RU2233841C2 - Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта - Google Patents

Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта Download PDF

Info

Publication number
RU2233841C2
RU2233841C2 RU2001101433/04A RU2001101433A RU2233841C2 RU 2233841 C2 RU2233841 C2 RU 2233841C2 RU 2001101433/04 A RU2001101433/04 A RU 2001101433/04A RU 2001101433 A RU2001101433 A RU 2001101433A RU 2233841 C2 RU2233841 C2 RU 2233841C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
imidazolyl
group
configuration
Prior art date
Application number
RU2001101433/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001101433A (ru
Inventor
Кристоф Алан ТЮРИО (FR)
Кристоф Алан ТЮРИО
Лиди Франсин ПУАТУ (FR)
Лиди Франсин ПУАТУ
Мари-Одиль ГАЛЬСЕРА (FR)
Мари-Одиль ГАЛЬСЕРА
Кристоф Филипп МУАНЕ (FR)
Кристоф Филипп МУАНЕ
Томас Д. ГОРДОН (US)
Томас Д. Гордон
Барри А. МОРГАН (US)
Барри А. Морган
Деннис С. Х. БИГГ (FR)
Деннис С. Х. БИГГ
Жак ПОММЬЕ (FR)
Жак ПОММЬЕ
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас
Publication of RU2001101433A publication Critical patent/RU2001101433A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2233841C2 publication Critical patent/RU2233841C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

β-Карболиновые соединения общей формулы (I) или (II)
Figure 00000001
Figure 00000002
их рацемические и диастереомерные смеси и оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, где ---- представляет необязательную связь; Х представляет N или N-R4, где Х означает N, когда присутствуют обе необязательные связи, и Х означает NR4, когда указанные связи отсутствуют; R1 представляет Н; R2 представляет (C1-C12)алкил, (С0-С6)алкил-С(О)-NH-(CH2)mZ3 или необязательно замещенный (C1-C6)алкилом, (C1-С6)алкокси или нитрогруппой фенил; Z3 представляет (С6Н6)2СН- (дифенилметилен), N,N-ди-(C1-C12)алкиламино, имидазолил, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, замещенный бензильной группой, пиразолидинил, замещенный (C1-С6)алкилом, пиперазинил, замещенный (C1-С6)алкилом; R3 представляет Н; R4 представляет Н или -C(=Y)-N(Х1X2) , где Y представляет О; X2 представляет -(CH2)m-Y1-X3, где X3 представляет незамещенный фенил; R5 представляет (C1-C12)алкил, -(CH2)m-Y1-(СН2)m-фенил-(Х1)n, (С3-С12)циклоалкил, -(CH2)m-S-(C1-C12)алкил, (C1-C12)алкил-S-S-(C1-C12)алкил, -(СН2)m-(C2-C12)алкенил, фенил, незамещенный или замещенный (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, фенилом, (C1-С6)алкилтио, амино, циано, CF3, -О-CF3, ди-(C1-С6)алкиламино(C1-С6)алкокси, (C1-С6)алкилкарбониламино или группой
Figure 00000003
; группу
Figure 00000004
, незамещенную или замещенную нитрогруппой; Y1 означает -О или связь; R6 и R7 представляют Н; X1 - водород; m представляет целое число от 0 до 2 и n представляет целое число от 0 до 5, R8-(C1-C12)алкил или R5 и R8, взятые вместе с C, к которому они присоединены, образуют спиро(C4-C12)циклоалкил или фрагмент
Figure 00000005
, А - связь, -CO-, -C(O)O-, -C(O)NH- или -C(S)NH, В - связь или -(CH2)q, где q - целое число 1-6, J1 - N-R6 или S; J2 - NR1, O или S; J3 - H1(C1-C6)алкил, фенил, возможно замещенный (C1-C6)алкилом или CF3, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способы связывания, достижение агонистического/антагонистическогог эффекта у одного или нескольких рецепторов соматостатинового подтипа. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формул (I) и (II) и к композициям, содержащим указанные соединения, которые селективно связываются с подтипами соматостатиновых рецепторов, и к использованию указанных соединений для лечения патологических расстройств, опосредуемых подтипами соматостатиновых рецепторов. Показано, что соматостатин (фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина, SRIF), тетрадекапептидный гормон, первоначально выделенный из коровьего гипоталамуса (Brazeau P. et al., Science 179, 77-79, 1973), оказывает широкий спектр регуляторных действий на высвобождение различных гормонов, таких как гормон роста, пролактин, глюкагон, инсулин, гастрин (Bloom S.R. & Poldack J.M., Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987). Кроме того, было обнаружено, что аналоги соматостатина проявляют антипролиферативные свойства (Reichlin S.N., Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983) в случае метастаза рака предстательной железы (Parmar H. et al., Clin. Exp. Metastasis, 10, 3-11, 1992) и некоторых других нейроэндокринных опухолей у мужчин (Anthony L. et al., Acta Oncol. 32, 217-223, 1993). Метаболизм соматостатина под действием аминопептидаз и карбоксипептидаз приводит к сокращению продолжительности его действия.
Действие соматостатина опосредуется через связанные с мембраной рецепторы. Гетерогенность его биологических функций послужила основанием для проведения исследований по идентификации взаимосвязи "структура-активность" пептидных аналогов для соматостатиновых рецепторов, которые привели к обнаружению пяти подтипов рецепторов (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89, 251-255, 1992; Raynor К. et al., Mol. Pharmacol. 44, 385-392, 1993). Проводятся широкие исследования функциональной роли этих рецепторов. Связывание с различными типами подтипов соматостатина ассоциируется с лечением следующих состояний и/или заболеваний. Активация типов 2 и 5 ассоциируется с супрессией гормона роста (ГР), и более конкретно с ГР-секретирующими аденомами (акромегалия) и TSH-секретирующими аденомами. Активация типа 2, но не типа 5, ассоциируется с лечением пролактин-секретирующих аденом. Другими индикаторами, ассоциируемыми с активацией соматостатиновых подтипов, является ингибирование инсулина и/или глюкагона, а более конкретно, сахарного диабета, гиперлипидемии, невосприимчивости к инсулину, синдрома X, ангиопатии, пролиферативной ретинопатии, феномена "утренней зари" и нефропатии; ингибирование выделения желудочного сока, и более конкретно, пептических язв, кожно-кишечных и кожно-панкреатических свищей, синдрома раздражения кишечника, демпинг-синдрома, синдрома водянистого стула, диареи, ассоциированной со СПИДом, диареи, ассоциированной с химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечные гормоны; лечения рака, такого как гепатома; ингибирование ангиогенеза; лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит, хронического отторжения аллотрансплантата, нарушений, связанных с ангиопластикой, предотвращение кровотечения при трансплантации сосудов и желудочно-кишечного кровотечения. Агонисты соматостатина могут также использоваться для снижения веса тела пациента.
При исследовании лекарственных средств ключевой задачей является минимизация побочных эффектов путем разработки высокоэффективных и селективных лекарственных молекул. В опубликованной недавно работе по разработке непептидных структур (Hirschmann R. et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568, 1993; Papageorgiou С. & Borer X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272, 1966) описаны соединения с низкой аффинностью по отношению к соматостатиновому рецептору.
Кроме того, соединения формулы I и II являются блокаторами натриевых каналов, и таким образом, они проявляют полезные фармакологические свойства, они особенно пригодны для ослабления невропатической боли. Невропатическая боль может быть охарактеризована как боль, ассоциированная с нарушениями или перманентными изменениями в периферической или центральной нервной системе. Клинические проявления невропатической боли включают ощущение жжения или электрошока, ощущения общего дискомфорта, аллодинию и гиперпатию.
Сообщалось, что агенты, блокирующие натриевые каналы, являются эффективными при лечении различных патологических состояний. Они являются особенно полезными в качестве местных анастезирующих средств и при лечении аритмии. В течение многих лет также сообщалось, что агенты, блокирующие натриевые каналы, могут быть полезными при лечении боли, включая невропатическую боль, см., например, Tanelian et al., Pain Forum., 4(2), 75-80 (1995). Есть свидетельства того, что агенты, блокирующие натриевые каналы селективно подавляют возникновение эктопических нервных импульсов в пораженной нервной ткани, и считают, что именно благодаря этому механизму они полезны для ослабления боли. Однако исследования, проведенные в отношении хорошо известных натрийблокирующих агентов, например карбамазепина, фенитоина, лидокаина, мексилетина и т.п., указывают на то, что эти агенты, при умеренных дозах, являются не очень эффективными для лечения состояний невропатических болей и что даже при этих умеренных дозах они ассоциируются с рядом нежелательных побочных эффектов, таких как головокружение, тошнота, сонливость, тремор, невнятная речь и т.п. Предклинические данные показывают, что агенты, блокирующие натриевые каналы, селективно подавляют возникновение аномальных эктопических нервных импульсов в пораженных периферических и центральных нейтронах, и считается, что именно благодаря этому механизму они полезны для ослабления боли. В соответствии с этой гипотезой было показано, что натриевые каналы аккумулируются в периферической нервной ткани в участках повреждения аксонов (Devor et al., J. Neurosci, 1993, 132, 1976-1992). Следовательно, изменения уровней или экспрессии, или распределения натриевых каналов в пораженной нервной ткани оказывают большое влияние на патофизиологию боли, ассоциированной с травмами данного типа. Данная концепция подтверждается относительным успехом применения агентов, модулирующих натриевые каналы (например, противосудорожных агентов, местных анастетиков), для лечения невропатической боли. Однако облегчение боли часто происходит параллельно с многочисленными негативными эффектами и/или ограничениями эффективности, которые ограничивают переносимость этих лекарственных средств. Ясно, что все еще существует потребность в пероральном активном агенте, который эффективен для лечения невропатической боли, но имеет меньше побочных эффектов.
