TWI465448B - Cgrp受體拮抗劑 - Google Patents
Cgrp受體拮抗劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI465448B TWI465448B TW099135091A TW99135091A TWI465448B TW I465448 B TWI465448 B TW I465448B TW 099135091 A TW099135091 A TW 099135091A TW 99135091 A TW99135091 A TW 99135091A TW I465448 B TWI465448 B TW I465448B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- pyridin
- cyclohepta
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本揭示內容概言之係關於包含醫藥上可接受之鹽在內之式I之新穎化合物,其係CGRP受體拮抗劑。本揭示內容亦係關於使用該等化合物來治療CGRP相關性病症之醫藥組合物及方法,該等CGRP相關性病症包含偏頭痛、神經源性血管舒張、神經源性炎症、熱損傷、循環性休克、與絕經有關之潮紅、呼吸道炎性疾病(例如哮喘)、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本申請案主張2009年10月14日提出申請之美國臨時申請案第61/251477號之權利。
降鈣素基因相關肽(CGRP)係天然存在之37-胺基酸肽,其在1982年首次識別出(Amara,S. G.等人,Science 1982,298,240-244)。在大鼠及人類中分別表現有一個及三個胺基酸有所不同之兩種形式的肽(αCGRP及βCGRP)。肽廣泛分佈於周邊神經系統(PNS)及中樞神經系統(CNS)中且主要位於感覺傳入神經元及中樞神經元中,且顯示包含血管舒張在內之諸多生物效應。
在自細胞釋放時,CGRP結合至特異性細胞表面G蛋白-偶聯受體且主要藉由活化細胞內腺苷酸環化酶來施加其生物作用(Poyner,D. R.等人,Br J Pharmacol 1992,105,441-7;Van Valen,F.等人,Neurosci Lett 1990,119,195-8.)。人們已根據肽片段CGRP(8-37)之拮抗劑性質及CGRP之線性類似物活化CGRP2受體之能力提出兩類CGRP受體-CGRP1及CGRP2(Juaneda,C.等人,TiPS 2000,21,432-438)。然而,業內缺乏CGRP2受體之分子證據(Brain,S. D.等人,TiPS 2002,23,51-53)。CGRP1受體具有三種組份:(i) 7跨膜降鈣素受體樣受體(CRLR);(ii) 1型單一跨膜受體活性修飾蛋白(RAMP1);及(iii)細胞內受體組份蛋白(RCP)(Evans B. N.等人,J Biol Chem. 2000,275,31438-43)。需要RAMP1來將CRLR轉運至質膜並使配體與CGRP-受體結合(McLatchie,L. M.等人,Nature 1998,393,333-339)。需要RCP來進行信號轉導(Evans B. N.等人,J Biol Chem. 2000,275,31438-43)。人們發現,人類受體之拮抗作用與其他物種之拮抗作用相比,小分子拮抗劑與CGRP-受體之結合存在已知物種-特異性差異,其中關於人類受體之拮抗作用的親和力通常較大(Brain,S. D.等人,TiPS 2002,23,51-53)。RAMP1之胺基酸序列決定物種選擇性,特定而言,胺基酸殘基Trp74負責人類受體之表型(Mallee等人,J Biol Chem 2002,277,14294-8)。
人們假定在受體層面上針對CGRP之抑制劑可用於已出現CGRP受體過度活化之病理生理學病狀。一些該等病狀包含神經源性血管舒張、神經源性炎症、偏頭痛、叢集性頭痛及其他頭痛、熱損傷、循環性休克、絕經潮紅、及哮喘。CGRP受體活化與偏頭痛之發病有關(Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53;Williamson,D. J. Microsc. Res. Tech. 2001,53,167-178.;Grant,A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002,135,356-362.)。CGRP之血清含量在偏頭痛期間有所升高(Goadsby PJ等人,Ann Neurol 1990;28:183-7)且使用抗偏頭痛藥物進行治療可使CGRP含量回歸正常同時能減輕頭痛(Gallai V.等人,Cephalalgia 1995;15: 384-90)。偏頭痛患者顯示基礎CGRP含量與對照相比有所升高(Ashina M等人,Pain 2000,86(1-2):133-8.2000)。靜脈內CGRP輸注會在偏頭痛患者中產生持續性頭痛(Lassen LH等人,Cephalalgia 2002年2月;22(1):54-61)。在狗及大鼠中之臨床前研究報導,使用肽拮抗劑CGRP(8-37)之全身性CGRP阻斷不能改變休息狀態下的全身血液動力學以及局部血流(Shen,Y-T.等人,J Pharmacol Exp Ther 2001,298,551-8)。因此,CGRP-受體拮抗劑可呈現用於偏頭痛之新穎治療方法,其可避免與非選擇性5-HT1B/1D激動劑「曲坦(triptan)」(例如,舒馬曲坦(sumatriptan))有關之主動血管收縮的心血管責任(cardiovascular liability)。
CGRP拮抗劑已顯示在人類臨床試驗中具有一定功效。參見Davis CD,Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8(16):1468-79;Benemei S,Nicoletti P,Capone JG,Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9(1):9-14. Epub 2009年1月20日;Ho TW,Ferrari MD,Dodick DW,Galet V,Kost J,Fan X,Leibensperger H,Froman S,Assaid C,Lines C,Koppen H,Winner PK. Lancet. 2008 372:2115.Epub 2008年11月25日;Ho TW,Mannix LK,Fan X,Assaid C,Furtek C,Jones CJ,Lines CR,Rapoport AM;Neurology 2008 70:1304. Epub 2007年10月3日。
CGRP受體拮抗劑已揭示於PCT公開案WO 2004/092166、WO 2004/092168、及WO 2007/120590中。
本發明提供技術優點,舉例而言,化合物係新穎化合物且抑制CGRP。此外,該等化合物在(例如)其作用機制、結合、抑制功效、目標選擇性、溶解性、安全特性、或生物利用度中之一或多個方面提供關於醫藥用途的優點。
本發明涵蓋一系列CGRP拮抗劑化合物(包含醫藥上可接受之鹽)、組合物、其製備方法、及使用其進行治療之方法。
本發明之一態樣係式I化合物
其中:R1
係氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氮雜環丁基、吡咯啶基、或六氫吡啶基;R2
係經1個選自由以下組成之群之取代基取代的六氫吡啶基:
或R2
係R3
係氫、鹵基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、或鹵代烷氧基;R4
係氫、鹵基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、或鹵代烷氧基;R5
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R6
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R7
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R8
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R9
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R10
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R11
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、或苄氧基羰基;或R10
及R11
一起係O或N-OH;前提係R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、或R11
中之至少一者不為氫;Ar1
係經0-3個選自由氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、及烷基SO2
組成之群之取代基取代的苯基;X係O、CH2
、或NH;且Y係鍵、O、CH2
、或NH;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係式I化合物,其中:R1
係氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氮雜環丁基、吡咯啶基、或六氫吡啶基;R2
係經1個選自由以下組成之群之取代基取代的六氫吡啶基:
或R2
係R3
係氫、鹵基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、或鹵代烷氧基;R4
係氫、鹵基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、或鹵代烷氧基;R5
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R6
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R7
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R8
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R9
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R10
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R11
係氫、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;或R10
及R11
一起係側氧基;前提係R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、或R11
中之至少一者不為氫;Ar1
係經0-3個選自由氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、及烷基SO2
組成之群之取代基取代的苯基;X係O、CH2
、或NH;且Y係鍵、O、CH2
、或NH;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係具有指定立體化學之式I化合物。
本發明之另一態樣係式I化合物,其中R1
係氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R2
係經1個選自由以下組成之群之取代基取代的六氫吡啶基:
R3
係氫或鹵基;R4
係氫或鹵基;R5
係氫或羥基;R6
係氫;R7
係氫;R8
係氫;R9
係氫或羥基;R10
係氫、羥基、疊氮基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R11
係氫;或R10
與R11
一起係側氧基;前提係R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、或R11
中之至少一者不為氫;Ar1
係經0-2個鹵基取代基取代之苯基;X係O、CH2
、或NH;且Y係O;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係式I化合物,其中R1
係氫;R2
係經1個選自由以下組成之群之取代基取代的六氫吡啶基:
R5
係氫或羥基;R6
係氫;R7
係氫;R8
係氫;R9
係氫或羥基;R10
係羥基、疊氮基、或胺基;R11
係氫;或R10
及R11
一起係側氧基;前提係R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、R10
、或R11
中之至少一者不為氫;Ar1
係苯基或二氟苯基;X係O、CH2
、或NH;且Y係O;或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係式I化合物,其中R1
係氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氮雜環丁基、吡咯啶基、或六氫吡啶基。
本發明之另一態樣係式I化合物,其中R2
係N-六氫吡啶基且係4-經取代。本發明之另一態樣係式I化合物,其中取代基係
本發明之另一態樣係式I化合物,其中R5
係氫,R6
係氫,R7
係氫,R8
係氫,R9
係氫,R10
係羥基、疊氮基、或胺基,且R11
係氫;或其中R5
係氫,R6
係氫,R7
係氫,R8
係氫,R9
係氫或羥基,且R10
及R11
一起係側氧基;或其中R5
係氫,R6
係氫,R7
係氫,R8
係氫,R9
係羥基,R10
係氫或羥基,且R11
係氫;或其中R5
係羥基,R6
係氫,R7
係氫,R8
係氫,R9
係氫,R10
係氫,且R11
係氫。
本發明之另一態樣係式I化合物,其中Ar1
係經2個鹵基取代基取代之苯基。
本發明之另一態樣係式I化合物,其中Ar1
係2,3-二氟苯基。
本發明之另一態樣係式I化合物,其中X係O。
變量(包含R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R9
、R10
、R11
、Ar1
、X、及Y)在任一情形下之範圍與變量取代基在任一其他情形下之範圍可獨立使用。因此,本發明包含不同態樣之組合。
除非另外指出,否則該等術語具有下列含義。「烷基」意指由1-6個碳、較佳1-3個碳組成之直鏈或具支鏈烷基。「烯基」意指由2-6個碳組成且具有至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈烷基。「環烷基」意指由3-7個碳組成之單環環系統。具有經取代烷基部分之「羥基烷基」、「烷氧基」及其他術語包含關於烷基部分之由1-6個碳原子組成的直鏈及具支鏈異構體。「鹵代烷基」及「鹵代烷氧基」包含自單鹵代取代烷基至全鹵代取代烷基之所有鹵化異構體。「芳基」包含碳環及雜環芳族環系統。「胺基」包含一級、二級、及三級胺部分。「羰基」意指CO。「氧基」意指-O-。「胺基羰基」意指-N(R)C(=O)-。「氧基羰基」意指-OC(=O)-。「亞甲基羰基」意指-CHC(=O)-。「胺基(氰基)亞胺基甲基」意指-NHC(=NCN)-。括號及多括號術語意欲向彼等熟習此項技術者闡釋結合關係。舉例而言,術語(例如)((R)烷基)意指進一步經取代基R取代之烷基取代基。
本發明包含化合物之所有醫藥上可接受之鹽形式。醫藥上可接受之鹽係彼等抗衡離子並不顯著影響化合物之生理活性或毒性及(由此)作為藥理學等效物之功能者。該等鹽可根據常用有機技術採用市售試劑製得。一些陰離子型鹽形式包含乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、及昔萘酸鹽。一些陽離子鹽形式包含銨、鋁、苄星青黴素、鉍、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4-苯基環己胺、六氫吡嗪、鉀、鈉、胺丁三醇、及鋅之鹽。
本發明之一些化合物可以立體異構體形式存在,其一實例示於下文中。本發明包含化合物之所有立體異構體及互變異構體形式。
本發明意欲包含本發明化合物中所存在原子之所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但質量數不同之原子。例舉其一般實例且並不加以限制,氫之同位素包含氘及氚。碳之同位素包含13
C及14
C。標記同位素之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備,或可藉由與本文中所述彼等方法類似之方法,使用標記適當同位素之試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物可具有各種潛在用途,例如在測定生物活性中作為標準物及試劑。若採用穩定同位素時,該等化合物可具有有利地改良生物、藥理學、或藥物代謝動力學性質之潛力。
可藉由業內已知之方法來製備化合物,包含彼等闡述於下文中者且包含熟習此項技術者所熟知之變化形式。業內已知一些試劑及中間體。其他試劑及中間體可藉由業內已知之方法,使用容易獲得之材料製得。下列方法係用於闡釋目的,並無意限制本發明之範圍。彼等熟習此項技術者應瞭解,可使用許多方法來合成該等化合物且其合成法並不限於下列實例中所提供之方法。其中未說明之化合物及其製備程序的變化形式亦為熟習此項技術者所熟知。在合成反應圖中闡述一般結構式及特徵之變量與申請專利範圍或說明書其他部分中之變量有所不同且不應與其混擾。該等變量僅意欲闡釋如何製備某些本發明化合物。
反應圖所用之縮寫通常遵循業內使用之準則。說明書及實例中所用之化學縮寫定義如下:「NaHMDS」係雙(三甲基矽烷基)胺化鈉;「DMF」係N,N-二甲基甲醯胺;「MeOH」係甲醇;「NBS」係N-溴琥珀醯亞胺;「TFA」係三氟乙酸;「LAH」係氫化鋁鋰;「BOC」,「DMSO」係二甲基亞碸;「h」係小時;「rt」係室溫或滯留時間(文中將指出);「min」係分鐘;「EtOAc」係乙酸乙酯;「THF」係四氫呋喃;「EDTA」係乙二胺四乙酸;「Et2
O」係二乙醚;「DMAP」係4-二甲基胺基吡啶;「DCE」係1,2-二氯乙烷;「ACN」係乙腈;「DME」係1,2-二甲氧基乙烷;「HOBt」係1-羥基苯并三唑水合物;「DIEA」係二異丙基乙胺;「Nf」係CF3
(CF2
)3
SO2
-;且「TMOF」係原甲酸三甲酯。
可經由下列一般反應圖來合成一些式I化合物。可使用各種芳基溴對先前已知之結構II實施芳基化以產生III。可對III實施去保護並進一步處理成式I之酮基類似物。可對III之酮基實施α-羥基化以變成VII,可將VII進一步轉化成羥基酮及式I之二醇衍生物。另一選擇為,可將III之酮基還原成醇IV,可將醇IV直接轉化成式I之羥基類似物,或轉化成鹵化類似物V。可將V轉化成鹵化中間體V。經由疊氮化物中間體VI,可製備各種疊氮化物、胺衍生物。可將先前已知II之酮基轉移至酮中間體VIII,且可添加各種芳基以產生中間體IX,然後可將中間體IX轉化成式I之羥基類似物。可對先前已知之結構X實施脫氫及二羥基化以得到中間體XI,可將中間體XI轉化成式I之位置OH類似物。
如反應圖1中所示,對先前揭示之化合物實施去保護後,產生中間體1,中間體1在標準偶合條件下產生兩種化合物-實例1及2(羥基可能經由使用殘餘氧使烯醇形式自動氧化產生)。將1及2之酮基還原以在仔細分離、純化及表徵之後產生實例3-6。
證明實例4之立體化學且藉由反應圖2中所示之實驗來達成其立體特異性合成。使用硼氫化鈉對酮進行簡單還原以產生兩種化合物2及3。使用TBAF在室溫下處理混合物以僅對主要組份2實施去保護而得到化合物4,化合物4易於與3分離。獲得單一晶體之x-射線分析,其中可證實順式二醇。使用TBAF在高溫下處理3以產生反式二醇5,其結構亦藉由x-射線分析進行證實。對酮基實施非對應異構立體選擇性還原,且在實施乙酸酯保護及TIPS去保護之後,可將中間體7轉化成實例4,其光譜性質與來自先前非立體特異性合成者相匹配。
如反應圖3中所示,可藉由使用三苯基膦及NCS進行處理來將化合物2轉化成氯化物8(產率為83%)。可將氯化物8轉化成疊氮化物中間體9。化合物8及9皆為單一立體異構體且反應可能在具有羥基之碳中心處發生雙反轉。使用TBAF實施去保護後,獲得化合物10。然後,在標準偶合反應後,獲得較高產率之實例7。使用存於THF中之三苯基膦處理實例7以提供胺基類似物-實例8。
反應圖3a闡釋實例8之替代性合成。
如反應圖4中所示,經4步驟將先前已知之(S)-羥基酮轉化成對掌性環氧化物11,其中總產率為50%。實施氫化以使環氧化物打開而得到醇12,產率為97%。實施斯韋恩氧化(Swern oxidation)以提供酮13,使酮13與2,3-二氟苯基鋰反應以產生三級醇14(產率為79%)並回收一些起始材料。藉由TBAF實施去保護後,在Mitsunobu條件下經由酯中間體16將反式二醇轉化成順式二醇17。獲得17之單一晶體且藉由x-射線研究證實17中順式二醇之相對立體化學。最終,在標準偶合條件下以定量產率將化合物17轉化成實例9。
芳基之變化形式例示於反應圖5中。使用先前闡述之條件合成中間體18。分別根據實例8及4中闡述之程序來合成實例10及11,其詳細闡述於實驗部分中。
如反應圖6中所示,自所示醇藉由使用Burgess試劑進行處理來獲得化合物19。實施標準二羥基化以提供兩種可分離之非對映異構體二醇,其中將極性較小之反式化合物20轉化成實例12。
如反應圖7中所示,藉由使用甲醛及NaBH3
CN處理胺基類似物實例8來簡單地製備單-及雙甲基化胺類似物。
使用羥基胺處理實例2以提供如反應圖8中所示之肟產物。
可將中間體9之疊氮化物基團還原成胺21並使用Boc進行保護,如反應圖9中所示。在實施去保護後,可使醇基團與異氰酸酯(例如24,其係自已知苯胺26經一步驟製得)反應以提供胺基甲酸酯中間體25。在實施去保護後,可獲得實例17。
如反應圖10中所示,經由Mitsunobu反應將中間體23轉化成27。第二Mitsunobu反應使醇對掌性中心反轉,得到28,在使用肼處理28之後,提供經單保護之二胺29。經由先前已知反應條件且與已知試劑30反應,獲得化合物31。在對Boc基團實施去保護後,獲得實例18。
如反應圖11中所示,亦可經由斯韋恩氧化將中間體23轉化成酮中間體32。藉由Wittig反應將酮轉化成不飽和酯33。中間體33在氫化後會提供兩種可分離之異構體34及35。藉由LiOH水溶液對34及35實施水解以分別提供中間體酸36及37。在標準偶合條件之後,中間體36及37分別轉化成實例19及20。藉由使用TFA進行處理將實例20轉化成實例21。
