ν~Γηβ0Ι-Ν-{(4-(10Η~ίοηοχ3ζΙη-2-ϋ)-1:3-tlazoi-2-il]-metil}-amln;
    141 * * ♦ Λ· « X ♦ ♦ ♦ * » « « *'*«♦ ♦ Α ««Μ« Κ » φ >
    # ** ♦ <Φ0> *β>
    - 4 - [ 2 ~ (a ζ & t ί d ί η -1 - U m e t U) -1,3 - f í a z o! - 4 - i i j - 2,6 - d i - t e r c - b u t Π f e n ο I;
    - 2,6 - d 1 -t e r c - b u t H - 4 - {2 · f (4 - b u ti i ρ ί p e razin -1 - i í) ~ m e t i íj -1,3 -t i a z ο í ~4-ü}~íenol:
    - butU-2-[4~(3‘~idór-1 ,Γ-0ίίβηΗ-4-ϋ)-1Η~Ιίη103Ζθί~2-ϋ]-βίί0ζ8Γ035 mát;
    - butÍI-2-[4~(3!-fluor~1 <r'-bífenil~4-d)-1 H~imidazol-2~iipaídkarbamát;
    - buíd~244-(4dzobutilfenü)~1 Hd mid ζζο02-Η}·-etil karbamát ;
    - benzd-2-{4-(4-rzobutílfenií)-1 H-ímidazoí-2-H]-etilkarbam.át;
    10 · 0υίϋ-2-[4~(3'-ΚίόΓ-4’~ίίυοΓ-1,1 !-míeml-4-H}-1 H-imidazcd-2-H]~
    -etdkarbamát;
    · büin2”Hí3\4'~diktőr-1 „V-bifaoií^-iO-íH-lmidazol^-Hl-etHkarbamát;
    - buíH~2-[4~(4-prGpHfenÍÍ)-t H-lmidazGí~2dy~eidkarbamát;
    15 - butil~2-f4~(4~eidfenH)~1 H~imidazol-2-0j-otdkarbamát;
    - butii-2-[4-(4!-cíano-1 ;r-bííenil~4-d}~1 H~imidazGl~2~H}-et?lkarba mát;
    - butjí-2-(4~(1,1 ,-bífenH-4-H)~5~etb~lH-imidazoW-ilJ-etiikarbamát;
    20 - butíl^-H-fZ’-klár-l ,1 !~bifem1~4~il)~1 H~s?iddaz.o1~2~iiJ-et0karba~ mát;
    - b ut í l· 2 -[4 - (2 ’, 31 ~ d i f Sü o r-1: Γ -b í f e n i S -4 -ü)-1H - i m id a z o í - 2 - i l ] - e í i I ~ karbamát;
    - butii-2-|4-(2!-bróm·· 1,1 ’~bHeníi-4~0)1 H-ímidazol“2-bj-etiikar~ 25 barnát;
    - b u t i I ~ 2 ~ [4 - (3 ’,.51 - d if I u o r-1,1 * -b íf e n i I - 4 - sí) -1H~ i m id a zο I -2 - H} -et s 1 karbamát;
    - butíl~2-[4-(2’~motoxl~1, r~bifeod-4-ii>-1 H-imsdazol-2dij-etd142 karbamát;
    ~ but!l-2-[4-(3’-nHro-1J’-bífenil^-HI-IH-ímídazol^-ilj-etilkarbarnát;
    - έ)υίϋ-2-(4-(2’>5,-άίίΙυοί-1,Γ-0ίί©ηΗ-4-ϋ}-1 H-imidazol^-Hj-etil· 5 karbamát;
    - ΡοΡΙ-2~(4·-<3,-ΓηβΐΌχΜ , 1 !-bifeml-4-lt)-1 H~imídazöí~2~iij~etilkar~ barnát;
    - m e ti I - 4 - {[ 4 - (3,5 - d i ~ te re - b u t i I - 4 - h I d r ο x i f e η i I) -1,3 ~t í a z ο i -2- i I ] m e t i I} - p i p éra z i n -1 ~ k a r b oxi lát;
    10 - ma dl - [4 -· (3,5 - d í - te re- b u tii - 4 - h i d r ο x í f en il) -1,3 ~ t i a z o l· 2 ~ h ] ~ m e tOkarbamát;
    - N-{l4-(3..5-di-terc-butll-4-bidroxifenll)-1 :,3·4!3Ζθ1“2~Η]-ΓηΘΐίί}~ -benzamid;
    - N-((4-(3.5-di -fere- butil ^-hidroxírenll)~ 1,3-tiazoí~2-Hj-metü}~2 15 -fenilacefamid;
    - N-((4-(3 !5-di-tere-butil-4-bidroxífenil)-1 ^S-tíazoí-C-ííj-metíí}-propánamid;
    ·· 1-((4-(3,3~dí-tero-butil-4~hidroxlfeníl)-1 ,3-tiazol-2-ilj-metil}~ p i p e ri d í n - 4 - í í - a c e t á t;
    20 - 1-{(4-(3,5-di-terc-butil-4-bidroxifenh}-1,3~tiazol-2~il]~m éti í}-p ir ro I id i n-3,4-d i oí és gyógyszerészetííeg^ alkalmazható sóik.