Краткое описание изобретения
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
Figure 00000006
рацемическим диастереомерным смесям и оптическим изомерам указанного соединения формулы (I), к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, или к фармацевтически приемлемой соли указанного пролекарства,
где ---- представляет необязательную связь;
Х представляет N или N-R4, где Х означает N, когда присутствуют обе необязательные связи, а Х означает N-R4, когда эти необязательные связи отсутствуют;
R1 представляет Н, -(СН2)m-С(О)-(СН2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 или (С0-С6)алкил-С(О)-NH-(CH2)m-Z3;
Z1 представляет необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C1-C12)алкила, бензо[b]тиофена, фенила, нафтила, бензо[b]фуранила, тиофена, изоксазолила, индолила,
Figure 00000007
;
R2 представляет (C1-C12)алкил, (С0-С6)алкил-С(О)-O-Z5; (С0-С6)алкил-С(О)-NH-(CH2)m-Z3 или необязательно замещенный фенил;
Z5 представляет Н, (C1-C12)алкил или (СН2)m-арил;
Z3 представляет аминогруппу, (C1-C12)алкиламино, N,N-ди-(С1-С12)-алкиламино, -NH-C(O)-О-(СН2)m-фенил, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из имидазолила, пиридинила и морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолидинила, фуранила и тиофена;
R3 представляет Н;
R4 представляет Н, -C(=Y)-N(X1X2); С(=O)Х2 или X2;
Y представляет О или S;
X2 представляет -(CH2)m-Yl-X3;
X3 представляет Н или необязательно замещенную группу, выбранную из (C1-C12)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (C1-C12)алкокси, арилокси, (C1-C12)алкиламино, N,N-ди-(C1-C12)алкиламино, -СН-ди-(C1-C12)алкокси или фенила;
R5 представляет (C1-C12)алкил, -(CH2)m-Yl-(CH2)m-фeнил-(Xl)n, (С3-С12)циклоалкил, -(CH2)m-S-(C1-C12)алкил, (C1-C12)-алкил-S-S-(С1-С12)алкил, -(СН2)m-(C1-C12)алкенил или необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, фуранила, тиофена, пирролила, пиридинила и
Figure 00000008
;
Y1 означает О, S, NH или связь;
R6 представляет Н или SO2-фенил;
R7 представляет Н, алкил, необязательно замещенный алкоксигруппой или диалкиламиногруппой;
где необязательно замещенная группа (фрагмент) или необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, Br, I, CF3, NO2, ОН, SO2NH2, CN, N3, ОСF3, (C1-C12)алкокси, -(СН2)m-фенил-(Х1)n, -NН-СО-(С1-С6)алкила, -S-фенил-(Х1)n, -О-(СН2)m-фенил-(Xl)n, -(СН2)m-С(O)-O-(С1-С6)алкила, -(СН2)m-С(O)-(С1-С6)алкила, -O-(CH2)m-NH2, -O-(СН2)m-NН-(С1-С6)алкила, -O-(СН2)m-N-ди-(С1-С6)алкила и -(С0-С12)алкил-(Xl)n;
X1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, F, Br, I, NO2, ОН, -СF3, -ОСF3, -(C1-C12)алкила, (C1-C12)алкокси, -S-(C1-C6)алкила, -(СН2)m-амино, -(CH2)m-NH-(C1-С6)алкила, -(СН2)m-N-ди-(C1-C6)алкила, -(СН2)m-фенила и -(CH2)m-NH-(С3-С6)циклоалкила;
m в каждом случае независимо представляет 0 или целое число от 1 до 6 и
n в каждом случае независимо представляет целое число от 1 до 5.
Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH, R1 представляет Н; R2 представляет -СН(СН3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3, где m в определении R2 равно 1, 2 или 3;
Z3 представляет имидазолил, пиридинил, морфолино или N,N-диэтиламино;
R5 представляет пропил, н-бутил, н-пентил, -(СН2)-О-(СН2)фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил, м-ОМе-фенил, о-ОМе-фенил, п-нитрофенил, -(СН2)2-S-Me, циклогексил, м-Вr-фенил, п-S-Me-фенил, п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил или
Figure 00000009
;
R6 представляет Н и
R7 представляет Н.
Другим предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH;
R1 представляет Н;
R2 представляет фенил;
R5 представляет пропил, н-бутил, н-пентил, н-гептил, изобутил, неопентил, циклопропил, циклогексил, -(CH2)2-S-Me, фенил, -(СН2)-О-(СН2)-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил, о-ОМе-фенил, м-ОМе-фенил, п-ОМе-фенил, 3,4,5-три-ОМе-фенил, п-бутоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, о-нитрофенил, п-нитрофенил, п-ОСF3-фенил, o-CF3-фенил, 3-F-4-ОМе-фенил, o-F-фенил, о-Вr-фенил, м-Вr-фенил, п-Вr-фенил, 2,4-ди-Сl-фенил, 3,4-ди-Сl-фенил, п-(3-(N,N-диметиламино)-пропокси)фенил, -(СН2)2-S-Me, циклогексил, п-(Me-CO-NH)-фенил, п-трет-Вu-фенил, п-ОН-фенил, п-(-S-Me)фенил, п-(-3-трет-Вu)фенил, п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил, 3-ОН-4-ОМе-фенил, п-фенилфенил,
Figure 00000010
или
Figure 00000011
;
R6 представляет Н и
R7 представляет Н.
Другим предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH, R1 представляет Н; R2 представляет п-ОМе-фенил или п-нитрофенил;
R5 представляет н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, циклогексил, -(СН2)2-S-Me, фенил, м-ОМе-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-нитрофенил, п-трет-Вu-фенил, п-тиометилфенил, м-Вr-фенил, 2-OМе-4-диметиламинофенил, п-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)фенил, п-диметиламинофенил, 3-нитро-4-Cl-фенил, -(СН2)-О-(СН2)-фенил или
Figure 00000012
;
R6 представляет Н и
R7 представляет Н.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)
Figure 00000013
рацемическим диастереомерным смесям и оптическим изомерам указанного соединения формулы (II), к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам или к фармацевтически приемлемой соли указанного пролекарства,
где ---- представляет необязательную связь;
J1 означает N-R6 или S;
J2 означает N-R1, О или S;
Х представляет N или N-R4, где Х означает N, если присутствуют обе необязательных связи, и Х означает N-R4, если необязательные связи отсутствуют;
R1 представляет Н, -(СН2)m-С(О)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 или (С0-С6)алкил-С(O)-NH-(СН2)m-Z3;
Z1 представляет необязательно замещенную группу, выбранную из (C1-C12)алкила, бензо[b]тиофена, фенила, нафтила, бензо[b]фуранила, тиофена, изоксазолила, индолила,
Figure 00000014
;
R2 представляет (C1-C12)алкил, (C0-C6)алкил-С(О)-O-Z5; (С0-С6)алкил-С(О)-NH-(CH2)m-Z3 или необязательно замещенный фенил;
Z5 представляет Н, (C1-С12)алкил или (СН2)m-арил;
Z3 представляет амино, (C1-C12)алкиламино, N,N-ди-(C1-С12)-алкиламино, -NH-C(O)-О-(СН2)m-фенил, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(С1-С6)алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолидинила, фуранила и тиофена;
R3 представляет Н, (C1-C1)алкил или необязательно замещенный фенил;
R4 представляет Н, -C(=Y)-N(X1X2), С(=O)Х2 или X2;
Y представляет О или S;
X2 представляет Н или -(CH2)m-Yl-X3;
X3 представляет Н или необязательно замещенную группу, выбранную из (С1-С12)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С1-С12)алкокси, арилокси, (C1-C12)алкиламино, N,N-ди-(C1-C12)алкиламино, -СН-ди-(C1-C12)алкокси или фенила;
каждый R5 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С12)алкила, -(СН2)m-Y1-(СH2)m-фенил-(Х1)n, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С12)циклоалкенила, -(СН2)m-S-(C1-C12)алкила, (C1-C12)алкил-S-S-(C1-C12)алкила, -(CH2)m-(C1-C12)алкенила и необязательно замещенной группы, выбранной из фенила, фуранила, тиофена, пирролила, пиридинила и ←(C1-C4)алкил-
Figure 00000015
, при условии, что R5 и R8 оба одновременно не являются Н;
либо R5 и R8, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют
Figure 00000016
, спиро(C4-C12)циклоалкил,
Figure 00000017
или
Figure 00000018
;
Y1 представляет О, S, NH или связь;
А представляет связь, -СО-, -С(О)О-, -C(O)NH-, -C(S)NH- или -SO2-;
В представляет связь или - (CH2)q-, где q представляет целое число от 1 до 6;
J3 представляет Н, (C1-C6)алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил или N(R9R10), где каждый R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-С6)алкила и необязательно замещенного фенила, либо R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, имеющее 5-8 членов, включая азот, к которому R9 и R10 присоединены, где один из членов кольца может быть необязательно атомом кислорода или NR11, где R11 представляет (C1-C6)алкил, -С(О)-(C1-C6)алкил, -C(O)-N(V1V2), -C(S)-N(V1V2) или необязательно замещенный фенил-(С0-С6)алкил-, где V1 и V2 каждый независимо представляет Н, (C1-С6)алкил или необязательно замещенный фенил -(С0-С6)алкил;
R6 представляет Н или SО2-фенил;
R7 представляет Н, Cl, F, Вr, I, СF3, NO2, ОН, SO2NH2, CN, N3,-OCF3, (C1-C12)алкокси, -(СН2)m-фенил-(Х1)n, -NH-CO-(C1-С6)алкил, -S-(C1-C12)алкил, -S-фенил-(Х1)n, -O-(СН2)m-фенил-(Х1)n, -(СН2)m-С(O)-O-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-С(О)-(C1-С6)алкил, -О-(CH2)m-NH2, -О-(CH2)m-NH-(C1-С6)алкил, -О-(СН2)m-N-ди-((C1-С6)алкил и -(C0-C12)алкил-(Х1)n;
где необязательно замещенная группа или необязательно замещенный фенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, Вr, I, СF3, NO2, ОН, SO2NH2, CN, N3, -ОСF3, -(C1-C12)алкокси, -(СН2)m-фенил-(X1)n, -NH-CO-(C1-С6)алкила, -S-(C1-C12)алкила, -S-фенил-(Xl)n, -O-(СН2)m-фенил-(Х1)n, -(СН2)m-С(O)-O-(С1-С6)алкила, -(СН2)m-С(О)-(C1-С6)алкила, -О-(СН2)m-NH2, -О-(CH2)m-NH-(C1-C6)алкила, -O-(СН2)m-N-ди-((C1-С6)алкила) и -(C0-C12)алкил-(X1)n;
X1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, F, Br, I, NO2, ОН, -СF3, -ОСF3, (C1-C12)алкила, (C1-C12)алкокси, -S-(C1-C6)алкила, -(СН2)m-амино, -(CH2)m-NH-(C1-C6)алкила, -(СН2)m-N-ди-(C1-C6)алкила, -(СН2)m-фенила и -(CH2)m-NH-(С3-С6)циклоалкила;
m в каждом случае независимо представляет 0 или целое число от 1 до 6 и
n в каждом случае независимо представляет целое число от 1 до 5.
