KR20180080343A - Ｃｇｒｐ 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 CGRP-수용체 길항제인 화학식 I의 신규 화합물 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 편두통 및 기타 두통, 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경과 관련된 홍조, 기도 염증성 질환, 예컨대 천식, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 비롯한 CGRP 관련 장애의 치료에서의 상기 화합물의 사용을 위한 제약 조성물 및 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＣＧＲＰ 수용체 길항제{CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS}
<관련 출원의 상호-참조>
본 출원은 2009년 10월 14일자 U.S. 가출원 일련 번호 61/251477에 대한 우선권을 주장하는 바이다.
<기술분야>
본 개시내용은 일반적으로 CGRP-수용체 길항제인 화학식 I의 신규 화합물 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 편두통, 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경과 관련된 홍조, 기도 염증성 질환, 예컨대 천식, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 비롯한 CGRP 관련 장애의 치료에서의 상기 화합물의 사용을 위한 제약 조성물 및 방법에 관한 것이다.
칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP)는 1982년에 처음 확인된 천연 발생 37-아미노산 펩티드이다 (문헌 [Amara, S. G. et al., Science 1982, 298, 240-244]). 래트와 인간에서 각각 1개 및 3개의 아미노산이 상이한 두 가지 형태의 펩티드가 발현된다 (αCGRP 및 βCGRP). 상기 펩티드는 말초 신경계 (PNS) 및 중추 신경계 (CNS) 모두에 폭넓게 분포되어 있으며, 주로 감각 구심성 및 중추 뉴런에 집중되어, 혈관확장을 포함한 수많은 생물학적 효과를 나타낸다.
세포로부터 방출될 경우, CGRP는 특정 세포 표면 G 단백질-연관 수용체에 결합하여, 주로 세포내 아데닐레이트 시클라제의 활성화에 의해 그의 생물학적 작용을 발휘한다 (문헌 [Poyner, D. R. et al., Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7]; [Van Valen, F. et al., Neurosci Lett 1990, 119, 195-8]). 펩티드 단편 CGRP(8-37)의 길항제 특성, 및 CGRP의 선형 유사체가 CGRP2 수용체를 활성화시키는 능력을 기준으로 하여, CGRP1 및 CGRP2의 두 가지 종류 CGRP 수용체가 제안되어 있다 (문헌 [Juaneda, C. et al., TiPS 2000, 21, 432-438]). 그러나, CGRP2 수용체의 경우, 분자적인 증거가 결여되어 있다 (문헌 [Brain, S. D. et al., TiPS 2002, 23, 51-53]). CGRP1 수용체는 하기 3종의 구성요소를 갖는다: (i) 7 막횡단 칼시토닌 수용체-유사 수용체 (CRLR); (ii) 단일 막횡단 수용체 활성 조절 단백질 유형 1 (RAMP1); 및 (iii) 세포내 수용체 구성요소 단백질 (RCP) (문헌 [Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43]). RAMP1은 원형질막에의 CRLR의 수송 및 CGRP-수용체에 대한 리간드 결합에 필요하다 (문헌 [McLatchie, L. M. et al., Nature 1998, 393, 333-339]). RCP는 신호 전달에 필요하다 (문헌 [Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43]). CGRP-수용체에 대한 소형 분자 길항제의 결합에는 종-특이적 차이가 있는 것으로 알려져 있는데, 다른 종에서에 비해 인간 수용체의 길항작용에서 통상적으로 더 큰 친화성이 관찰된다 (문헌 [Brain, S. D. et al., TiPS 2002, 23, 51-53]). RAMP1의 아미노산 서열은 종 선택성을 결정하는데, 특히 아미노산 잔기 Trp74는 인간 수용체 표현형의 원인이 된다 (문헌 [Mallee et al., J Biol Chem 2002, 277, 14294-8]).
CGRP에 대한 수용체 수준에서의 억제제는 과도한 CGRP 수용체 활성화가 발생하는 병리생리학적 상태에서 유용할 것으로 가정된다. 이들 중 일부에는 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통, 군발성 두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경 홍조, 및 천식이 포함된다. CGRP 수용체 활성화는 편두통의 발병기전과 연루되어 왔다 (문헌 [Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15(10): 745-53]; [Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178]; [Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362]). 편두통시 CGRP의 혈청 농도가 상승되며 (문헌 [Goadsby PJ, et al., Ann Neurol. 1990; 28: 183-7]), 항-편두통 약물을 사용한 치료는 두통의 완화와 동시에 CGRP의 수준을 정상으로 복귀시킨다 (문헌 [Gallai V. et al., Cephalalgia 1995; 15: 384-90]). 편두통 환자는 대조군에 비해 상승된 기저 CGRP 수준을 나타낸다 (문헌 [Ashina M, et al., Pain 2000, 86(1-2): 133-8, 2000]). 정맥내 CGRP 주입은 편두통 환자에서 지속적인 두통을 발생시킨다 (문헌 [Lassen LH, et al., Cephalalgia 2002, Feb; 22(1): 54-61]). 개 및 래트에서의 전임상 연구는 펩티드 길항제 CGRP(8-37)를 사용한 전신적 CGRP 차단이 휴지성 전신 혈류역학(resting systemic hemodynamics)은 물론 국소 혈류도 변화시키지 않음을 보고하고 있다 (문헌 [Shen, Y-T. et al., J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8]). 따라서, CGRP-수용체 길항제는 비-선택성 5-HT1B/1D 효능제인 '트립탄(triptan)' (예컨대 수마트립탄)과 관련된 활동성 혈관수축의 심혈관계 위험성을 회피하는 새로운 편두통 치료법을 제공할 수 있다.
CGRP 길항제는 인간 임상 시험에서 효능을 나타낸 바 있다. 문헌 [Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8(16): 1468-79]; [Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9(1): 9-14. Epub 2009 Jan 20]; [Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 372: 2115. Epub 2008 Nov 25]; [Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM; Neurology 2008 70: 1304. Epub 2007 Oct 3]을 참조하라.
CGRP 수용체 길항제에 대해서는 PCT 공개 WO 2004/092166, WO 2004/092168 및 WO 2007/120590에 개시되어 있다.
본 발명은 예를 들면 화합물이 신규하며 CGRP를 억제한다는 기술적 장점을 제공한다. 또한, 상기 화합물은 예를 들면 그의 작용 기전, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상의 측면에서 약제학적 용도에 있어서의 장점을 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 염을 포함한 일련의 CGRP 길항제 화합물, 조성물, 그의 제조 방법, 및 치유적 치료에서의 그의 사용 방법을 포괄한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식 중:
R1은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고;
R2는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐이거나:
Figure pat00002
또는 R2는
Figure pat00003
이고;
R3은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R4는 수소, 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R6은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R9는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R11은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐이거나;
또는 R10과 R11이 합쳐져 O 또는 N-OH이고;
단 R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 R11 중 하나 이상은 수소가 아니고;
Ar1은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 및 알킬SO2로 이루어진 군에서 선택되는 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
X는 O, CH2, 또는 NH이고;
Y는 결합, O, CH2, 또는 NH이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중,
R1이 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고;
R2는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐이거나:
Figure pat00004
또는 R2는
Figure pat00005
이고;
R3은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R4는 수소, 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R5는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R6은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R7은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R9는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R10은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R11은 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이거나;
또는 R10과 R11이 합쳐져 옥소이고;
단 R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 R11 중 하나 이상은 수소가 아니고;
Ar1은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 및 알킬SO2로 이루어진 군에서 선택되는 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
X는 O, CH2, 또는 NH이고;
Y는 결합, O, CH2, 또는 NH인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기의 지정된 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물이다.
Figure pat00006
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중,
R1은 수소, 할로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R2는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐이고:
Figure pat00007
R3은 수소 또는 할로이고;
R4는 수소 또는 할로이고;
R5는 수소 또는 히드록시이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소 또는 히드록시이고;
R10은 수소, 히드록시, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
R11은 수소이거나;
또는 R10과 R11이 합쳐져 옥소이고;
단 R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 R11 중 하나 이상은 수소가 아니고;
Ar1은 0 내지 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
X는 O, CH2, 또는 NH이고;
Y는 O인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중 R1은 수소이고; R2는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1개의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐이고:
Figure pat00008
R5는 수소 또는 히드록시이고; R6은 수소이고; R7은 수소이고; R8은 수소이고; R9는 수소 또는 히드록시이고; R10은 히드록시, 아지도, 또는 아미노이고; R11은 수소이거나; 또는 R10과 R11이 합쳐져 옥소이고; 단 R5, R6, R7, R8, R9, R10 또는 R11 중 하나 이상은 수소가 아니고; Ar1은 페닐 또는 디플루오로페닐이고; X는 O, CH2, 또는 NH이고; Y는 O인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중 R1이 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중 R2가 N-피페리디닐이고, 4-치환된 것인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 치환기가
Figure pat00009
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중 R5가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 히드록시, 아지도, 또는 아미노이고, R11이 수소이거나; 또는 식 중 R5가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 수소 또는 히드록시이고, R10과 R11이 합쳐져 옥소이거나; 또는 식 중 R5가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 히드록시이고, R10이 수소 또는 히드록시이고, R11이 수소이거나: 또는 식 중 R5가 히드록시이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R8이 수소이고, R9가 수소이고, R10이 수소이고, R11이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중 Ar1이 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중 Ar1이 2,3-디플루오로페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 식 중 X가 O인 화학식 I의 화합물이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, Ar1, X, 및 Y를 비롯한 가변요소의 모든 경우의 범위가 모든 다른 가변요소 치환기의 경우 범위와 독립적으로 사용될 수 있다. 그와 같이 하여, 본 발명은 상이한 측면들의 조합을 포함한다.