  3. 3. Gyógyszerészeti készítmény, amely hatóanyagként legalább 25 egy 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
  4. 4. Egy alábbiak közül választott vegyűlet alkalmazása - 2,3-díterc-botíl-4-(2-(2-(metdamlno)etil]~1,3-tfazol-4-H}-fenol;
    143
    - 2,6-diterc-butil-4-(4-(hidroxímetilj-1 ί3-οχ3ζοΙ-2-ί1}-ίβηο1;
    - 2,6-diterc-bu ti 1-4-(2-(1 :-(metiIamino)etil]~1,3-ίΪΒΖοΙ~441}4βηοί
    - 2,6~diterc~b'UfciM-[2~(metO'xlmetH)ri ,3~öxazol~4~H]-fenői:
    - 2í6-díterc-but0-4-{4-((met0amíno)met0]-1,3-ϋ8ΖθΙ-241}4θηοΙ;
    ·· N~{H~(3>5-diterc~butil-4-bidroxdfend)·· 1 R-iiazoí-B-Hj-metH}-acetamld;
    - etii-[4~(3.5-tílterc-butil-4-hidzoxifenΠ)-1,3-tiazol-2-ilj-metsikárbám át;
    - 2!8-diterc-buUI-4-í2-(morfcdin-4-ilmetd)~l , S-tlazol-á-dj-fenob;
    - 2,6-drterC“butil-4-(2-(tiomorfo1in-4-llmetii)-113-tiazol-4”H]-fenol;
    - 4-(2-(anilinometi1)-1 .S-tlazol-á-iiJ^^-dHerc-buWfenol;
    - 2, 8-d iterc-bet 0-4-(2-((12-(3 Imát Ham ino}-eti1j-{mefri)aminob ~metit}~1,3-ttazol-4-ii)-fenol;
    - 2í8~dítoro-butd-4-(S-metll-2-((metiiamínc)~metH]-1 ,3-tiazol~4~ 4l}~íenoí;
    - l.-[4-(1ÖH-fenotíazln-2-iÍ)-1 /S-tíazol-Z-ilJ-metánamm;
    . :N-{[4-(3.5-dítero-butd-4-hidroxifenií)-1,3~tíazol-2-il(-metil}-N~ ~m éti la cetam id ;
    - 144-(3,5-0ΗΘΓο-0υΐ!ΐ~4~Γηβ1οχ1ίοηϋ)-1,3~tíazo1-2-ilj~N-metil· motánamín:
    - 2,6-diterc-butii~4-{2-f(etiiamino)~metiy-1 (3-tíazoi-4~U>-fenol;
    - 2!6dítere~bulb-4-{2~[(44enilpiperazm-1~U}-metíÍ}~1,3-tlazol-4-d}-fencL
    - 2 (6-d iterc-but i 1-4-(2-( (4-metd-1 ;4-diazepán~1~ii)-meíilj-1,3-tiazoM4í}4enöí;
    - N~{1~(4-(4~aníUnofeníl)-1,3-tíezel-2~il]-etil}~N-meíilamín;
    144
    - 2,6 - d i t e r c - b u t II - 4 -} 2 - ((I z o p r o p 11 a m i η o) - m et i I ]-1,3 -í1 a z o i-4 - II} -fenol;
    - 2!8-diterc-butfl-4-]2-((cíklobexHamíno)-metMj~1,3~tiazöl-4-tl}-fenol;
  5. 5 - 2>6-dlferc-butil-4-{2-((4-(zopropi]plperazln-1 -11) - met 11]-1,3-ts a ZöM-üj-íenoi;
    - M~metíl-1-(4-(1 ÖH~fenötiazin~2~d}-1,3”tiazo-!-2-d]-eíánamid;
    - 2)6-0Ι1©Γ0-
  6. 6υΙΙΙ-4-{2-((4-©ϋ1ρΙρ6Γ3ζ1η-1 -íl)-met0]~1 (3~tiazol~4~ ~H}-fenoí;
    1.0 ·· N-{{4-(4~anHinofenh)~ 1,3-t§azoÍ~2-il]~metíl}-N-efdamin;
    - N-{[4-(10H-fenotíazin-2-ll)-1 ί3-1ΐ3ζο?-2~0]~ίΤϊθ1Π}-βΙόηοπιΙη;
    - 2>6-άΗβΓθ-0υ1ίΙ-4~(2-{[4··(άίτη©Ι1ΐ3Γη1ηο)-ρ1ρβΓΐάΐη“1-1Ι]-ΓηβΒ1}-1,3~tfazöi~4-ll)-fenül;
    . 1-((4-(3,5-dltefc-bufll-4-bidroxlfeníl)-1 !3-tiazol-2~HJ-metH>-piperidtn-4-ο!;
    - 4~metHpentd-2-(4-(1 J'-blíemMdQ-IH-lmidazo^-Hl-etHkaFbamát;
    - 3,3-dímetdbutH-2-(4(4-plrrolldln-1 -0fenU)-1H-imidazol~2~il}-et'Hkarbamát;
    20 - izopentH-2-{4~(1,1 ’-bífenn.-4-il)-TH-im}dazo!-2-H]~etükarbamát;
    - hexH-2-[4-(4’~brőm-1,1 b If en i I-4 -11}~ 1 H-4midazol-2-ni-etil· karbamát;
    - benzlf-2-(4-(4“terc-butjl'fenH)''1H-ímldazol-2-ii:]-etHkarbaniát;
    25 - 3:,3-dsmetllbutlS-2-[4-(1 (Γ-51ίβηί1-4~!ΐ)-1 H-imldazoí-S-ííl-etHkarbamát;
    - hexíí-2-[4-(4-p!rroltdin'-1-ilfenn>-1H~imtdazol-2-Ul-etilkarba:mát;
    Ví
    145
    - bexH-2-t443>5-dHere~butH-4~bídFO5dfemí)-1 H-imidazoí-2~Hf-etükarbamát;
    - 3,3-dimetObuf0-2-(4-(3,5-d íterc~butil-4-hjdroxifenO)-íH-imidazo^-üj-etükarbamát
    5 - 3,3-dimetilbut0-2-(4-(4-metoxlfen0)-íH-imidazo5-2-íi]~etií~ karhamát;
    - benzl02-(4-(3,5-d Iterc-bufü~4~hidroxifenO)-1 H-imidazol-2-ilj-etükarbamát;
    - benzi 1-2-(4-(4-pírro-Hdín-1 -OfenOl-IH-imidazol-S-Ol-etOkarbatÖ mát;
    - 2-fenitet0-2-[4-(1 ,r~bifenil-4-il)-1 H-imidazoi^-OJ-etllkarbamát;
    - butd-2-[4-(4’ fluor-1,1 ,-bifenb-4-d>-1H4rm'dazot-2-il]-etilkar~ barnát
    15 - but0-2-[4-( 1,1 ^011600-4-0)-5-^810-1 H~ímidazol-2-dj~et0karbamát
    - butO-2-[4- (Ο'-ηΊβίΟ-1,1 ‘-bifenO-d-IO-l H~imídazoi~2~0]-at0karbamát:
    - butll-2-{4-(4<-klőr-1 ,r-bifónO-4~O)~1 H-lmidazol-2-0]-et0kar20 barnát;
    - b u t i 1 - 2 - (4 - (2' - f I u o r -1.1' - b I fen i I - 4 - i l) -1H - i m i d a z ο I - 2 - i I ] - e ti lka r ~ barnát;
    - butil-2-(4-(2!,4!-difluor-1 ,r~blfeml-4-d)-1 H-imidazol-S-íll-etHkarbamát
    - 2,6-dl-terc~butii-4-{2-{(prop0amine)-met0)-1,3-tíazöM~il}-fe~ nőt;
    . H-{[4~(1ÖH-fenctiazin-2~H)-1 t3-tiazö;-2-ílj-metll}-H-propO~ amin;
    148
    - Ν-{ί4~(10H-fenot.lazm-2-il)· 1 p3-tiazol-2-il]-metil}-bütán-1-amln;
    - Ν-{{4-< 18H-fenotiazl:n-2-iÍ)~1 .S-tiazol-S-HJ-metill-pentán-l-amin;
    5 - 1 -((4-(3,5-di-ierc~butll-4-hldroxlfenil)-1,3-tiazöl-2-il]-metíi}~
    -piperidin-3-ol;
    - Ί -((4-(3,5~di~ferc-butíi-4~hidröxífenü)-1,3-tíazöl-2~H}-metíi}-pirrolidin-3-ol;
    - (4 - (10 H - f e η o t i a z i n - 2 - i 1) -1; 3 -1 i a z ο I- 2 - i í ] - m e t a η öl;
    10 - N, H-d lm etil-N-((4-( löH-fenotiazin-2-ili-l ,3~tiazöl-2-iij~metíl}-amin:
    - 2-{2-((4-metilpiperazln-1 -íl)-metil]-1,3-liazöi-4-l!}~1 GB-fenotlazin;
    - 2-(2-(piperidin-1 -ilmétil)-1,3-tiazol-4-il]-1ÖH-fenotiazin;
    15 - 2-{2-(piperazln-1-limeíil)-1,3-tiazol-4-il]-10H-fenotiazin;
    _ 1 -((4-(3 t5-di-fere-butil-4-hidroxifeníl)~1,3-tiazoÍ-2- il]-meíii}-azetidin-3-ol;
    - 2-i2-(morfolln-4-ilmeiii)~1,3-tiázol -4 ~ i i}~ íÖH-fenotiazín;
    - 2-(2-(tiomorfohn-4-ílmetd}-1, 3-t iazo l-4-iíj-1 OH-fenotiazin;
    20 - 2-{2-((4-metil-1,4-díazepán-1-il}-metii}~1,3-ííazöl-4-ií}-10H•fenotiazín;
    - (3R>-1-((4-(3,S-di-teTC-butil.^-hidfoxifeniíl-i.S-tiazol-S-in-m:©tí l}-pi rro I idi n - 3-ol;
    - (3S)-1-((4-(3, S-dí-terc-butí l-4-hídroxif enil)-1,3~líazöi~2~üj-me25 t i l}- p I r r ο lid I n - 3- ο 1;
    - 2,8~d i~terc~butí I-4~!2~<p I rf öl idin~1-ihoetií}-1,3-tiazol-4-íl]~fenoí;
    - 2,6~diiere-bütil-4-{2-{(butiiamino}-meíi0-1,3-tlaxQl-4~íiJ-fe147 • ·ί· «·« női;
    - 2-{2-((4-etiipiperazin-1 ;3-iiazol-4-H}-lÖH-fenottazin;
    - N~metil-ht“((4-(1ÖH-fenotiazin-2-d)~1 H-imidazol~2-il]-metii}5 -amin;
    - metil-(4-(1 öH-fenotiazin~2-ii)-1 >3-tÍazol-2-H]-meWkarbamát;
    - butii-[4-(10H~íenotjazin-2--H)~1 t3-tiazol~2-il)~metíikarbamát;
    - N-neopentil-H~{[4-(1 ÖH-fenotiazin~2-il)-1 t3-tiazol-2-íÍ]-metd}-amin;
    0 _ i -((4-(1 0H~fenotiazin--2-i1)~1 !3~tiazöl~2-l!]-meíil}-piperidin~4-ol;
    - N - (14 - (10 H -f e π o ti az i n - 2 -I1) -1. .3 - ti a z ol - 2 - i I ] - m et i I} - a c e 1 am i d;
    - θ H-fen otiaz in-2-4)-1,3-tiazol-2-iIJ-metii}-butanamid;
    - 2!3-dl-terc-butil-4-{2-((4-propilplperazln-1 -i1}~metil]~1,3~fia5 zoi-4-ii}-fenoi;
    - 2,8-d i-te re- bu ti l~4~{2~(2~meti 1-1-(metil ami no)-propil]-1:3-tiazol-4-il}~fenot;
    - N,2-dimetil~1 -{4-(1 0H-feneííazin-2-i|)-1 ;3-t(azot-2-il]-propán-1 -amin;
    0 - N-{(4-( 10H-fenotiazin-2-il)-1 !3-tiazol-2-líl-metil}-bexánamid;
    - (3R)-1 -{|4~(10H-fenQtiazin-2~il)-1,3-fiazol-2~ii]~metii}-pirrolidln-3- i I:
    - (3S)-1 --((4-( 1 ÖH~fenoíiazin~2~ii)-1,3-tiazol-2-ilj-meí4}-pirrolidin-3-ii;
    1 -((4-( lOH-fenotiazin-2-il)~1!3-tíazol-2-ilJ-metil}-azetidin-3~ol; 2-{2~t(4-propnpiperazin~1-4}~metilj~1,3-tiazoi-4-ii)-1 tiazin
    148 * * «
    - 2-{2-í(4-acetiipiperazin~1~ii)-metál-1,3-ti'azol-4-d}-1 ÖH-fenoíiazin;
    - 2-{2~((4-butiiplperazln-l-ii)-metíi}~1,3-tia2QÍ~4~n}~1 ÖH-f@no~ tíazin;
    - me01~4~{f4~(1 ÖH-fenotíazín-2-d)-1 t3-tíazol-2-d]rneííl}-pípe~ razin-1~karboxdál;
    - 4-12-(aminometí1)-1 Η-ίηιΐΡηζοΙ-4-ϋ]-2:8-εΟ-1θΓθ-Ρο1ϋΙ'βηοΙ;
    - 4-{2“[(benziiamíno)-metí1]-1>3~0azol-4-íi}-2,6-di-terc-buí!l· fenol;
    - 4-{2-í<4-aeefHpiperazín-1-b)~metil]~1,3-113201-4-11)-2,8-01-1010-bulHfenol;