組織培養物
。將SK-N-MC細胞在37℃及5% CO2
下於如下培養基中以單層形式進行生長:其由具有Earle鹽之MEM及L-麩胺醯胺(Invitrogen)組成且補充有10%胎牛血清(Invitrogen)。
膜製備
。自表現CGRP受體之SK-N-MC細胞製備粗製膜。使用磷酸鹽緩衝鹽水(155 mM NaCl,3.3 mM Na2
HPO4
,1.1 mM KHYDROGENPO4
,pH 7.4)將細胞沖洗兩次,並在4℃下於由10 mM Tris(pH 7.4)及5 mM EDTA組成之低滲溶胞緩衝液中培育5-10 min。將細胞自板轉移至聚丙烯試管(16×100 mm)中並使用波利楚(polytron)進行勻化。將勻漿在32,000 x g下離心30 min。將顆粒再懸浮於具有0.1%哺乳動物蛋白酶抑制劑混合劑(Sigma)之冷低滲溶胞緩衝液中並分析蛋白濃度。將SK-N-MC勻漿等分並在-80℃下儲存。
放射配體結合分析
。溶解本發明化合物並使用100% DMSO連續稀釋。將化合物連續稀釋液之等份試樣進一步25倍稀釋於分析緩衝液(50 mM Tris-Cl pH 7.5,5 mM MgCl2
,0.005% Triton X-100)中並轉移(體積為50 μl)至96孔分析板。將[125
I]-CGRP(GE Healthcare或Perkin-Elmer)在分析緩衝液中稀釋至72 pM且向每一孔中添加50 μl之體積。將SK-N-MC膜解凍,使用新鮮0.1%哺乳動物蛋白酶抑制劑混合劑(Sigma)在分析緩衝液中稀釋並再次勻化。添加100 μl體積之SK-N-MC勻漿(7 μg/孔)。然後將分析板在室溫下培育2 h。藉由添加過量冷洗滌緩衝液(50 mM Tris-Cl pH 7.5,0.1% BSA)、隨後立即經於0.5% PEI中預先浸泡之玻璃纖維過濾器(Whatman GF/B)進行過濾來停止分析。使用1 μM β-CGRP(Bachem)來定義非特異性結合。使用γ或閃爍計數器來測定蛋白結合放射性。使用四參數競爭結合等式(XLfit v2.0)分析所得數據,且將IC50
定義為代替50%放射配體結合所需之本發明化合物濃度。[125
I]-CGRP之最終分析濃度為18 pM。[125
I]-CGRP之平均Kd為25.4 pM。在至少兩個單獨實驗中評價所有本發明化合物。參見表1之數據匯總。
式I化合物可抑制CGRP受體。因此,其可用於治療與異常CGRP含量有關或調節CGRP含量可具有治療益處之病狀或病症。
因此,本發明之另一態樣係包括式I化合物及醫藥上可接受之佐劑、載劑、或稀釋劑之醫藥組合物。
化合物通常以包括治療有效量之式I化合物、或醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式給出,且可含有習用賦形劑。治療有效量係如業內醫師所測得之可提供重要患者益處所需之量。醫藥上可接受之載劑係彼等具有可接受之安全特徵之常用已知載劑。組合物涵蓋所有常用固體及液體形式,包含膠囊、錠劑、菱形錠劑、及粉劑以及液體懸浮液、糖漿、酏劑、及溶液。固體組合物可以定時或持續釋放之調配物形式形成。使用常用調配技術及習用賦形劑(例如黏合劑及潤濕劑)及媒劑(例如水及醇)來製備組合物。
固體組合物通常以提供約1至約1000 mg活化成份/劑量之劑量單位進行調配。固體劑量單位之一些實例係0.1 mg、1 mg、10 mg、100 mg、500 mg、及1000 mg。液體組合物之單位劑量範圍通常為1-100 mg/mL。液體劑量單位之一些實例係0.1 mg/mL、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、及100 mg/mL。
本發明涵蓋所有習用投與模式,包含經口、非經腸、鼻內、舌下、及經皮方法。通常,日劑量為每日0.01-100 mg/kg體重。通常,較多化合物需要經口投與且較少化合物需要非經腸投與。然而,具體投藥方案應由醫師使用合理醫學判斷來確定。
人們假定在受體層面上針對CGRP之抑制劑可用於過量CGRP受體發生活化之病理生理學病狀。一些該等病狀包含神經源性血管舒張、神經源性炎症、偏頭痛、叢集性頭痛及其他頭痛、熱損傷、循環性休克、絕經潮紅、及哮喘。CGRP受體活化與偏頭痛之發病有關(Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10),745-53;Williamson,D. J. Microsc. Res. Tech. 2001,53,167-178;Grant,A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002,135,356-362.)。CGRP之血清含量在偏頭痛期間有所升高(Goadsby P.J.等人,Ann Neurol 1990,28,183-7)且使用抗偏頭痛藥物進行治療可使CGRP含量回歸正常同時能減輕頭痛(Gallai V.等人,Cephalalgia 1995,15: 384-90)。偏頭痛患者顯示基礎CGRP含量與對照相比有所升高(Ashina M等人,Pain 2000,86(1-2):133-8)。靜脈內CGRP輸注會在偏頭痛患者中產生持續性頭痛(Lassen L.H.等人,Cephalalgia 2002,22(1):54-61)。在狗及大鼠中之臨床前研究報導,使用肽拮抗劑CGRP(8-37)之全身性CGRP阻斷不能改變休息狀態下的全身血液動力學以及局部血流(Shen,Y-T.等人,J Pharmacol Exp Ther 2001,298,551-8)。因此,CGRP-受體拮抗劑可呈現用於偏頭痛之新穎治療方法,其可避免與非選擇性5-HT1B/1D激動劑「曲坦」(例如,舒馬曲坦)有關之主動血管收縮的心血管責任。
本發明之另一態樣係抑制CGRP受體之方法,其包括使CGRP受體與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
本發明之另一態樣係治療與異常CGRP含量有關之病狀之方法,其包括將治療有效量之式I化合物投與患者。
本發明之另一態樣係式I化合物在製備用於治療與異常CGRP含量有關之病狀之藥劑中的用途。
本發明之另一態樣係治療偏頭痛或頭痛之方法。
本發明之另一態樣係關於治療以下疾病之方法:炎症(尤其神經源性炎症)、疼痛、熱損傷、循環性休克、糖尿病、雷諾氏症候群(Reynaud's syndrome)、周邊動脈功能不全、蛛網膜下腔/顱出血、腫瘤生長、與絕經有關之潮紅及其治療受CGRP受體之拮抗作用影響之其他病狀,該方法係藉由投與包括如本文所定義式(I)化合物之醫藥組合物實施。
本發明之另一態樣係關於選自由以下組成之群之方法:(a)腸黏膜層中之免疫調節、(b)對心血管過敏性損傷之保護效應、(c)刺激或阻止介白素-1b(IL-1b)-刺激骨質吸收作用、(d)調介脊神經元中NK1受體之表現及(e)治療呼吸道炎性疾病及慢性阻塞性肺疾病(包含哮喘)。參見(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner,Stefanie;Knauer,Jens;Haberberger,Rainer;Goeke,Burkhard;Voigt,Karlheinz;McGregor,Gerard Patrick. Institute of Physiology,Philipps University,Marburg,Germany. Digestion(2002),66(4),197-203;(b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang,Wei-Qing;Du,Yan-Hua;Hu,Chang-Ping;Ye,Feng;Tan,Gui-Shan;Deng,Han-Wu;Li,Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences,Department of Pharmacology,Central South University,Xiang-Ya Road 88,Changsha,Hunan,Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology(2003),367(3),306-311;(c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian,Kai;Du,Jingyuan;Rao,Zhenyu;Luo,Huaican. Department ofor thopedics,Xiehe Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan,Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University(2001),21(4),304-307;(d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokininl receptors by rat spinal neurons. Seybold VS,McCarson KE,Mermelstein PG,Groth RD,Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23(5): 1816-1824. epartment of Neuroscience,University of Minnesota,Minneapolis,Minnesota 55455,and Department of Pharmacology,Toxicology,and Therapeutics,University of Kansas Medical Center,Kansas City,Kansas 66160;(e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRp-deficient mice. Aoki-Nagase,Tomoko;Nagase,Takahide;Oh-Hashi,Yoshio;Shindo,Takayuki;Kurihara,Yukiko;Yamaguchi,Yasuhiro;Yamamoto,Hiroshi;Tomita,Tetsuji;Ohga,Eijiro;Nagai,Ryozo;Kurihara,Hiroki;Ouchi,Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine,Graduate School of Medicine,University of Tokyo,Tokyo,Japan. American Journal of Physiology(2002),283(5,Pt. 1),L963-L970;(f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer,Jochen;Geppetti,Pierangelo;Fischer,Axel;Groneberg,David A. Charite Campus-Virchow,Department of Pediatric Pneumology and Immunology,Division of Allergy Research,Humboldt-University Berlin,Berlin,Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2003),16(3),121-130;及(g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes,Zsuzsanna;Pinter,Erika;Nemeth,Jozsef;Szolcsanyi,Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy,Faculty of Medicine,University of Pecs,Pecs,Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents(2003),2(2),191-218。
本發明另一態樣係關於使用式I化合物與一或多種選自由以下組成之群之藥劑之組合來治療偏頭痛的治療方法:COX-2抑制劑、NSAIDS、阿司匹林(aspirin)、醋胺酚、曲坦、麥角胺(ergotamine)及咖啡因。
「偏頭痛」、「頭痛」及相關術語如醫務人員所理解。偏頭痛涵蓋所有種類之偏頭痛,包含常見型、典型型、叢集型、突髮型、偏癱型、眼肌麻痺型、及眼型偏頭痛。
「治療有效」意指如醫務人員所理解具有重要患者益處。
「患者」意指可如醫務人員所確定自治療獲益之人員。
縮寫通常遵循業內使用之準則。說明書及實例中所用之化學縮寫定義如下:「NaHMDS」係雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉;「DMFE」係N,N-二甲基甲醯胺;「MeOH」係甲醇;「NBS」係N-溴琥珀醯亞胺;「TFA」係三氟乙酸;「LAH」係氫化鋁鋰;「BOC」,「DMSO」係二甲基亞碸;「h」係小時;「rt」係室溫或滯留時間(文中將指出);「min」係分鐘;「EtOAc」係乙酸乙酯;「THF」係四氫呋喃;「EDTA」係乙二胺四乙酸;「Et2
O」係二乙醚;「DMAP」係4-二甲基胺基吡啶;「DCE」係1,2-二氯乙烷;「ACN」係乙腈;「DME」係1,2-二甲氧基乙烷;「HOBt」係1-羥基苯并三唑水合物;「DIEA」係二異丙基乙胺;「Nf」係CF3
(CF2
)3
SO2
-;且「TMOF」係原甲酸三甲酯。
本文所用縮寫定義如下:「1x」係1次,「2x」係2次,「3x」係3次,「℃」係攝氏度,「eq」係當量(equivalent或equivalents),「g」係克(gram或grams),「mg」係毫克(milligram或milligrams),「L」係升(liter或liters),「mL」或「ml」係毫升(milliliter或milliliters),「μL」係微升(microliter或microliters),「N」係正常,「M」係莫耳,「mmol」係毫莫耳(millimole或millimoles),「min」係分鐘(minute或minutes),「h」係小時(hour或hours),「rt」係室溫,「RT」係滯留時間,「atm」係大氣壓,「psi」係鎊/平方英吋,「conc.」係濃縮物,「sat」或「sat'd」係飽和,「MW」係分子量,「mp」係熔點,「ee」係對映異構體超量,「MS」或「Mass Spec」係質譜,「ESI」係電噴射離子化質譜,「HR」係高解析度,「HRMS」係高解析度質譜,「LCMS」係液相層析質譜,「HPLC」高壓液相層析,「RP HPLC」係反相HPLC,「TLC」或「t1c」係薄層層析,「NMR」係核磁共振光譜,「1
H」係質子,「δ」係德爾塔(delta),「s」係單峰,「d」係雙重峰,「t」係三重峰,「q」係四重峰,「m」係多重峰,「br」係寬峰,「Hz」係赫茲,且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及「Z」係熟習此項技術者所熟知之立體化學指示。
在Bruker AC 300或AC 500上記錄質子核磁共振(1H NMR)光譜。在所示溶劑中測定所有光譜且以偏離內標準物四甲基矽烷(TMS)之δ單位低磁場來報告化學位移,且以赫茲(Hz)形式來報告質子間耦合常數。分裂圖案指定如下:s=單峰;d=雙重峰;t=三重峰;q二四重峰;m=多重峰;br=寬峰。在Micromass平臺上測定低解析度質譜(MS)及表觀分子(MH+)或(M-H)+。將元素分析報告為重量百分比。藉由製備型HPLC使用管柱YMC S5 ODS(30×100 mm)在40.0 mL/min之流速及8.0 min之梯度時間下(自40%甲醇-60%水-0.1% TFA之溶劑組合物開始且使用95%甲醇-5%水-0.1% TFA之溶劑組合物結束)純化產物。藉由HPLC儀器使用XTERA管柱(3.0×50 mm S7)(自溶劑A(10%甲醇-90%水-0.1%三氟乙酸(TFA))開始且到達溶劑B(10%水-90%甲醇-0.1% TFA),梯度時間為2 min)分析產物。流速為5mL/min且在220 nm波長下量測產物之滯留時間(Rf)。
(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-酮
。在250 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(5 mL)中之(9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-酮(0.218 g,0.49 mmol)以得到無色溶液。在氮氣下冷卻至-15℃(冰-甲醇浴)後,添加TBAF(0.490 mL,0.490 mmol),且將所得亮黃色溶液在-15℃下攪拌1 h(12:00 pm)。使用碳酸氫鈉溶液將上述溶液驟冷並使用乙酸乙酯稀釋。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層,乾燥並濃縮以得到黃褐色油狀物。使用梯度達100%乙酸乙酯/己烷之FCC(25 g矽膠管柱),提供期望產物(112 mg,62%)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.53(dd,J=4.91,1.64 Hz,1H) 7.85(dd,J=7.68,1.64 Hz,1H) 7.34(dd,J=7.68,4.91 Hz,1H) 7.00-7.16(m,3H) 5.32(s,1H) 4.94-5.04(m,1H) 4.48(dd,J=11.83,3.02 Hz,1H) 2.14-2.48(m,4H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-138.24--138.07(m,1 F)-140.70--140.50(m,1 F)。
(6R,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-6-羥基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例1)及(9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例2)
。在烘乾之100 mL圓底燒瓶中,將(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-酮(112.45 mg,0.389 mmol)(已與無水苯共沸)及4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(224 mg,0.583 mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(3 mL)中。冷卻至-15℃(冰-甲醇浴)後,逐滴添加NaHMDS(1.555 mL,1.555 mmol)(10:30 am)。將所得黃色溶液在氮氣及-15℃下攪拌1 h(升溫至-10℃,變成深紅色溶液/懸浮液)。再過30 min(升溫至-5℃)後,使用碳酸氫鈉溶液終止反應並使用乙酸乙酯稀釋。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃色油狀物。藉由梯度達10%甲醇/二氯甲烷之FCC實施純化以提供白色固體形式之期望產物(實例2,60 mg,29%,非對映異構體之混合物)以及氧化產物(實例1,25.5 mg,12%,單一非對映異構體)。
實例2:MS(ESI)[M+H+
]=534.40;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 11.35(br. s.,1H)8.76(br. s.,1H)8.00-8.17(m,1H)7.88-8.00(m,1H)7.29-7.55(m,2H)6.82-7.19(m,4H)6.20(br. s.,1H)4.58(br. s.,1H)4.24-4.51(m,2H)4.12(q2J=7.22 Hz,1H)2.75-3.17(m,2H)2.02-2.68(m,6H)1.89(br. s.,2H)。
實例1:MS(ESI)[M+H+
]=550.43;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.77(br. s.,1H)8.72(br. s.,1H)8.06(d,J=5.04 Hz,1H)7.75-7.88(m,1H)7.32-7.53(m,3H)7.07-7.23(m,2H)6.99(br. s.,1H)6.22(br. s.,1H)4.40(br. s.,4H)2.94(d,J=17.88 Hz,2H)2.66(t,J=14.35 Hz,2H)2.10-2.52(m,4H)1.89(d,J=11.33 Hz,2H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-135.79--135.42(m,1F)-138.22(d,J=18.96 Hz,1 F)。
(5S,6R,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5,6-二羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於甲醇(1 mL)中之(6R,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-6-羥基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例1,25.5 mg,0.046 mmol)以得到無色溶液。添加硼氫化鈉(3.51 mg,0.093 mmol),且將混合物在室溫下攪拌30 min。LCMS顯示已完全轉化成極性較大之化合物。濃縮混合物並藉由製備型HPLC直接純化。添加飽和碳酸氫鈉以鹼化溶液且在高真空下去除揮發性組份。使用二氯甲烷反覆洗滌剩餘固體並過濾。濃縮溶液以得到白色固體(12.2 mg,45%)。化合物係單一非對映異構體,但未確定相對立體化學。MS(ESI)[M+H+