Предпочтительной группой соединений формулы (II) являются соединения, имеющие формулу (IIа)
Figure 00000019
в которой R3 представляет Н или метил;
R4 представляет Н или метил;
R5 представляет Н, метил, этил, бутил, пентил или гексил;
R8 представляет этил, бутил, пентил, гексил или циклогексил
либо R5 и R8, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклогексил, спироциклогептил, спироадамантил,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
или
Figure 00000022
,
где А представляет связь или -С(О)О-; В представляет связь, -(СН2)- или -(СН2)2-;
J3 представляет Н или фенил и
R7 представляет Н, Me, F, Cl, ОН, -O-метил или -О-СН2-фенил.
Более предпочтительной группой соединений формулы (IIа) являются соединения, в которых
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000023
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000024
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000025
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000026
и имидазолил находится в R-конфигурации, или его хлористоводородная соль;
R3 представляет метил, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000027
и имидазолил находится в R-конфигурации или его хлористоводородная соль;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-О-СН2-фенил, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000028
и имидазолил находится в R-конфигурации, или его хлористоводородная соль;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000029
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3 и R7 каждый представляет водород, R4 представляет метил, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 7-фтор, R5 и R8 каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-гексил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 представляет водород, R8 представляет гексил в S-конфигурации и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;
R3 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000030
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в S-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет этил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-пентил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 представляет метил, а R8 представляет циклогексил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-метил, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь в S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 7-фтор, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-метокси, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-гидрокси, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-фтор, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций или его хлористоводородная (или гидрохлоридная) соль;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 8-метил, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-метил, R5 и R8 каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций или
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-хлор, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
Еще более предпочтительной группой соединений формулы (IIа) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений, в которых
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 представляет водород, а R8 представляет гексил в S-конфигурации и имидазолил находится в R-конфигурации или его фумаратная соль;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации или его фумаратная соль;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000031
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в S-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет этил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-пентил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 представляет метил, R8 представляет циклогексил и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-метил, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 7-фтор, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-метокси, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-гидрокси, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-фтор, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций или его хлористоводородная соль;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 8-метил, R5 и R8 каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-метил, R5 и R8 каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций и
R3 и R4 каждый представляет водород, R7 представляет 6-хлор, R5 и R8 каждый представляют н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, определенные выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу достижения агонистического эффекта у одного или нескольких подтипов соматостатиновых рецепторов у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение указанному индивидууму соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения акромегалии; рестеноза; болезни Крона; системного склероза; внешнего и внутреннего псевдокистоза и асцита поджелудочной железы; апудомы (VIP-омы); незидобластоза; гиперинсулинизма; гастриномы; синдрома Золлингера-Эллисона; диареи; диареи, ассоциированной со СПИДом; диареи, ассоциированной с химиотерапией; склеродермии; синдрома раздражения кишечника; панкреатита, обструкции тонкой кишки; желудочно-пищеводного рефлюкса; желудочно-дуоденального рефлюкса; синдрома Кушинга; гонадотропиномы; гиперпаратироидизма; болезни Грейвса; диабетической невропатии; болезни Педжета; поликистоза яичника; рака; раковой кахексии; гипотензии; гипотензии, возникающей после приема пищи; панических приступов; ГР-секретирующей аденомы и TSH-секретирующей аденомы у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, который предусматривает введение этому индивидууму соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Каждому специалисту известно, что некоторые заместители, перечисленные в настоящем изобретении, могут обладать пониженной химической стабильностью при соединении друг с другом или с гетероатомами в соединениях. Такие соединения с пониженной химической стабильностью не являются предпочтительными.
В основном соединения формулы (I) и (II) могут быть получены способами, включающими способы синтеза соединений, известные специалистам-химикам. Некоторые способы производства соединений формулы (I) и (II) предоставляются в качестве дополнительных аспектов настоящего изобретения и иллюстрируются в нижеследующих реакционных схемах и примерах.
Все ссылки и патенты, указанные в данном описании, включены в настоящее описание для сведения.
В вышеуказанных структурных формулах и по всей настоящей заявке, нижеследующие термины имеют указанные значения, если это не оговорено особо.
Имеется в виду, что алкильные группы включают алкильные группы указанной длины либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.
Когда "С0-алкил" встречается в данном описании, это означает одну ковалентную связь.
Алкоксигруппы, определенные выше, включают алкоксигруппы указанной длины либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и т.п.
Термин "галоген" или "галогено" означает атомы галогена, т.е. атомы фтора, хлора, брома и йода.
Термин "циклоалкил" включает моноциклоалкильную (например, циклопентильную, циклогексильную и т.п.), бициклоалкильную (например, бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диеновую и т.п.) или трициклоалкильную группы (например, адамантильную и т.п.) с указанным числом атомов углерода, известные специалистам, и необязательно имеющие двойные или тройные связи.
Термин "арил" означает ароматические кольца, известные специалистам в данной области, которые могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими, такие как фенил, нафтил, инденил, азуленил и антрацен.
Термин "гетероцикл" означает моноциклические, бициклические и трициклические системы, имеющие один или несколько гетероатомов, таких как кислород, азот и/или сера. Кольцевые системы могут быть ароматическими, например, пиридин, индол, хинолин, пиримидин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, дигидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол и тиадиазол. Кольцевые системы могут быть неароматическими, например пирролидин, пиперидин, морфолин и т.п.
Значение следующих определений, которые представлены в формуле изобретения:
"R9 и R10, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуя кольцо, имеющее 5-8 членов, включая атом азота, с которым R9 и R10 связаны, в котором один из кольцевых членов может необязательно представлять атом кислорода или NR11, где R11 представляет (C1-C6)алкил, -С(О)-(C1-C6)алкил, -C(O)-NH2, -С(O)-NН-(С1-С6)алкил, -С(О)-N((C1-С6)алкил)2, -C(S)-NH2, -С(S)-NН-(С1-С6)алкил, -С(S)-N(C1-C6)алкил)2 или необязательно замещенный фенил-(С0-С6)алкил" означает, что в результате имеют место следующие типы фрагментов:
Figure 00000032
где R11 определен выше, а дуги означают углеродные члены кольца (однако симметрия дуг не означает, что они обязательно должны иметь равное число атомов углерода).
Каждый специалист-химик очевидно понимает, что некоторые комбинации гетероатомсодержащих заместителей, перечисленных в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильными при физиологических условиях. В соответствии с этим, такие соединения являются менее предпочтительными.
Если используемая здесь химическая структура имеет отходящую от нее стрелку, стрелка означает участок присоединения. Например, структура
Figure 00000033
означает пентильную группу. Когда стрелка проходит через циклический фрагмент, эта стрелка означает, что циклический фрагмент или группа может быть присоединена в любой из доступных точек присоединения, например
Figure 00000034
означает, что фенил может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении по отношению к группе X. Если стрелка проходит через бициклический или трициклический фрагмент, стрелка указывает, что бициклическое или трициклическое кольцо может быть присоединено в любом из доступных участков присоединения в любом из колец, например
Figure 00000035
означает, что индол связан или через фенильную часть кольца, или через азотсодержащую часть кольца.
В определении формулы (II), в которой R5 и R8, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, означает, например,
Figure 00000036
, * в кольце означает атом углерода, с которым связаны R5 и R8, образуя таким образом, спиросоединение.
Соединения настоящего изобретения, имеющие нижеследующую сердцевинную структуру
Figure 00000037
пронумерованы в соответствии с нижеследующей схемой.
Термин "лечение" означает любое лечение состояния у млекопитающих, особенно человека, и включает.
(i) предотвращение заболевания у индивидуума, у которого имеется предрасположенность к этому заболеванию, но у которого это заболевание еще не диагностировано;
(ii) ингибирование данного состояния, т.е. прекращение его развития, или
(iii) облегчение этого состояния, т.е. ослабление болевого симптома.
Термин "индивидуум" означает реципиент соединения настоящего изобретения, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек.
Термин "патологическое состояние, которое способно излечиваться введением блокатора натриевых каналов" обозначает все болезненные состояния, известные в данной области, в основном, как заболевания, которые могут в общем благоприятно, излечиваться блокаторами натриевых каналов, и тех состояний, в отношении которых найдено, что они могут быть излечены конкретным блокатором натриевых каналов настоящего изобретения, т.е. соединениями формулы (I) или (II). Такими патологическими состояниями являются, но не ограничиваются ими, например, периферические невропатии, такие как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая невропатия, глоссофарингеальная невралгия, поясничная и шейная радикулопатия, симпатическая рефлекторная дистрофия и каузалгия, и невропатия, являющаяся следствием метастатической инфильтрации, болезненное ожирение и ожоговая боль; болевые состояния, ассоциированные с заболеваниями центральной нервной системы после удара, повреждения таламуса и рассеянный склероз.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для проведения лечения, указанного, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от конкретного индивидуума и болезненного состояния, подвергаемого лечению, тяжести недуга и способа введения, и может быть определено обычным способом специалистом в данной области. Термин "терапевтически эффективное количество" полностью включен в количество соединения, вводимого при осуществлении способа настоящего изобретения, или когда указанное соединение является компонентом фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения имеют, по крайней мере, один асимметрический центр, помеченный звездочкой в структурной формуле (I) и (II), представленной выше. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать и другие асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет давать два оптических изомера, и все эти оптические изомеры в виде разделенных, чистых или частично очищенных оптических изомеров, их рацемические смеси или диастереомерные смеси, включены в объем настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть, в основном, выделены в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как соли, получаемые с использованием неорганических и органических кислот. Примерами таких кислот являются хлористоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, D-винная, L-винная, малоновая, метансульфоновая и т.п. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функциональную группу, такую как, карбокси, могут быть выделены в виде их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований.
Фармацевтически приемлемые соли образуются путем взятия примерно 1 эквивалента соединения формулы (I) или (II) и его введения в контакт примерно с 1 эквивалентом подходящей кислоты, соответствующей желаемой соли. Обработка и выделение полученной соли хорошо известны специалистам в данной области.