    - N-mef0-N-{í4-(10H-fenoxazln-2-4)-1^-tiazol^-HJ-metH}-amin;
    - 4-(2-(azetidín~1 -dmetü)~1,3-tiazöM-H}-2.6~dí~ferc~foutUfenol;
    - 2l6-di-terc-butil~4“{2~((4-bulí1piperazín-1 -íí}~metbj-1,3-tíazol· ~4~y}~fenol;
    - buti Ι-2~(4~{3!-kló r-1,r~bifenil-4-H}-1 H-imidazoí-2-íí]-etHkarbamát;
    - butH-2-f4-{3’~fluor~1, r-bifenli-4~í1)-1 H~umdazot-2-ll]~etílkarbarnáí;
    - butd~2~{4-(4-lzobutdfenil)-1H-imida2ol-2-n]-e01karbamát ;
    - benzíi-2-{4~(4~izobutí1fenlt)~ 1 H~irnídazöl-2-ilj-etí lka rbarn át;
    - foutd-2~f4-(3’~kíór-4’-fluor-1 ,r-blíend~4~ii)-1 Η-ίπυύ3Ζθ1-2-Π]~ -etdkarbamát;
    - butd-2-(4-(3!!4,-diklór-1 ,Γ-βΙίβηΙΟΑ-ΗΟ-ΙΗ-^ΐύοζοΙ^-ΗΙ-βΙΠkarb árnál;
    - but11-2-[4- (4-propi1fend)-1 H-ímídazol-2-il]-etilkarbamát;
    - butii-2-[4- (4~etilíeníi)-1 H-imidazol-2-d]-etí1karbamát;
    149
    - butO-2-(4-(4f-eíano~1: r-bifen0-4~0)-1 Η-ίΓηΐύ3Ζθί-2-0(-βίϋΙ<3Γbaroát;
    - butO-2-(4-(1,1 H-irnídazo1-2-íf}~etdkarbamát;
    5 - butd-2-(4-(2'-klör-1,1 ‘-bifenO-4-O)·· 1 Η4ίηί(ΐ3ζοΙ-241]-Θί0^3Γ03mát;
    - butO-2-(4-(23'-dffIuor-1, l’-báíen0-4-0)-1 Η-ϊΓηίό3ζοΙ-2~Η)-0ΐΟkarbamát;
    - b td 0 - 2 - (4 - (2 ‘ - bró m -1 (1 ‘ - b de n 0 ~4 - il) -1H - hal d a ζ ο I - 2 - 11 ] - e t il k a r ~ 10 barnát;
    - buto-2-[4-(3\5'-ddiuof-1,1'-bifení 1-4-0)-1 H~b?ddazcd-2-d}~et0~ karbamáí;
    - butO-2-(4-(2!~fnefoxÍ-1, 1 !-bden0-4-d)-1 H-imidazöi-^-HJ-etHkarbamát;
    15 - butO-2-H“(3'-nitro~1, r~hifend-4-0)~1 Η-!Γηϊά3ΖθΙ-2-0]-©ΐ0Κ3Γfo árnál;
    - but0-2-(4-(2';5t-cbflaor-1 , T'-bífeo0-4-0)-1H·4m!dazol·2-dl-et0kaf barnát;
    - b'U'í0244-{3’-metoxi-1b.1‘-bif'eniM-H)~1 H-OTOdazöl-S-Oj-etOkar20 barnát;
    - metil-4-{[4-(3,'5-di-terc>but:H~4-h;idroxífenU)~1:,3-θ3ζ<0~2~0]metO}-pfparazín-1 -karboxOát;
    - Γηβ10~[4-(3ί5-άί-ί©Γθ-όυ10··4-ΚίάΓθχΡβηΝ)-1,3dfazol-2~03~Fnetiikarbamát;
    25 - N-{(4-(3,5-dl-terc-but0-4-hídroxdend)-1:,3-tiazoí-2-Hj-mefd}-benzandd;
    · N~{(4-(315-dÍ-tere-butO~4~hidroxífenO)-1.3-tiazöl~2~il]-metH}~2~ -fen dacé tarád;
    150
    - Ν-{[4-(3,5-ά!~Ι©Γ€-όυ111-4~ίιίάΓθχ1ί©ηΠ}-1 ,3-tiazöl~2-il]~nietil}~ -propánamld:
    - 1 -(Í4-(3,5-di-tere~buti1~4~hidroxifenil)-1,3-tlazo1~2-h]-metil)piperidin-4-li~acetát:
    - 1 -{[4-(3!5-dl~ferc~but.il~4-hidroxifenll)~1,3-tiazol-2-ilj-mefil)~p írről lel ln-3,4-diol és gyógyszerészetlleg alkalmazható sóik olyan gyógyszer előállítására, amely az alábbi bárom hatás közül legalább az egyikkel rendelkezik:
    - gátolja a monoamin-oxidázokat különösen a B monoaminoxidázt,
    - gátolja a 11 pld peroxáclót,
    - moduláló hatása van nátriumcsatornákkal szemben.
    5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezv e5 hogy az előállított gyógyszer· valamely alábbi betegség vagy rendellenesség kezelésére szolgál: Parkinson-kór, aggkori demencia, Alzheimer-kór, Huntington-kór, izonisorvadásos laterális szkierózis, skizofrénia, depresszió, pszichózisok, migrén vagy fájdalmak, különösen a neuropátiás fájdalmak.
    8. Egy alábbiak közül választott vegyület alkalmazása.
    - 2,8 - d i t e r c - b u t i 1 -4 - {2 - (2 - (m e 1 i I a m i η o) e 1 i I)-1,3 -11 a z o! - 4 - H } - í e η ο I :
    - 2,8-ditero-butl 1-4-(4-(hidroximet 11)--1,3~oxazol-2~il]~fenoi;
    - 2,8-diterc-butli-4-{2-(1-(metii'amino)eill}-1,3-tiazöl-4-li'}-fenol:
    - 2,8-diterc-buti 1-4-(2-( rnetoxim etil)-1:3-oxazoí-4-ilJ~fenol:
    - 2,8-diterc-buti 1-4-(4-[(metilam in o)metll}-1,3-t lazol~2~il)~feool;
    * *
    151 »»»
    - Ν {ί4-(3,5~άΙΙδΓ€-5υΐΠ-4-Κ00Γθχ4βηΠ}~1..3-1ί3ζοΗ2-ΐΠ~ΓηβίΠ}~
    -a cetamld;
    - éti 1-(4-(3,5-ditefC-butB~4~hidroxííem;}-1,3~ίϊ3Ζθ1-2-íí]-metil· karbamát;
    - 2,6~díterc-butíi-4-i2-(morfolin~4-Umetil)-1 !3-tíazoi-4~ii}-fenol;