]=552.44;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.36(br. s.,1H)8.49-8.61(m,1H) 8.05(d,J=5.04 Hz,1H) 7.71(d,J=7.30 Hz,1H) 7.31-7.50(m,2H) 7.24-7.30(m,1H) 6.91-7.18(m,3H) 6.14(br. s.,1H) 4.96(br. s.,1H) 4.56(br. s.,1H) 4.41(br. s.,2H) 3.71-3.94(m,1H) 2.98(br. s.,2H) 2.50(br. s.,1H) 2.33(br. s.,3H) 1.90(br. s.,5H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-135.86,-138.16。
(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例4);(5R,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例5);及(5S,6R,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於甲醇(1 mL)中之(9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(44.4 mg,0.083 mmol)(實例2)以得到無色溶液。添加硼氫化鈉(6.30 mg,0.166 mmol),且將混合物在室溫下攪拌30 min。LCMS顯示完全轉化成三種組份(可能係非對映異構體),其皆具有期望MW(M+H=536)。濃縮混合物並藉由製備型HPLC(0.1% TFA-甲醇-水系統)直接純化以提供三種化合物(洗脫順序:實例4>5>6,僅收集純淨部分)。在高真空下直接濃縮(酸性溶液)以在一定程度上進行分解(藉由LCMS及NMR)。使用碳酸氫鈉單獨處理並濃縮至乾燥。使用二氯甲烷重複洗滌殘餘物以獲得個別游離鹼。然後藉由FCC(達10%甲醇/二氯甲烷之梯度)單獨純化以提供以下白色固體形式之產物:實例4(6.7 mg,14%)、實例5(5.5 mg,12%)、及實例6(3.0 mg,6%)。相對立體化學並未嚴格指定。
實例4:1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.21(br. s.,1H) 8.52(d,J=3.53 Hz,1H) 7.97-8.16(m,2H) 7.47(br. s.,1H) 7.27-7.37(m,1H) 6.90-7.22(m,4H) 5.97(d,J=10.32 Hz,1H) 5.32(d,J=10.4 Hz,1H) 4.26-4.74(m,3H) 2.55-3.29(m,3H) 2.18-2.49(m,4H) 2.07-2.17(m,1H) 1.59-2.02(m,4H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -137.26--136.84(m,1 F)-142.46--142.13(m,1 F)。
實例5:1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.04(br. s.,1H) 8.60(dd,J=4.78,1.26 Hz,1H) 8.05(br. s.,1H) 7.66(d,J=6.55 Hz,1H) 7.31(dd,J=7.43,4.91 Hz,3H) 7.03-7.17(m,2H) 6.91-7.03(m,1H) 6.25(d,J=5.79 Hz,1H) 4.80(d,J=8.56 Hz,1H) 4.18-4.66(m,3H) 3.38-3.58(m,2H) 3.02(d,J=6.29 Hz,2H) 2.68(d,J=13.60 Hz,2H) 2.05-2.45(m,3H) 1.93(br. s.,3H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-138.28(m,1 F) 143.94(m,1 F)。
實例6:1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 9.47(br. s.,1H) 8.50(dd,J=4.78,1.26 Hz,1H) 8.03(dd,J=5.16,1.13 Hz,1H) 7.35-7.55(m,3H) 7.04-7.15(m,3H) 7.00(dd,J=7.55,5.29 Hz,1H) 6.58(br. s.,1H) 4.85(s,1H) 4.61(br. s.,3H) 3.36(br. s.,1H) 2.55-3.15(m,3H) 2.35(br. s.,1H)1.83-2.04(m,3H) 1.57-1.80(m,4H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-138.49(br. s.,1 F)-144.30(m,1 F)。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇及(5R,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇
。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於甲醇(5 mL)中之(9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-酮(510 mg,1.144 mmol)(主要係反式異構體)以得到無色溶液。添加硼氫化鈉(87 mg,2.29 mmol)並將混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS顯示轉化完全。在真空中去除甲醇且使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥,並濃縮以得到淺黃色油狀物(492 mg,96%)。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5,9-二醇
。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(4 mL)中之(9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇(中間體2與3之混合物,224.3 mg,0.501 mmol)以得到無色溶液。添加TBAF(0.752 mL,0.752 mmol),且將混合物在室溫下攪拌2 h。LCMS顯示主要組份已完全轉化而次要組份並未改變。在真空中去除四氫呋喃且使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃褐色油狀物。使用梯度達50%乙酸乙酯/己烷之FCC以提供白色結晶固體形式之並未改變的中間體3(38 mg,17%),且提供無色油狀物(在靜置後固化)形式之中間體4(95 mg,65%)。使中間體4進一步結晶且獲得單一晶體。藉由x-射線研究證實其相對立體化學。
中間體3:MS(ESI)[M+H+
]=448.43;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.34-8.48(m,1H) 7.62(d,J=7.55 Hz,1H) 7.15(dd,J=7.81,4.78 Hz,1H) 6.89-7.05(m,1H) 6.67-6.82(m,1H) 6.24(br. s.,1H) 5.81(br. s.,1H)5.38(d,J=4.78 Hz,1H) 3.93(br. s.,1H) 2.59(br. s.,1H) 2.31(d,J=4.53 Hz,1H) 2.13-2.25(m,1H) 2.01-2.12(m,J=14.20,7.07,7.07,3.65 Hz,1H) 1.85-2.01(m,1H) 1.10-1.23(m,3H) 1.02-1.08(m,9H) 0.93-1.00(m,9H)。
中間體4:MS(ESI)[M+H+
]=292.26;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.45(dd,J=4.78,1.26 Hz,1H) 8.10(d,J=7.81 Hz,1H) 7.24-7.36(m,1H) 6.97-7.18(m,3H) 5.77-6.44(m,1H) 5.08(d,J=10.07 Hz,1H) 4.70-4.84(m,1H) 2.93-3.08(m,1H) 2.55(br. s.,1H) 2.17-2.38(m,2H) 2.04-2.13(m,1H) 1.39-1.58(m,1H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -137.35- -136.88(m,1 F)-142.50--142.13(m,1 F);13C NMR(101 MHz,氯仿-d)δppm 157.58(s,1 C) 150.05-152.35(dd,J=12.5及199 Hz,1 C) 147.63-149.87(dd,J=13.0及197 Hz,1 C) 145.43(s,1 C) 136.62(s,1 C) 133.15(s,1 C) 132.69(d,J=11.56 Hz,1 C) 124.36-124.79(m,1 C) 123.71(br. s.,1 C) 122.74(s,1 C) 115.75(d,J=16.96 Hz,1 C) 71.37(s,1 C) 71.12(s,1 C) 46.21(br. s.,1 C) 35.70(s,1 C) 32.83(s,1 C)。
((5R,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5,9-二醇
。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(2 mL)中之(5R,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇(91 mg,0.203 mmol)(中間體3)以得到無色溶液。添加TBAF(0.407 mL,0.407 mmol),且將混合物在50℃下加熱16 h過夜。LCMS顯示轉化完全。使用乙酸乙酯及水稀釋混合物。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃褐色油狀物。使用梯度達50%乙酸乙酯/己烷之FCC以提供白色結晶固體形式之期望產物(55.5 mg,94%)。使中間體5進一步結晶且獲得單一晶體。藉由x-射線研究確立其相對立體化學。MS(ESI)[M+H+
]=292.26;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.37(dd,J=5.04,1.51 Hz,1H) 7.52(dd,J=7.55,1.51 Hz,1H) 7.37-7.49(m,1H) 7.19(dd,J=7.30,5.04 Hz,1H) 7.00-7.15(m,2H) 5.96(br. s.,1H) 5.23(dd,J=11.58,2.27 Hz,1H) 4.78(s,1H) 3.22-3.32(m,1H) 3.10(br. s.,1H) 2.74-2.89(m,1H) 2.29(dddd,J=13.60,5.16,2.77,2.64 Hz,1H) 1.77-1.91(m,1H) 1.47-1.67(m,1H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-138.73--138.11(m,1 F)-144.45--144.03(m,1 F);13C NMR(101 MHz,氯仿-d)δppm 160.75(s,1 C) 149.14-151.82(dd,J=14.0及246 Hz,1 C) 146.49-149.15(dd,J=12.0及244 Hz,1 C) 146.14(s,1 C) 136.75(s,1 C) 135.45(s,1 C) 134.93(d,J=10.79 Hz,1 C) 123.79-124.30(m,1 C) 123.38(s,1 C) 122.20(s,1 C) 115.24(d,J=16.96 Hz,1 C) 77.94(s,1 C) 70.62(s,1 C) 40.42(s,1 C) 36.62(s,1 C) 26.81(s,1 C)。
(5S,6S,9R)-乙酸6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基酯
。在250 mL圓底燒瓶中,溶解存於二氯甲烷(20 mL)中之(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇(1.004 g,2.243 mmol)以得到無色溶液。添加乙酸酐(0.423 mL,4.49 mmol)及三乙胺(0.938 mL,6.73 mmol),隨後添加DMAP(0.055 g,0.449 mmol)。在室溫及氮氣下攪拌混合物。2 h: LCMS顯示轉化完全。使用碳酸氫鈉溶液將混合物驟冷並使用乙酸乙酯稀釋。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到無色油狀物(100%),其未經進一步純化及表徵即直接用於下一反應。MS(ESI)[M+H+
]=490.26。
(5S,6S,9R)-乙酸6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基酯
。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(20 mL)中之(5S,6S,9R)-乙酸6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基酯(1098 mg,2.243 mmol)(已與無水苯共沸)以得到無色溶液。添加TBAF(2.69 mL,2.69 mmol),且將所得淺黃色溶液在室溫下攪拌2 h(8:30 am)。LCMS顯示轉化完全。在真空中去除四氫呋喃並使用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到無色油狀物。藉由梯度達70%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化以提供無色油狀物形式之期望產物(648 mg,87%,2個步驟)。MS(ESI)[M+H+
]=334.21;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.47(dd,J=4.78,1.51 Hz,1H) 7.69(d,J=7.30 Hz,1H) 7.28(dd,J=7.81,5.04 Hz,1H) 6.94-7.10(m,3H) 6.20(d,J=10.32 Hz,1H) 5.95(br. s.,1H) 4.95(dd,J=11.21,1.64 Hz,1H) 3.16-3.31(m,1H) 2.27-2.41(m,2H) 2.06-2.19(m,1H) 1.80(s,3H) 1.48-1.63(m,1H);13C NMR(101 MHz,氯仿-d) δ ppm 168.96(s,1 C) 157.96(s,1 C) 149.66-151.75(d,J=12.6及199 Hz,1 C) 147.21-149.29(d,J=13及198 Hz,1 C) 146.00(s,2 C) 133.43(s,1 C) 132.23(d,J=11.56 Hz,1 C) 131.99(s,2 C) 123.90-124.24(m,2 C)122.89(br. s.,1 C) 122.66(s,2 C) 115.36(d,J=16.95 Hz,2 C) 72.77(s,2 C) 71.14(s,3 C) 42.12(br. s.,1 C) 35.66(s,2 C) 32.68(s,2 C) 20.28(s,2 C);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-138.20--137.93(m,1 F)-143.38--143.16(m,1 F)。
(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例4)
。在烘乾之100 mL圓底燒瓶中,在氮氣下,使(5S,6S,9R)-乙酸6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基酯(96.7 mg,0.290 mmol)(已與無水苯共沸)及4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(167 mg,0.435 mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(3 mL)中。冷卻至-15℃(冰-甲醇浴)後,逐滴添加NaHMDS(0.870 mL,0.870 mmol)。將所得暗紅色溶液在氮氣及-15℃至0℃下攪拌1 h。LCMS顯示期望產物及可能過度水解之產物。在室溫下再過1 h後,仍未達成完全水解。使用碳酸氫鈉溶液終止反應且去除揮發物。使用乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃色油狀物。藉由梯度達10%甲醇/二氯甲烷之FCC純化,以提供乙酸酯經保護之產物(第2峰,51 mg,30%,不純)以及目標醇(第3峰,20 mg,13%)。在250 mL圓底燒瓶中,於甲醇(1 mL)中溶解(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-乙醯氧基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(51 mg,0.088 mmol)(上述乙酸酯經保護產物),得到無色溶液。添加碳酸鉀(122 mg,0.883 mmol),且將混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS顯示轉化完全。在真空中去除甲醇。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層(由LCMS發現水層中沒有產物)。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮,得到白色固體。藉由梯度達10%甲醇/二氯甲烷之FCC純化,提供淺黃色固體形式之期望產物(28 mg,56%)。獲得1H及19F NMR光譜且與實例4相符合。
(5R,6S,9R)-5-氯-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶
。在烘乾之250 mL圓底燒瓶中,懸浮存於四氫呋喃(15 mL)中之NCS(0.751 g,5.62 mmol)。添加三苯基膦(1.475 g,5.62 mmol)。在氮氣下攪拌5 min後,將(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇(1.007 g,2.250 mmol)一次性添加至灰色懸浮液中。在室溫下攪拌所得紅色懸浮液。固體逐漸溶解以得到黃褐色溶液。5 h後,LCMS顯示轉化完全。在真空中去除四氫呋喃且藉由梯度達60%乙酸乙酯/己烷之ISCO(240 g二氧化矽管柱)直接純化剩餘紅色油狀物。使用純乙酸乙酯洗脫非極性組份且藉由存於二氯甲烷中之10%甲醇(含有2.0 M NH4
OH)洗脫產物。合併產物部分並藉由梯度達50%乙酸乙酯/己烷之FCC再次純化以提供無色油狀物形式之期望產物(869 mg,83%)。MS(ESI)[M+H+
]=466.22;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.55(d,J=3.53 Hz,1H) 7.63(br. s.,1H) 7.20(dd,J=7.68,4.91 Hz,1H) 7.01-7.15(m,1H) 6.90-7.01(m,1H) 6.66-6.90(m,1H) 5.55-5.85(m,1H) 5.40-5.56(m,1H) 3.96-4.33(m,1H) 2.33(br. s.,3H) 2.09-2.20(m,1H) 1.14-1.23(m,3H) 1.04-1.14(m,9H) 1.01(d,J=7.30 Hz,9H)。
(5S,6S,9R)-5-疊氮基-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶
。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於二甲基甲醯胺(5 mL)中之(5R,6S,9R)-5-氯-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶(566 mg,1.214 mmol)以得到無色溶液。添加疊氮化鈉(474 mg,7.29 mmol),且將混合物在室溫及氮氣下攪拌2.5 h。LCMS顯示僅一部分發生反應。將混合物在50℃下加熱過夜。15 h後,LCMS顯示轉化完全且具有一些消去產物。使用水及乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到無色油狀物。粗產物未經進一步純化及表徵即用於下一反應。實施較小規模純化以提供分析試樣:MS(ESI)[M+H+
]=473.27;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.52-8.63(m,1H) 7.75(d,J=7.81 Hz,1H) 7.23-7.36(m,1H) 6.95-7.17(m,2H) 6.89(br. s.,1H) 5.28(d,J=4.03 Hz,1H) 4.90(d,J=9.07 Hz,1H) 3.79(t,J=9.44 Hz,1H) 1.86-2.23(m,4H) 1.16-1.30(m,3H) 0.98-1.15(m,18 H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -137.68 - -137.36(m,1 F)-141.78 - -141.54(m,1 F)。
(5S,6S,9R)-5-疊氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-醇