다르게 특정되지 않는 한, 본 개시의 용어들은 하기의 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소로 구성되는 선형 또는 분지형의 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소로 구성되며 1개 이상의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성되는 모노시클릭 고리 시스템을 의미한다. "히드록시알킬", "알콕시" 및 치환된 알킬 모이어티를 갖는 기타 용어들은 알킬 모이어티가 1 내지 6개의 탄소 원자로 구성되는 선형 및 분지형의 이성질체들을 포괄한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"에는 모노할로 치환된 알킬로부터 과할로 치환된 알킬까지의 모든 할로겐화 이성질체들이 포함된다. "아릴"에는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리 시스템이 포함된다. "아미노"에는 1급, 2급, 및 3급 아민 모이어티가 포함된다. "카르보닐"은 CO를 의미한다. "옥시"는 -O-를 의미한다. "아미노카르보닐"은 -N(R)C(=O)-를 의미한다. "옥시카르보닐"은 -OC(=O)-를 의미한다. "메틸렌카르보닐"은 -CHC(=O)-를 의미한다. "아미노(시아노)이미노메틸"은 -NHC(=NCN)-을 의미한다. 괄호 및 중괄호 내 용어들은 당업자에게 결합 관계를 명료화하기 위한 것이다. 예를 들면, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R에 의해 추가적으로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물들의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포괄한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 대하여 유의성 있는 영향을 주지 않으며, 약리학적으로 등가물과 같이 기능하는 것들이다. 이러한 염은 시중에서 구입가능한 시약들을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온계 염 형태에는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코우로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 크시노포에이트가 포함된다. 일부 양이온계 염 형태에는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 및 아연이 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는데, 그의 일 예를 하기에 나타낸다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 및 호변이성질체 형태를 포괄한다.
Figure pat00010
본 발명은 본 발명 화합물에 나타나는 원자들의 모든 동위원소를 포괄하고자 한다. 동위원소에는 동일한 원자 번호를 가지나 상이한 질량수를 갖는 원자들이 포함된다. 비제한적으로 일반적인 예를 들자면, 수소의 동위원소에는 중수소 및 삼중수소가 포함된다. 탄소의 동위원소에는 13C 및 14C가 포함된다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려져 있는 통상적인 기술에 의해, 또는 본원에서 기재되는 것과 유사한 공정에 의해, 보통 사용되는 비-표지 시약 대신 적절하게 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 그와 같은 화합물은 예를 들면 생물학적 활성을 측정하기 위한 표준 및 시약으로서와 같이, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우, 그와 같은 화합물은 생물학적, 약학적, 또는 약동학적 특성을 바람직하게 개질하는 잠재력을 가질 수 있다.
합성 방법
화합물은 하기하는 것들 및 업계 기술에 속하는 변형들을 포함하여, 당업계에 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체에 대해서는 당업계에 알려져 있다. 기타 시약 및 중간체들은 용이하게 구입가능한 물질들을 사용하여 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 방법들은 예시를 목적으로 하는 것으로서, 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자라면, 해당 화합물의 합성에 가용한 수많은 방법들이 존재하며, 그 합성이 하기의 예에서 제공되는 방법에 제한되지 않는다는 것을 인지할 것이다. 예시되지 않은 화합물 및 그 제조 절차의 변형들은 당업계의 기술에 속한다. 합성 반응식에서 일반 구조 화학식 및 특징을 기술하는 가변요소들은 청구범위 또는 명세서 나머지 부분에서의 가변요소와 구별되는 것으로써, 그와 혼동되지 않아야 한다. 이들 가변요소들은 본 발명의 일부 화합물의 제조 방법을 예시하고자 하는 것일 뿐이다.
반응식에서 사용되는 약어들은 일반적으로 당업계에서 사용되는 관행에 따른다. 명세서 및 실시예에서 사용되는 화학 약어들은 하기와 같이 정의된다: "NaHMDS"는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "LAH"는 리튬 알루미늄 히드라이드를 의미하고; "BOC", "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고; "h"는 시간을 의미하고; "rt"는 실온 또는 체류 시간 (문맥에 따름)을 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하고; "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄을 의미하고; "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미하고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; "Nf"는 CF3(CF2)3SO2-를 의미하고; "TMOF"는 트리메틸오르토포르메이트를 의미한다.
일부 화학식 I 화합물은 하기의 일반 반응식을 통하여 합성될 수 있다. 다양한 아릴 브로마이드에 의해 이전 공지의 구조 II가 아릴화됨으로써, III이 생성될 수 있다. III는 탈보호되고, 화학식 I의 케토 유사체로 추가 가공될 수 있다. III의 케톤 기는 알파-히드록실화되어 VII로 될 수 있으며, 이는 히드록실케톤 및 화학식 I의 디올 유도체로 추가 전환될 수 있다. 다르게는, III의 케톤 기는 알콜 IV로 환원될 수 있으며, 이는 직접 화학식 I의 히드록실 유사체로 전환되거나, 또는 할로겐화 유사체 V로 전환될 수 있다. V는 할로겐화 중간체 V로 전환될 수 있다. 아지드 중간체 VI를 통하여, 다양한 아지드, 아민 유도체들이 제조될 수 있다. 이전 공지된 II의 케톤 기는 케톤 중간체 VIII로 전치될 수 있으며, 다양한 아릴 기가 첨가됨으로써, 중간체 IX가 생성될 수 있고, 이는 이어서 화학식 I의 히드록실 유사체로 전환될 수 있다. 이전 공지된 구조 X는 탈수 및 디-히드록실화되어 중간체 XI로 될 수 있으며, 이는 화학식 I의 위치 OH 유사체로 전환될 수 있다.
<일반 반응식>
Figure pat00011
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 이전 개시 화합물의 탈보호 후, 중간체 1이 생성되었으며, 이는 표준 커플링 조건하에서 실시예 1 및 2의 2종의 화합물을 생성시켰다 (히드록실 기는 잔류 산소에 의한 엔올 형태의 자가-산화를 통하여 생성된 것으로 추정). 1 및 2의 케톤 기를 환원시켜 신중하게 분리하고, 정제 및 특성화함으로써 실시예 3-6을 생성시켰다.
<반응식 1>
Figure pat00012
실시예 4의 입체화학을 입증하고, 반응식 2에 나타낸 실험에 의해 그의 입체특이적 합성을 완수하였다. 수소화붕소나트륨을 사용하여, 케톤을 간단하게 환원시킴으로써, 2 및 3의 2종의 화합물을 생성시켰다. TBAF를 사용한 실온에서의 혼합물 처리는 주 성분 2만을 화합물 4로 탈보호시켰으며, 이는 3으로부터 용이하게 분리되었다. 단결정을 수득하여 x-선 분석하였는데, 시스-디올이 확인되었다. 승온하에서의 TBAF를 사용한 3의 처리는 트랜스-디올 5를 생성시켰으며, 그의 구조 역시 x-선 분석에 의해 확인되었다. 케톤 기의 부분입체선택성 환원을 완수하고, 아세테이트 보호 및 TIPS 탈보호 후, 중간체 7이 실시예 4로 전환될 수 있었는데, 그의 분광학적 특성은 이전의 비-입체특이적 합성에서의 것과 부합하였다.
<반응식 2>
Figure pat00013
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 2는 트리페닐포스핀 및 NCS를 사용한 처리에 의해 83% 수율로 클로라이드 8로 전환될 수 있었다. 클로라이드 8은 아지드 중간체 9로 전환될 수 있었다. 화합물 8 및 9는 모두 단일 입체이성질체로서, 히드록실-보유 탄소 중심에서의 이중 반전을 통하여 반응이 진행된 것으로 보였다. TBAF를 사용한 탈보호 후, 화합물 10이 수득되었다. 이어서, 표준 커플링 반응에 따라, 우수한 수율로 실시예 7이 수득되었다. THF 중 트리페닐포스핀을 사용한 실시예 7의 처리는 아미노 유사체인 실시예 8을 산출하였다.
<반응식 3>
Figure pat00014
반응식 3a는 실시예 8의 대안적인 합성을 예시한다.
<반응식 3a>
Figure pat00015
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 이전 공지의 (S)-히드록실 케톤을 50% 전체 수율로 4단계로 키랄 에폭시드 11로 전환시켰다. 수소화는 에폭시드를 97% 수율로 알콜 12로 개환하였다. 스원 산화(Swern oxidation)는 케톤 13을 산출하였으며, 이는 2,3-디플루오로페닐 리튬과 반응하여 79% 수율로 3차 알콜 14를 생성시켰고, 출발 물질이 일부 회수되었다. TBAF에 의한 탈보호 후, 트랜스-디올을 미츠노부 조건하에서 에스테르 중간체 16을 경유하여 시스-디올 17로 전환시켰다. 17의 단결정을 수득하고, x-선 연구에 의해 17 중의 시스-디올의 상대적인 입체화학을 확인하였다. 최종적으로, 화합물 17을 표준 커플링 조건하에서 정량적 수율로 실시예 9로 전환시켰다.
<반응식 4>
Figure pat00016
아릴 기의 변종을 반응식 5에 예시한다. 이전 기재된 조건을 사용하여 중간체 18을 합성하였다. 실시예 10 및 11의 합성은 각각 실험부에서 상세하게 기재되는 실시예 8 및 4에 대하여 기재된 절차에 따라 완수되었다.
<반응식 5>
Figure pat00017
반응식 6에 도시되어 있는 바와 같이, 부르게스 시약(Burgess Reagent)을 사용한 처리에 의해 나타낸 알콜로부터 화합물 19를 수득하였다. 표준 디-히드록실화는 2종의 분리가능한 부분입체이성질체 디올을 산출하였으며, 그 중 덜 극성인 트랜스 화합물 20을 실시예 12로 전환시켰다.