    - 2:δ-diterc-butíl·4-i2-(tíomorfo1íπ-4~ilmet!l)-1 s3-tiazol-4-iil-fe~ női;
    - 4~[2~(anilinometil)-1,3-tiazei-4-01-2.8-diterc-butiífenol;
    - 2,6-diterc-buti 1-4-(2-{[[2~(dimetiiam in o)-eti l]-(metíi)ami no]~ -metii}-1,3~1ίηζο1-4~·ϋ)-ίΘηο1;
    - 2,6~diterc-butd-4-(5-metii-2-((meiilamíno)-metil]~1,3-flazo!-4-U}~fenol;
    - 1 -(-4-(1 OH-íenotiazm-2-H}-1 !3~fíazol-2-ll]-metánamin;
    - N-{[4-(3,5-diterc-butU-4-hidroxifenll)~1,3-tiazoi-2-íl]-mettl}-N-meíílacetamid;
    - 1 -(4-(3 55~diterc~butíi-4-metexífen 0)-1,3-t iazol-2~il]“H~meti imetánamin;
    - 2)8-díterc-bntO-4~{2-((etOamino)~metOj~1,3-t!azol-4-íQ-feno1;
    - 2,6-diterc~bütil~4-{2~i(4~fendpípeFazin-1-d)-metii]-1,3-tiazol-4-0}-fenoi;
    - 2,6-diterc-butO-4-{2-((4~metO-1,4~diazepán-1 -0)-metíl]-1,3-líazoí -4-0}-fenol;
    - N-{1 -{4~(4~anUmofenO)~1,3-Ιΐ3Ζ0·Ι-2-ίΠ-β1ϋ}-Ν.-.πι©'Ιΐ}3Γηίη;
    - 2>8-diterc-bntO~4~}2~[(izepropOamino}-metiÍ]-1,3-tiazol-4-0}- fenol;
    - 2!δ-άίί©Γ0-όΰ1Ι1-4-}2-((οίΧίο0δΧίί3Γηΐηο)-φβ1ϋ]-1,3-1ί3ζο1-4-0|-fenoi;
    - 2;6~díterc-but0-4-{2-[(4-izopropílpíperazin~í~0)-met0j-1,3-íia9 *
    152 ζοΙ~4-11}~ίοπο1;
    - N-metil· 1-(4-(1 OH-feootiazin-2-d}-1 ^-ííazol-S-Hj-etánamíd;
    - 2,8-díteFC-butO-4-(2-((4-etHpíperazín-1-il)-metífl-1,3-Ι$8ΖθΙ-4~
    -IQ-fenol;
    5 ~ N - {[4- (4 - a n i I ín of e π I í) -1/3 - ti a z o 1-2-í I] - m e 10} - N - et H am i n;
    - H-{[4~(10H-íenotiazin-2-U)-1 .S-bazol^-iij-metiQ-etánemin;
    - 2,6-diíeFC-büti1-4-(2-{(4-(dimetílamlno)~pipendIn-1-íl}-mefH}-1 ?3-tiazol~4-H)-fenol;
    - '1{H-(3.5-diferc-botli~4~hidroxlfeoli)-1,3-tiazol-2·0j-mebl}-p;10 peridin-4-ol;
    - 2,6-εϋ-1©Γ0~0υ1ΐΙ-4~{2-((ρΓορ93ττ!ίηο)-Γη©1ίΙ]-1,3~fiazoS~4~d}~íenoi;
    - R-{í4-(10H fenotiazin-2-0}-1,3-tsazoí-2-il]-metd}-N-propOamín;
    15 - H~{[4-{1ÖH-fenotiazm-2-d)~1,3-tíazoí-2~iil-metH}-bután~1 -amin;
    - N-{(4-(10H-fenotíazm-2-d)~1,3-tiazol-2-OJ-metO}-pentán-1 -amin:
    - 1 -{[4 •(3.5-di-terc-butd-4-hldroxlfeall)-1 ^-tíazoí^-iil-rnetil}20 -pipendim-3-ol;
    - 14(4-(3, S-dl-terc-feut^-bfdroxifen H)~1,3-f jazöt-2-H]-rnetO}~
    -pirroíídín-3-ol;
    - [4---(1 GH-fenotlazln-2-d)-1,3-t1azol-2-íí]-metanoi;
    - N,N-dímetil-H-((4-(1 öR~fenoíiazm-2-11)-113~tíazei-2-ííJ~metll}25 -amin;
    - 2-{2-((4~metdpiperazm-1-iH~metsí]-1,3-Ιΐ3ζο1-4~ϋ}-1 OH-fenotiazln;
    - 2~{2--(pipendm-1 -itmeid)~1,3-tiazol-4-dj-1 ÖH-fenotíazin;
    V*
    153
    - 2 - [ 2 - (ρ ί ρ e r a ζ i η ~ 1 - i i rn éti 1) -1,3 -1 i a z ο I - 4 - i I ] -1 ö H - f e η o t í a z. i n;
    - 1 -((4-(3 s5-di-terc~bufil-4-bídro.xifanii)-1 ^-tiazol-^-ilj-metil}~azetidin~3~öf;
    - 2-í2-(morfolln-4-llmotil)-1 /Stíazoi-Ailj-I OH-fenotlazín;
    5 ·· 2-(2-(bomorfobn-4-0metil)-1 !3-tlazoi-4-li]-1 OH-fenotiazin;
    ~ 2-{2~((4~meti1-1,4-áiazepán-í-il)-metilj-1, 3-tiazoi~4~ii}~10H-fenotiazin;
    ·· (3R)-1 -{[4-(3,5-di-tero-butil-4-bídroxit'enil)-1 ,3-tlazo1~2~il]~metll}~p i r roi id in-3-ο I;
    10 - (3S}~1-((4-(3,5~dí~terc~buöM-hjdroxifenB}-1 ^-tiazOl-S-iil-metb}~pi rrohd ίη-3-of;
    - 2,5-di-terc~botd-4-(2~(pirrobdin-1~ílmetil)-1,3-Ιΐ3Ζθ1-4-Β]~ί©noi;
    - 2t6-di-terc-butB-4~(2-((butilamí.no)~metii]-1,3-tíazo?-4-iQ-fe.15 nol;
    - 2~{2-[(4-etöpiperazin-1~il}-meWj~13Hiazol-4-il}~1 GH~fenotia~ zin;
    - N - m e t i I - N - {(4 - (1 ö H - f e η o 11 a z I n - 2 ·· I i) ·· 1 Η -1 m i d a z ο I - 2 - i I j - m e 111} -amin;
    20 - metü-[4-(1 öH-fenotiazln-2~il)-1 t3-tiazöl~2-íi]:~metiíkarbamát;
    ·· botii~(4-(1 0H~fonofiazin-2-B)-1,3~liazoi~2~il}~metNkarbamát;
    - N-neopontil-N-([4-(1ÖH-fenobazin-2-d)-1,3-tiazoi~2~ilI-metíí}~ -amin;
    - 1-((4-(1 ÖH“fenotiazín-2~il)-1 >3-tl3zoÍ-2-in-meti1}-piperidln-425 -ol;