Как известно в технике, агонисты и антагонисты соматостатина полезны для лечения ряда медицинских состояний и заболеваний, таких как ингибирование пролиферации Н.pylori; акромегалия; рестеноз; болезнь Крона; системный склероз; внешний и внутренний псевдокистоз и асцит поджелудочной железы; энапудома; незидобластоз; гиперинсулинемия; гастринома; синдром Золлингера-Эллисона; диарея; диарея, связанная со СПИДом; состояния, ассоциированные с химиотерапией; склеродермия; синдром раздражения кишечника; панкреатит; обструкция тонкой кишки; желудочно-пищеводный рефлюкс; желудочно-дуоденальный рефлюкс, и при лечении эндокринологических заболеваний и/или состояний, таких как синдром Кушинга; гонадотропинома; гиперпаратироидизм; болезнь Грейвса; диабетическая невропатия; болезнь Педжета и поликистоз яичника; при лечении различных типов рака, таких как рак щитовидной железы, гепатома, лейкоз, менингиома, и состояний, ассоциированных с раком, таких как раковая кахексия; при лечении таких состояний, как гипотензия, например ортостатическая гипотензия и гипотензия после приема пищи и приступы паники; ГР-секретирующих аденом (акромегалии) и ТSН-секретирующих аденом. Активация рецепторов типа 2, но не подтипа 5 ассоциируется с лечением пролактин-секретирующих аденом. Другими показаниями, связанными с активацией рецепторов соматостатиновых подтипов, является ингибирование инсулина и/или глюкагона, в частности сахарный диабет; гиперлипидемия; невосприимчивость к инсулину; синдром X; ангиопатия; пролиферативная ретинопатия; феномен "утренней зари" и нефропатия; ингибирование выделения желудочного сока, более конкретно пептические язвы, кожно-кишечный и кожно-панкреатический свищи, демпинг-синдром, синдром водянистого стула, острый или хронический панкреатит, и опухоли, секретирующие желудочно-кишечные гормоны; ингибирование ангиогенеза; лечение воспалительных заболеваний, таких как артрит; хроническое отторжение аллотрансплантата; нарушения, вызванные ангиопластикой; предупреждение кровотечения при трансплантации сосудов и желудочно-кишечного кровотечение. Агонисты соматостатина могут также использоваться для снижения веса тела пациента. Соответственно, соединения настоящего изобретения полезны для вышеуказанных способов.
В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно из соединений формулы (I) или (II) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения данного изобретения могут вводиться перорально, парентерально (например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции, или в виде имплантата), внутриназально, вагинально, ректально, подъязычным или местным введением, либо они могут сочетаться с фармацевтически приемлемым носителем для получения дозированных лекарственных форм, подходящих для каждого способа введения.
Твердыми лекарственными формами для перорального введения являются капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано, по крайней мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать, как это обычно практикуется, дополнительные вещества, иные чем инертные разбавители, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и драже эти дозированные формы могут также включать забуферивающие агенты. Кроме того, таблетки и драже могут приготавливаться с энтерическими покрытиями.
Жидкими дозированными формами для перорального введения являются фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Помимо таких инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки и ароматизирующие агенты.
В соответствии с настоящим изобретением препараты для парентерального введения включают стерильные водные или безводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами безводных растворителей или носителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Такие дозированные формы также содержат адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут стерилизоваться, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, путем включения в композиции стерилизующих агентов, путем облучения композиций, или путем нагревания композиций. Они могут также изготавливаться в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в стерильной воде или в какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед их использованием.
Композициями для ректального или вагинального введения являются, предпочтительно, суппозитории, которые, помимо активного вещества, могут содержать наполнители, такие как масло какао или воск для суппозиториев.
Композиции для интраназального или сублингвального введения также приготавливаются с использованием стандартных наполнителей, хорошо известных в технике.
Кроме того, соединение данного изобретения формулы (I) или (II) может вводиться в виде композиции с пролонгированным высвобождением, такой как те, что описаны в нижеследующих патентах. В патенте США №5672659 описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент или сложный полиэфир. В патенте США №5595760 описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент в форме, способной образовывать гель. В заявке США №08/929363, поданной 9 сентября 1997, описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент и хитозан. В заявке США №08/740778, поданной 1 ноября 1996, описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент и циклодекстрин. В заявке США №09/015394, поданной 29 января 1998, описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент. Описание вышеуказанных патентов и заявок включено в настоящее описание для сведения.
В основном эффективная доза соединения настоящего изобретения формулы (I) или (II) в композициях настоящего изобретения может варьироваться, однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получалась подходящая дозированная форма. Выбранная доза зависит от нужного терапевтического эффекта, способа введения и от продолжительности лечения, и все эти факторы находятся в пределах знаний среднего специалиста в данной области. Обычно доза для введения человеку и другим животным, например млекопитающим, составляет в пределах от 0,0001 до 100 мг/кг веса тела в день.
Предпочтительная доза составляет 0,01-10,0 мг/кг веса тела в день, которая может вводиться в виде единичной дозы или разделяться на множество доз.
Соединения изобретения могут быть и были проанализированы на их способность связываться с соматостатиновым рецептором в соответствии с нижеследующими анализами.
Исследования связывания соматостатиновых рецепторов человека
Аффинность соединения по отношению к соматостатиновым рецепторам человека подтипов 1-5 (sst1, sst2, sst3, sst4 и sst5 соответственно) определяют путем измерения степени ингибирования связывания и [125ITyr11]SRIF-14 с трансфицированными клетками СНО-К1.
Ген человеческого рецептора sst1 клонировали в качестве геномного фрагмента. 1,5 т.п.н.-РstI-ХmnI-фрагмент, содержащий 100 п.н. 5’-нетранслируемой области, 1,17 т.п.н. всей кодирующей области и 230 п.н. 3’-нетранслируемой области модифицировали путем добавления BglII-линкера. Полученный ДНК-фрагмент субклонировали в BamHI-сайт pCMV-81 для продуцирования плазмиды, экспрессирующей в клетках млекопитающих (предоставленной Dr.Graeme Bell, Univ. Chicago). Клональная клеточная линия, стабильно экспрессирующая рецептор sst1, была получена путем трансфекции клеток СНО-К1 (АТСС) методом копреципитации с использованием фосфата кальция (1). Плазмида pRSV-neo (ATCC) была включена как селективный маркер. Клональные клеточные линии отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), подвергали циклическому клонированию и размножали в культуре.
Ген рецептора соматостатина человека sst2, выделенный как 1,7 т.п.н.-ВаmНI-HindIII-фрагмент геномной ДНК и субклонированный в плазмидный вектор pGEM3Z (Promega), был любезно предоставлен Dr. G. Bell (Чикагский университет). Экспрессирующий в клетках млекопитающих вектор клеток конструировали путем встраивания 1,7 т.п.н-BamH1-HindII-фрагмента в совместимые сайты рестрикции в плазмиде pCMV5. Клональную клеточную линию получали путем трансфекции клеток СНО-К1 методом копреципитации с использованием фосфата кальция. Плазмида pRSV-neo была включена в качестве селективного маркера.
Ген sst3 человека выделяли в виде геномного фрагмента, и полная кодирующая последовательность находилась в 2,4 т.п.н.-ВаmНI-HindIII-фрагменте. Экспрессирующую в клетках млекопитающего плазмиду, pCMV-h3, конструировали путем встраивания 2,0 т.п.н.-NсоI-HindIII-фрагмента в EcoRI-сайт вектора pCMV после модификации концов и добавления EcoR1-линкеров. Клональную клеточную линию, стабильно экспрессирующую рецептор sst3, получали путем трансфекции клеток СНО-К1 (АТСС) методом копреципитации с использованием фосфата кальция. Плазмида pRSV-neo (АТСС) была включена как селективный маркер. Клональные клеточные линии отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), подвергали циклическому клонированию и размножали в культуре.
Плазмида, экспрессирующая человеческий рецептор sst4, pCMV-HX была предоставлена Dr.Graeme Bell (Чикагский университет). Этот вектор содержит геномный 1,4 т.п.н.-NheI-NheI-фрагмент, кодирующий человеческий sst4, 456 п.н. 5’-нетранслирумой области и 200 п.н. 3’-нетранслирумой области, клонировали в ХbаI/EсоR1-сайты pCMV-HX. Клональная клеточная линия, стабильно экспрессирующая рецептор sst4 была получена путем трансфекции в клетки СНО-К1 (АТСС) методом копреципитации с использованием фосфата кальция. Плазмида pRSV-neo (АТСС) была включена как селективный маркер. Клональную клеточную линию отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), подвергали циклическому клонированию и размножали в культуре.
Ген человеческого рецептора соматостатина sst5 был получен с использованием геномного клона λ в качестве матрицы и любезно предоставлен Dr.Graeme Bell (Чикагский университет). Получен 1,2 т.п.н.-ПЦР-фрагмент, содержащий 21 п.н. 5’-нетранслируемой области, всю кодирующую область и 55 п.н. 3’-нетранслируемой области. Этот клон был встроен в EcoR1-сайт плазмиды pBSSK(+). Эту вставку выделяли в виде 1,2 т.п.н.-HindIII-XbaI-фрагмента для субклонирования в экспрессирующий в клетках млекопитающих вектор pCMV5. Клональную клеточную линию, стабильно экспрессирующую рецептор sst5, получали путем трансфекции клеток СНО-К1 (АТСС) методом копреципитации с использованием фосфата кальция. Плазмида pRSV-neo была включена в качестве селективного маркеpa. Клональные клеточные линии отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), подвергали циклическому клонированию и размножали в культуре.
Клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие один из человеческих рецепторов sst, культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку и 0,4 мг/мл генетицина. Клетки собирали с помощью 0,5 мМ ЭДТА и центрифугировали при 500 g примерно в течение 5 минут примерно при 4°С. Осадок ресуспендировали в 50 мМ Трисе, рН 7,4, и дважды центрифугировали при 500 g примерно 5 минут примерно при 4°С. Клетки подвергали лизису путем обработки ультразвуком и центрифугировали при 39000 g примерно 10 минут примерно при 4°С. Осадок ресуспендировали в том же буфере и центрифугировали при 50000 g примерно в течение 10 минут примерно при 4°С, мембраны в полученном осадке хранили при -80°С.