。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(8 mL)中之(5S,6S,9R)-5-疊氮基-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶(0.732 g,1.549 mmol)(粗製物)以得到無色溶液。添加TBAF(1.859 mL,1.859 mmol),且將所得淺黃色溶液在室溫下攪拌1.5 h。LCMS顯示轉化完全。去除四氫呋喃並使用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到淺黃色油狀物。藉由梯度達60%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化以提供無色油狀物形式之期望產物(粗重:480 mg)。實施較小規模純化以提供分析試樣:MS(ESI)[M+H+
]=317.22;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.51(dd,J=4.91,1.38 Hz,1H)7.99(d,J=7.30 Hz,1H) 7.35(dd,J=7.81,5.04 Hz,1H) 7.06-7.20(m,2H) 6.94-7.05(m,1H) 5.91(br. s.,1H) 5.03(d,J=10.32 Hz,1H) 4.92(dd,J=11.21,2.39 Hz,1H) 2.84-3.02(m,1H) 2.37-2.49(m,1H) 2.25-2.36(m,1H) 2.07-2.17(m,J=14.38,4.94,3.05,3.05 Hz,1H) 1.40-1.64(m,1H);13C NMR(101 MHz,氯仿-d)δppm 158.48(s,1 C) 152.19-149.87(dd,J=13.10及221 Hz,1 C) 149.72-147.42(dd,J=13.87及219 Hz,1 C) 146.16(s,3 C) 133.67(s,2 C) 133.23(s,1 C) 132.66(d,J=10.79 Hz,1 C) 124.43(dd,J=6.94,3.85 Hz,2 C) 123.84(br. s.,1 C) 122.89(s,2 C) 115.98(d,J=17.73 Hz,2 C) 70.94(s,3 C) 65.67(s,1 C) 45.43(br. s.,1 C) 35.71(s,3 C) 33.45(s,2 C);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -137.55--137.20(m,1 F) -142.28--141.89(m,1 F)。
(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-疊氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。在100 mL圓底燒瓶中,在氮氣下溶解存於二甲基甲醯胺(8 mL)中之(5S,6S,9R)-5-疊氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-醇(0.490 g,1.549 mmol)(已與無水苯共沸)及4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(0.713 g,1.859 mmol)以得到淺黃色懸浮液。冷卻至-15℃(冰-甲醇浴)後,逐滴添加NaHMDS(4.18 mL,4.18 mmol)。將所得黃褐色溶液在氮氣及-10℃至0℃下攪拌2 h且在室溫下攪拌2 h。LCMS顯示轉化完全。使用碳酸氫鈉溶液終止反應。使用乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用水、鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃褐色油狀物。藉由梯度達8%甲醇/二氯甲烷之FCC實施純化以提供淺黃色發泡體形式之期望產物(主峰,632 mg,73%,3個步驟)。MS(ESI)[M+H+
]=561.27;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 11.50(br. s.,1H) 8.58(d,J=3.78 Hz,1H) 8.11(d,J=5.04 Hz,1H) 7.91(d,J=7.30 Hz,1H) 7.33(br. s.,2H)7.07-7.19(m,2H) 6.92-7.06(m,2H) 6.10(d,J=9.32 Hz,1H) 5.23(d,J=10.07 Hz,1H) 4.26-4.84(m,3H) 2.46-3.34(m,4H) 2.20-2.43(m,3H) 2.01-2.13(m,1H) 1.94(d,J=12.34 Hz,3H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -137.30--137.01(m,1 F) -142.32 - -142.03(m,1 F)。
(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(5 mL)中之(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-疊氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(620 mg,1.106 mmol)(實例7)以得到無色溶液。添加三甲基膦(3.32 mL,3.32 mmol,1.0 M,存於甲苯中)。在室溫下攪拌混合物。2 h後,LCMS顯示不存在起始材料。添加水(0.080 mL,4.42 mmol),且將混合物再攪拌3 h。LCMS顯示完全轉化為期望產物。在真空中去除揮發性組份且藉由梯度達10%甲醇(存於二氯甲烷中)之FCC直接純化殘餘物以提供白色固體產物(510 mg,85%)。MS(ESI)[M+H+
]=535.23;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.39(br. s.,1H) 8.52(d,J=3.78 Hz,1H) 8.09(d,J=5.04 Hz,2H) 7.46(br. s.,1H) 7.26-7.38(m,1H) 7.06-7.20(m,3H) 6.94-7.05(m,1H) 6.06-6.23(m,1H) 4.31-4.78(m,4H) 4.05(spt,J=6.13 Hz,1H) 2.57-3.25(m,3H) 2.17-2.38(m,3H) 1.42-2.04(m,6H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-136.90(br. S.,1 F)-142.48--142.21(m,1 F)。
環氧化物
。1. 在烘乾之250 mL圓底燒瓶中,溶解存於二氯甲烷(50 mL)中之5(S)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-酮(3.16 g,17.83 mmol)以得到黃褐色溶液。冷卻至0℃後,經由注射器添加TIPS-OTf(4.84 mL,17.83 mmol)及三乙胺(4.97 mL,35.7 mmol),且將混合物在0℃下攪拌1 h。LCMS顯示轉化完全。在真空中去除揮發性組份且將殘餘物分配於碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間。分離各層且使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到黃褐色油狀物。將粗產物直接用於下一反應。MS(ESI)[M+H+
]=334.28。
2. 在250 mL圓底燒瓶中,溶解存於甲醇(50 mL)中之(S)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-酮(5.95 g,17.83 mmol)(粗製物)以得到黃褐色溶液。添加硼氫化鈉(0.675 g,17.83 mmol),且將混合物在室溫下攪拌1 h。LCMS顯示轉化完全。在真空中去除甲醇且使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃褐色油狀物,該黃褐色油狀物未經進一步純化及表徵即用於下一反應。MS(ESI)[M+H+
]=336.28(LCMS顯示存在兩種非對映異構體)。
3. 在250 mL圓底燒瓶中,懸浮存於苯(100 mL)中之(9S)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇(5.98 g,17.83 mmol)及(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨內鹽(6.37 g,26.7 mmol)。在攪拌及氮氣下將混合物於回流(85℃下之預熱油浴)下加熱5 h。LCMS顯示轉化完全。在真空中去除揮發性組份且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到黃褐色油狀物(6.3 g),其未經進一步純化及表徵即直接用於下一反應。MS(ESI)[M+H+
]=318.32。
4. 向2 L圓底燒瓶中添加次氯酸鈉(658 mL,574 mmol)。添加磷酸鈉(二元鹼)(3.04 g,21.40 mmol)。冷卻至0℃後,經1 h逐滴添加溶於二氯甲烷(140 mL)中之(S,Z)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-8,9-二氫-7H-環庚并[b]吡啶(5.66 g,17.83 mmol)(粗製物)及6,6'-(1E,1'E)-(1R,2R)-環己烷-1,2-二基雙(氮烷-1-基-1-亞基)雙(甲烷-1-基-1-亞基)雙(2,4-二-第三-丁基酚)錳(III)氯化物(1.359 g,2.140 mmol)。將深色反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌20 h過夜。LCMS顯示不含起始材料之產物峰。使用水及乙醚稀釋混合物。分離各層且使用乙醚將水層萃取兩次。使用水、鹽水洗滌合併之有機層,使用矽藻土乾燥,過濾,並濃縮以得到深色油狀物。藉由梯度達50%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化以提供淺黃色油狀物形式之期望產物(2.98 g,50%,4個步驟)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.25-8.44(m,1H)7.81(d,J=8.31 Hz,1H) 7.13(td,J=7.05,3.53 Hz,1H) 4.94-5.16(m,1H) 3.88-4.04(m,1H) 3.25-3.48(m,1H) 2.18-2.38(m,1H) 1.89-2.11(m,2H) 1.11-1.29(m,1H) 0.62-1.10(m,21H)。
( 6S,9S)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-6-醇
。在500 mL圓底燒瓶中,溶解存於甲醇(60 mL)中之中間體11(2.98 g,8.93 mmol)以得到黃色溶液。添加Pd/C(10%,0.475 g,0.447 mmol)。將混合物在氫氣(1 atm)及室溫下攪拌2 h。LCMS顯示轉化良好。再過1 h後,過濾混合物並使用甲醇洗滌。濃縮合併之有機溶液以得到淺黃色油狀物,並進一步乾燥3天以得到淺黃色固體(2.91 g,97%),該淺黃色固體未經進一步純化及表徵即用於下一步驟。MS(ESI)[M+H+
]=336.35。
(S)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-8,9-二氫-5H-環庚并[b]吡啶-6(7H)-酮
。在烘乾之250 mL圓底燒瓶中,在-55℃及氮氣下溶解存於二氯甲烷(40 mL)中之草醯氯(9.54 mL,19.08 mmol)以得到無色溶液。經2 min緩慢地逐滴添加DMSO(2.71 mL,38.2 mmol)。將溶液再攪拌30 min後,經由插管經5 min添加溶於8 mL二氯甲烷(加8 mL沖洗)中之(6S,9S)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-6-醇(2.91 g,8.67 mmol)(粗製物,已與無水苯共沸)。將反應混合物在-50℃至-55℃下再攪拌40 min。經由注射器在-50℃下添加三乙胺(6.04 mL,43.4 mmol)且將反應混合物逐漸升溫至-20℃保持30 min。TLC顯示轉化完全。添加水及乙酸乙酯,且分離各層。使用乙酸乙酯萃取水層。使用硫酸鈉乾燥合併之有機層,並濃縮以得到黃褐色油狀物。藉由梯度達50%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化以提供淺黃色油狀物形式之期望產物(2.08 g,72%)。MS(ESI)[M+H+
]=334.35;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.39(d,J=5.04 Hz,1H) 7.49(d,J=7.55 Hz,1H) 7.19(dd,J=7.55,4.78 Hz,1H) 5.26(dd,J=4.78,2.27 Hz,1H) 4.69(d,J=14.35 Hz,1H) 3.29(d,J=14.35 Hz,1H) 3.02(ddd,J=12.15,9.00,6.04 Hz,1H) 2.45-2.59(m,1H) 2.31-2.45(m,1H) 2.06-2.25(m,J=8.53,8.53,5.98,2.39 Hz,1H) 1.06-1.19(m,3H) 1.01(d,J=7.30 Hz,9H) 0.89-0.97(m,9H)。
(6S,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-6-醇
。在烘乾之250 mL圓底燒瓶中,在氮氣下溶解存於四氫呋喃(12 mL)中之1,2-二氟苯(0.680 mL,6.90 mmol)。冷卻至-65℃後,經由注射器逐滴添加n-BuLi(1 M,存於己烷中,2.208 mL,5.52 mmol)。將混合物在-65℃至-60℃之間攪拌30 min後,其冷卻至-78℃。經由注射器添加存於四氫呋喃(4 mL加4 mL沖洗)中之(S)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-8,9-二氫-5H-環庚并[b]吡啶-6(7H)-酮(920.5 mg,2.76 mmol)(80304-043)的溶液(變為黃色),且將反應液在-78℃下攪拌1 h(黃色)並在室溫下攪拌30 min(紅色)。LCMS顯示轉化良好。藉由飽和NH4
Cl溶液終止反應。去除四氫呋喃且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃褐色油狀物。藉由梯度達80%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化以提供黃色油狀物形式之回收SM(197 mg,21%)以及無色油狀物形式之期望產物(977 mg,79%)。MS(ESI)[M+H+
]=448.33;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.26(d,J=3.53 Hz,1H) 7.42(t,J=6.42 Hz,1H) 7.35(d,J=7.30 Hz,1H) 6.99-7.13(m,3H) 5.16(br. s.,1H) 4.63(d,J=13.85 Hz,1H) 3.02-3.28(m,1H) 2.71(d,J=14.10 Hz,1H) 2.34(d,J=4.03 Hz,1H) 2.02-2.15(m,2H) 1.75(d,J=13.85 Hz,1H) 1.06-1.19(m,J=14.67,7.27,7.27,7.05 Hz,3H) 0.97-1.07(m,9H) 0.84-0.97(m,9H)。
(6S,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-6,9-二醇
。在250 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(10 mL)中之(6R,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-6-醇(977 mg,2.183 mmol)以得到無色溶液。添加TBAF(4.80 mL,4.80 mmol),且將混合物在50℃下攪拌16 h過夜。LCMS顯示轉化良好且剩餘一些SM。添加另一0.2當量之TBAF且在50℃下繼續反應2 h。去除四氫呋喃且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃褐色油狀物。藉由梯度達10%甲醇/二氯甲烷之FCC實施純化以提供白色固體形式之期望產物(458 mg,72%)。MS(ESI)[M+H+
]=292.21;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.05(d,J=3.78 Hz,1H) 7.37(d,J=7.55 Hz,1H) 7.06-7.21(m,1H) 6.81-7.05(m,3H) 5.63(br. s.,1H) 4.82-4.97(m,1H) 3.68-4.11(m,2H) 3.00(d,J=14.35 Hz,1H) 2.77(t,J=10.58 Hz,1H) 2.13(t,J=11.21 Hz,1H) 1.87-2.03(m,1H) 1.69-1.86(m,1H) ;19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-137.37(br. S.,1 F)-137.99(d,J=15.52 Hz,1 F)。
(6S,9R)-4-硝基苯甲酸6-(2,3-二氟苯基)-6-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。在250 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(8 mL)中之(6S,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-6,9-二醇(458 mg,1.572 mmol)(已與無水苯共沸)以得到淺橙色溶液。在氮氣下添加4-硝基苯甲酸(394 mg,2.358 mmol)及三苯基膦(619 mg,2.358 mmol)。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.464 mL,2.358 mmol)。將混合物攪拌過夜。15 h後,LCMS顯示轉化完全,但期望產物係次要組份。將混合物濃縮成淺黃色油狀物並藉由FCC(5%乙酸乙酯/己烷至100%)直接純化以提供白色固體形式之期望產物(125 mg,18%)。MS(ESI)[M+H+
]=441.20。
(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-6,9-二醇
。在250 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(2 mL)中之(6S,9R)-4-硝基苯甲酸6-(2,3-二氟苯基)-6-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(125 mg,0.284 mmol)以得到無色溶液。添加氫氧化鋰(0.568 mmol),且將混合物在室溫下攪拌2 h。LCMS顯示轉化完全。使用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層,乾燥並濃縮成白色固體。藉由梯度達6%甲醇/二氯甲烷之FCC實施純化提供白色結晶固體形式之期望產物(71 mg,86%)。挑出一些晶體且獲得x-射線結構以證實順式二醇立體化學。MS(ESI)[M+H+
]=292.21;1H NMR(500 MHz,氯仿-d)δppm 8.44(d,J=4.58 Hz,1H) 7.38-7.51(m,2H) 7.19(dd,J=7.48,5.04 Hz,1H) 7.04-7.16(m,2H) 5.99(br. s.,1H) 4.90(dd,J=11.29,2.14 Hz,1H) 3.80-3.91(m,1H) 2.92(dd,J=14.65,2.14 Hz,1H) 2.57-2.70(m,1H) 2.37(br. s.,1H) 2.11(ddd,J=14.19,5.95,3.97 Hz,1H) 1.96-2.06(m,1H) 1.74-1.91(m,1H);19F NMR(470 MHz,氯仿-d)δppm -138.91 - -138.74(m,1 F) -139.22 - -139.06(m,1 F);13C NMR(126 MHz,氯仿-d)δppm 160.64(s,1 C) 152.00-150.10(dd,J=21.42及254.52 Hz,1 C) 148.75-146.71(dd,J=11.52 及244.44 Hz,1 C) 145.55(s,3 C) 139.91(s,3 C) 138.44(d,J=8.64 Hz,1 C) 129.37(s,1 C) 123.89-124.57(m,2 C) 122.48(s,3 C) 120.84(s,1 C) 116.22(d,J=17.28 Hz,2 C) 71.79(m,3 C) 71.70(m,4 C) 44.30(d,J=4.80 Hz,2 C) 39.65(s,1 C) 31.29(s,2 C)。
(6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-6-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。在烘乾之100 mL圓底燒瓶中,在氮氣下溶解存於二甲基甲醯胺(2 mL)中之(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-6,9-二醇(71 mg,0.244 mmol)(已與無水苯共沸)及4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(121 mg,0.317 mmol)以得到淺黃色懸浮液。逐滴添加NaHMDS(0.926 mL,0.926 mmol)。將所得黃色懸浮液在氮氣及室溫下攪拌3.5h。LCMS顯示轉化完全。使用飽和碳酸氫鈉終止反應並使用乙酸乙酯稀釋。分離各層且使用乙酸乙酯萃取水層(LCMS顯示水相中未剩餘產物)。使用水、鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃色油狀物。藉由梯度達10%甲醇/二氯甲烷之FCC實施純化以提供白色粉末形式之期望產物(131 mg,100%)。LCMS及HPLC顯示純度>99%。MS(ESI)[M+H+
]=536.26;1H NMR(500 MHz,氯仿-d)δppm 11.31(br. s.,1H) 8.35-8.50(m,1H) 7.97-8.11(m,1H) 7.31-7.60(m,3H) 7.02-7.18(m,3H) 6.98(dd,J=7.48,5.34 Hz,1H) 6.03(d,J=10.68 Hz,1H) 4.60(br. s.,2H) 4.40(br. s.,1H) 3.97(d,J=14.34 Hz,1H) 2.80-3.20(m,4H) 2.67(t,J=11.75 Hz,2H) 2.17-2.40(m,2H) 2.08(t,J=12.67 Hz,2H) 1.89(d,J=11.29 Hz,2H);19F NMR(470 MHz,氯仿-d)δppm-138.72(d,J=15.15 Hz,2 F)。
(5S,6S,9R)-6-(3,5-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇。
1. 將2-甲基丙-2-醇鈉(0.827 g,8.61 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.057 g,0.255 mmol)、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦(0.093 g,0.255 mmol)、(R)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-酮(2.1264 g,6.38 mmol)及1-溴-3,5-二氟苯(0.881 mL,7.65 mmol)之混合物在80℃及氮氣下於甲苯(24 mL,在使用前脫氣)中加熱18 h。經由真空去除大部分溶劑且使用乙酸乙酯稀釋反應液。使用水將乙酸乙酯層洗滌三次,然後乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於己烷中之乙酸乙酯(0至35%至50%)實施急驟層析以得到期望之芳基化產物(51%)。HPLC tR
=3.55 min,MS(ESI)[M+H+
]=446.26;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.64(dd,J=4.91,1.64 Hz,1H) 7.89-7.95(m,1H) 7.37-7.43(m,1H) 6.65-6.75(m,3H) 5.29-5.35(m,1H) 4.40-4.46(m,1H) 2.30-2.37(m,2H) 2.04-2.16(m,2H) 1.02-1.11(m,3H) 0.95-1.02(m,9H) 0.93(d,J=7.30 Hz,9H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -109.94 - -109.73(s),111.37(s)。
2. 在0℃及氮氣下,將硼氫化鋰(0.283 g,13.01 mmol)添加至(6S,9R)-6-(3,5-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5」酮(1.4496 g,3.25 mmol)之環戊基甲基醚(15 mL)溶液中。將反應在0℃及室溫下攪拌6 h。藉由添加甲醇來終止反應並繼續攪拌0.5 h。經由真空去除溶劑且將粗製殘餘物吸收於乙酸乙酯中,藉由水洗滌三次。使用存於己烷中之乙酸乙酯(0至10%)實施急驟層析以得到期望產物(56%)。HPLC tR
=3.05 min,MS(ESI)[M+H+
]=448.26;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.44(dd,J=4.91,1.64 Hz,1H) 7.46(dd,J=7.55,1.51 Hz,1H) 7.15(dd,J=7.55,5.04 Hz,1H) 6.50-6.61(m,1H) 6.41(dd,J=8.94,1.89 Hz,2H) 5.69-5.83(m,1H) 5.21-5.30(m,1H) 4.62-4.80(m,1H) 3.46-3.64(m,1H) 2.84-3.09(m,1H) 2.06-2.24(m,2H) 1.79-1.97(m,1H) 1.12-1.34(m,3H) 1.04-1.10(m,9H) 1.01(d,J=7.30 Hz,9H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -109.90(t,J=8.62 Hz,2 F)。
(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。1.在烘乾之100 mL圓底燒瓶中,懸浮存於四氫呋喃(4 mL)中之NCS(324 mg,2.423 mmol)。一次性添加三苯基膦(636 mg,2.423 mmol)。在氮氣下攪拌5 min後,經由插管將溶於1 mL四氫呋喃(1 mL沖洗)中之(5S,6S,9R)-6-(3,5-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇(493 mg,1.101 mmol)添加至灰色懸浮液中。在室溫下攪拌所得淺灰色懸浮液。5 h後,LCMS顯示發生較少轉化。在40℃下繼續反應16 h過夜。LCMS顯示轉化完全。使用碳酸氫鈉溶液終止反應並使用乙酸乙酯稀釋。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到深色油狀物。藉由梯度達20%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化,提供無色油狀物形式之期望產物(386 mg,75%,夾雜有一個緊密地移動之峰),其直接用於下一步驟。主峰(tR=3.39min)係消去產物(MS(ESI)[M+H+
]=430.30),而次峰(tR=3.29min)係氯化物(MS(ESI)[M+H+
]=466.22)。
2. 在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於二甲基甲醯胺(4 mL)中之(5R,6S,9R)-5-氯-6-(3,5-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶(386 mg,0.828 mmol)以得到無色溶液。添加疊氮化鈉(323 mg,4.97 mmol),且將混合物在50℃及氮氣下攪拌20 h。TLC(4/1己烷/乙酸乙酯)顯示兩個相鄰峰(極性較小之主要組份係來自起始材料之消去產物且極性較大之次要組份係疊氮化物產物)。使用水及乙酸乙酯稀釋。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到無色油狀物。藉由梯度達20%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化以提供無色油狀物形式之期望產物(第2次要峰)(70 mg,18%,13%(對於2個步驟而言))。MS(ESI)[M+H+
]=473.27;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.59(dd,J=4.91,1.64 Hz,1H) 7.64-7.72(m,1H) 7.26-7.36(m,1H) 6.64-6.82(m,3H) 5.27(t,J=4.41 Hz,1H) 4.71(d,J=8.31 Hz,1H) 3.57-3.71(m,1H) 2.10(d,J=4.53 Hz,3H) 1.72-1.87(m,1H) 1.14-1.27(m,3H) 0.99-1.12(m,18 H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -109.44 - -109.27(m,2 F)。
3. 在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(1 mL)中之(5S,6S,9R)-5-疊氮基-6-(3,5-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶(70 mg,0.148 mmol)以得到無色溶液。添加TBAF(0.178 mL,0.178 mmol),且將所得無色溶液在室溫下攪拌1 h。LCMS顯示轉化完全。在真空中去除四氫呋喃並使用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層。使用鹽水洗滌有機層,乾燥並濃縮以得到無色油狀物。藉由梯度達60%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化以提供無色油狀物形式之期望產物(46.2 mg,99%)。MS(ESI)[M+H+
]=317.22;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.52(d,J=3.78 Hz,1H) 7.99(d,J=7.81 Hz,1H) 7.36(dd,J=7.81,4.78 Hz,1H) 6.69-6.88(m,3H) 5.45-6.32(m,1H) 4.91(dd,J=10.95,2.39 Hz,1H) 4.84(d,J=10.32 Hz,1H) 2.66(td,J=10.70,3.53 Hz,1H) 2.07-2.38(m,3H) 1.41-1.59(m,1H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -109.08(t,J=8.62 Hz,2 F);13C NMR(101 MHz,氯仿-d)δppm 163.16(dd,J=248.93,13.10 Hz,1 C) 158.31(s,1 C) 146.84(t,J=8.48 Hz,1 C) 146.24(s,2 C) 133.88(s,2 C) 132.76(s,1 C) 122.92(s,2 C) 110.30-111.00(m,2 C) 102.68(t,J=25.43 Hz,2 C) 70.96(s,2 C) 66.28(s,2 C) 50.08(s,1 C) 35.24(s,2 C) 34.74(s,2 C)。
4. 在100 mL圓底燒瓶中,在氮氣下懸浮存於二甲基甲醯胺(1 mL)中之(5S,6S,9R)-5-疊氮基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-醇(46 mg,0.145 mmol)(已與無水苯共沸)及4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(66.9 mg,0.175 mmol)。冷卻至-15℃(冰-甲醇浴)後,逐滴添加NaHMDS(0.393 mL,0.393 mmol)。將所得黃褐色溶液在氮氣下於-10℃至0℃下攪拌2 h並於室溫下攪拌2 h。LCMS顯示轉化良好。使用碳酸氫鈉溶液終止反應。使用乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用水、鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃褐色油狀物。藉由梯度達8%甲醇/二氯甲烷之FCC實施純化以提供白色固體形式之期望產物(62 mg,76%)。MS(ESI)[M+H+
]=561.20;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 11.07(br. s.,1H) 8.59(d,J=3.78 Hz,1H) 8.11(d,J=4.28 Hz,1H) 7.88(d,J=6.55 Hz,1H) 7.24-7.54(m,2H) 7.01(dd,J=7.55,5.29 Hz,1H) 6.65-6.92(m,3H) 6.12(d,J=7.81 Hz,1H) 5.11(d,J=9.57 Hz,1H) 4.28-4.85(m,3H) 2.51-3.34(m,4H) 2.22-2.43(m,2H) 2.02-2.24(m,2H) 1.77-2.01(m,3H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -108.89(t,J=9.4 Hz,2 F)。
5. 在100 mL圓底燒瓶中,溶解存於四氫呋喃(1 mL)中之(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-疊氮基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(62 mg,0.11 mmol)以得到無色溶液。添加三甲基膦(0.332 mL,0.332 mmol)。在室溫下攪拌混合物。2 h後,添加水(7.97 μL,0.442 mmol),且將混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS顯示完全轉化成期望產物。在真空中去除揮發性組份且藉由梯度達10%甲醇(存於二氯甲烷中)之FCC直接純化殘餘物以提供白色固體產物,將該產物進一步在真空中乾燥三天(56 mg,90%)。MS(ESI)[M+H+
]=535.23;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 11.45(br. s.,1H) 8.45(d,J=3.78 Hz,1H) 8.00(d,J=4.53 Hz,2H) 7.16-7.48(m,2H) 6.92(dd,J=7.81,5.29 Hz,1H) 6.82(d,J=6.04 Hz,2H) 6.69(tt,J=8.81,2.27 Hz,1H) 6.07(dd,J=10.07,3.27 Hz,1H) 4.22-4.77(m,4H) 3.01(br. s.,2H) 2.58(d,J=2.52 Hz,2H) 2.13-2.39(m,3H) 1.98-2.11(m,1H) 1.69-1.97(m,5H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -108.85(br. S.,2 F)。
(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(3,5-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。1.在氮氣及室溫下,向(5S,6S,9R)-6-(3,5-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-醇(0.492 g,1.099 mmol)之二氯甲烷(10 mL)溶液中添加乙酸酐(0.207 mL,2.198 mmol)、三乙胺(0.460 mL,3.30 mmol)及DMAP(0.027 g,0.220 mmol)。將反應液攪拌2 h。使用二氯甲烷稀釋反應液並使用碳酸鈉(飽和)洗滌。分離二氯甲烷層,乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮以得到淺黃色油狀物形式之粗產物(0.538 g,100%)。HPLC tR
=3.19 min,MS(ESI)[M+H+
]=490.26;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.56(dd,J=4.78,1.51 Hz,1H) 7.72(dd,J=7.81,1.26 Hz,1H) 7.23(dd,J=7.81,4.78 Hz,1H) 6.62-6.76(m,3H) 6.19(d,J=9.07 Hz,1H) 5.23-5.30(m,1H) 3.48-3.57(m,1H) 3.15-3.18(m,1H) 2.08-2.20(m,2H) 1.92-1.98(m,1H) 1.17-1.25(m,3H) 1.07-1.14(m,9H) 1.04(d,J=7.30 Hz,9H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -109.71(t,J=8.62 Hz,2 F)。
2. 在室溫及氮氣下,將TBAF(1.319 mL,1.319 mmol)添加至(5S,6S,9R)-乙酸6-(3,5-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基酯(0.538 g,1.099 mmol)之四氫呋喃(6 mL)溶液中。將反應液攪拌1 h。LCMS顯示轉化完全。經由真空去除溶劑且將粗製混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離乙酸乙酯層,乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於己烷中之乙酸乙酯(0至50%)實施急驟層析以得到期望產物(0.2786 g,75%)。(在存於己烷中之50%乙酸乙酯中,Rf為約0.86)。HPLC tR
=1.88 min,MS(ESI)[M+H+
]=334.21;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.38-8.49(m,1H) 7.67(d,J=7.81 Hz,1H) 7.26(dd,J=7.81,4.78 Hz,1H) 6.60-6.78(m,3H) 6.17(d,J=10.58 Hz,1H) 5.92(d,J=3.78 Hz,1H) 4.89(m,1H) 2.80(m,1H) 2.28-2.13(m,3H) 1.80(s,3H) 1.47(m,1H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -109.62(s,2 F);13C NMR(101 MHz,氯仿-d)δppm 168.94(s,1 C) 162.82(dd,J=248.16,13.10 Hz,1 C) 157.96(s,1 C) 146.98(t,J=8.86 Hz,1 C) 146.02(s,1 C) 133.16(s,1 C) 132.08(s,1 C) 122.64(s,1 C) 110.44(d,J=25.43 Hz,1 C) 102.14(t,J=24.66 Hz,1 C) 72.81(s,1 C) 71.11(s,1 C) 49.61(s,1 C) 35.39(s,1 C) 33.94(s,1 C) 20.27(s,1 C)。
3. 在-20℃及氮氣下,將NaHMDS(1.839 mL,1.839 mmol)添加至(5S,6S,9R)-乙酸6-(3,5-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基酯(0.2786 g,0.836 mmol)及4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(0.3337 g,0.870 mmol)之二甲基甲醯胺(4 mL)溶液中。將反應液在-20℃下攪拌3 h,且然後使用0.1當量之4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸4-硝基苯基酯及0.15 mL NaHMDS進行處理。將反應液再攪拌一小時同時升溫至-10℃。LCMS顯示期望產物以及經水解之醇(失去乙醯基)。使用水終止反應,隨後添加乙酸乙酯。藉由水將乙酸乙酯層洗滌三次,然後分離,乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮以得到粗產物。HPLC tR
=2.58 min,MS(ESI)[M+H+
]=578.26。在室溫下,將碳酸鉀(785 mg,5.68 mmol)添加至(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-乙醯氧基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(328 mg,0.568 mmol)之甲醇(5 mL)溶液中。將反應液在室溫下攪拌1 h,然後去除溶劑。將粗製物分配於乙酸乙酯與水之間。分離乙酸乙酯層且再次使用水洗滌,然後乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於二氯甲烷中之甲醇(0至10%)實施急驟層析以得到期望產物(135.3 mg,42%)。HPLC tR
=2.17 min,MS(ESI)[M+H+
]=536.26;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.61(br. s.,1H) 8.52(d,J=3.78 Hz,1H) 7.97-8.14(m,2H) 7.23-7.58(m,2H) 7.02(dd,J=7.81,5.29 Hz,1H) 6.80-6.90(m,2H) 6.75(tt,J=8.84,2.23 Hz,1H) 5.94(br. s.,1H) 5.15(d,J=9.57 Hz,1H) 4.31-4.79(m,3H) 2.87-3.26(m,2H) 2.68-2.80(m,1H) 2.03-2.55(m,5H) 1.76-2.00(m,3H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -108.58(br. S.,2 F)。
(R,Z)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-環庚并[b]吡啶
。在烘乾之250 mL圓底燒瓶中,混合存於苯(60 mL)中之(6R,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-醇(1.93 g,7.01 mmol)及(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨內鹽(2.005 g,8.41 mmol)以得到懸浮液。在攪拌及氮氣下,在85℃下加熱1 h(顏色迅速變為深紅色)。LCMS顯示期望MW。TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)顯示僅痕量SM剩餘及極性較大之主要組份。在真空中去除苯且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層,乾燥並濃縮以得到黃褐色油狀物。藉由梯度達80%乙酸乙酯/己烷之FCC實施純化以提供淺黃色油狀物形式之期望產物(0.81 g,45%)。MS(ESI)[M+H+
]=258.16;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.45(dd,J=4.78,1.51 Hz,1H) 7.35(d,J=7.55 Hz,1H) 6.92-7.09(m,4H) 6.77(dt,J=12.53,1.92 Hz,1H) 6.20(dt,J=12.59,4.53 Hz,1H) 3.43-3.58(m,1H) 3.22(dd,J=14.10,9.57 Hz,1H) 2.96(d,J=14.35 Hz,1H) 2.69(td,J=5.29,2.01 Hz,2H);13C NMR(101 MHz,氯仿-d)δppm 154.90(s,1 C) 151.94-149.34(dd,J=13.10及249.47 Hz,1 C) 149.43-146.86(dd,J=12.33及247.45 Hz,1 C) 147.31(s,2 C) 136.93(s,2 C) 135.63(d,J=11.56 Hz,1 C) 134.74(s,1 C) 133.74(s,2 C) 131.83(s,2 C) 123.95-124.47(m,2 C) 122.61(t,J=3.47 Hz,2 C) 121.44(s,2 C) 115.15(d,J=16.96 Hz,2 C) 40.28(s,2 C) 38.53(s,2 C) 37.70(s,1 C);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -138.33--137.90(m,1 F) -144.07 - -143.71(m,1 F)。
(6S,8R,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b] 吡啶-8,9-二醇
。在50 mL圓底燒瓶中,溶解存於丙酮(2 mL)及水(0.04 mL)中之(R,Z)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-環庚并[b]吡啶(110 mg,0.428 mmol)及NMO(110 mg,0.941 mmol)以得到黃褐色溶液。添加四氧化鋨(0.021 mL,1.710 μmol)(存於2-甲基-2-丙醇中之2.5 wt-%溶液)(黃褐色立即變成極淺之黃色)。在室溫下攪拌混合物。1 h:轉化<5%。添加0.021 mL OsO4
。22 h:轉化1/3。再添加0.021 mL OsO4
溶液。28 h(總共50 h)。添加亞硫酸氫鈉(1.2 g)並繼續攪拌30 min。在真空中去除丙酮且使用乙酸乙酯將殘餘物萃取三次。使用鹽水洗滌合併之有機層,乾燥並濃縮成灰白色固體。使用梯度達10%甲醇/二氯甲烷之FCC(數滴甲醇可有助於使固體完全溶於二氯甲烷中)提供兩種白色固體產物:極性較小之(可能)期望反式產物(61 mg,49%)及極性較大之順式產物(47.1 mg,38%)。MS(ESI)[M+H+
]=258.16;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.46(d,J=5.04 Hz,1H) 7.50(dd,J=7.55,1.26 Hz,1H) 7.22(dd,J=7.43,4.91 Hz,1H) 7.01-7.10(m,3H) 5.04(s,1H) 4.43(br. s.,1H) 3.35(dd,J=11.33,3.53 Hz,1H) 3.24(t,J=12.97 Hz,1H) 2.86(d,J=14.35 Hz,1H) 2.30-2.44(m,2H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm -138.07 - -137.86(m,1 F) -142.98 - -142.63(m,1 F)。
(6S,8R,9S)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-8-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。在烘乾之100 mL圓底燒瓶中,在氮氣下溶解存於四氫呋喃(2 mL)中之(6S,8R,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-8,9-二醇(61 mg,0.209 mmol)(已與無水苯共沸)及1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(65.4 mg,0.209 mmol)以得到無色溶液。冷卻至0℃(冰浴)後,逐滴添加第三-丁醇鉀(1 M,存於四氫呋喃中,0.754 mL,0.754 mmol),且在攪拌下將黃褐色懸浮液升溫至室溫。2 h後,剩餘一些SM。再添加20 mg 1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮,且將混合物攪拌過夜。18 h後,使用碳酸氫鈉溶液終止反應並使用乙酸乙酯稀釋。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到黃色油狀物。藉由梯度達10%甲醇/二氯甲烷之FCC實施純化以提供淺黃色發泡體形式之期望產物(最後的峰,16 mg,14%)。MS(ESI)[M+H+
]=536.26;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.27-8.59(m,1H) 8.08(dd,J=5.29,1.26 Hz,1H) 7.54(d,J=2.52 Hz,1H) 7.31-7.51(m,1H) 7.22(dd,J=7.30,5.04 Hz,1H) 6.93-7.19(m,4H) 5.39-5.63(m,1H) 5.18(br. s.,1H) 4.45-4.64(m,1H) 4.37(br. s.,1H) 3.10-3.40(m,3H) 2.92(d,J=13.85 Hz,1H) 2.11-2.88(m,5H) 1.75-1.95(m,2H) 1.55-1.71(m,1H)。
(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(甲基胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例13)及(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(二甲基胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例14)
。在5 mL圓底燒瓶中,溶解存於甲醇(0.5 mL)中之(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(35.8 mg,0.067 mmol)(實例8)以得到無色溶液。添加甲醛(0.025 mL,0.335 mmol)(36.5%溶液)及氰基硼氫化鈉(25.3 mg,0.402 mmol),且將混合物在室溫下攪拌過夜。18 h後,LCMS顯示完全轉化成兩種產物。將混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到稠油狀物/發泡體。未能使用梯度達10%甲醇/二氯甲烷之FCC進行分離。藉由製備型HPLC(存於甲醇/水中之乙酸銨)分離產物,提供實例13(14 mg,34%)及實例14(25.5 mg,66%),其皆為無色固體/發泡體。
實例13:MS(ESI)[M+H+
]=549.2;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.33(br. s.,1H) 8.47-8.63(m,1H) 8.09(d,J=4.78 Hz,2H) 7.49(br. s.,2H) 7.07-7.19(m,3H) 7.03(dd,J=7.81,5.29 Hz,1H) 6.23(d,J=1.01 Hz,1H) 4.38-4.77(m,3H) 4.27(br. s.,1H) 3.01(br. s.,3H)2.55-2.84(m,1H) 2.20-2.45(m,6H) 1.74-2.01(m,5H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-137.02 - -136.44(m,1 F) -142.71 - -141.48(m,1 F)。
實例14:MS(ESI)[M+H+
]=563.3;1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.87(br. s.,1H) 8.58(d,J=4.28 Hz,1H) 8.03-8.14(m,1H) 7.64-7.95(m,1H) 7.37-7.52(m,1H) 7.28(s,1H) 6.93-7.19(m,4H) 6.26(br. s.,1H) 4.60(br. s.,3H) 3.61-4.04(m,2H) 2.86-3.23(m,2H) 2.13-2.67(m,10H) 1.92(d,J=14.86 Hz,2H) 1.59(br. s.,2H);19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δppm-137.79 - -137.11(m,1 F) -143.70 - -143.05(m,1 F)。
(6S,9R,Z)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(羥基亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例15)及(6S,9R,E)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(羥基亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例16)
。在250 mL圓底燒瓶中,溶解存於乙醇(8 mL)中之(9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(217 mg,0.407 mmol)(實例2)以得到無色溶液。添加鹽酸羥胺(283 mg,4.07 mmol)及Hunig鹼(0.852 mL,4.88 mmol)。將混合物在80℃及氮氣下攪拌4天。蒸發乙醇,且留下較濃淺黃褐色油狀物。LCMS顯示期望產物且TLC(10%甲醇/二氯甲烷)顯示發生一定程度之轉化。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層,且使用乙酸乙酯萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層,使用硫酸鈉乾燥,並濃縮成無色發泡體。藉由FCC及製備型HPLC仔細純化以提供所示實例15及16:MS(ESI)[M+H+
]=549.07。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-胺
。將存於乙醇(25 ml)中之(5S,6S,9R)-5-疊氮基-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶(598 mg,1.265 mmol)(中間體9)及鈀(10%/活性炭)(0.504 mg,0.474 μmol)的混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2.5 h。LCMS顯示形成期望化合物,繼續攪拌。5 h後,過濾混合物,使用乙醇充分洗滌,且然後濃縮以得到無色油狀物形式之21(525 mg,93%):MS(ESI)[M+H+
]=447.3。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。將存於四氫呋喃(10 mL)中之(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-胺(660 mg,1.478 mmol)與二碳酸二-第三-丁基酯(410 mg,1.879 mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。添加丙胺,且在真空中去除揮發性組份。使用急驟管柱層析純化殘餘物以提供無色黏性糖漿形式之期望產物(604 mg,75%):MS(ESI)[M+H+
]=547.4。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。在室溫下,向存於四氫呋喃(15 mL)中之(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(三異丙基甲矽烷基氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(600 mg,1.097 mmol)的溶液中添加N-丁基-N,N-二丙基丁-1-氟化銨(1.207 mL,1.2067 mmol)。1 h後,LCMS顯示反應完成。添加碳酸氫鈉水溶液(5 ml)。在真空中去除溶劑且使用乙酸乙酯萃取混合物,藉由硫酸鈉乾燥,並濃縮以得到無色固體,使用急驟管柱層析純化該無色固體以得到期望產物(371 mg,87%):MS(ESI)[M+H+
]=547.4。
5-異氰酸基-1,3-二氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
。在0℃下向存於二氯甲烷(1.5 mL)中之光氣(0.150 mL,0.300 mmol)溶液中添加存於二氯甲烷(2.00 mL)中之5-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(0.025 g,0.1 mmol)。在室溫下繼續攪拌。攪拌1 h後,LCMS顯示SM已消耗且形成期望化合物(MS(ESI)[M+HOMe+
]=310.2.)。使氮氣鼓泡通過混合物以去除過量光氣。使乾燥殘餘物與二氯甲烷共蒸發一次,並在高真空下乾燥1.5 h。將殘餘物直接用於下一步驟。
(5S,6S,9R)-2'-側氧基-1,1',2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基胺基甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(第三-丁基胺甲醯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯
。在0℃下,向存於二氯甲烷(2.000 ml)中之5-異氰酸基-1,3-二氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(27.5 mg,0.099 mmol)的溶液中添加存於二氯甲烷(2.00 ml)中之(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(35.1 mg,0.09 mmol)及Hunig鹼(0.031 ml,0.180 mmol)的溶液。在室溫下繼續攪拌過夜。使用製備型HPLC(使用30-100%甲醇水溶液之梯度)純化混合物以得到白色非晶型固體形式之期望產物(28 mg,46.6%):MS(ESI)[M+HOMe+
]=668.1;1
H NMR(500 MHz,CDCl3
)δ9.56(d,J=6.5 Hz,1H),9.39(d,J=5.2 Hz,1H),8.49(d,J=7.4 Hz,1H),7.99(d,J=5.7 Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.69-7.33(m,4H),7.25-6.99(m,3H),6.44(d,J=10.7 Hz,1H),5.64-4.96(m,3H),4.81(s,1H),3.84-3.64(m,2H),3.25-2.96(m,3H),2.58(dd,J=46.7,11.3 Hz,2H),2.19(d,J=11.7 Hz,1H),1.95(d,J=11.5 Hz,1H),1.38-1.21(m,9H)。
(5S,6S,9R)-2'-側氧基-1,1',2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基胺基甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(實例17)
。在0℃下,向存於二氯甲烷(1.0 mL)中之(5S,6S,9R)-2'-側氧基-1,1',2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基胺基甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(第三-丁基胺甲醯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯(28 mg,0.042 mmol)的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL,12.98 mmol)。在室溫下繼續攪拌10 min。LCMS顯示已去除Boc基團。繼續攪拌50 min。使反應混合物與甲苯共蒸發,並乾燥。使用製備型HPLC(梯度w/25至100%甲醇(0.1% TFA))純化殘餘物以得到白色非晶型固體形式之期望產物(19.5 mg,51%,藉由分析型HPLC獲知純度為99%):MS(ESI)[M+H+
]=568.3;1
H NMR(500 MHz,MeOD)δ8.66(dd,J=4.9,1.3 Hz,1H),8.11-8.05(m,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),7.56(dd,J=7.9,4.9 Hz,1H),7.50(s,1H),7.40-7.27(m,6H),7.25(d,J=8.2 Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),6.93(ddd,J=7.3,5.4,1.8 Hz,1H),6.26(dd,J=9.1,4.7 Hz,1H),5.25(d,J=9.6 Hz,1H),3.60-3.45(m,3H),3.12(d,J=6.6 Hz,1H),3.09(d,J=6.3 Hz,1H),2.38(dd,J=11.8,7.0 Hz,1H),2.22(d,J=7.4 Hz,1H),1.99(d,J=18.6 Hz,2H)。
(5S,6S,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。在0℃下,將DIAD(0.356 mL,1.833 mmol)添加至4-硝基苯甲酸(0.306 g,1.833 mmol)、(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(0.3578 g,0.916 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中。將反應液攪拌過夜同時其逐漸升溫至室溫。將10 mL氫氧化鋰(0.110 g,4.58 mmol)水溶液添加至反應混合物中。將反應液在室溫下攪拌5 h。經由真空去除揮發性組份且將粗製殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。藉由水將乙酸乙酯層洗滌兩次以上,然後乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。藉由使用存於己烷中之乙酸乙酯(0至100%)洗脫之急驟層析來純化粗製物。產物夾雜有一些三苯基膦氧化物,但未經進一步純化即繼續用於下一步驟:MS(ESI)[M+H+
]=391.15。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。在0℃下,向酞醯亞胺(0.270 g,1.832 mmol)、三苯基膦(0.481 g,1.832 mmol)及(5S,6S,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(0.358 g,0.916 mmol)之二氯甲烷(5 mL)溶液中添加DIAD(0.356 mL,1.832 mmol)。將反應液逐漸升溫至室溫並在室溫下攪拌3天。在真空中去除揮發性組份且將粗製殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。使用水將乙酸乙酯層洗滌兩次以上,然後乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於己烷中之乙酸乙酯(0至45%)實施急驟層析以得到期望產物(0.541 g,純度約為80%,90%,2步驟):MS(ESI)[M+H+
]=520.16。
(5S,6S,9R)-9-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。使用油浴(70℃)將存於甲醇(5 mL)中之肼(1 mL,31.9 mmol)及(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(0.428 g,0.823 mmol)的混合物加熱4 h。LCMS顯示沒有起始材料剩餘。經由真空去除溶劑,且將粗製殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離乙酸乙酯層,乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於二氯甲烷中之甲醇(0至10%)實施急驟層析以得到期望產物(164 mg,51%):MS(ESI)[M+H+
]=390.19;1
H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.46(1H,d,J=4.0 Hz),7.63(1H,d,J=7.5 Hz),7.18(1H,dd,J=7.7,4.9 Hz),6.92-7.08(3H,m),5.24(1H,t,J=8.8 Hz),4.50(1H,dd,J=9.3,2.5 Hz),3,18(1H,br. s.),2.83(2H,br. s.),2.04-2.24(3H,m),1.57(1H,d,J=9.0 Hz),1.31(9H,s),0.68-0.92(1H,m)。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(4-(2-側氧基-3-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。在烘乾之100 ml圓底燒瓶中,溶解存於二氯甲烷(5 mL)中之1-(六氫吡啶-4-基)-3-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(52.3 mg,0.150 mmol)以得到無色溶液。在氮氣下添加三乙胺(0.038 mL,0.28 mmol)且將混合物冷卻至-20℃。逐滴添加氯甲酸三氯甲酯(0.012 mL,0.100 mmol)。將混合物在攪拌下逐漸升溫至10℃保持1 h,在此期間溶液變成淺黃色。在真空下將反應液濃縮至乾燥。在室溫下經由插管添加溶於1 mL四氫呋喃(加2 mL沖洗)中之(5S,6S,9R)-9-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(48.7 mg,0.125 mmol)及三乙胺(0.038 mL,0.275 mmol)。再次添加三乙胺(0.038 mL,0.275 mmol)。將所得淺黃色懸浮液在氮氣下攪拌過夜。使用乙酸乙酯稀釋反應液並使用水洗滌三次。分離乙酸乙酯層,乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於二氯甲烷中之甲醇(0至10%)實施急驟層析以得到期望產物(12 mg,13%):MS(ESI)[M+H+
]=764.38。
(5S,6S,9R)-9-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。將存於TFA(0.5 ml,6.5 mmol)中之(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(4-(2-側氧基-3-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲醯胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(12 mg,0.016 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液在室溫下攪拌過夜。經由真空去除溶劑且將粗製殘餘物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉(飽和)之間。分離乙酸乙酯層,乾燥(硫酸鈉)並濃縮。藉由使用存於二氯甲烷中之10%甲醇洗脫之製備型TLC獲得期望產物:MS(ESI)[M+H+
]=534.26;1
H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.43-8.48(1H,m),8.07-8.12(1H,m),8.03-8.06(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.30-7.38(2H,m),7.07-7.18(3H,m),6.96-7.00(1H,m),5.21-5.28(1H,m),4.56-4.66(2H,m),4.33-4.43(2H,m),2.91-3.10(3H,m),2.24-2.52(4H,m),1.94-2.04(3H,m),1.43-1.74(5 H,m)。
(5S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。在-20℃及氮氣下,將二甲基亞碸(0.145 mL,2.049 mmol)添加至草醯氯(0.768 mL,1.537 mmol)之二氯甲烷(10 mL)溶液中。然後將反應冷卻至-65℃且向反應中一次性添加(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(0.2 g,0.512 mmol)。將反應液攪拌2 h。向反應混合物中添加三乙胺(0.428 mL,3.07 mmol)且將反應升溫至室溫。使用二氯甲烷稀釋反應液並使用水洗滌三次。分離二氯甲烷層,乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於己烷中之乙酸乙酯(0至45%至65%)實施急驟層析以得到期望產物(199 mg,73%)。
(E)-2-((5S,6S)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-7,8-二氫-5H-環庚并[b]吡啶-9(6H)-亞基)乙酸乙酯
。將存於甲苯(5 mL)中之(乙酸基亞甲基)三苯基磷烷(0.214 g,0.614 mmol)及(5S,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(0.199 g,0.512 mmol)之混合物加熱至回流保持18 h。經由真空去除溶劑且將粗製殘餘物直接裝載至矽膠管柱上。藉由使用存於己烷中之乙酸乙酯(0至65%)之洗脫實施純化以提供期望產物(138 mg,59%):MS(ESI)[M+H+
]=459.22;1
H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.53(1H,dd,J=4.8,1.3 Hz),7.70(1H,d,J=7.5 Hz),7.32(1H,dd,J=7.8,4.8 Hz),7.15-7.24(1H,m),7.05-7.13(2H,m),6.39(1H,t,J=2.3 Hz),5.21-5.31(1H,m),4.89-4.99(1H,m),4.19(2H,q,J=7.1 Hz),3.32-3.43(1H,m),3.17-3.32(1H,m),3.12(1H,d,J=2.3 Hz),1.87(2H,d,J=4.5 Hz),1.14-1.38(13H,m)。
2-((5S,6S,9S)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙酸乙酯(34)及2-((5S,6S,9R)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙酸乙酯(35)
。將存於甲醇(4 mL)中之(E)-2-((5S,6S)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-7,8-二氫-5H-環庚并[b]吡啶-9(6H)-亞基)乙酸乙酯(0.1383 g,0.302 mmol)及10% Pd/C(17.4 mg,0.016 mmol)之混合物在氫氣(1 atm)及室溫下攪拌24 h。經由矽藻土墊過濾反應液且濃縮粗製殘餘物。使用存於己烷中之乙酸乙酯(0至50%至85%)實施急驟層析以得到期望產物(35之極性大於34):34(28 mg,20%):MS(ESI)[M+H+
]=461.22;1
H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.41-8.47(1H,m),7.60-7.68(1H,m),7.16-7.26(2H,m),7.04-7.14(2H,m),5.39-5.52(1H,m),4.65-4.74(1H,m),4.16(2H,d,J=7.3 Hz),3.77-3.89(1H,m),3.05-3.25(2H,m),2.68-2.80(1H,m),2.09-2.25(1H,m),1.88-2.06(2H,m),1.38-1.50(1H,m),1.31(9H,s),1.27(3H,t,J=1.0 Hz)。35(118 mg,85%):MS(ESI)[M+H+
]=461.22;1
H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.46(1H,dd,J=4.8,1.5 Hz),7.67(1H,d,J=7.3 Hz),7.17(1H,dd,J=7.8,4.8 Hz),6.96-7.08(3H,m),5.12(2H,m,J=7.0 Hz),4.08-4.18(2H,m),3.78(1H,d,J=4.5 Hz),3.33(1H,br. s),3.20(1H,dd,J=16.2,7.7 Hz),2.75(1H,d,J=7.0 Hz),1.98-2.07(1H,m),1.81(2H,d,J=4.0 Hz),1.57-1.69(1H,m),1.33(9H,s),1.21-1.25(3H,m)。
2-((5S,6S,9S)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙酸
。將存於四氫呋喃(3 mL)及水(0.3 mL)中之氫氧化鋰(11.2 mg,0.468 mmol)及2-((5S,6S,9S)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙酸乙酯(27.8 mg,0.060 mmol)之混合物在室溫下攪拌24 h。經由高真空去除溶劑且將粗產物(MS(ESI)[M+H+
]=433.17)以此狀態用於下一步驟。
(5S,6S,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(2-側氧基-2-(4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。在室溫下將DEPBT(26.9 mg,0.090 mmol)添加至2-((5S,6S,9S)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙酸(25.9 mg,0.060 mmol)、1-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(19.64 mg,0.090 mmol)之二甲基甲醯胺(4 mL)溶液中。攪拌20 min後,向反應混合物中添加三乙胺(0.013 mL,0.090 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯稀釋反應液並使用水洗滌三次。分離有機層,乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於二氯甲烷中之甲醇(0至10%)實施急驟層析以得到期望產物(24.5 mg,65%):MS(ESI)[M+H+
]=633.36;1
H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 10.32-10.48(1H,m),8.45(1H,d,J=4.5 Hz),8.08(1H,dd,J=5.3,1.0 Hz),7.63-7.74(1H,m),7.28-7.34(2H,m),7.18-7.25(1H,m),7.11(2H,m.),7.00(1H,d,J=2.5 Hz),5.45-5.64(1H,m),4.86-4.98(1H,m),4.34-4.82(2H,m),3.94-4.13(1H,m),3.22-3.50(2H,m),3.07-3.20(1H,m),2.72(2H,m.),2.21-2.36(2H,m),1.95(3H,m.),1.32(9H,d,J=2.5 Hz)。
2-((5S,6S,9R)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙酸
。將存於四氫呋喃(3 mL)及水(0.3 mL)中之氫氧化鋰(11.2 mg,0.468 mmol)及2-((5S,6S,9R)-5-(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙酸乙酯(118.1 mg,0.256 mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS顯示轉化完全。在高真空下乾燥反應液且將粗產物(MS(ESI)[M+H+
]=433.17)如此用於下一步驟中。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(2-側氧基-2-(4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯
。在室溫下將DEPBT(0.115 g,0.384 mmol)添加至2-((5S,6S,9R)-5」(第三-丁氧基羰基胺基)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙酸(0.111 g,0.256 mmol)、1-(六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(0.084 g,0.384 mmol)之二甲基甲醯胺(4 mL)溶液中。攪拌20 min後,向反應混合物中添加三乙胺(0.054 mL,0.384 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯稀釋反應液並使用水洗滌三次。分離乙酸乙酯層,乾燥(硫酸鈉),過濾並濃縮。使用存於二氯甲烷中之甲醇(0至10%)實施急驟層析以得到期望產物(145 mg,90%):MS(ESI)[M+H+
]=633.36;1
H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 11.23(1H,br. s),8.51(1H,dd,J=4.8,1.5 Hz),8.03-8.14(1H,m),7.65-7.78(1H,m),7.14-7.41(2H,m),6.95-7.08(4H,m),5.51-5.72(1H,m),5.09-5.22(1H,m),4.81-4.96(1H,m),4.55-4.73(1H,m),4.29-4.47(1H,m),3.90-4.06(1H,m),3.34-3.64(2H,m),3.13-3.34(1H,m),2.56-2.80(2H,m),2.08-2.42(3H,m),1.53-2.04(5 H,m),1.31(9H,s)。
1-(1-(2-((5S,6S,9R)-5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
。在室溫下向(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(2-側氧基-2-(4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯(0.1452 g,0.229 mmol)之二氯甲烷(5 mL)溶液中添加TFA(1 ml,12.98 mmol)。將反應液在室溫下攪拌3 h,然後在真空中去除溶劑。將粗製混合物分配於乙酸乙酯與水之間。添加碳酸氫鈉(飽和)且分離乙酸乙酯層。乾燥(硫酸鈉)乙酸乙酯層,過濾並濃縮。使用存於二氯甲烷中之甲醇(0至10%)實施急驟層析以得到仍略有不純之產物。藉由使用存於二氯甲烷中之10%甲醇洗脫之製備型TLC進一步純化產物(25.9 mg,20%):MS(ESI)[M+H+
]=533.29;1
H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 8.47(1H,td,J=5.3,3.5 Hz),8.09(1H,d,J=5.3 Hz),7.49-7.58(1H,m),7.27-7.34(1H,m),7.18(1H,ddd,J=15.3,7.4,4.9 Hz),6.95-7.10(4H,m),4.87(1H,d,J=13.1 Hz),4.57-4.76(1H,m),4.44(1H,d,J=13.1 Hz),4.10-4.33(2H,m),3.46-3.67(1H,m),3.20-3.40(2H,m),2.39-2.79(3H,m),1.50-2.33(9H,m)。
熟習此項技術者應明瞭,本揭示內容並不限於前述闡釋性實例,且其可以其他具體形式來體現,此並不背離其基本屬性。因此,期望在所有態樣中各實例皆應視為僅為闡釋性而無限制性,本文由此意欲涵蓋對於隨附申請專利範圍而非前述實例之參考、及屬於申請專利範圍等效內容之含義及範圍內之所有改動。
Claims (20)
- 一種式I之化合物,
- 如請求項1之化合物,其中:R1 係氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氮雜環丁基、吡咯啶基、或六氫吡啶基;R2 係經1個選自由以下組成之群之取代基取代的六氫吡啶基:
- 如請求項1之化合物,其具有指定立體化學
- 如請求項3之化合物,其中:R1 係氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、或二烷基胺基;R2 係經1個選自由以下組成之群之取代基取代的六氫吡啶基:
- 如請求項4之化合物,其中R1 係氫;R2 係經1個選自由以下組成之群之取代基取代的六氫吡啶基:
- 如請求項1之化合物,其中R1 係氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、氮雜環丁基、吡咯啶基、或六氫吡啶基。
- 如請求項1之化合物,其中R2 係N-六氫吡啶基且係4-經取代。
- 如請求項7之化合物,其中該取代基係或
- 如請求項1之化合物,其中R5 係氫,R6 係氫,R7 係氫,R8 係氫,R9 係氫,R10 係羥基、疊氮基、或胺基,且R11 係氫;或其中R5 係氫,R6 係氫,R7 係氫,R8 係氫,R9 係氫或羥基,且R10 與R11 一起係側氧基;或其中R5 係氫,R6 係氫,R7 係氫,R8 係氫,R9 係羥基,R10 係氫或羥基,且R11 係氫;或其中R5 係羥基,R6 係氫,R7 係氫,R8 係氫,R9 係氫,R10 係氫,且R11 係氫。
- 如請求項1之化合物,其中Ar1 係經2個鹵基取代基取代之苯基。
- 如請求項10之化合物,其中Ar1 係2,3-二氟苯基。
- 如請求項1之化合物,其中X係O。
- 如請求項1之化合物,其選自由以下組成之群:(6R,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-6-羥基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6R,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5,6-二羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯; (5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5R,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6R,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-疊氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-6-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(3,5-二氟苯基)-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯; (6S,8R,9S)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-8-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(甲基胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(二甲基胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(6S,9R,Z)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(羥基亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(6S,9R,E)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸6-(2,3-二氟苯基)-5-(羥基亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6S,9R)-2'-側氧基-1,1',2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基胺基甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;(5S,6S,9R)-9-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯;(5S,6S,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(2-側氧基-2-(4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯; (5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(2-側氧基-2-(4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-5-基胺基甲酸第三-丁基酯;及1-(1-(2-((5S,6S,9R)-5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其係(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯;
- 一種組合物,其包括如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項15之組合物,其中該如請求項1之化合物係(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯。
- 一種如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用以製備作為CGRP受體拮抗劑的藥劑。
- 如請求項17之用途,其中該藥劑係用於治療偏頭痛。
- 如請求項17之用途,其中該如請求項1之化合物係(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯。
- 如請求項18之用途,其中該如請求項1之化合物係(5S,6S,9R)-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸5-胺基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[b]吡啶-9-基酯。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25147709P | 2009-10-14 | 2009-10-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201118096A TW201118096A (en) | 2011-06-01 |
TWI465448B true TWI465448B (zh) | 2014-12-21 |
Family
ID=43242489
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW099135091A TWI465448B (zh) | 2009-10-14 | 2010-10-14 | Cgrp受體拮抗劑 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8314117B2 (zh) |
EP (1) | EP2488512B1 (zh) |
JP (3) | JP5836279B2 (zh) |
KR (3) | KR101755742B1 (zh) |
CN (1) | CN102656159B (zh) |
AR (2) | AR078638A1 (zh) |
AU (1) | AU2010306954B2 (zh) |
BR (1) | BR112012008828B1 (zh) |
CA (2) | CA2777518C (zh) |
CL (1) | CL2012000925A1 (zh) |
CO (1) | CO6460732A2 (zh) |
CY (1) | CY2022023I1 (zh) |
DK (1) | DK2488512T3 (zh) |
EA (1) | EA020409B1 (zh) |
ES (1) | ES2441192T3 (zh) |
FR (1) | FR22C1044I2 (zh) |
HK (1) | HK1169390A1 (zh) |
HR (1) | HRP20140111T1 (zh) |
HU (1) | HUS2200033I1 (zh) |
IL (1) | IL219120A (zh) |
LT (1) | LTPA2022516I1 (zh) |
MX (1) | MX2012004182A (zh) |
NL (1) | NL301187I2 (zh) |
NO (1) | NO2022033I1 (zh) |
NZ (1) | NZ599281A (zh) |
PE (1) | PE20121137A1 (zh) |
PL (1) | PL2488512T3 (zh) |
PT (1) | PT2488512E (zh) |
RS (1) | RS53149B (zh) |
SI (1) | SI2488512T1 (zh) |
SM (1) | SMT201400019B (zh) |
TN (1) | TN2012000139A1 (zh) |
TW (1) | TWI465448B (zh) |
WO (1) | WO2011046997A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201203452B (zh) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8314117B2 (en) * | 2009-10-14 | 2012-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP receptor antagonists |
US8669368B2 (en) * | 2010-10-12 | 2014-03-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of cycloheptapyridine CGRP receptor antagonists |
US8748429B2 (en) * | 2011-04-12 | 2014-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP receptor antagonists |
CN104136437B (zh) | 2012-02-27 | 2016-05-11 | 百时美施贵宝公司 | N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐 |
EP2846801B1 (en) * | 2012-05-09 | 2017-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridine cgrp receptor antagonists |
EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
TW201718574A (zh) * | 2015-08-12 | 2017-06-01 | 美國禮來大藥廠 | Cgrp受體拮抗劑 |
GB201519196D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
GB201519195D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
GB201519194D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP receptor antagonists |
GB201707938D0 (en) | 2017-05-17 | 2017-06-28 | Univ Sheffield | Compounds |
AU2019242604A1 (en) | 2018-03-25 | 2020-10-22 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Rimegepant for CGRP related disorders |
CN114805206A (zh) * | 2021-01-27 | 2022-07-29 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 |
MX2023010115A (es) | 2021-03-02 | 2023-11-09 | Cgrp Diagnostics Gmbh | Tratamiento y/o reducción de la aparición de la migraña. |
WO2023026205A1 (en) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Cgrp Diagnostics Gmbh | Preventative treatment of migraine |
CN115850266A (zh) * | 2021-09-26 | 2023-03-28 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 瑞美吉泮新晶型及其制备方法 |
CN116554164A (zh) * | 2022-01-27 | 2023-08-08 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种瑞美吉泮的制备方法 |
WO2023175632A1 (en) * | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Solid state forms of (5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridin-9-yl 4-(2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-piperidinecarboxylate hemisulfate and processes for preparation thereof |
CN116478211B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-10-24 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种新型cgrp受体拮抗剂及其用途 |
CN115060824B (zh) * | 2022-06-14 | 2024-03-12 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种瑞米吉泮中间体对映异构体杂质的液相色谱检测方法 |
WO2024022434A1 (zh) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 熙源安健医药(上海)有限公司 | 吡啶并环庚烷类衍生物及其制备方法和用途 |
CN115677694A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-02-03 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种瑞美吉泮的合成方法 |
WO2024180562A1 (en) * | 2023-03-02 | 2024-09-06 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of pure crystalline rimegepant and its salts thereof |
CN117486798A (zh) * | 2023-12-21 | 2024-02-02 | 南京威凯尔生物医药科技有限公司 | 一种瑞美吉泮中间体盐酸盐的晶型及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006044504A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
WO2006047196A2 (en) * | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
EP1726590A1 (en) * | 2004-03-05 | 2006-11-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cycloalkanopyridine derivative |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO2355B1 (en) | 2003-04-15 | 2006-12-12 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists |
US20060084708A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Bayer Materialscience Llc | Rigid foams with good insulation properties and a process for the production of such foams |
AU2007238894A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the preparation of pyridine heterocycle CGRP antagonist intermediate |
US8044043B2 (en) | 2008-04-11 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP receptor antagonists |
US8143403B2 (en) | 2008-04-11 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP receptor antagonists |
US8314117B2 (en) * | 2009-10-14 | 2012-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP receptor antagonists |
-
2010
- 2010-10-12 US US12/902,714 patent/US8314117B2/en active Active
- 2010-10-13 JP JP2012534309A patent/JP5836279B2/ja active Active
- 2010-10-13 MX MX2012004182A patent/MX2012004182A/es active IP Right Grant
- 2010-10-13 WO PCT/US2010/052433 patent/WO2011046997A1/en active Application Filing
- 2010-10-13 EA EA201270561A patent/EA020409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-10-13 PL PL10768347T patent/PL2488512T3/pl unknown
- 2010-10-13 BR BR112012008828-9A patent/BR112012008828B1/pt active IP Right Grant
- 2010-10-13 CA CA2777518A patent/CA2777518C/en active Active
- 2010-10-13 RS RS20140035A patent/RS53149B/en unknown
- 2010-10-13 SI SI201030486T patent/SI2488512T1/sl unknown
- 2010-10-13 NZ NZ599281A patent/NZ599281A/xx unknown
- 2010-10-13 KR KR1020127012197A patent/KR101755742B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-13 EP EP10768347.6A patent/EP2488512B1/en active Active
- 2010-10-13 DK DK10768347.6T patent/DK2488512T3/en active
- 2010-10-13 CN CN201080056672.4A patent/CN102656159B/zh active Active
- 2010-10-13 PT PT107683476T patent/PT2488512E/pt unknown
- 2010-10-13 PE PE2012000490A patent/PE20121137A1/es active IP Right Grant
- 2010-10-13 ES ES10768347.6T patent/ES2441192T3/es active Active
- 2010-10-13 CA CA2968176A patent/CA2968176C/en active Active
- 2010-10-13 KR KR1020177018206A patent/KR101875353B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-13 AU AU2010306954A patent/AU2010306954B2/en active Active
- 2010-10-13 KR KR1020187018446A patent/KR101990755B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-14 TW TW099135091A patent/TWI465448B/zh active
- 2010-10-14 AR ARP100103755A patent/AR078638A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-03-28 TN TNP2012000139A patent/TN2012000139A1/en unknown
- 2012-04-05 IL IL219120A patent/IL219120A/en active IP Right Grant
- 2012-04-12 CL CL2012000925A patent/CL2012000925A1/es unknown
- 2012-04-26 CO CO12068979A patent/CO6460732A2/es unknown
- 2012-05-11 ZA ZA2012/03452A patent/ZA201203452B/en unknown
- 2012-10-08 HK HK12109845.4A patent/HK1169390A1/zh unknown
- 2012-10-16 US US13/652,690 patent/US20130053570A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-02-05 HR HRP20140111AT patent/HRP20140111T1/hr unknown
- 2014-02-17 SM SM201400019T patent/SMT201400019B/xx unknown
-
2015
- 2015-04-30 JP JP2015092727A patent/JP6109874B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-08 JP JP2017043761A patent/JP6258537B2/ja active Active
- 2017-11-13 AR ARP170103159A patent/AR110069A2/es not_active Application Discontinuation
-
2022
- 2022-07-12 CY CY2022023C patent/CY2022023I1/el unknown
- 2022-07-14 NL NL301187C patent/NL301187I2/nl unknown
- 2022-07-18 HU HUS2200033C patent/HUS2200033I1/hu unknown
- 2022-07-22 NO NO2022033C patent/NO2022033I1/no unknown
- 2022-08-02 LT LTPA2022516C patent/LTPA2022516I1/lt unknown
- 2022-08-11 FR FR22C1044C patent/FR22C1044I2/fr active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1726590A1 (en) * | 2004-03-05 | 2006-11-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cycloalkanopyridine derivative |
WO2006044504A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
WO2006047196A2 (en) * | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI465448B (zh) | Cgrp受體拮抗劑 | |
CA2778886C (en) | N1-pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors | |
JP5421985B2 (ja) | Cgrp受容体アンタゴニスト | |
ES2604827T3 (es) | Antagonistas del receptor de piperidinona carboxamida azaindano CGRP | |
CA2810696C (en) | Pyrazoloquinoline compound | |
CA2577100A1 (en) | Chemical compounds | |
AU2009295231A1 (en) | Azaindole derivatives as CRTH2 receptor antagonists | |
US20230027198A1 (en) | Inhibitors of enl/af9 yeats | |
CA2778316A1 (en) | N-2 pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors | |
AU2004222341A1 (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl heterocylic amide modulators of chemokine receptor activity | |
US7470680B2 (en) | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists | |
WO2023143249A1 (zh) | 靶向malt1的蛋白降解化合物 | |
TW201036969A (en) | CGRP receptor antagonists |