    - N-{(4-(10H-fenotíazin-2-B)~1 .S-tlazol-^-ilj-metilj-acetamid;
    - N~([4~(1 ÖH-fenotiazin-2-il)~1 t3-tlazol-2-ilj-metil}-butánamid;
    154 *x » < ** # X
    - 2j6-d0terc-buO04~(2-((4~propOpiparaz5n~1 -0)-metíl|-1,3-Oa~ zo04~H}-íenoi;
    - 2,6-001θΓθ~0υίΟ-4-(2-(2~ηΐ0ΐί01 -(m&í0amíno)-prop0]-1,3-tíazo04-O}-fenoi;
    - Ν,2-άΟτ?οΟ01 -(4-(1 öH-fenoUazln-2-H)-1,3-082002-Oj-p ropd n-1 -amin;
    - N-{[4-(10H-fenotíazín~2-íl)-1,3-í:iazö02-n]-melO}-hexánarmd;
    - (3R)~ 1-((4-( 10H-fenotfazín-2-n}-1,3-t!azof-2-ni-rnetH}-pírroll· din-3-Η;
    - (35)-1 -((4-(1 ÖH-fenotsazín~2~U)-1 ,3~tíazo02~íl]~metH)-plrroHdin-3-0;
    - 1-{(4~(10H-fenoiiazm-2-il)-1 ,3-θ3ζοΙ-2-Ο]-πιβ0Ι}-82©Ι^1η-3-ο0
    - 2~{2-[(4-propHpiperazín-1-H)-metil]-1 ,3-0azo04~O}~1 0H~íeno~ bazín;
    - 2~{2-[(4-3cet0píperazin~1-0)~metd}-1,3-03201-4-0)-1 OH-fenciiazm;
    - 2-{2-[(4-bulOpiparazín-1-O)~matH]-1:3~tiazo04~O}-1 OH-fenotiazín;
    - meli!-4-((4-(10H-fenoOazin-2-d)-1, 3-tlazo1-2-0]-m eíd}-pi pora zi n~'1 -karboxHdt;
    - 4-í2-(amioomat0)-1 H-5midazo04-b]-2,6~di-terc-buínfono0
    - 4-{2~((benz0amfno)-mel0}-1 ;3~lhzö04-n}-2,8~d0terc-butOfenol:
    - 4-{2-f(4-acetlfpiperazin“1-0)-metil]-1,3~tíazö04-O}-2!S~di~lerc~butíifenoí;
    - N-meíH-N-((4-(1 QH~fenoxazin~24i}-1,3~lsazö02~O]-meld}--amirr,
    - 4-(2-(azo0dln~1~ilmetH)-1,3-03zo0-4-O]-2,6-di-lerc-butOfenol;
    ***♦
    155 *
    - 2>8-di-terc-feutn-4-{2-((4~butüpiperazln-1-h}-metnpi ,3-tiazol-~4~il}-fenol;
    - meí4~4-{(4~(3s5-di-terc-butíl-4-hidroxifenii)-1,3-tíazoí~2-4t]~ metii)-piperazín-1-karboxllát;
    5 - ηΎ©1Π-[4~{3,5~0ΜΒΓθ~ΡοίΗ~4“Κ1ΡΓθχΙίβηΠ}-1 .S-tiazobS-hj-mefil· karbamát;
    - N~{f4~(3,5-dí-tero-butí1-4-hídroxifenil)“1 ,3~tiazol~2-ílj-metil}-benzamid;
    - N-^-C^^-di-terc-butíM-hidroxiifentO-l !3-tiazol-2-i.1]-metit}“2“ lö -feni la cet a mid;
    - N~{[4-{3t5-dMerc~butí!-4-hidroxifenil)-1,3~ίί3ΖθΕ2-Η]~ΓηβΙΗ}~
    -propán amid;
    - 1 -{ H - (3, 5 ~ d Me r e - b u 111 - 4 - b i d r ο x if e n 4)-1,3-113201-2-41- m e t H }píperid in-4-íl-acélát;
    15 - 1-{(4-(3!5-όί·4θΓθ~όο1Ι1-4-όί0ΓθχίίβηΙ1)-1,3-ίί3ζοΙ-2-ίΙ1meth}-pirroi'ldin-3,4-dioi és gyógyszerészetííeg alkalmazható sóik.
    olyan gyógyszer előállhására, amely a monoamin-oxidázokat gátolja és/vagy a hpíd peroxídácíót gátolja,
  7. 7. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezv e, hogy az alkalmazott vegyületet az alábbiak közül választjuk;
    - 2;8-ditere-butil-4-{2-(1 -(metííamíno)etilj-l f3-tiazoí~4-d}~fenoi;
    25 - 1-[4-(3,5~díferc-butíl-4-metoxifen0)~1 >3-fíazoí-2-llj-N~mefiíme tán amin;
    - 218~diterc~butif~4~{2~[(etiiamino)meth]-1:3-1ΪΒΖοΙ~4-ΙΙ)~1θηοΙ;
    - 1-((4-(3,5-di te rc-butn~4~hídroxífs ni 1)-1,3-tiazol~2~ilJ-mefil}~pi~
    156 *♦ «-FVÍ-i, « . *♦ »
    Of* Λ·Λί perídm-4-oi:
    - 1-{[4-(3..5-díferc-buÍ!l~4-hídroxffen?l)-1,3~ί iszol· 2-íí]-metll}-pirroNdin-3-oi;
    - 1 ~{Η~(3,5-d íterc-b ut í l~4~híd roxifen ii)-1,3-tiazol~2--iiJ-metíl}5 azetidln-3-ol;
    - (3R}-14(4-(3,S-dMerc-butiM-bídToxifeniíj-l ,3-ΐί8ζοΙ-2~Η]-ηι©tí 1}- ρí rroíidín-3-oí;
    - (38)-1 -{[4-(3,5-d i-terc-butd^-híd roxifen ÍI)~1,3~fiazol~2~i l}-metH}-pifíoi1din-3-ol;
    10 - N^-áimetíPI -(4-(10H~íenöbazin-2~il)~l ,3-tiazol-2-il]-propán1 -am ín és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik.
  8. 8. A 8. vagy 7. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jelle· 15 mez v e, hogy az előállított gyógyser valamely alábbi rendellenesség vagy betegség kezelésére szolgál; Parkinson-kőr, aggkori demencia, Alzbesmer-kór, Huntlngton-kőr, izomsorvadásos laterális szklerőzís, skizofrénia, depresszió, pszichózisok, migrén vagy fájdalmak, különösen a neuropátiás fajdal20 mák.