Эксперименты по ингибированию конкурентного связывания с [125I-Tyr11]SRIF-14 проводили в тройном дубликате в полипропиленовых 96-луночных планшетах. Клеточные мембраны (10 мкг белка/лунку) инкубировали с [125I-Tyr11]SRIF-14 (0,05 нМ) примерно 60 минут примерно при 37°С в 50 мМ HEPES (рН 7,4), 0,2% BSA, 5 мМ MgCl2, 200 КИЕ/мл Тразилола, 0,02 мг/мл бацитрацина и 0,2 мг/мл фенилметилсульфонилфторида.
Связанный [125I-Tyr11]SRIF-14 отделяли от свободного путем непосредственной фильтрации через стекловолоконный фильтровальный планшет CF/C (Unifilter, Packard), предварительно пропитанный 0,1% полиэтиленимином (ПЭИ) с использованием сборщика клеток Filtermate 196 (Packard). Фильтры промывали 50 мМ HEPES при 0-4°С примерно 4 сек и анализировали на радиоактивность с использованием счетчика Packard Top Count.
Специфическое связывание получали путем вычитания неспецифического связывания (определенного в присутствии 0,1 мкМ SRIF-14) из общего связывания. Данные по связыванию анализировали на компьютере методом нелинейного регрессионного анализа (MDL) и определяли величину константы ингибирования (Ki).
Для того чтобы определить, является ли соединение настоящего изобретения агонистом или антагонистом, проводили следующий анализ.
Функциональный анализ: ингибирование продукции внутриклеточного цДМФ.
Клетки СНО-К1, экспрессирующие соматостатиновые рецепторы человека (SRIF-14), высевали в 24-луночные планшеты для культивирования тканей в среду RPMI-1640 с 10% FCS и 0,4 мг/мл генетицина. За сутки до эксперимента среду заменяли.
Клетки при концентрации 105 клеток/лунку два раза промывали 0,5 мл свежей RPMI с 0,2% BSA, в которую был добавлен 0,5 мМ (1) 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX), и инкубировали примерно 5 минут примерно при 37°С.
Продуцирование циклического АМФ стимулировали путем добавления 1 мМ форсколина (FSK) в течение примерно 15-30 минут примерно при 37°С.
Агонистический эффект соединения измеряли путем одновременного добавления FSK (1 мкМ), SRIF-14 (10-12 М -10-6 М) и тестируемого соединения (10-10 М -10-5 М).
Антагонистический эффект соединения измеряли путем одновременного добавления FSK (1 мкМ), SRIF-14 (1012 -10-6 нМ) и тестируемого соединения (10-10 М - 10-5 М).
Реакционную среду удаляли и добавляли 200 мл 0,1 н. НСl. Содержание цАМФ измеряли методом радиоиммуноанализа (набор Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Соединения настоящего изобретения могут быть протестированы на блокирующую активность в отношении натриевых каналов. Соединения настоящего изобретения связываются с восприимчивым к вератридину натриевым каналом. Описание процедуры связывания см. например, в работе J.B. Brown, Journal of Neuroscience 6, 2064-2070 (1986), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Эти соединения блокируют индуцированное вератридином высвобождение глутамата в препаратах срезов гиппокампа крысы. Этот эксперимент осуществляли в соответствии с модификацией метода, описанного M.J. Leach et аl., в работах Epilepsia 27, 490-497 (1986), и Stroke 24, 1063-1067 (1993), с использованием экзогенного глутамата.
Соединения настоящего изобретения синтезировали в соответствии со следующими способами и примерами.
β-КАРБОЛИНЫ
Тетрагидро-β-карболины
Figure 00000038
Общая процедура. Амин формулы (а) обрабатывают альдегидом в протонном или апротонном растворителе в присутствии кислоты или без нее, предпочтительно в хлороформе с ТФК, при температуре около 20-80°С в течение примерно 5-72 часов. Полученный карболин (полученный в виде смеси диастереомеров) может быть выделен либо водной обработкой с последующей флеш-хроматографией на силикагеле, либо добавлением к реакционной смеси нуклеофила на полимерном носителе (для захватывания избытка альдегида), таком как аминометилполистироловая смола, с последующей фильтрацией, а затем быстрой очисткой полученного остатка на слое силикагеля (с использованием картриджа с двуокисью кремния Alltech и коллектора Alltech).
Пример 1
Диастереомерная смесь 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-3(S)-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-d]индола при C1
Figure 00000039
К 2-[1(S)-амино-2-(3-индолил)этил]-4-фенил-1Н-имидазолу (100 мг, 1 экв.) в растворе хлороформа (0,8 мл) последовательно добавляют п-анизальдегид (80 мл, 2 экв.) и ТФК (256 мл, 10 экв.). После приблизительно 2-дневного перемешивания при температуре около 20°С смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (5 мл). Затем добавляют аминометилполистироловую смолу (Novabiochem, загрузка=1,2 ммоль/г, 550 мг, 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи примерно при 20°С, после чего фильтруют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают быстрой фильтрацией на слое силикагеля (картридж с двуокисью кремния Alltech) с использованием этилацетата в качестве элюента, в результате чего получают тетрагидро-β-карболин в виде смеси диастереомеров (65:35) (выход=78%).
ЯМР (1Н, 400 МГц, CDCl3): 12,2 (м, 1Н, NH), 7,77-6,83 (м, 15Н, Н аром. NH), 5,29, 5,17 (2с, 1Н, H1), 4,42 (м, 1Н, Н3), 3,82, 3,78 (2с, 3Н, ОСН3), 3,49 (м, 1Н, Н4), 3,17 (м, 1Н, Н4), 1,90 (с, 1Н, NH). LC/MS: вычисленная мол. масса (Mw)=420,51, m/z=421,05 (М+Н), m/z=419,07 (М-Н).
Примеры 2-1303
Нижеследующие соединения получают аналогично процедуре, описанной в Примере 1, с использованием соответствующих исходных материалов, которые могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы методами, известными специалистам, или методами, описанными в данной заявке. Каждая комбинация R2 и R5, представленная ниже, была или может быть синтезирована, следовательно, число Примеров вычисляется путем умножения (R2(21 заместитель)) (R5 (62 заместителя))=1302.
Figure 00000040
R2:
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
R5:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРДГИДРО-β-КАРБОЛИНЫ
Figure 00000060
Общая процедура. Соединение формулы (b) может реагировать с изоцианатами, изотиоцианатами, N-сукцинимидилкарбаматами, ацилхлоридами или активированными карбоновыми кислотами в апротонном растворителе при 20-70°С в течение 2-18 часов. Полученное производное может быть выделено выпариванием смеси с последующим проведением флеш-хроматографии на силикагеле или путем добавления к смеси нуклеофила на полимерном носителе, таком как аминометил- или тиометилполистироловая смола с последующей фильтрацией.
Для защищенных основных производных (R4=(CH2)nNHBoc) соответствующие соединения без защиты (R4=(CH2)nNH2) могут быть получены обработкой N-защищенного соединения в кислотных условиях (ДХМ/ТФК, 10%).
Пример 1304
Диастереомерная смесь 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-2-[(фениламино)карбонил]-3(S)-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-b]индола при C1
Figure 00000061
К раствору диастереомерной смеси 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-3(S)-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-b]индола (50 мг) в хлороформе (700 мл) добавляют бензилизоцианат. Смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 20°С, а затем разбавляют хлороформом (2 мл).
Добавляют аминометилполистироловую смолу (Novabiochem, загрузка=1,2 ммоль/г, 198 мг, 2 экв.). После встряхивания примерно в течение 15 часов при температуре около 20°С смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением целевого соединения (60 мг, выход 92%).
ЯМР (1Н, 400 МГц, CDCl3): 9,2-6,7 (м, 22Н, аром. Н, NH), 6,25 (м, 1Н, H1), 5,80 (м, 1Н, Н3), 4,52-4,32 (м, 2Н, СН2Рh), 3,81-3,28 (м, 5Н, ОСН3, H4, Н4). LC/MS: вычисленная мол. масса (Mw)=553,56, m/z=554,2 (М+Н).
Примеры 1305-1332
Нижеследующие соединения могут быть получены аналогично процедуре, описанной в Примере 1304, с использованием соответствующих исходных материалов, которые могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы методами, известными специалистам, или методами, описанными в данной заявке. Каждая комбинация R4 и R5, представленная ниже, была или может быть синтезирована, следовательно, число Примеров вычисляется путем умножения (R4(9 заместителей)) (R5(3 заместителя))=27.
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
β-карболины
Figure 00000066
Общая процедура: Тетрагидро-β-карболин формулы (с) окисляют до соответствующих полностью ароматических β-карболинов с использованием палладия-на-угле или ДДХ (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон) в апротонном растворителе, таком как толуол или ксилол, хромовой кислоты в протонном растворителе, КМnO4 в ТГФ или двуокиси марганца в апротонном растворителе, предпочтительно в хлороформе, при 20-80°С в течение 2-48 часов.
Пример 1333
1-Бутил-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-b]индол
Figure 00000067
Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-1-бутил-3(R)-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-b]индола (100 мг, 1 экв.) и двуокиси марганца (600 мг) в хлороформе (7 мл) нагревают при температуре около 40°С примерно в течение 3 часов. Смесь охлаждают до примерно 20°С и фильтруют через слой целита®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением полностью ароматического β-карболина с количественным выходом (97 мг).
ЯМР (1Н, 400 МГц, СDСl3): 10,8 (с, 1Н, NH), 8,77-7,25 (м, 1Н, аром.Н, NH), 3,07 (т, 2Н, 3J=8 Гц, СН2), 1,85 (м, 2Н, СН2), 2,42 (м, 2Н, СН2), 0,91 (т, 3Н, 3J=8 Гц, СН3). LC/MS: вычисленная Mw=366,46, m/z=367,19 (М+Н), m/z=479,15 (М+ТФК).
Примеры 1334-1336
Нижеследующие соединения могут быть получены способом, описанным в Примере 1333, с использованием соответствующих исходных материалов, которые могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы методами, известными специалистам, или методами, описанными в данной заявке.
Figure 00000068
Figure 00000069
Примеры 1337-1493
Нижеследующие соединения могут быть получены способом, описанным в Примере 1333, с использованием соответствующих исходных материалов, которые могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы методами, известными специалистам, или методами, описанными в данной работе. Число примеров вычисляли следующим образом: (R2 (4 заместителя)) (R5(39 заместителей))=156.
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
0
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Пример 1494
Гидрохлорид (1R)-1-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-этанамина
Figure 00000080
Раствор трет-бутил-{1R)-1-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамата (3 г, 8,4 ммоль) в 1 н. смеси HCl/AcOEt (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2,5 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и белый осадок собирают фильтрацией, а затем промывают диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли нужного продукта (2,4 г). Температура плавления 172-174°С.