<반응식 6>
Figure pat00018
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 아미노 유사체 실시예 8을 포름알데히드 및 NaBH3CN으로 처리함으로써, 간단하게 모노- 및 비스-메틸화아민 유사체를 제조하였다.
<반응식 7>
Figure pat00019
실시예 2를 히드록실아민으로 처리함으로써 반응식 8에 나타낸 바와 같은 옥심 생성물을 산출하였다.
<반응식 8>
Figure pat00020
중간체 9의 아지드 기는 아민 21로 환원될 수 있으며, 반응식 9에 나타낸 바와 같이 Boc에 의해 보호될 수 있다. 탈보호 후, 알콜 기는 공지의 아닐린 26으로부터 하나의 단계로 제조된 24와 같은 이소시아네이트와 반응하여, 카르바메이트 중간체 25를 산출할 수 있다. 탈보호시, 실시예 17이 수득될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pat00021
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 미츠노부 반응을 통하여 중간체 23을 27로 전환시켰다. 2차 미츠노부 반응은 알콜 키랄 중심을 역전시켜 28을 생성시켰으며, 이는 히드라진을 사용한 처리 후, 단일-보호 디아민 29를 산출하였다. 이전에 공지된 반응 조건 및 공지의 시약 30을 사용한 반응을 통하여, 화합물 31을 수득하였다. Boc 기의 탈보호 후, 실시예 18을 수득하였다.
<반응식 10>
Figure pat00022
반응식 11에 나타낸 바와 같이, 스원 산화를 통하여 중간체 23 역시 케톤 중간체 32로 전환될 수 있었다. 비티히(Wittig) 반응에 의해, 케톤을 불포화 에스테르 33으로 전환시켰다. 수소화 후, 중간체 33은 2종의 분리가능한 이성질체 34 및 35를 산출하였다. 34 및 35 모두를 수성 LiOH에 의해 가수분해함으로써, 각각 중간체 산 36 및 37을 산출하였다. 표준 커플링 조건 후, 중간체 36 및 37을 각각 실시예 19 및 20으로 전환시켰다. TFA를 사용한 처리에 의해, 실시예 20을 실시예 21로 전환시켰다.
<반응식 11>
Figure pat00023
생물학적 방법
시험관내 약리학
조직 배양. 얼스 염(Earle's salt) 및 L-글루타민 (인비트로겐(Invitrogen))을 함유하는 MEM으로 이루어지며 10% 소 태아 혈청 (인비트로겐)이 보충된 배지에서, SK-N-MC 세포를 5% CO2 중 37℃에서 단층으로 성장시켰다.
막 제조. CGRP 수용체를 발현하는 SK-N-MC 세포로부터 조 막을 제조하였다. 포스페이트-완충 염수 (155 mM NaCl, 3.3 mM Na2HPO4, 1.1 mM KHPO4, pH 7.4)를 사용하여 세포를 2회 세정하고, 10 mM 트리스(Tris) (pH 7.4) 및 5 mM EDTA로 이루어진 저장성 용해 완충제 중에서 4℃에서 5-10분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트로부터 폴리프로필렌 튜브 (16×100 mm)로 세포를 옮기고, 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 균질화물을 32,000×g로 30분 동안 원심분리하였다. 0.1% 포유동물 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마(Sigma))을 함유하는 저온의 저장성 용해 완충제에 펠렛을 재현탁하고, 단백질 농도에 대하여 검정하였다. SK-N-MC 균질화물을 분취하여 -80℃로 저장하였다.
방사성리간드 결합 검정. 본 발명의 화합물을 가용화하고, 100% DMSO를 사용하여 연속 희석을 수행하였다. 화합물의 연속 희석액으로부터의 분취량을 검정 완충제 (50 mM 트리스-Cl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% 트리톤(Triton) X-100) 내로 25배 더 희석한 후, 96 웰 검정 플레이트로 옮겼다 (부피 50 ㎕). [125I]-CGRP (지이 헬쓰케어(GE Healthcare) 또는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))를 검정 완충제 중에 72 pM로 희석하고, 50 ㎕의 부피를 각 웰에 첨가하였다. SK-N-MC 막을 해동시켜, 새로운 0.1% 포유동물 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마)을 포함하는 검정 완충제에 희석하고, 재-균질화하였다. SK-N-MC 균질화물 (7 ㎍/웰)을 100 ㎕의 부피로 첨가하였다. 이어서, 검정 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 과량의 저온 세척 완충제 (50 mM 트리스-Cl pH 7.5, 0.1% BSA)를 첨가함으로써 검정을 중지하고, 이어서 즉시 0.5% PEI에 미리 침지시킨 유리 섬유 필터 (와트만(Whatman) GF/B) 상에서 여과하였다. 1 μM 베타-CGRP (바켐(Bachem))를 사용하여, 비-특이적 결합을 한정하였다. 감마 또는 섬광 계수기를 사용하여, 단백질 결합 방사능을 측정하였다. 4 파라미터 경쟁 결합 방정식 (XL피트(XLfit) v2.0)을 사용하여, 생성 데이터를 분석하고, 방사성리간드 결합의 50%를 대체하는 데에 요구되는 본 발명 화합물의 농도로서 IC50을 정의하였다. [125I]-CGRP의 최종 검정 농도는 18 pM이었다. [125I]-CGRP에 있어서의 평균 Kd는 25.4 pM이다. 본 발명의 모든 화합물을 2회 이상의 별도 실험에서 평가하였다. 표 1의 데이터 요약을 참조하라.
<표 1>
Figure pat00024
제약 조성물 및 치료 방법
화학식 I의 화합물은 CGRP 수용체를 억제한다. 따라서, 이들은 비정상적인 CGRP 수준과 관련된 상태 또는 장애를 치료하는 데에, 또는 CGRP 수준을 조정하는 것이 치료적 이익을 가질 수 있는 경우에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
화합물은 일반적으로 치료 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 담체로 구성되는 제약 조성물로서 제공되며, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 당업계 전문의가 확인하였을 때 의미 있는 환자 이익을 제공하는 데에 필요한 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용가능한 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말은 물론, 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 비롯한 모든 통상적인 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 고체 조성물은 적시 또는 지속 방출 제제로 형성될 수 있다. 조성물은 통상의 제제화 기술, 및 통상적인 부형제들 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)를 사용하여 제조된다.
고체 조성물은 보통 용량 당 약 1 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 투여 단위로 제제화된다. 고체 투여 단위의 일부 예는 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg, 및 1000 mg이다. 액체 조성물은 일반적으로 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위이다. 액체 투여 단위의 일부 예는 0.1 mg/mL, 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이다.
본 발명은 경구, 비경구, 비내, 설하, 및 경피 방법을 비롯한 모든 통상적인 투여 양식을 포괄한다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 0.01-100 mg/kg 체중이 될 것이다. 일반적으로, 경구적으로의 경우 더 많은 화합물이 요구되며, 비경구적으로는 덜하다. 그러나, 구체적인 투여 계획은 의사의 적절한 의료적 판단에 의해 결정되어야 한다.
CGRP에 대한 수용체 수준에서의 억제는 과도한 CGRP 수용체 활성화가 발생된 병리생리학적 상태에 유용할 것으로 가정된다. 이들 중 일부에는 신경성 혈관확장, 신경성 염증, 편두통, 군발성 두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경 홍조, 및 천식이 포함된다. CGRP 수용체 활성화는 편두통의 발병기전에 연루되어 왔다 (문헌 [Edvinsson L. CNS Drugs 2001, 15(10), 745-53]; [Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178]; [Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362]). 편두통시 CGRP의 혈청 수준이 상승되며 (문헌 [Goadsby P. J. et al., Ann. Neurol. 1990, 28, 183-7]), 항-편두통 약물을 사용한 치료는 두통의 완화와 동시에 CGRP의 수준을 정상으로 복귀시킨다 (문헌 [Gallai V. et al., Cephalalgia 1995, 15, 384-90]). 편두통 환자는 대조군에 비해 상승된 기저 CGRP 수준을 나타낸다 (문헌 [Ashina M. et al., Pain 2000, 86(1-2), 133-8]). 정맥내 CGRP 주입은 편두통 환자에서 지속적인 두통을 발생시킨다 (문헌 [Lassen L. H. et al., Cephalalgia. 2002, 22(1), 54-61]). 개 및 래트에서의 전임상 연구는 펩티드 길항제 CGRP(8-37)를 사용한 전신적 CGRP 차단이 휴지성 전신 혈류역학은 물론 국소 혈류도 변화시키지 않음을 보고하고 있다 (문헌 [Shen, Y-T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298, 551-8]). 따라서, CGRP-수용체 길항제는 비-선택성 5-HT1B/1D 효능제인 "트립탄" (예컨대 수마트립탄)과 관련된 활동성 혈관수축의 심혈관계 위험성을 회피하는 새로운 편두통 치료법을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 CGRP 수용체를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, CGRP 수용체의 억제 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 CGRP 수준과 관련된 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 비정상적인 CGRP 수준과 관련된 상태의 치료를 위한 의약 제조에서의 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 편두통 또는 두통의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에서 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의한 CGRP 수용체의 길항작용에 의해 치료가 달성될 수 있는, 염증 (특히 신경성 염증), 통증, 열 손상, 순환 쇼크, 당뇨병, 레이노드 증후군, 말초 동맥 부전, 지주막하/두개 출혈, 종양 성장, 폐경과 관련된 홍조 및 기타 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 (a) 장 점막에서의 면역 조절, (b) 심장 아나필락시스성 손상에 대한 보호 효과, (c) 골 흡수의 인터류킨-1b(IL-1b)-자극을 자극 또는 방지하는 것, (d) 척수 뉴런에서의 NK1 수용체의 발현을 조정하는 것, 및 (e) 천식을 포함한 기도 염증성 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 방법에 관한 것이다. (a) 문헌 [Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203]; (b) 문헌 [Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311]; (c) 문헌 [The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307]; (d) 문헌 [Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160]; (e) 문헌 [Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970]; (f) 문헌 [Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130]; 및 (g) 문헌 [Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218]을 참조하라.