  9. 9. Egy alábbiak közül választott vegyüiet alkalmazása;
    - 2,δ-0ΙΐΘΤ0-όο1ϋ~4-{2-[2-(Γηβ1ίΐ8ΓηΙηο)6ΐί1}-1,3-tíazoI-4-il}-fenoh ~ 2,8~ditere~butil-4-{2-|1-{metííamino)efíl]-1,3-1ίοζοΙ-4-ϋ}-ίοηοΙ;
    25 - 2,6-dlterc~butil-4-<2-:(mefoximetilj-1 !3-oxazol-4-íij-fenol;
    - 2,8-d itero-bot íi~4~{4~f { metí lám í nőim etil]-1,3-tiazoí~2~ii}~fenol;
    - 1-[4-(3,5~diterc-bufíl-4-metoxífenil)-1;3-tiazol-2~il]-N-metílmetánamin;
    - 2,6-díterc-butll-4-{2-[(efilamino)-metiij-1,3~tíazo{~4~il}-íenof;
    157
    - 4-Γη©1ϋρ©ηΙϊΙ-2-<4-(1,Γ-0ΐΤβηΠ-4ΐ1)~1 H~imldazol-2-il]-etiIkarbarnát:
    - 3:3~0ίηι©ίΗ5υ10-2-(4-(4~ρυ·ΓθΗ0ΐη·-1 -iffenΠ)~1 H-bilidazoi-2-íl]-etükarbamát;
    5 ~ izopentll-2-(4-(1,1 ’-bifeniM-iíMH-ímidazol^-Uj-etifkarbarnát;
    - hexii-2~[4~(4s-bróm-1,1 ’-bifenH-4-jl)-1 H~rmidazo1-2-i:IJ-ethkarbamát;
    - benzd-2-[4-(4-terc-butdfen0)-1 H-Imid azol^-Hj-etdkarba mát;
  10. 10 - 3,3-0ίΓηβ<Η^υΙΗ~2-[4-(1,r~biísnö-4-d)-1 H~ímfdazOl-2-Hj~etil·karbamát;
    - hex!l-2-[4-(4-ptrrohdin~1-itfenH)-1 Η~ΐΓΓ003ζο1-2~Η}-β1Π^Β?^3~ mát;
    - hexil-2»[4~(3,5-díterc-butH-4-bÍdroxifenH')-1H-imldazol-2-flJ15 -etdkarbamát;
    - 3>3-dimetüfoutd“2-(4-(3I5-díterc~butn~4~hidroxifeaH)~1 H-imidaz o i - 2 ~ i I ]-e til k a r b a m át;
    - 3,3-ύΐπι«Ιΐ^υίΐΙ-2'-[4-(4-Γηβ1οχίί«ρΗ)~1 H~imidazol-2-H]~etilkarbamát;
    20 - benzd-2~(4-(3,S-diterc-butn-4-bidroxífeni1)-1 H-lm ídazo 1-2-0(-etUkadbamát;
    - benz0-2-|4-(4-plrrolldin~1~0feniÍ}~1 H-imidazol-Z-ÍO-etOkarbamát;
    - 2-fömletd~2-{4~f 1,1 !-b1fen0-4-0}-1 H-imídazol~2~0J~et0karba25 mát;
    - butíí“2-(4-(4'lluor-1, Γ-ΝίβηΠ~4~Η)-1 H-imidazö!-2~H]~eiilkarbamát;
    - butO-2-(4~(1,1 ,-bifen0-4~0)~5-met0-1 H-imidazol-2-0(-et0ksr♦·*' *
    158 barnát;
    - buti 1-2-(-4-(4'-metil-1,1 ’-bifemM-HRI H-imídazo^-üJ-etUkarbarnát;
    - b úti 1-2-(4-(4 '-klór-1,1 ’-bife n il-4-Ν)-1 H-imídazö^-ilJ-etUkar5 barnát;
    - buth'-2-[4-(2,-fiuor-1 «r~bifenH~4-B)-1 H-ímídazoí-2-Hl-etHkarbarnát;
    - butB-2-(4-(2\4’-d!fíuor~1,1 '-5ίί©ηΒ~4-Β)-1 H-imídazol-S-íli-etilkarbamát;
    10 - butil~244~{3'~k:tór-1:r-bifenB-4-B)-1 H4mídazGÍ-2~Up-etHkarba~ mát;
    - butH-2-[4-(3s-0uor-1 ,r-bifenil-4-B)-1 H-imídazol-2-Hj-etHkarbarnát;
    - &υ1ΐΗ2~[4-{4-5ζο8υ1Ηί0Γ0Ι}-1Η~^ΐ0θζοΗ2~Π]-0ΐΠ karba mát ;
  11. 15 - benzn~2~í4~(4~izöbuíUíemi)-1 H-imidazol-2-H]-etnkarbamát;
    - bufH-2-(4-(S'-klór--4’-ílumr-1,r-bífenn-4-d)-1 H-imidaze0-2-üj~ -etukarbamát;
    - bulH-2-[4~(3,>4!-diklór-1, T-bífenB-4-n)~1 H~imidazoí-2~íí]-etílkarbamát;
  12. 20 - butd-2-í4-(4~propílfenH)-1 H-imidazöl^-nj-etnkarbamát;
    - butn~2~(4-(4-etilfenl1)-1 H-imsöazol~2-U1~etdkarbamát;
    - bufd~2~(4-(4’~cianQ-1 ;T-b?fend~4-Bj-1 H-ímidazoi-2-HI-etílkarbamát;
    - butn~2~(4-(1 J’-bifeπll-4-iI)-5-etil-1 H-imidazol-2~B]-etnkarba25 mát;
    - όυίίΗ2-[4-(2’-ΜάΓ~1 JMjífeníM-iO-IH-imidazol-^-HI-etsíkarbamát;
    - bútí 1-2-(4-(25,3'-dif!uor-1.1 ’-bife-ml-4-ii)-1 ;H-ímÍdazol-2-il]-etil159 «ί φ karbarnát;
    - bufil~2~{4~(2!-brőm~1 ,r-bifenil-4-il)~1H»imidazol~2íl}-efilkar~ barnát;
    - buti1~2~(4-(3Í,5,~diflüor-1, Γ-6ΙΙόη1Ι-4-Β)~1Η~πη163ζο!~2-!ί(-©1Η~
    5 ka rb ama 1;
    - but11-2-[4-(2’-metoxi-1 , 1’-bífenil~4-H}~1 H~imidazo1~2~?1J~etil~ ka rbam át;
    - butH”2-[4-(3<-nitro-1 «r-bifenil-4-il)-1 H-ímídazol^-ílJ-etükarhamát;
    10 - butH-2-f 4~<2\S‘~díf luor-1}1 ’-bifén? 1-4-11)-1 H-imidazoi-2-ílJ~etil· karbamát;
    - Ρη11Ι-2-[4~(3'-ηΊβ1οχ1-1,1bifeηΠ-4-iI)-1 H-imidazöl~2~Hj~eíHkar~ barnát és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik
    15 nátrium csatornák modulálására szolgáló gyógyszer előállítására.