Гидрохлорид (3R)-1,1-дибутил-3-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболина
Figure 00000081
К раствору гидрохлорида (1R)-l-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(lH-индол-3-ил)-1-этанамина (1,2 г, 3,6 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляют 5-нонанон (3,1 мл, 20 ммоль} и смесь нагревают с обратным холодильником примерно в течение 24 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (20 мл), затем раствор NаНСО3 (10%) до достижения нейтрального рН, а затем этилацетат (3×15 мл). После декантации и экстрагирования объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл) и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гептан, 7:3. Полученное масло растворяют в этилацетате (15 мл) и медленно добавляют раствор НСl в этилацетате (1 н.) примерно при 20°С с образованием осадка. Полученную суспензию перемешивают несколько минут, после чего осадок собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением 0,14 г нужного продукта в виде хлористоводородной соли. Температура плавления 128-134°С.
Пример 1495
Гидрохлорид (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-бензоилспиро[1Н-β-карболин-1,4’-пиперидина]
Figure 00000082
К раствору гидрохлорида (1R)-2-(lH-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина (1 г, 2,65 ммоль) в изопропаноле (15 мл) добавляют N-бензоил-4-пиперидон (2,64 г, 13 ммоль). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение примерно одного часа и охлаждают примерно до 20°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном (30 мл) и перемешивают примерно 30 минут примерно при 20°С. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушат с получением 1,2 г целевого продукта в виде хлористоводородной соли. Температура плавления 240-244°С.
Пример 1496
(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-(трет-бутоксикарбонил)спиро[1Н-β-карболин-1,4’-пиперидин]
Figure 00000083
К раствору гидрохлорида (1R)-2-(lH-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина (14 г, 35 ммоль) в изопропаноле (210 мл) добавляют 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (35 г, 170 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником примерно 2 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (150 мл), а затем 10% раствор NаНСО3 до получения нейтрального рН и экстрагируют этилацетатом (4×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×50 мл) и сушат над MgSO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением масла, которое отверждается после добавления диизопропилового эфира (150 мл). Осадок собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат с получением 13,5 г нужного продукта. Температура плавления 118-120°С.
Пример 1497
(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидроспиро-[1Н-β-карболин-1,4’-пиперидин
Figure 00000084
Раствор (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-(трет-бутоксикарбонил)спиро[1Н-β-карболин-1,4’-пиперидина] (13,5 г, 28 ммоль) в этилацетате (400 мл) охлаждают примерно до 0°С в ледяной бане и обрабатывают потоком безводного газообразного НСl в течение двух часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением полутвердого вещества. После растирания с ацетоном получают белое твердое вещество, которое собирают фильтрацией и промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. Хлористоводородную соль превращают в свободное основание с использованием 10% раствора NаНСО3 и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают с получением 10 г нужного продукта. Температура плавления >250°С.
Пример 1498
Гидрохлорид (1R)-2-(1-бензотиофен-3-ил)-1-(4~фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина
Figure 00000085
Раствор трет-бутил-(1R)-2-(1-бензотиофен-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамата (4 г, 9,5 ммоль) в 70 мл 1 н. смеси HCl/AcOEt нагревают примерно до 50°С в течение одного часа. Смесь концентрируют и добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Полученный белый осадок собирают фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли целевого продукта (3 г). Температура плавления 190-192°С.
(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-[N-(3-пиридинил)карботиоамид]спиро[1H-β-карболин-1,4’-пиперидин]
Figure 00000086
К раствору (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидроспиро[lH-β-карболин-1,4’-пиперидина] (0,38 г, 10 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 3-пиридилизотиоцианат (0,136 г, 10 ммоль). Смесь перемешивают в течение примерно 30 минут примерно при 20°С и полученный осадок собирают фильтрацией и промывают дихлорметаном и диэтиловым эфиром с получением 0,38 г нужного продукта. Температура плавления 234-236°С.
Пример 1499
(3R)-1,1-Дибутил-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-с]пиридин
Figure 00000087
К раствору (1R)-2-(1-бензотиофен-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина (1 г, 2,5 ммоль) в н-бутаноле (20 мл) добавляют 5-нонанон (2,2 мл, 13 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (15 мл), а затем 10% раствор NaHCO3 до достижения нейтрального рН и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×10 мл), сушат над МgSO4, фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гептан, 1:1, в качестве элюента. После удаления растворителя к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Полученный белый осадок отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 0,1 г целевого продукта. Температура плавления 198-200°С.
Пример 1500
Фумарат (3R)-1,1-дибутил-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболина
Figure 00000088
Смесь (10 г, 33 ммоль) гидрохлорида (1R)-2-(1H-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина, н-бутанола (150 мл) и 5-нонанона (23,44 г, 165 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение примерно 4 часов, а затем удаляют 10 мл н-бутанола с использованием аппарата Дина-Старка. После нагревания с обратным холодильником в течение еще примерно 2 часов смесь нагревают в течение ночи примерно при 100°С. Растворитель выпаривают и полученный остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и 10% раствором NаНСО3 (50 мл). После декантации органический слой промывают 10% раствором NаНСО3 (50 мл) и водой, а затем сушат над MgSO4. После выпаривания растворителя получают коричневый остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат, 9:1). Чистые фракции собирают и концентрируют, и после промывки диизопропиловым эфиром получают 3,6 г целевого соединения в виде свободного основания. Температура плавления 160-162°С.
Свободное основание (1,3 г, 3 ммоль) растворяют в ацетоне (5 мл). Добавляют фумаровую кислоту (448 мг, 3 ммоль). Смесь нагревают примерно до 50°С с получением раствора. После отстаивания в течение ночи образуются белые кристаллы. Затем добавляют диэтиловый эфир (20 мл) и осушенное соединение (1,05 г) собирают фильтрованием. Температура плавления 168-170°С.
Пример 1501
(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-спиро-[1Н-β-карболин-1,1-циклогептил]
Figure 00000089
К (1R)-2-(lH-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамину (0,75 г, 2,5 ммоль) добавляют 20 мл 1,2-дихлорэтана, трифторуксусную кислоту (2 мл, 25 ммоль) и циклопентанон (560 мг, 5 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 4 часов. Затем добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (1 мл) и циклопентанона (560 мг) и нагревание с обратным холодильником продолжают примерно 4 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл этилацетата и 10% раствор NаНСО3. После декантации органический слой промывают водой и сушат над МgSO4. После выпаривания растворителя получают остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гептан/этилацетат, 3:7). Чистые фракции собирают и концентрируют с получением 80 мг целевого соединения. Температура плавления 208-210°С.
Пример 1502
(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-[3-(4-метилфенил)-1-пропионил]спиро[1Н-β-карболин-1,4’-пиперидин]
Figure 00000090
К 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (192 мг, 1 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают примерно 15 минут, а затем добавляют (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидроспиро[1H-β-карболин-1,4’-пиперидин] (383 мг, 1 ммоль) и 3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту (164 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревают примерно до 40°С и перемешивают в течение ночи при данной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). После декантации органический слой промывают 10% раствором NаНСО3, водой и сушат над МgSO4. После выпаривания растворителя получают остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/дихлорметан, 1:1). Чистые фракции собирают и концентрируют. Белое твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрованием с получением 100 мг целевого соединения. Температура плавления 180-182°С.
Пример 1503
(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тeтpaгидpo-1’-[N-(4-трифторметилфенил)карбоксамид]спиро[1Н-β-карболин-1,4’-пиперидин]
Figure 00000091
К раствору (383 мг, 1 ммоль) (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидроспиро[1Н-β-карболин-1,4’-пиперидина] в дихлорметане добавляют 4-трифторметилфенилизоцианат (187 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивают примерно в течение одного часа и разбавляют 20 мл диэтилового эфира. Светло-кремовый осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром с получением 140 мг целевого продукта. Температура плавления 222-224°С.
Пример 1504
трет-Бутил-(1R)-2-амино-1-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтилкарбамат
Figure 00000092
В реактор под давлением 200 фунт/кв.дюйм (14,06 кг/см2) добавляют метил-(2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноат (6,2 г, 22 ммоль) и 120 мл метанола, насыщенного NН3. Раствор перемешивают примерно при 85°С в течение примерно 24 часов. После охлаждения раствор выпаривают и остаток осаждают добавлением диизопропилового эфира. Фильтрование давало 5,4 г целевого продукта в виде белого порошка. Температура плавления 142-143°С.
трет-Бутил-(1R)-2-амино-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-тиооксоэтилкарбамат
Figure 00000093
К раствору (5 г, 160 ммоль) трет-бутил-(1R)-2-амино-1-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтилкарбамата в 85 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 5,2 г (62 ммоль) NaHCO3, а затем P2S5 (7,3 г, 32 ммоль) на протяжении примерно 45 минут. Смесь перемешивают в течение ночи и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в этилацетате и промывают водой, 10% раствором NаНСО3 и снова водой. После сушки над MgSO4 органический слой концентрируют и неочищенный продукт осаждают добавлением смеси изопентан/диизопропиловый эфир, 1:1. Фильтрование давало 4,3 г целевого продукта в виде кремового порошка. МС: 320,2 (МН+). ТСХ: Rf=0,7 (CH2Cl2/MeOH, 90:10).
трет-Бутил-(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)этилкарбамат
Figure 00000094
Смесь трет-бутил-(1R)-2-амино-1-(lH-индол-3-илметил)-2-тиооксоэтилкарбамата (2,24 г, 7 ммоль) и α-бромацетофенона (1,4 г, 7 ммоль) нагревают до полного расплавления (90°С). Температуру поддерживают примерно при 90°С в течение примерно 10 минут и после охлаждения добавляют этилацетат (50 мл) и воду (25 мл). Органический слой декантируют, промывают 10% раствором NаНСО3, водой и сушат над MgSO4. Выпариванием растворителя получают остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/этилацетат, 95:5). Чистые фракции собирают и концентрируют с получением 1,1 г целевого продукта в виде кремового порошка. МС: 420,2 (МН+). ТСХ: Rf=0,7 (SiO2, CH2Cl2/EtOAc, 95:5).
Гидрохлорид (1R)-2-(lH-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1-этанамина
Figure 00000095
К трет-бутил-(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)этилкарбамату (1,2 г, 2,85 ммоль) добавляют этилацетат (10 мл) и 20 мл 1 н раствора НСl в этилацетате. Раствор перемешивают примерно 2 часа при около 20°С, а затем примерно 2 часа при около 50°С. Кристаллы, которые образовываются после охлаждения, собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром, получая 1 г целевого продукта в виде оранжевого порошка. Температура плавления 170-172°С.
(3R)-1,1-Дибутил-3-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-β-карболин
Figure 00000096
К раствору гидрохлорида (1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1-этанамина (210 мг, 0,59 ммоль) в н-бутаноле (15 мл) добавляют 0,45 мл (2,5 ммоль) 5-нонанона. Смесь нагревают с обратным холодильником примерно в течение двух часов, а затем 5 мл н-бутанола удаляют с помощью аппарата Дина-Старка. Нагревание с обратным холодильником продолжают около 3 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между 15 мл этилацетата и 15 мл 10% раствора NаНСО3. После декантации органический слой промывают водой и сушат над MgSO4. После выпаривания растворителя получают остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/этилацетат, 97:3). Чистые фракции собирают и концентрируют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 1 н. (н.=нормальный) НСl в этилацетате. Полученный гидрохлорид собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром с получением 85 мг целевого продукта в виде оранжевого порошка. Температура плавления 134-136°С.
Препаративный пример 1
трет-Бутил-(1R)-2-(1-бензотиофен-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат
Figure 00000097
К раствору Boc-D-3-бензотиенилаланина (5 г, 15 ммоль) в абсолютном этаноле (60 мл) и воде (20 мл) добавляют карбонат цезия (2,4 г, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают около двух часов примерно при 20°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении, давая белый порошок, который растворяют в диметилформамиде (100 мл) и обрабатывают 2-бромацетофеноном (3 г, 15 ммоль). После перемешивания в течение ночи примерно при 20°С растворитель концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл) и полученный таким образом осадок (CsBr) отфильтровывают, промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая светло-коричневое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в ксилоле (100 мл), добавляют ацетат аммония (23 г, 300 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником приблизительно в течение двух часов. После охлаждения примерно до 20°С добавляют воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой декантируют и промывают водой (50 мл), 10% раствором NаНСО3 (2×50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушат над MgSO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют иэопентан (60 мл), а затем его фильтруют, получая 4 г целевого соединения в виде белого порошка. Температура плавления 116-120°С.
Препаративный пример 2
трет-Бутил-(1R)-1-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамат
Figure 00000098
К раствору Boc-D-TRP-OH (15 г, 34 ммоль) в абсолютном этаноле (80 мл) добавляют карбонат цезия (5,5 г, 17 ммоль). Смесь перемешивают примерно один час примерно при 20°С и концентрируют при пониженном давлении с получением белого порошка, который растворяют в диметилформамиде (100 мл) и обрабатывают 3-бром-2-бутаноном (3,56 мл, 34 ммоль). После перемешивания примерно в течение двух часов примерно при 20°С растворитель удаляют при пониженном давлении с получением суспензии, которую обрабатывают этилацетатом. Осадок (CsBr) отфильтровывают и фильтрат выпаривают с образованием масла, которое растворяют в ксилоле (400 мл). Затем добавляют ацетат аммония (52 г, 680 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником около 45 минут. После охлаждения примерно до 20°С добавляют воду (150 мл) и этилацетат (100 мл). После декантации органический слой промывают водой (100 мл), 10% NаНСО3 (2×100 мл) и солевым раствором (100 мл), а затем сушат над МgSO4 и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гептан, 1:1, в качестве элюента, получая 3 г целевого продукта в виде белого порошка. Температура плавления: 138-140°С.
Нижеследующие таблицы 2-4 соединений иллюстрируют некоторые соединения настоящего изобретения, которые были синтезированы, и указано время удерживания при ВЭЖХ в минутах и масс-спектральные данные каждого соединения.
Масс-спектры получали на одномерном квадрупольном масс-спектрометре с электровпрыском (Micromass, Platform model), разрешение 0,8 Да. Ежемесячную калибровку между 80 и 1000 Да осуществляли с использованием раствора йодида натрия и рубидия в смеси изопропанол/вода (1/1 об.).
Время ВЭЖХ-удерживания определяли на ВЭЖХ-системе: НР1100 (Hewlett-Packard), снабженном фотодиодным УФ-детектором.
ВЭЖХ-условия представлены ниже, а условия, используемые для каждого из соединений нижеследующих таблиц, указаны в заголовках столбцов.
Условие А
Растворитель: А: Вода+0,02% трифторуксусная кислота
В: Ацетонитрил
Figure 00000099
Скорость потока: 1,1 мл/мин.
Объем впрыска: 5 мкл.
Колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 33* внут.диам. 4,6 мм.
Температура: 40°С.
Длина волны: 220 нм.
Условие А использовали для ВЭЖХ-анализа соединений в Таблицах Соединений формул 2, 3 и 4.
Условие В
Растворитель: А: Вода+0,04% трифторуксусная кислота
В: Ацетонитрил
Figure 00000100
Скорость потока: 1,1 мл/мин.
Объем впрыска: 5 мкл.
Колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 33* внут.диам. 4,6 мм.
Температура: 40°С.
Длина волны: 220 нм.
Условие В использовали для ВЭЖХ-анализа соединений в Таблицах Соединений формулы 1.
Условие С
Растворитель: А: Вода+0,04% трифторуксусная кислота
В: Ацетонитрил
Figure 00000101
Скорость потока: 1,1 мл/мин.
Объем впрыска: 5 мкл.
Колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 33* внут.диам. 4,6 мм.
Температура: 40°С.
Длина волны: 250 нм.
Условие С использовали для ВЭЖХ-анализа соединений в Таблице Соединений формулы 5.

Claims (12)

1. β-карболиновые соединения общей формулы (I)
Figure 00000102
их рацемические и диастереомерные смеси и оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли,
где ---- представляет необязательную связь;
Х представляет N или N-R4, где Х означает N, когда присутствуют обе необязательные связи, и Х означает NR4, когда указанные связи отсутствуют;
R1 представляет Н;
R2 представляет (C1-C12)алкил, (С0-С6)алкил-С(О)-NH-(CH2)mZ3 или необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (C1-С6)алкокси или нитрогруппой фенил;
Z3 представляет (С6Н6)2СН-(дифенилметилен), N,N-ди-(С1-C12)-алкиламино, имидазолил, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, замещенный бензильной группой, пиразолидинил, замещенный (C1-С6)алкилом, пиперазинил, замещенный (C1-C6)алкилом;
R3 представляет Н;
R4 представляет Н или -С(=Y)-N(Х1X2), где Y представляет О;
X2 представляет -(CH2)m-Y1-X3, где X3 представляет незамещенный фенил;
R5 представляет (C1-C12)алкил, -(CH2)m-Y1-(СН2)m-фенил-(Х1)n, (С3-С12)циклоалкил, -(CH2)m-S-(C1-C12)алкил, (C1-C12)-алкил-S-S-(C1-C12)алкил, -(СН2)m-(C2-C12)алкенил, фенил, незамещенный или замещенный (C1-С6)алкилом, (C1-C6)алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, фенилом, (C1-С6)алкилтио, амино, циано, СF3, -О-СF3, ди-(C1-С6)алкиламино(C1-C6)алкокси, (C1-С6)алкилкарбониламино или группой
Figure 00000103
; группу
Figure 00000104
незамещенную или замещенную нитрогруппой;
Y1 означает -О или связь;
R6 и R7 представляют Н;
X1 - водород;
m представляет целое число 0-2;
n представляет целое число 0-5.
2. Соединение по п.1, в котором Х представляет NH, R1 представляет Н; R2 представляет -СН(СН3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3, где m в определении R2 равно 1 или 2; Z3 представляет имидазолил, пиридинил, морфолино или N,N-диэтиламино;
R5 представляет пропил, н-бутил, н-пентил, -(СН2)-О-(СН2)фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил,
м-ОМе-фенил, о-ОМе-фенил, п-нитрофенил,
-(СН2)2-S-Me, циклогексил, м-Вr-фенил, n-S-Me-фенил,
п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил или
Figure 00000105
R6 представляет Н;
R7 представляет Н.
3. Соединение по п.1, в котором Х представляет NH; R1 представляет Н; R2 представляет фенил; R5 представляет пропил, н-бутил, н-пентил, н-гептил, изобутил, неопентил, циклопропил, циклогексил, - (CH2)2-S-Me, фенил, - (СН2)-О-(СН2)-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил, о-ОМе-фенил, м-ОМе-фенил, п-ОМе-фенил, 3,4,5-три-ОМе-фенил, п-бутоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, о-нитрофенил, п-нитрофенил, п-ОСF3-фенил, о-СF3-фенил, 3-F-4-ОМе-фенил, o-F-фенил, о-Вr-фенил, м-Вr-фенил, п-Вr-фенил, 2,4-ди-Сl-фенил, 3,4-ди-Сl-фенил, п-(3-(N,N-диметиламино)-пропокси)фенил, - (СН2)2-S-Me, циклогексил, п-(Me-CO-NH)-фенил, п-трет-Вu-фенил, п-ОН-фенил, п-(-S-Me)-фенил, п-(-S-трет-Вu)фенил, п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил,
3-ОН-4-ОМе-фенил, п-фенилфенил,
Figure 00000106
или
Figure 00000107
R6 представляет Н;
R7 представляет Н.
4. Соединение по п.1, в котором Х представляет NH; R1 представляет Н; R2 представляет п-ОМе-фенил или п-нитрофенил; R5 представляет н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, циклогексил, - (CH2)2-S-Me, фенил, м-ОМе-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-нитрофенил, п-трет-Вu-фенил, п-тиометил-фенил, м-Вr-фенил, 2-Oме-4-диметиламинофенил, п-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)фенил, п-диметиламинофенил, 3-нитро-4-Сl-фенил, --(СН2)-О-(СН2)фенил или
Figure 00000108
R6 и R7 представляют Н.
5. Соединение общей формулы (II)
Figure 00000109
где J1 представляет N-R6 или S;
J2 представляет N-R1, О или S;
X представляет N-R4;
R1 представляет Н;
R2 представляет незамещенный фенил;
R3 и R4 представляют Н;
R5 и R8 каждый независимо представляет (C1-C12)алкил, или R5 и R8, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спиро(C4-C12)-циклоалкил или фрагмент
Figure 00000110
где А представляет связь, -СО-, -С(О)О-, -C(O)NH- или -C(S)NH-;
В представляет связь или -(CH2)q-, где q представляет целое число 1 - 6;
J3 представляет Н, (C1-C6)алкил, фенил, незамещенный или замещенный (C1-C6)алкилом или СF3, или незамещенный пиридинилрадикал;
R6 и R7 представляет Н;
6. Соединение по п.5, имеющее формулу (IIа):
Figure 00000111
в которой R3 представляет Н;
R4 представляет Н;
R5 представляет Н, метил, этил, бутил, пентил или гексил;
R8 представляет этил, бутил, пентил, гексил;
или R5 и R8 взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклогексил, спироциклогептил,
Figure 00000112
где А представляет связь или -С(О)О-;
В представляет связь, -(СН2)- или -(СН2)2-;
J3 представляет Н или фенил;
R7 представляет Н.
7. Соединение по п.6, в котором R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000113
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000114
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000115
и имидазолил находится в R-конфигурации, или его гидрохлоридная соль;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000116
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-гексил, и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 представляет водород, R8 представляет гексил в S-конфигурации, и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;
R3, R4, и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил, и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000117
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4, и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил, и имидазолил находится в S-конфигурации;
R3, R4, и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет этил, и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4, и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-пентил, и имидазолил находится в R-конфигурации;
8. Соединение по п.7, в котором указанные соединения выбирают из группы, состоящей из соединений, в которых R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил, и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратной соли;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 вместе представляют
Figure 00000118
и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-бутил, и имидазолил находится в S-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет этил, и имидазолил находится в R-конфигурации;
R3, R4 и R7 каждый представляет водород, R5 и R8 каждый представляет н-пентил, и имидазолил находится в R-конфигурации.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении связывания с одним или более типами подтипов соматостатина, включающая соединение по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ достижения агонистического эффекта у одного или нескольких рецепторов соматостатинового подтипа у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение указанному индивидууму соединения по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ достижения антагонистического эффекта у одного или нескольких рецепторов соматостатинового подтипа у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение указанному индивидууму соединения по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ связывания одного или нескольких рецепторов соматостатинового подтипа у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение этому индивидууму соединения по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2001101433/04A 1998-06-12 1999-06-08 Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта RU2233841C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9729798A 1998-06-12 1998-06-12
US8918098P 1998-06-12 1998-06-12
US09/097,297 1998-06-12
US60/089,180 1998-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001101433A RU2001101433A (ru) 2003-04-20
RU2233841C2 true RU2233841C2 (ru) 2004-08-10

Family

ID=26780327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001101433/04A RU2233841C2 (ru) 1998-06-12 1999-06-08 Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6586445B1 (ru)
EP (1) EP1086101B1 (ru)
JP (1) JP2002517500A (ru)
KR (1) KR20010071461A (ru)
CN (1) CN1169808C (ru)
AR (1) AR019153A1 (ru)
AT (1) ATE229954T1 (ru)
AU (1) AU761020B2 (ru)
CA (1) CA2335339A1 (ru)
CZ (1) CZ20004580A3 (ru)
DE (1) DE69904595T2 (ru)
DK (1) DK1086101T3 (ru)
ES (1) ES2188184T3 (ru)
HK (1) HK1032049A1 (ru)
HU (1) HUP0302962A2 (ru)
IL (1) IL140197A0 (ru)
NO (1) NO319532B1 (ru)
NZ (1) NZ508765A (ru)
PL (1) PL345589A1 (ru)
RU (1) RU2233841C2 (ru)
TW (1) TWI236477B (ru)
WO (1) WO1999064420A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2575635C2 (ru) * 2009-12-16 2016-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
RU2615136C2 (ru) * 2011-03-28 2017-04-04 ЭсДжейТи МОЛЕКЬЮЛАР РИСЁРЧ, С.Л. Соединения для лечения метаболического синдрома

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2796945B1 (fr) * 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
US6696418B1 (en) 1999-09-01 2004-02-24 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
US6495589B2 (en) 2000-04-28 2002-12-17 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US6720330B2 (en) 2000-11-17 2004-04-13 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
GB0108337D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
CZ20033123A3 (cs) * 2001-06-25 2004-11-10 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farmaceutické prostředky, které inhibují proliferaci adenomů hypofýzy
DE10136842A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-13 Schering Ag GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
PA8586801A1 (es) 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
BRPI0407052A (pt) 2003-01-27 2006-01-17 Pfizer Inibidores da hiv-integrase, composições farmacêuticas, e métodos para sua utilização
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
CN101837127A (zh) 2003-05-05 2010-09-22 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
WO2004113300A1 (ja) 2003-06-23 2004-12-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規三環性複素環化合物
WO2005039548A2 (en) 2003-10-15 2005-05-06 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
ATE541835T1 (de) * 2004-02-05 2012-02-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP2007534738A (ja) 2004-04-26 2007-11-29 ファイザー・インク Ｈｉｖインテグラーゼ酵素の阻害剤
WO2005103003A2 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1829874B1 (en) 2004-12-22 2014-02-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound and use thereof
WO2006089053A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
JP5035865B2 (ja) * 2005-09-26 2012-09-26 国立大学法人高知大学 Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ菌株の増殖・運動抑制方法
WO2007062175A2 (en) * 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Spiro-substituted tricyclic heterocycles cxcr3 antagonists
US7879859B2 (en) * 2005-11-21 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Diagnosis and treatment of type 2 diabetes and other disorders
CN101346375B (zh) * 2005-11-23 2013-04-10 阿罗斯药物有限责任公司 调节门离子通道用组合物和方法
US20080004306A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-03 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
CA2693214A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
SG10201703086VA (en) * 2008-10-17 2017-05-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010051177A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
TW201028414A (en) 2009-01-16 2010-08-01 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
CN102844029A (zh) * 2009-12-28 2012-12-26 奥迪欧医药设备有限公司 用于治疗听力损伤和眩晕的β-咔啉
CN102695414A (zh) 2010-01-15 2012-09-26 默沙东公司 作为抗糖尿病化合物的噁二唑β-咔啉衍生物
KR101256588B1 (ko) * 2010-02-17 2013-04-19 부산대학교 산학협력단 베타-카르볼린 알칼로이드를 함유하는 멜라닌 생성 촉진용 조성물
CN105837569B (zh) * 2016-04-29 2017-12-26 华南农业大学 一种骆驼蓬碱噁唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN107118212B (zh) * 2017-05-26 2019-12-03 广西师范大学 1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-碘苄)-β-咔啉、合成和应用
CN107163041B (zh) * 2017-05-26 2019-06-21 广西师范大学 一种β-咔啉化合物及其合成方法和应用
CN106995440B (zh) * 2017-05-26 2019-09-03 广西师范大学 1-吡啶-6-甲氧基-9-(2，3，4，5-四氟苄基)β-咔啉化合物及其合成方法和应用
CN107141285B (zh) * 2017-05-26 2019-12-03 广西师范大学 1-吡啶-6-甲氧基-9-甲基苄-β-咔啉及其合成和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378803A (en) * 1987-12-11 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Azole-fused peptides and processes for preparation thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2575635C2 (ru) * 2009-12-16 2016-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
RU2615136C2 (ru) * 2011-03-28 2017-04-04 ЭсДжейТи МОЛЕКЬЮЛАР РИСЁРЧ, С.Л. Соединения для лечения метаболического синдрома
RU2806322C2 (ru) * 2019-08-09 2023-10-31 Аудиокьюр Фарма Гмбх Стабильная полиморфная форма 6-фтор-9-метил-9h-бета-карболина и ее применения

Also Published As

Publication number Publication date
ES2188184T3 (es) 2003-06-16
IL140197A0 (en) 2002-02-10
DE69904595D1 (de) 2003-01-30
CN1169808C (zh) 2004-10-06
DK1086101T3 (da) 2003-03-31
AR019153A1 (es) 2001-12-26
CA2335339A1 (en) 1999-12-16
ATE229954T1 (de) 2003-01-15
NO20006268D0 (no) 2000-12-11
DE69904595T2 (de) 2003-11-27
US6586445B1 (en) 2003-07-01
EP1086101B1 (en) 2002-12-18
WO1999064420A1 (en) 1999-12-16
PL345589A1 (en) 2001-12-17
JP2002517500A (ja) 2002-06-18
HK1032049A1 (en) 2001-07-06
NZ508765A (en) 2003-10-31
AU4553699A (en) 1999-12-30
AU761020B2 (en) 2003-05-29
EP1086101A1 (en) 2001-03-28
NO319532B1 (no) 2005-08-29
NO20006268L (no) 2001-01-29
CZ20004580A3 (cs) 2001-12-12
HUP0302962A2 (hu) 2003-12-29
CN1308632A (zh) 2001-08-15
TWI236477B (en) 2005-07-21
KR20010071461A (ko) 2001-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2233841C2 (ru) Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта
US20040038970A1 (en) Beta-carboline compounds
EP1086086B1 (en) Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
US5696145A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US8076482B2 (en) 3,3′-spiroindolinone derivatives
KR101923367B1 (ko) 이온 채널의 조절제로서의 피롤로피라진―스피로사이클릭 피페리딘 아미드
EP2279187B1 (en) Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
TWI465448B (zh) Ｃｇｒｐ受體拮抗劑
EP2152714B1 (en) SPIROINDOLINONE DERIVATIVES AS MDM2-p53 INHIBITORS
RU2277093C2 (ru) Производные гидантоинов, тиогидантоинов, пиримидиндионов и тиоксопиримидинонов, способ их получения (варианты), промежуточные продукты и фармацевтическая композиция
AU2003281194A1 (en) Mchir antagonists
AU2013329097B2 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
JP2009530236A (ja) スピロインドリノン誘導体
EP0622356A1 (en) Indoloylguanidine derivatives as inhibitors of sodium-hydrogen exchange
KR20110100678A (ko) 스피로인돌리논 피리딘 유도체
WO2002004459A1 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US20130053410A1 (en) Substituted heteroaryl 2',3',7',7a'-tetrahydrospiro[pyrrole-3,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-1',2(1h,5'h)-dione
WO2005066132A1 (en) Therapeutic agents i
MXPA00012354A (en) &bgr;-CARBOLINE COMPOUNDS
MXPA00012308A (en) Imidazolyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060609