본 발명의 또 다른 측면은 편두통의 치료를 위한, COX-2 억제제, NSAIDS, 아스피린, 아세트아미노펜, 트립탄, 에르고타민 및 카페인으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 작용제와의 화학식 I 화합물의 조합을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
"편두통", "두통" 및 관련 용어들은 의료 전문의에 의해 이해되는 바와 같다. 편두통은 일반, 고전, 군발성, 전격성, 편마비성, 안구마비성, 및 안구장애성(opthomalmic)을 포함한 모든 종류의 편두통을 포괄한다.
"치료 유효"는 의료 전문의가 이해할 때 유의성 있는 환자의 이익이 존재한다는 것을 의미한다.
"환자"는 의료 전문의가 확인하였을 때 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 사람을 의미한다.
본 발명은 CGRP-수용체 길항제인 화학식 I의 신규 화합물 및 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 상기 화합물은 예를 들면 그의 작용 기전, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일, 또는 생체이용률 중 하나 이상의 측면에서 약제학적 용도에 있어서의 장점을 제공한다.
구체적인 구현예의 설명
약어에 대해서는 일반적으로 당업계에서 사용되는 관행에 따른다. 명세서 및 실시예에서 사용되는 화학 약어들은 하기와 같이 정의된다: "NaHMDS"는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고; "DMFE"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "LAH"는 리튬 알루미늄 히드라이드를 의미하고; "BOC", "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고; "h"는 시간을 의미하고; "rt"는 실온 또는 체류 시간 (문맥에 따름)을 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하고; "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄을 의미하고; "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미하고; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; "Nf"는 CF3(CF2)3SO2-를 의미하고; "TMOF"는 트리메틸오르토포르메이트를 의미한다.
본원에서 사용될 때의 약어들은 하기와 같이 정의된다: "1×"는 1회를 의미하고, "2×"는 2회를 의미하고, "3×"는 3회를 의미하고, "℃"는 섭씨 도를 의미하고, "eq"는 당량 또는 당량들을 의미하고, "g"는 그램 또는 그램들을 의미하고, "mg"은 밀리그램 또는 밀리그램들을 의미하고, "L"은 리터 또는 리터들을 의미하고, "mL" 또는 "ml"는 밀리리터 또는 밀리리터들을 의미하고, "μL"는 마이크로리터 또는 마이크로리터들을 의미하고, "N"은 노르말을 의미하고, "M"은 몰농도를 의미하고, "mmol"은 밀리몰 또는 밀리몰들을 의미하고, "min"은 분 또는 분들을 의미하고, "h"는 시간 또는 시간들을 의미하고, "rt"는 실온을 의미하고, "RT"는 체류 시간을 의미하고, "atm"은 기압을 의미하고, "psi"는 제곱 인치 당 파운드를 의미하고, "conc."는 농축물을 의미하고, "sat" 또는 "sat'd"는 포화를 의미하고, "MW"는 분자량을 의미하고, "mp"는 융점을 의미하고, "ee"는 거울상이성질체 과량을 의미하고, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광측정법을 의미하고, "ESI"는 전자분무 이온화 질량 분광측정법을 의미하고, "HR"은 고해상도를 의미하고; "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법을 의미하고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법을 의미하고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 의미하고, "RP HPLC"는 역상 HPLC를 의미하고, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "NMR"은 핵 자기 공명 분광측정법을 의미하고, "1H"는 양성자를 의미하고, "δ"는 델타를 의미하고, "s"는 단일선을 의미하고, "d"는 이중선을 의미하고, "t"는 삼중선을 의미하고, "q"는 사중선을 의미하고, "m"은 다중선을 의미하고, "br"은 광역(broad)을 의미하고, "Hz"는 헤르쯔를 의미하고, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 표기임.
양성자 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC 300 또는 AC 500에서 기록하였다. 모든 스펙트럼은 표시된 용매에서 측정하였으며, 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)로부터 다운필드의 δ 단위로 기록하였고, 양성자간 커플링 상수는 헤르쯔 (Hz)로 기록하였다. 분할 패턴은 하기와 같이 표기된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 광역 피크. 저해상도 질량 스펙트럼 (MS) 및 겉보기 분자 (MH+) 또는 (M-H)+는 마이크로매스(Micromass) 플랫폼에서 측정하였다. 원소 분석은 중량%로 기록하였다. 생성물은 정제용 HPLC에 의해, 칼럼 YMC S5 ODS (30×100 mm)를 사용하여, 40.0 mL/분의 유량 및 8.0분의 구배 시간 (40% 메탄올-60% 물-0.1% TFA의 용매 조성으로부터 시작하여, 95% 메탄올-5% 물-0.1% TFA의 용매 조성으로 종료)으로 정제하였다. 생성물은 HPLC 기기에 의해, XTERA 칼럼 (3.0×50 mm S7)을 사용하여, 2분의 구배 시간 동안, 용매 A (10% 메탄올-90% 물-0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA))로부터 시작하여 용매 B (10% 물-90% 메탄올-0.1% TFA)에 도달하도록 하여 분석하였다. 유량은 5 mL/분이었으며, 생성물의 체류 시간 (Rf)은 220 nm 파장에서 측정하였다.
중간체 1
Figure pat00025
(6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-온. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-온 (0.218 g, 0.49 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 질소하에서 -15℃로 냉각한 후 (얼음-메탄올 조), TBAF (0.490 mL, 0.490 mmol)를 첨가하고, 생성되는 밝은 황색의 용액을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다 (12:00pm). 중탄산나트륨 용액을 사용하여 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 건조한 후 농축함으로써, 황갈색의 오일을 생성시켰다. 100% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC (25 g 실리카 겔 칼럼)으로 목적 생성물을 산출하였다 (112 mg, 62%).
Figure pat00026
실시예 1, 2
Figure pat00027
(6R,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6-히드록시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1) 및 (9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 2). 오븐-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-온 (112.45 mg, 0.389 mmol) (무수 벤젠과 함께 공비됨) 및 4-니트로페닐 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (224 mg, 0.583 mmol)를 디메틸포름아미드 (3 mL)에 현탁시켰다. -15℃로 냉각한 후 (얼음-메탄올 조), NaHMDS (1.555 mL, 1.555 mmol)을 적가하였다 (10:30am). 생성되는 황색의 용액을 질소하에 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다 (-10℃까지 가온하자, 짙은 적색의 용액/현탁액으로 전환됨). 다시 30분 후 (-5℃로 가온), 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황색의 오일을 생성시켰다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의한 정제로 목적 생성물 (실시예 2, 60 mg, 29%, 부분입체이성질체의 혼합물)은 물론, 산화된 생성물 (실시예 1, 25.5 mg, 12%, 단일 부분입체이성질체)을 모두 백색의 고체로서 산출하였다.
Figure pat00028
실시예 3
Figure pat00029
(5S,6R,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5,6-디히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (6R,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6-히드록시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 25.5 mg, 0.046 mmol)을 메탄올 (1 ml)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 수소화붕소나트륨 (3.51 mg, 0.093 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS에 의해 더 극성인 화합물로의 완전한 전환을 확인하였다. 혼합물을 농축하고, 바로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 용액을 염기성화한 후, 고 진공 하에서 휘발성 성분을 제거하였다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 나머지 고체를 반복 세척한 후, 여과하였다. 용액을 농축하여, 백색의 고체를 생성시켰다 (12.2 mg, 45%). 화합물은 단일 부분입체이성질체이었으나, 상대적인 입체화학은 확정되지 않았다.
Figure pat00030
실시예 4, 5, 6
Figure pat00031
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 4); (5R,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 5); 및 (5S,6R,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (44.4 mg, 0.083 mmol) (실시예 2)를 메탄올 (1 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 수소화붕소나트륨 (6.30 mg, 0.166 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS에 의해 모두 원하는 MW (M+H = 536)를 갖는 3종의 성분 (부분입체이성질체로 추정)으로의 완전한 전환을 확인하였다. 혼합물을 농축하고, 바로 정제용-HPLC (0.1% TFA-메탄올-물 시스템)에 의해 정제함으로써, 3종의 화합물을 산출하였다 (용리 순서: 실시예 4 > 5 > 6, 순수한 분획만을 수집). 고 진공 하에서의 직접 농축 (산성 용액)으로 약간의 분해가 발생하였다 (LCMS 및 NMR로 확인). 이들을 개별적으로 중탄산나트륨로 처리하고, 농축 건조하였다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 잔류물을 반복 세척함으로써, 개별적인 유리 염기를 수득하였다. 이어서, 이들을 FCC (10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 구배)에 의해 개별적으로 정제함으로써, 생성물인 실시예 4 (6.7 mg, 14%), 실시예 5 (5.5 mg, 12%), 및 실시예 6 (3.0 mg, 6%)을 백색의 고체로서 산출하였다. 상대적인 입체화학을 정밀하게 할당하지는 않았다.
Figure pat00032
Figure pat00033
중간체 2, 3
Figure pat00034
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올 및 (5R,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-온 (510 mg, 1.144 mmol) (주로 트랜스 이성질체)을 메탄올 (5 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 수소화붕소나트륨 (87 mg, 2.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 메탄올을 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조한 후 농축하여, 밝은 황색의 오일을 산출하였다 (492 mg, 96%).
중간체 4
Figure pat00035
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5,9-디올. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올 (중간체 2와 3의 혼합물, 224.3 mg, 0.501 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. TBAF (0.752 mL, 0.752 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS가 주 성분의 완전한 전환을 표시한 반면, 부 성분은 변화하지 않았다. 진공에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황갈색의 오일을 생성시켰다. 50% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해, 변화하지 않은 중간체 3 (38 mg, 17%)을 백색 결정질의 고체로서, 중간체 4 (95 mg, 65%)를 무색의 오일 (방치시 고체화됨)로서 산출하였다. 중간체 4를 추가적으로 결정화하여, 단결정을 수득하였다. x-선 연구에 의해, 그의 상대적인 입체화학을 입증하였다.
Figure pat00036
Figure pat00037
중간체 5
Figure pat00038
((5R,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5,9-디올. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5R,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올 (91 mg, 0.203 mmol) (중간체 3)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. TBAF (0.407 mL, 0.407 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 16시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황갈색의 오일을 생성시켰다. 50% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC로, 목적 생성물 (55.5 mg, 94%)을 백색 결정질의 고체로서 산출하였다. 중간체 5를 추가적으로 결정화하여, 단결정을 수득하였다. x-선 연구에 의해, 그의 상대적인 입체화학을 확정하였다.
Figure pat00039
Figure pat00040
중간체 6
Figure pat00041
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일 아세테이트. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올 (1.004 g, 2.243 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 아세트산 무수물 (0.423 mL, 4.49 mmol) 및 트리에틸아민 (0.938 mL, 6.73 mmol)을 첨가한 후, 이어서 DMAP (0.055 g, 0.449 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 중탄산나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조하여 농축함으로써, 무색의 오일 (100%)을 생성시킨 후, 그것을 추가적인 정제 및 특성화 없이 바로 다음 반응으로 전달하였다. MS(ESI)[M+H+] = 490.26.
중간체 7
Figure pat00042
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일 아세테이트. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일 아세테이트 (1098 mg, 2.243 mmol) (무수 벤젠과 함께 공비됨)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. TBAF (2.69 mL, 2.69 mmol)를 첨가하고, 생성되는 밝은 황색의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다 (8:30am). LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조하여 농축함으로써, 무색의 오일을 생성시켰다. 70% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (648 mg, 2단계로 87%)을 무색의 오일로서 산출하였다.
Figure pat00043
실시예 4
Figure pat00044
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 4). 오븐-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소하에 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일 아세테이트 (96.7 mg, 0.290 mmol) (무수 벤젠과 함께 공비됨) 및 4-니트로페닐 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (167 mg, 0.435 mmol)를 디메틸포름아미드 (3 mL)에 현탁시켰다. -15℃로 냉각한 후 (얼음-메탄올 조), NaHMDS (0.870 mL, 0.870 mmol)를 적가하였다. 생성되는 짙은 적색의 용액을 질소하에서 -15℃ ~ 0℃로 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 목적 생성물 및 과-가수분해 추정 생성물을 확인하였다. 실온에서 다시 1시간 후에도, 완전한 가수분해는 여전히 이루어지지 않았다. 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응을 켄칭하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황색의 오일을 생성시켰다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 아세테이트-보호 생성물 (제2 피크, 51 mg, 30%, 순수하지 않음)은 물론, 표적 알콜 (제3 피크, 20 mg, 13%)을 산출하였다. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5S,6S,9R)-5-아세톡시-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (51 mg, 0.088 mmol) (상기로부터의 아세테이트 보호 생성물)를 메탄올 (1 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 탄산칼륨 (122 mg, 0.883 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다 (LCMS에서, 수성 층에는 생성물이 없었음). 유기 층을 염수로 세척하고 건조하여 농축함으로써, 백색의 고체를 생성시켰다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (28 mg, 56%)을 밝은 황색의 고체로서 산출하였다. 1H 및 19F NMR 스펙트럼을 수득하였는데, 실시예 4의 것에 부합하였다.
중간체 8
Figure pat00045
(5R,6S,9R)-5-클로로-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘. 오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, NCS (0.751 g, 5.62 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL)에 현탁하였다. 트리페닐포스핀 (1.475 g, 5.62 mmol)을 첨가하였다. 질소하에서 5분 동안 교반한 후, 회색의 현탁액에 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올 (1.007 g, 2.250 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성되는 적색의 현탁액을 실온에서 교반하였다. 고체가 점차 용해됨으로써, 황갈색의 용액을 생성시켰다. 5시간 후, LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 나머지 적색의 오일을 60% 에틸 아세테이트/헥산까지의 ISCO (240 g 실리카 칼럼)에 의해 직접 정제하였다. 순수한 에틸 아세테이트로 비극성 성분을 용리하고, 생성물은 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올 (2.0 M NH4OH 포함)에 의해 용리하였다. 생성물 분획을 합쳐, 50% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 재정제함으로써, 목적 생성물을 무색의 오일로서 산출하였다 (869 mg, 83%).
Figure pat00046
중간체 9
Figure pat00047
(5S,6S,9R)-5-아지도-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5R,6S,9R)-5-클로로-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘 (566 mg, 1.214 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 나트륨 아지드 (474 mg, 7.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 부분적인 반응만이 일어난 것을 확인하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 15시간 후, LCMS에 의해 약간의 제거 생성물을 포함하는 완전한 전환을 확인하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조하여 농축함으로서, 무색의 오일을 생성시켰다. 조 생성물을 추가적인 정제 및 특성화 없이 다음 반응으로 전달하였다. 더 소규모 정제로 분석용 샘플을 산출하였다:
Figure pat00048
중간체 10
Figure pat00049
(5S,6S,9R)-5-아지도-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5S,6S,9R)-5-아지도-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘 (0.732 g, 1.549 mmol) (조 생성물)을 테트라히드로푸란 (8 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. TBAF (1.859 mL, 1.859 mmol)를 첨가하고, 생성되는 밝은 황색의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조하여 농축함으로써, 밝은 황색의 오일을 생성시켰다. 60% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (조 중량: 480 mg)을 무색의 오일로서 산출하였다. 더 소규모 정제로 분석용 샘플을 산출하였다:
Figure pat00050
실시예 7
Figure pat00051
(5S,6S,9R)-5-아지도-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소하에 (5S,6S,9R)-5-아지도-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올 (0.490 g, 1.549 mmol) (무수 벤젠과 함께 공비됨) 및 4-니트로페닐 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.713 g, 1.859 mmol)를 디메틸포름아미드 (8 mL)에 용해시켜, 밝은 황색의 현탁액을 생성시켰다. -15℃로 냉각한 후 (얼음-메탄올 조), NaHMDS (4.18 mL, 4.18 mmol)를 적가하였다. 생성되는 황갈색 용액을 질소하에 -10℃ ~ 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황갈색의 오일을 생성시켰다. 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (주 피크, 632 mg, 3단계로 73%)을 밝은 황색의 발포체로서 산출하였다.
Figure pat00052
실시예 8
Figure pat00053
(5S,6S,9R)-5-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5S,6S,9R)-5-아지도-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (620 mg, 1.106 mmol) (실시예 7)을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 트리메틸포스핀 (3.32 mL, 3.32 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, LCMS에 의해 출발 물질이 없는 것을 확인하였다. 물 (0.080 mL, 4.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 목적 생성물로의 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 휘발성 성분을 제거하고, 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올까지의 FCC에 의해 잔류물을 직접 정제함으로써, 생성물 (510 mg, 85%)을 백색의 고체로서 산출하였다.
Figure pat00054
중간체 11
Figure pat00055
에폭시드. 1. 오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 5(S)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-온 (3.16 g, 17.83 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 용해시켜, 황갈색의 용액을 생성시켰다. 0℃로 냉각한 후, 주사기를 통하여 TIPS-OTf (4.84 mL, 17.83 mmol) 및 트리에틸아민 (4.97 mL, 35.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 휘발성 성분을 제거한 후, 잔류물을 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척한 후, 건조하여 농축함으로써, 황갈색 오일을 생성시켰다. 조 생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다. MS(ESI)[M+H+] = 334.28.
2. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (S)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-온 (5.95 g, 17.83 mmol) (조 생성물)을 메탄올 (50 mL)에 용해시켜, 황갈색의 용액을 생성시켰다. 수소화붕소나트륨 (0.675 g, 17.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황갈색 오일을 생성시키고, 그것을 추가적인 정제 및 특성화 없이 다음 반응에 전달하였다. MS(ESI)[M+H+] = 336.28 (LCMS에 의해 2종의 부분입체이성질체를 확인함).
3. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (9S)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올 (5.98 g, 17.83 mmol) 및 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드, 내부염(inner salt) (6.37 g, 26.7 mmol)을 벤젠 (100 mL)에 현탁시켰다. 5시간 동안 질소하에 교반하면서, 혼합물을 환류로 가열하였다 (85℃의 예비가열된 오일조). LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 휘발성 성분을 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하여 농축함으로써, 황갈색의 오일 (6.3 g)을 생성시키고, 그것을 추가적인 정제 및 특성화 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. MS(ESI)[M+H+] = 318.32.
4. 2 L 둥근 바닥 플라스크에, 차아염소산나트륨 (658 mL, 574 mmol)을 첨가하였다. 인산나트륨 (2염기성) (3.04 g, 21.40 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각한 후, 메틸렌 클로라이드 (140 mL)에 용해된 (S,Z)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-8,9-디히드로-7H-시클로헵타[b]피리딘 (5.66 g, 17.83 mmol) (조 생성물) 및 망가니즈(III) 6,6'-(1E,1'E)-(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디일비스(아잔-1-일-1-일리덴)비스(메탄-1-일-1-일리덴)비스(2,4-디-tert-부틸페놀레이트) 클로라이드 (1.359 g, 2.140 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 짙은 색의 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시킨 후, 밤새 20시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 출발 물질 없는 생성물 피크를 확인하였다. 혼합물을 물 및 에테르로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척한 후, 셀라이트를 사용하여 건조하고, 여과하여 농축함으로써, 짙은 색의 오일을 생성시켰다. 50% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물을 밝은 황색의 오일로서 산출하였다 (2.98 g, 4단계로 50%).
Figure pat00056
Figure pat00057
중간체 12
Figure pat00058
(6S,9S)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6-올. 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체 11 (2.98 g, 8.93 mmol)을 메탄올 (60 mL)에 용해시켜, 황색의 용액을 생성시켰다. Pd/C (10%, 0.475 g, 0.447 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 (1 기압) 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 우수한 전환을 확인하였다. 다시 1시간 후, 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 합한 유기 용액을 농축하여, 밝은 황색의 오일을 생성시킨 후, 3일 동안 추가 건조함으로써, 밝은 황색의 고체 (2.91 g, 97%)를 산출하고, 이를 추가적인 정제 및 특성화 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI)[M+H+] = 336.35.
중간체 13
Figure pat00059
(S)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-8,9-디히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6(7H)-온. 오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소하에 -55℃에서, 옥살릴 클로라이드 (9.54 mL, 19.08 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (40 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. DMSO (2.71 mL, 38.2 mmol)를 2분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 추가 30분 동안 용액을 교반한 후, 캐뉼라를 통하여 5분에 걸쳐 8 mL의 메틸렌 클로라이드 (+ 8 mL의 세정제)에 용해된 (6S,9S)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6-올 (2.91 g, 8.67 mmol) (조 생성물, 무수 벤젠과 함께 공비됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50 내지 -55℃에서 추가 40분 동안 교반하였다. -50℃에서 주사기를 통하여 트리에틸아민 (6.04 mL, 43.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 -20℃까지 점차적으로 가온하였다. TLC에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 농축함으로써, 황갈색 오일을 생성시켰다. 50% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물을 밝은 황색의 오일로서 산출하였다 (2.08 g, 72%).
Figure pat00060
중간체 14
Figure pat00061
(6S,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6-올. 오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소하에 1,2-디플루오로벤젠 (0.680 mL, 6.90 mmol)을 테트라히드로푸란 (12 mL)에 용해시켰다. -65℃로 냉각한 후, 주사기를 통하여 n-BuLi (헥산 중 1 M, 2.208 mL, 5.52 mmol)을 적가하였다. -65 내지 -60℃ 사이에서 30분 동안 혼합물을 교반한 후, 그것을 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (4 mL + 4 mL 세정제) 중 (S)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-8,9-디히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6(7H)-온 (920.5 mg, 2.76 mmol) (80304-043)의 용액을 주사기를 통하여 첨가하고 (황색으로 전환), -78℃에서 1시간 동안 (황색 색상) 및 실온에서 30분 동안 (적색 색상) 반응액을 교반하였다. LCMS에 의해 우수한 전환을 확인하였다. 표준 NH4Cl 용액에 의해 반응을 켄칭하였다. 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황갈색의 오일을 생성시켰다. 80% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 황색의 오일로서 회수된 SM (197 mg, 21%)은 물론, 무색의 오일로서 목적 생성물 (977 mg, 79%)을 산출하였다.
Figure pat00062
중간체 15
Figure pat00063
(6S,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6,9-디올. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (6R,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6-올 (977 mg, 2.183 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. TBAF (4.80 mL, 4.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 약간의 잔존 SM을 포함하는 우수한 전환을 확인하였다. 다시 0.2 당량의 TBAF를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 반응을 계속하였다. 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황갈색 오일을 생성시켰다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물을 백색의 고체로서 산출하였다 (458 mg, 72%).
Figure pat00064
Figure pat00065
중간체 16
Figure pat00066
(6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-니트로벤조에이트. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (6S,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6,9-디올 (458 mg, 1.572 mmol) (무수 벤젠과 함께 공비됨)을 테트라히드로푸란 (8 mL)에 용해시켜, 밝은 오렌지색의 용액을 생성시켰다. 질소하에서 4-니트로벤조산 (394 mg, 2.358 mmol) 및 트리페닐포스핀 (619 mg, 2.358 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.464 mL, 2.358 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 15시간 후, LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였으나, 목적 생성물이 부성분이었다. 그것을 밝은 황색의 오일로 농축하고, FCC (5% 에틸 아세테이트/헥산에서 100%까지)에 의해 바로 정제함으로써, 목적 생성물 (125 mg, 18%)을 백색의 고체로서 산출하였다. MS(ESI)[M+H+] = 441.20.
중간체 17
Figure pat00067
(6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6,9-디올. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-니트로벤조에이트 (125 mg, 0.284 mmol)를 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 수산화리튬 (0.568 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조하여, 백색의 고체로 농축하였다. 6% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물을 백색 결정질의 고체로서 산출하였다 (71 mg, 86%). 미량의 결정을 선발하여, x-선 구조를 수득함으로써, 시스-디올 입체화학을 확인하였다.
Figure pat00068
실시예 9
Figure pat00069
(6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 오븐-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소하에 (6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-6,9-디올 (71 mg, 0.244 mmol) (무수 벤젠과 함께 공비됨) 및 4-니트로페닐 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (121 mg, 0.317 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켜, 밝은 황색의 현탁액을 생성시켰다. NaHMDS (0.926 mL, 0.926 mmol)를 적가하였다. 생성되는 황색의 현탁액을 질소하에 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 포화 중탄산나트륨을 사용하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (LCMS에 의해 수성 상에 생성물이 남아 있지 않음을 확인함). 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황색의 오일을 생성시켰다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (131 mg, 100%)을 백색의 분말로서 산출하였다. LCMS 및 HPLC에 의해 > 99%의 순도를 확인하였다.
Figure pat00070
중간체 18
Figure pat00071
(5S,6S,9R)-6-(3,5-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올.
1. 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.827 g, 8.61 mmol), 디아세톡시팔라듐 (0.057 g, 0.255 mmol), 디시클로헥실(2'-메틸비페닐-2-일)포스핀 (0.093 g, 0.255 mmol), (R)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-온 (2.1264 g, 6.38 mmol) 및 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (0.881 mL, 7.65 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (24 mL, 사용전에 배기) 중에서 80℃로 질소하에 18시간 동안 가열하였다. 진공을 통하여 용매를 대부분 제거하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 3회 세척한 후, 건조하고 (황산나트륨), 여과하여, 농축하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트 (0에서 35%에서 50%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 아릴화 생성물을 수득하였다 (51%). HPLC tR = 3.55분,
Figure pat00072
2. 질소하에 0℃에서, 수소화붕소리튬 (0.283 g, 13.01 mmol)을 (6S,9R)-6-(3,5-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-온 (1.4496 g, 3.25 mmol)의 시클로펜틸 메틸 에테르 (15 mL) 용액에 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 첨가함으로써 반응을 켄칭하고, 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 진공을 통하여 용매를 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 그것을 물로 3회 세척하였다. 0에서 10%의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (56%). HPLC tR = 3.05분.
Figure pat00073
Figure pat00074
실시예 10
Figure pat00075
(5S,6S,9R)-5-아미노-6-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 1. 오븐-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (4 mL)에 NCS (324 mg, 2.423 mmol)를 현탁시켰다. 트리페닐포스핀 (636 mg, 2.423 mmol)을 한번에 첨가하였다. 질소하에 5분 동안 교반한 후, 회색 현탁액에 캐뉼라를 통하여 1 mL 테트라히드로푸란 (1 mL 세정제)에 용해된 (5S,6S,9R)-6-(3,5-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올 (493 mg, 1.101 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 회색의 현탁액을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, LCMS에 의해 전환이 거의 없음을 확인하였다. 40℃에서 밤새 16시간 동안 반응을 계속하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하여 농축함으로써, 짙은 색상의 오일을 생성시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (386 mg, 75%, 근접하여 움직이는 피크에 의해 오염)을 무색의 오일로서 산출하고, 그것을 다음 단계에 바로 사용하였다. 주 피크 (tR = 3.39분)는 제거 생성물 (MS(ESI)[M+H+] = 430.30)이었던 반면, 부 피크 (tR = 3.29분)가 클로라이드 (MS(ESI)[M+H+] = 466.22)이었다.
2. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5R,6S,9R)-5-클로로-6-(3,5-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘 (386 mg, 0.828 mmol)을 디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 나트륨 아지드 (323 mg, 4.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. TLC (4/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 2개의 근접한 피크를 확인하였다 (덜 극성인 주 성분은 출발 물질 유래의 제거 생성물이었으며, 더 극성인 부 성분이 아지드 생성물이었음). 그것을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하여 농축함으로써, 무색의 오일을 생성시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (2차 부 피크) (70 mg, 18%, 2단계로 13%)을 무색의 오일로서 산출하였다.
Figure pat00076
3. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5S,6S,9R)-5-아지도-6-(3,5-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘 (70 mg, 0.148 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. TBAF (0.178 mL, 0.178 mmol)를 첨가하고, 생성되는 무색의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하여 농축함으로써, 무색의 오일을 생성시켰다. 60% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (46.2 mg, 99%)을 무색의 오일로서 산출하였다.
Figure pat00077
Figure pat00078
4. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소하에 (5S,6S,9R)-5-아지도-6-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올 (46 mg, 0.145 mmol) (무수 벤젠과 함께 공비됨) 및 4-니트로페닐 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (66.9 mg, 0.175 mmol)를 디메틸포름아미드 (1 mL)에 현탁시켰다. -15℃로 냉각한 후 (얼음-메탄올 조), NaHMDS (0.393 mL, 0.393 mmol)를 적가하였다. 생성되는 황갈색의 용액을 질소하에 -10℃ ~ 0℃로 2시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 우수한 전환을 확인하였다. 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황갈색의 오일을 생성시켰다. 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (62 mg, 76%)을 백색의 고체로서 산출하였다.
Figure pat00079
5. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5S,6S,9R)-5-아지도-6-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (62 mg, 0.11 mmol)를 테트라히드로푸란 (1 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 트리메틸포스핀 (0.332 mL, 0.332 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 물 (7.97 μL, 0.442 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 목적 생성물로의 완전한 전환을 확인하였다. 진공에서 휘발성 성분을 제거하고, 잔류물을 바로 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 백색의 고체로서 생성물을 산출한 후, 이를 진공에서 3일에 걸쳐 추가 건조하였다 (56 mg, 90%).
Figure pat00080
실시예 11
Figure pat00081
(5S,6S,9R)-6-(3,5-디플루오로페닐)-5-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 1. 질소하에 실온에서, (5S,6S,9R)-6-(3,5-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-올 (0.492 g, 1.099 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 용액에 아세트산 무수물 (0.207 mL, 2.198 mmol), 트리에틸아민 (0.460 mL, 3.30 mmol) 및 DMAP (0.027 g, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 탄산나트륨 (포화)으로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 건조하여 (황산나트륨), 여과한 후, 농축함으로써, 밝은 황색의 오일로서 조 생성물을 산출하였다 (0.538 g, 100%). HPLC tR = 3.19분,
Figure pat00082
2. 질소하에 실온에서, TBAF (1.319 mL, 1.319 mmol)를 (5S,6S,9R)-6-(3,5-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일 아세테이트 (0.538 g, 1.099 mmol)의 테트라히드로푸란 (6 mL) 용액에 첨가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 진공을 통하여 용매를 제거하고, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조하여 (황산나트륨), 여과한 후, 농축하였다. 0에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물 (0.2786 g, 75%)을 산출하였다. (헥산 중 50% 에틸 아세테이트에서 Rf 약 0.86). HPLC tR = 1.88분,
Figure pat00083
3. 질소하에 -20℃에서, NaHMDS (1.839 mL, 1.839 mmol)를 (5S,6S,9R)-6-(3,5-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일 아세테이트 (0.2786 g, 0.836 mmol) 및 4-니트로페닐 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3337 g, 0.870 mmol)의 디메틸포름아미드 (4 mL) 용액에 첨가하였다. 반응액을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 0.1 당량의 4-니트로페닐 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 0.15 mL의 NaHMDS로 처리하였다. 반응액을 다시 1시간 동안 교반하면서, -10℃까지 가온하였다. LCMS에 의해 목적 생성물은 물론, 가수분해 알콜 (아세틸 기 소실)을 확인하였다. 물을 사용하여 반응을 켄칭한 후, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 3회 세척한 후, 분리하고, 건조하여 (황산나트륨), 여과하고, 농축함으로써, 조 생성물을 산출하였다. HPLC tR = 2.58분, MS(ESI)[M+H+] = 578.26. 탄산칼륨 (785 mg, 5.68 mmol)을 실온에서 (5S,6S,9R)-5-아세톡시-6-(3,5-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (328 mg, 0.568 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 다시 물로 세척한 후, 건조하여 (황산나트륨), 여과하고, 농축하엿다. 0에서 10%의 메틸렌 클로라이드 중 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (135.3 mg, 42%). HPLC tR = 2.17분,
Figure pat00084
중간체 19
Figure pat00085
(R,Z)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘. 오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (6R,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올 (1.93 g, 7.01 mmol) 및 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드, 내부염 (2.005 g, 8.41 mmol)을 벤젠 (60 mL) 중에 혼합하여, 현탁액을 생성시켰다. 질소하에 교반하면서, 그것을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다 (색상이 짙은 적색으로 빠르게 변화됨). LCMS에 의해 원하는 MW를 확인하였다. TLC (1/1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 미량만의 잔존 SM과 더 극성인 주 성분을 확인하였다. 진공에서 벤젠을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하여 농축함으로써, 황갈색의 오일을 생성시켰다. 80% 에틸 아세테이트/헥산까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (0.81 g, 45%)을 밝은 황색의 오일로서 산출하였다.
Figure pat00086
중간체 20
Figure pat00087
(6S,8R,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-8,9-디올. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (R,Z)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘 (110 mg, 0.428 mmol) 및 NMO (110 mg, 0.941 mmol)를 아세톤 (2 mL) 및 물 (0.04 mL)에 용해시켜, 황갈색의 용액을 생성시켰다. 오스뮴 테트록시드 (0.021 mL, 1.710 μmol) (2-메틸-2-프로판올 중 2.5 중량% 용액)을 첨가하였다 (황갈색 색상이 즉시 매우 밝은 황색으로 변화되었음). 혼합물을 실온에서 교반하였다 (1시간: < 5% 전환). 0.021 mL의 OsO4를 첨가하였다 (22시간: 1/3 전환). 추가 0.021 mL의 OsO4 용액을 첨가하였다 (28시간, 총 50시간). 중아황산나트륨 (1.2 g)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 진공에서 아세톤을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조한 후, 회백색의 고체로 농축하였다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC (수 액적의 메탄올이 메틸렌 클로라이드에 고체를 완전히 용해시키는 것을 도왔음)로 덜 극성인 추정상 목적 트랜스 생성물 (61 mg, 49%) 및 더 극성인 시스 생성물 (47.1 mg, 38%)의 2종의 생성물을 백색의 고체로서 산출하였다.
Figure pat00088
실시예 12
Figure pat00089
(6S,8R,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-8-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 오븐-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소하에 (6S,8R,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-8,9-디올 (61 mg, 0.209 mmol) (무수 벤젠과 함께 공비됨) 및 1-(1-(1H-이미다졸-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (65.4 mg, 0.209 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 0℃로 냉각한 후 (얼음조), 칼륨 t-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.754 mL, 0.754 mmol)를 적가하고, 황갈색의 현탁액을 교반하면서 실온까지 가온하였다. 2시간 후, 약간의 SM이 잔존하였다. 추가 20 mg의 1-(1-(1H-이미다졸-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 유지하였다. 18시간 후, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 황색의 오일을 생성시켰다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC에 의해 정제함으로써, 목적 생성물 (마지막 피크, 16 mg, 14%)을 밝은 황색의 발포체로서 산출하였다.
Figure pat00090
실시예 13, 14
Figure pat00091
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-(메틸아미노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 13) 및 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 14). 5 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (5S,6S,9R)-5-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (35.8 mg, 0.067 mmol) (실시예 8)를 메탄올 (0.5 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 포름알데히드 (0.025 mL, 0.335 mmol) (36.5% 용액) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (25.3 mg, 0.402 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, LCMS에 의해 2종의 생성물로의 완전한 전환을 확인하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 농축함으로써, 고밀도의 오일/발포체를 생성시켰다. 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드까지의 FCC로는 분리가 이루어지지 않았다. 정제용-HPLC (메탄올/물 중 암모늄 아세테이트)에 의해 생성물을 분리함으로써, 모두 무색의 고체/발포체로서 실시예 13 (14 mg, 34%), 및 실시예 14 (25.5 mg, 66%)를 산출하였다.
Figure pat00092
실시예 15, 16
Figure pat00093
(6S,9R,Z)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-(히드록시이미노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 15) 및 (6S,9R,E)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-(히드록시이미노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 16). 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (217 mg, 0.407 mmol) (실시예 2)를 에탄올 (8 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (283 mg, 4.07 mmol) 및 휘니그 염기(Hunig's Base) (0.852 mL, 4.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 80℃에서 4일 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키자, 고밀도의 약간 황갈색인 오일이 잔존하였다. LCMS에 의해 목적 생성물을 확인하였으며, TLC (10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 어느 정도의 전환을 확인하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조한 후, 무색의 발포체로 농축하였다. FCC 및 정제용-HPLC에 의해 신중하게 정제함으로써, 상기 실시예 15 및 16을 산출하였다: MS(ESI)[M+H+] = 549.07.
중간체 21
Figure pat00094
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-아민. 에탄올 (25 ml) 중 (5S,6S,9R)-5-아지도-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘 (598 mg, 1.265 mmol) (중간체 9) 및 팔라듐 (활성 탄소 상 10%) (0.504 mg, 0.474 μmol)의 혼합물을 수소 (1 기압)하에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 원하는 화합물이 형성되었음을 확인하였으며, 교반을 계속하였다. 5시간 후, 혼합물을 여과하고, 에탄올로 철저하게 세척한 다음, 농축함으로써, 21 (525 mg, 93%)을 무색의 오일로서 산출하였다: MS(ESI)[M+H+] = 447.3.
중간체 22
Figure pat00095
tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-아민 (660 mg, 1.478 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (410 mg, 1.879 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 프로필아민을 첨가하고, 진공에서 휘발성 성분을 제거하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제함으로써, 목적 생성물 (604 mg, 75%)을 무색의 점착성 시럽으로서 산출하였다: MS(ESI)[M+H+] = 547.4.
중간체 23
Figure pat00096
tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(트리이소프로필실릴옥시)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (600 mg, 1.097 mmol)의 용액에 실온에서 N-부틸-N,N-디프로필부탄-1-아미늄 플루오라이드 (1.207 mL, 1.2067 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다 (5 ml). 진공에서 용매를 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여, 무색의 고체를 생성시키고, 그것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적 생성물 (371 mg, 87%)을 산출하였다: MS(ESI)[M+H+] = 547.4.
중간체 24
Figure pat00097
5-이소시아네이토-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온. 0℃에서, 메틸렌 클로라이드 (1.5 mL) 중 포스겐 (0.150 mL, 0.300 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (2.00 mL) 중 5-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 (0.025 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반을 계속하였다. 1시간 교반 후, LCMS에 의해 SM이 소비되었으며, 목적 화합물이 형성되었음을 확인하였다 (MS(ESI)[M+HOMe+] = 310.2). 혼합물에 질소 기체를 폭기함으로써, 과량의 포스겐을 제거하였다. 건조 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 1회 공동-증발시키고, 고 진공 하에서 1.5시간 동안 건조하였다. 잔류물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
중간체 25
Figure pat00098
(5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-(tert-부틸카르바모일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일카르바메이트. 0℃에서, 메틸렌 클로라이드 (2.000 ml) 중 5-이소시아네이토-1,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 (27.5 mg, 0.099 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (2.00 ml) 중 tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (35.1 mg, 0.09 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 ml, 0.180 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 정제용 HPLC (물 중 30에서 100%의 메탄올을 사용한 구배)로 혼합물을 정제함으로써, 목적 생성물 (28 mg, 46.6%)을 백색의 무정형 고체로서 산출하였다.
Figure pat00099
실시예 17
Figure pat00100
(5S,6S,9R)-5-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일카르바메이트 (실시예 17). 0℃에서, 메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-5-(tert-부틸카르바모일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일 2'-옥소-1,1',2',3-테트라히드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일카르바메이트 (28 mg, 0.042 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반을 계속하였다. LCMS에 의해 Boc 기가 제거되었음을 확인하였다. 50분 동안 교반을 계속하였다. 톨루엔을 사용하여 반응 혼합물을 공동증발시킨 후, 건조하였다. 정제용 HPLC (25에서 100% 메탄올 (0.1% TFA)을 이용한 구배)로 잔류물을 정제함으로써, 목적 생성물 (19.5 mg, 51%, 분석용 HPLC에서 99% 순도)을 백색의 무정형 고체로서 산출하였다:
Figure pat00101
Figure pat00102
중간체 27
Figure pat00103
tert-부틸 (5S,6S,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 0℃에서, DIAD (0.356 mL, 1.833 mmol)를 4-니트로벤조산 (0.306 g, 1.833 mmol), tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (0.3578 g, 0.916 mmol)의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응액을 점차적으로 실온까지 가온하면서 밤새 교반하였다. 물 10 mL 중 수산화리튬 (0.110 g, 4.58 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 진공을 통하여 휘발성 성분을 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물로 2회 더 세척한 후, 건조하고 (황산나트륨), 여과하여 농축하였다. 0에서 100%의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 생성물이 약간의 트리페닐 포스핀 옥시드로 오염되어 있었으나, 추가적인 정제 없이 다음 단계로 전달하였다: MS(ESI)[M+H+] = 391.15.
중간체 28
Figure pat00104
tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 0℃에서, DIAD (0.356 mL, 1.832 mmol)를 프탈이미드 (0.270 g, 1.832 mmol), 트리페닐포스핀 (0.481 g, 1.832 mmol) 및 tert-부틸 (5S,6S,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (0.358 g, 0.916 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응액을 점차적으로 실온으로 가온하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 진공에서 휘발성 성분을 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물로 2회 더 세척한 후, 건조하고 (황산나트륨), 여과하여 농축하였다. 0에서 45%의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (0.541 g, 약 80% 순도, 2 단계로 90%): MS(ESI)[M+H+] = 520.16.
중간체 29
Figure pat00105
tert-부틸 (5S,6S,9R)-9-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 메탄올 (5 mL) 중 히드라진 (1 mL, 31.9 mmol) 및 tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (0.428 g, 0.823 mmol)의 혼합물을 오일조 (70℃)를 사용하여 4시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 진공을 통하여 용매를 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조한 후 (황산나트륨), 여과하여 농축하였다. 0에서 10%의 메틸렌 클로라이드 중 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (164 mg, 51%).
Figure pat00106
중간체 31
Figure pat00107
tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(4-(2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복스아미도)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 오븐-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(피페리딘-4-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (52.3 mg, 0.150 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (5 mL)에 용해시켜, 무색의 용액을 생성시켰다. 질소하에 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각하였다. 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (0.012 mL, 0.100 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안, 혼합물을 교반하면서 점차적으로 10℃로 가온하였는데, 그 시간 동안 용액은 약간 황색이 되었다. 반응액을 진공하에서 농축 건조하였다. 1 mL의 테트라히드로푸란 (+ 2 ml의 세정제)에 용해된 tert-부틸 (5S,6S,9R)-9-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (48.7 mg, 0.125 mmol) 및 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.275 mmol)을 실온에서 캐뉼라를 통하여 첨가하였다. 추가 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 옅은 황생의 현탁액을 질소하에서 밤새 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조한 후 (황산나트륨), 여과하여 농축하였다. 0에서 10%의 메틸렌 클로라이드 중 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (12 mg, 13%): MS(ESI)[M+H+] = 764.38.
실시예 18
Figure pat00108
tert-부틸 (5S,6S,9R)-9-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. TFA (0.5 ml, 6.5 mmol) 중 tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(4-(2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복스아미도)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (12 mg, 0.016 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공을 통하여 용매를 제거하고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 (포화) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조한 후 (황산나트륨), 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올을 사용하여 용리하는 정제용 TLC에 의해 목적 생성물을 수득하였다:
Figure pat00109
중간체 32
Figure pat00110
tert-부틸 (5S,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 질소하에 -20℃에서, 디메틸술폭시드 (0.145 mL, 2.049 mmol)를 옥살릴 클로라이드 (0.768 mL, 1.537 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응액을 -65℃로 냉각하고, tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (0.2 g, 0.512 mmol)를 모두 한번에 반응액에 첨가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.428 mL, 3.07 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응액을 실온으로 가온시켰다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 건조한 후 (황산나트륨), 여과하여 농축하였다. 0에서 45% 내지 65%의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (199 mg, 73%).
중간체 33
Figure pat00111
(E)-에틸 2-((5S,6S)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-7,8-디히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9(6H)-일리덴)아세테이트. 톨루엔 (5 mL) 중 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (0.214 g, 0.614 mmol) 및 tert-부틸 (5S,6S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (0.199 g, 0.512 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 진공을 통하여 용매를 제거하고, 조 잔류물을 바로 실리카 겔 칼럼에 로딩하였다. 0에서 65%의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용한 용리에 의해 정제를 수행함으로써, 목적 생성물을 산출하였다 (138 mg, 59%):
Figure pat00112
중간체 34, 35
Figure pat00113
에틸 2-((5S,6S,9S)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세테이트 (34) 및 에틸 2-((5S,6S,9R)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세테이트 (35). 메탄올 (4 mL) 중 (E)-에틸 2-((5S,6S)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-7,8-디히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9(6H)-일리덴)아세테이트 (0.1383 g, 0.302 mmol) 및 10% Pd/C (17.4 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 수소 (1 기압)하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통하여 반응액을 여과하고, 조 잔류물을 농축하였다. 0에서 50% 내지 85%의 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (35가 34에 비해 더 극성이었음):
Figure pat00114
중간체 36
Figure pat00115
2-((5S,6S,9S)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세트산. 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 수산화리튬 (11.2 mg, 0.468 mmol) 및 에틸 2-((5S,6S,9S)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세테이트 (27.8 mg, 0.060 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고 진공을 통하여 용매를 제거하고, 조 생성물 (MS(ESI)[M+H+] = 433.17)을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 19
Figure pat00116
tert-부틸 (5S,6S,9S)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(2-옥소-2-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 실온에서, DEPBT (26.9 mg, 0.090 mmol)를 2-((5S,6S,9S)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세트산 (25.9 mg, 0.060 mmol), 1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (19.64 mg, 0.090 mmol)의 디메틸포름아미드 (4 mL) 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (0.013 mL, 0.090 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조한 후 (황산나트륨), 여과하여 농축하였다. 0에서 10%의 메틸렌 클로라이드 중 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (24.5 mg, 65%):
Figure pat00117
중간체 37
Figure pat00118
2-((5S,6S,9R)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세트산. 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 수산화리튬 (11.2 mg, 0.468 mmol) 및 에틸 2-((5S,6S,9R)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세테이트 (118.1 mg, 0.256 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 고 진공 하에서 반응액을 건조하고, 조 생성물 (MS(ESI)[M+H+] = 433.17)을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 20
Figure pat00119
tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(2-옥소-2-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트. 실온에서, DEPBT (0.115 g, 0.384 mmol)를 2-((5S,6S,9R)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세트산 (0.111 g, 0.256 mmol), 1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (0.084 g, 0.384 mmol)의 디메틸포름아미드 (4 mL) 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.384 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조한 후 (황산나트륨), 여과하여 농축하였다. 0에서 10%의 메틸렌 클로라이드 중 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 목적 생성물을 산출하였다 (145 mg, 90%):
Figure pat00120
실시예 21
Figure pat00121
1-(1-(2-((5S,6S,9R)-5-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온. 실온에서, tert-부틸 (5S,6S,9R)-6-(2,3-디플루오로페닐)-9-(2-옥소-2-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-5-일카르바메이트 (0.1452 g, 0.229 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 용액에 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 중탄산나트륨 (포화)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조하고 (황산나트륨), 여과하여 농축하였다. 0에서 10%의 메틸렌 클로라이드 중 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 아직 약간 불순물이 있는 생성물을 생성시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올을 사용하여 용리하는 정제용 TLC에 의해 상기 생성물을 추가적으로 정제하였다 (25.9 mg, 20%):
Figure pat00122
당업자라면, 본 개시내용이 전기한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 그의 본질적 특성으로부터 벗어나지 않고도 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다는 것을 분명히 알고 있을 것이다. 따라서, 실시예는 제한적인 것이 아니라 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되는 것이 바람직하며, 전기한 실시예가 아니라 첨부된 청구범위를 참조해야 하고, 그에 따라 청구범위 등가물의 취지 및 범위에 속하게 되는 모든 변화는 본원에 포괄되는 것으로 하고자 한다.

Claims (1)

  1. 화학식 I의 화합물의 용도.
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