    10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezv e, hogy az előállított gyógyszer valamely alábbi rendeile20 nesség vagy betegség kezelésére szolgál; Parkinson-kór, Alzhelmer-kór, izomsorvadásos laterális szklerózis, migrén és fájdalmak, különösen a nenropátiás fájdalmak.
HU0303799A 2001-04-10 2002-04-09 5-membered heterocycles and application thereof as medicaments HU228192B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0104943A FR2823208B1 (fr) 2001-04-10 2001-04-10 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR0201811 2002-02-14
PCT/FR2002/001218 WO2002083656A2 (fr) 2001-04-10 2002-04-09 Derives d'heterocycles a 5 chainons et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la mao et/ou peroxydation lipidique, leur preparation et leur application comme medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303799A2 HUP0303799A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303799A3 HUP0303799A3 (en) 2008-03-28
HU228192B1 true HU228192B1 (en) 2013-01-28

Family

ID=26212970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303799A HU228192B1 (en) 2001-04-10 2002-04-09 5-membered heterocycles and application thereof as medicaments

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1379514B1 (hu)
JP (1) JP4422964B2 (hu)
KR (1) KR100865809B1 (hu)
CN (1) CN1284777C (hu)
AR (1) AR036329A1 (hu)
AU (1) AU2002307980B2 (hu)
BR (2) BRPI0208703B1 (hu)
CA (1) CA2443403C (hu)
CZ (1) CZ304550B6 (hu)
DE (1) DE60232959D1 (hu)
ES (1) ES2328467T3 (hu)
HK (1) HK1070055A1 (hu)
HU (1) HU228192B1 (hu)
IL (2) IL158121A0 (hu)
IS (1) IS2724B (hu)
MX (1) MXPA03009194A (hu)
MY (1) MY142094A (hu)
NO (1) NO326051B1 (hu)
NZ (1) NZ528645A (hu)
PL (1) PL211939B1 (hu)
RU (1) RU2288224C2 (hu)
TW (1) TWI248438B (hu)
WO (1) WO2002083656A2 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
TWI283577B (en) 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
WO2003048140A1 (fr) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
TW200500362A (en) * 2003-04-09 2005-01-01 Japan Tobacco Inc 5-membered heteroaromatic ring compound and pharmaceutical use thereof
DE60307049T2 (de) * 2003-04-25 2007-02-08 Neuro3D Verwendung von Piperazin- Phenothiazin- Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit neuroprotektiven und/oder neurotropischen Wirkungen auf das ZNS und/oder PNS
FR2888116A1 (fr) * 2005-07-08 2007-01-12 Sod Conseils Rech Applic Derives de thiazoles pour traiter les dyskinesies
EP1806819A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-11 Constructions Electroniques + Telecommunications, en abrégé "C.E.+T" Backup power system
TW200848417A (en) * 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
EP2771335A2 (en) * 2011-10-26 2014-09-03 Pfizer Limited (4-phenylimidazol-2-yl) ethylamine derivatives useful as sodium channel modulators
CN113831360A (zh) * 2021-09-10 2021-12-24 中钢集团南京新材料研究院有限公司 酰胺邻位导向硼化合成1-咔唑-硼酸频哪醇酯的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5326770A (en) 1992-07-17 1994-07-05 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals
AU4368996A (en) * 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5969146A (en) * 1995-10-11 1999-10-19 Synthelabo Oxazolidin-2-one derivatives, preparation method therefor and therapeutical use thereof
EP0946587A2 (en) * 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
ID24564A (id) * 1997-10-06 2000-07-27 Lilly Co Eli Senyawa-senyawa baru yang berguna sebagai bahan-bahan pelindung saraf
ATE229954T1 (de) * 1998-06-12 2003-01-15 Sod Conseils Rech Applic Betacarbolinverbindungen
AR023171A1 (es) * 1999-03-26 2002-09-04 Cocensys Inc Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles, y pirroles sustituidos por arilo, y el uso de los mismos.
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002083656A3 (fr) 2003-01-03
CA2443403C (fr) 2011-09-20
AR036329A1 (es) 2004-09-01
CN1284777C (zh) 2006-11-15
HUP0303799A2 (hu) 2004-03-01
NO20034524L (no) 2003-10-29
CN1535267A (zh) 2004-10-06
JP4422964B2 (ja) 2010-03-03
EP1379514A2 (fr) 2004-01-14
CZ20033054A3 (cs) 2004-05-12
IL158121A0 (en) 2004-03-28
BR0208703A (pt) 2006-02-21
HK1070055A1 (en) 2005-06-10
KR100865809B1 (ko) 2008-10-28
NO20034524D0 (no) 2003-10-09
MXPA03009194A (es) 2004-02-17
RU2003132471A (ru) 2005-01-27
IS6979A (is) 2003-10-08
DE60232959D1 (de) 2009-08-27
TWI248438B (en) 2006-02-01
NZ528645A (en) 2004-11-26
RU2288224C2 (ru) 2006-11-27
EP1379514B1 (fr) 2009-07-15
PL211939B1 (pl) 2012-07-31
PL372297A1 (en) 2005-07-11
MY142094A (en) 2010-09-15
JP2004531526A (ja) 2004-10-14
BRPI0208703B1 (pt) 2017-12-12
CZ304550B6 (cs) 2014-07-02
AU2002307980B2 (en) 2007-06-21
HUP0303799A3 (en) 2008-03-28
KR20030094333A (ko) 2003-12-11
IS2724B (is) 2011-03-15
IL158121A (en) 2010-04-15
CA2443403A1 (fr) 2002-10-24
WO2002083656A2 (fr) 2002-10-24
NO326051B1 (no) 2008-09-08
ES2328467T3 (es) 2009-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7956075B2 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US4948900A (en) Benzoxazole derivatives
US6943160B2 (en) Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
US7291641B2 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
KR20030019555A (ko) 프로판-1,3-디온 유도체
US5066666A (en) Aminoazole derivatives and their production and use
JPH09188677A (ja) 医薬有効物質としての置換されたイミダゾリジン− ２，４− ジオン− 化合物
US20040132788A1 (en) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US5356917A (en) Aryl-substituted rhodanine derivatives
HU228192B1 (en) 5-membered heterocycles and application thereof as medicaments
HU217116B (hu) Tiazolidin-2,4-dion-származékok, sóik, valamint eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
ES2370274T3 (es) Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos.
US5180731A (en) Aminoazole derivatives and their production and use
US20080108683A1 (en) 4-phenylthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy
RU2380362C2 (ru) Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
FR2823208A1 (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S., FR

Free format text: FORMER OWNER(S): SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.), FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees