CN102656159A

CN102656159A - Cgrp受体拮抗剂

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Publication number: CN102656159A
Application number: CN2010800566724A
Authority: CN
Inventors: 罗光林; G.M.杜博奇克; J.E.马科
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2009-10-14
Filing date: 2010-10-13
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2030-10-13
Also published as: PE20121137A1; FR22C1044I1; AU2010306954B2; CN102656159B; TW201118096A; EP2488512B1; NO2022033I1; KR101990755B1; HRP20140111T1; RS53149B; HUS2200033I1; JP2017125054A; CA2777518C; PL2488512T3; TWI465448B; TN2012000139A1; AR110069A2; KR101875353B1; DK2488512T3; PT2488512E

Abstract

本发明一般地涉及式I的新颖化合物，包括药学上可接受的盐，其是CGRP受体拮抗剂。本发明也涉及药物组合物及使用所述化合物来治疗CGRP相关性障碍的方法，所述CGRP相关性障碍包括偏头痛及其它头痛、神经源性血管舒张、神经源性炎症、热伤、循环性休克、与绝经有关的潮红、呼吸道炎性疾病如哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

Description

CGRP受体拮抗剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年10月14日提交的美国临时申请61/251477的优先权。

技术领域

本发明一般地涉及包含药学上可接受的盐在内的式I的新颖化合物，其是CGRP受体拮抗剂。本发明也涉及药物组合物及使用所述化合物来治疗CGRP相关性障碍的方法，所述CGRP相关性障碍包含偏头痛、神经源性血管舒张、神经源性炎症、热伤、循环性休克、与绝经有关的潮红、呼吸道炎性疾病如哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

背景技术

降钙素基因相关肽(CGRP)是天然存在的37-氨基酸肽，其在1982年首次识别出(Amara，S.G.等人，Science 1982，298，240-244)。在大鼠及人类中分别表达一个及三个氨基酸有所不同的两种形式的肽(αCGRP及βCGRP)。所述肽广泛分布于周围神经系统(PNS)及中枢神经系统(CNS)中，主要位于感觉传入神经元及中枢神经元中，且显示包含血管舒张在内的诸多生物效应。

当从细胞释放时，CGRP结合至特异性细胞表面G蛋白-偶联受体且主要通过活化细胞内腺苷酸环化酶来发挥其生物作用(Poyner，D.R.等人，Br JPharmacol 1992，105，441-7；Van Valen，F.等人，Neurosci Lett 1990，119，195-8.)。已基于肽片段CGRP(8-37)的拮抗剂性质及CGRP的线性类似物活化CGRP2受体的能力提出两类CGRP受体-CGRP1及CGRP2(Juaneda，C.等人，TiPS 2000，21，432-438)。然而，缺乏CGRP2受体的分子证据(Brain，S.D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。CGRP1受体具有三种组分：(i)7跨膜降钙素受体样受体(7transmembrane calcitonin receptor-like receptor)(CRLR)；(ii)1型单一跨膜受体活性修饰蛋白(single transmembrane receptor activity modifying protein typeone)(RAMP1)；及(iii)细胞内受体组分蛋白(intracellular receptor componentprotein)(RCP)(Evans B.N.等人，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。需要RAMP1来将CRLR转运至质膜并使配体与CGRP-受体结合(McLatchie，L.M.等人，Nature 1998，393，333-339)。需要RCP来进行信号转导(Evans B.N.等人，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。人们发现，人类受体的拮抗作用与其它物种的拮抗作用相比，小分子拮抗剂与CGRP-受体的结合存在已知物种-特异性差异，其中关于人类受体的拮抗作用的亲和力通常较大(Brain，S.D.等人，TiPS2002，23，51-53)。RAMP1的氨基酸序列决定物种选择性，具体地，氨基酸残基Trp74负责人类受体的表型(Mallee等人，J Biol Chem 2002，277，14294-8)。

人们假定在受体层面上针对CGRP的抑制剂可用于已出现CGRP受体过度活化的病理生理学病症。一些所述病症包含神经源性血管舒张、神经源性炎症、偏头痛、丛集性头痛及其它头痛、热伤、循环性休克、绝经潮红及哮喘。CGRP受体活化与偏头痛的发病有关(Edvinsson L.CNS Drugs 2001；15(10)：745-53；Williamson，D.J.Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178.；Grant，A.D.Brit.J.Pharmacol.2002，135，356-362.)。CGRP的血清含量在偏头痛期间升高(Goadsby PJ等人，Ann Neurol 1990；28：183-7)且使用抗偏头痛药物进行治疗可使CGRP含量回归正常同时能减轻头痛(Gallai V.等人，Cephalalgia 1995；15：384-90)。偏头痛患者显示基础CGRP含量与对照相比有所升高(Ashina M等人，Pain 2000，86(1-2)：133-8.2000)。静脉内CGRP输注会在偏头痛患者中产生持续性头痛(Lassen LH等人，Cephalalgia 2002年2月；22(1)：54-61)。在狗及大鼠中的临床前研究报导，使用肽拮抗剂CGRP(8-37)的全身性CGRP阻断不改变休息状态下的全身血液动力学或局部血流(Shen，Y-T.等人，J PharmacolExp Ther 2001，298，551-8)。因此，CGRP-受体拮抗剂可提供用于偏头痛的新颖治疗方法，其避免与非选择性5-HT1B/1D激动剂“普坦(triptan)”(例如，舒马普坦(sumatriptan))有关的主动血管收缩的心血管易感性(cardiovascularliability)。

CGRP拮抗剂已显示在人类临床试验中具有一定功效。参见Davis CD，XuC.Curr Top Med Chem.20088(16)：1468-79；Benemei S，Nicoletti P，Capone JG，Geppetti P.Curr Opin Pharmacol.20099(1)：9-14.Epub 2009年1月20日；Ho TW，Ferrari MD，Dodick DW，Galet V，Kost J，Fan X，Leibensperger H，Froman S，Assaid C，Lines C，Koppen H，Winner PK.Lancet.2008 372：2115.Epub 2008年11月25日；Ho TW，Mannix LK，Fan X，Assaid C，Furtek C，Jones CJ，Lines CR，Rapoport AM；Neurology 200870：1304.Epub 2007年10月3日。

CGRP受体拮抗剂已披露于PCT公开WO 2004/092166、WO 2004/092168及WO 2007/120590中。

本发明提供技术优点，例如，化合物是新颖化合物且抑制CGRP。此外，所述化合物在例如作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全分布(safety profiles)或生物利用度中的一或多个方面提供关于医药用途的优点。

发明内容

本发明涵盖一系列CGRP拮抗剂化合物(包含药学上可接受的盐)、组合物、其制备方法及使用其进行治疗的方法。

本发明的一个方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

R²是取代有1个选自以下的取代基的哌啶基：

或R²是

R³是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

R⁴是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

R⁵是氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R⁶是氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R⁷是氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R⁸是氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R⁹是氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R¹⁰是氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R¹¹是氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基或苄氧基羰基；

或R¹⁰及R¹¹一起为O或N-OH；

条件是R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰或R¹¹中的至少一个不为氢；

Ar¹是取代有0-3个选自以下的取代基的苯基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及烷基SO₂；

X是O、CH₂或NH；以及

Y是键、O、CH₂或NH。

本发明的另一个方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R²是取代有1个选自以下的取代基的哌啶基：

或R²是

R¹¹是氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

或R¹⁰及R¹¹一起为氧代；

条件是R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹0或R¹¹中的至少一个不为氢；

X是O、CH₂或NH；以及

Y是键、O、CH₂或NH。

本发明的另一个方面是具有指定立体化学结构的式I化合物

本发明的另一个方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹是氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R²是取代有1个选自以下的取代基的哌啶基：

R³是氢或卤素；

R⁴是氢或卤素；

R⁵是氢或羟基；

R⁶是氢；

R⁷是氢；

R⁸是氢；

R⁹是氢或羟基；

R¹⁰是氢、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R¹¹是氢；

或R¹⁰与R¹¹一起为氧代；

Ar¹是取代有0-2个卤素取代基的苯基；

X是O、CH₂或NH；以及

Y是O。

本发明的另一个方面是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢；R²是取代有1个选自以下的取代基的哌啶基：

R⁵是氢或羟基；R⁶是氢；R⁷是氢；R⁸是氢；R⁹是氢或羟基；R¹⁰是羟基、叠氮基或氨基；R¹¹是氢；或R¹⁰及R¹¹一起为氧代；条件是R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰或R¹¹中的至少一个不为氢；Ar¹是苯基或二氟苯基；X是O、CH₂或NH；以及Y是O。

本发明的另一个方面是式I化合物，其中R¹是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。

本发明的另一个方面是式I化合物，其中R²是N-哌啶基且为4-取代的。本发明的另一个方面是式I化合物，其中所述取代基是

本发明的另一个方面是式I化合物，其中R⁵是氢，R⁶是氢，R⁷是氢，R⁸是氢，R⁹是氢，R¹⁰是羟基、叠氮基或氨基，且R¹¹是氢；或其中R⁵是氢，R⁶是氢，R⁷是氢，R⁸是氢，R⁹是氢或羟基，且R¹⁰及R¹¹一起为氧代；或其中R⁵是氢，R⁶是氢，R⁷是氢，R⁸是氢，R⁹是羟基，R¹⁰是氢或羟基，且R¹¹是氢；或其中R⁵是羟基，R⁶是氢，R⁷是氢，R⁸是氢，R⁹是氢，R¹⁰是氢，且R¹¹是氢。

本发明的另一个方面是式I化合物，其中Ar¹是取代有2个卤素取代基的苯基。

本发明的另一个方面是式I化合物，其中Ar¹是2，3-二氟苯基。

本发明的另一个方面是式I化合物，其中X是O。

变量(包含R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、Ar¹、X及Y)在任一情形下的范围与变量取代基在任一其它情形下的范围可独立使用。因此，本发明包含不同方面的组合。

除非另外指出，否则所述术语具有下列含义。“烷基”是指由1-6个碳，优选1-3个碳组成的直链或支链烷基。“烯基”是指由2-6个碳组成且具有至少一个双键的直链或支链烷基。“环烷基”是指由3-7个碳组成的单环环系统。具有经取代烷基部分的“羟基烷基”、“烷氧基”及其它术语包含烷基部分由1-6个碳原子组成的直链及支链异构体。“卤代烷基”及“卤代烷氧基”包含从单卤代取代烷基至全卤代取代烷基的所有卤化异构体。“芳基”包含碳环及杂环芳族环系统。“氨基”包含伯、仲及叔胺部分。“羰基”是指CO。“氧基”是指-O-。“氨基羰基”是指-N(R)C(＝O)-。“氧基羰基”是指-OC(＝O)-。“亚甲基羰基”是指-CHC(＝O)-(-CHYDROGENC(＝O)-)。“氨基(氰基)亚氨基甲基”是指-NHC(＝NCN)-。括号及多括号术语意欲向本领域技术人员阐述结合关系。例如，术语如((R)烷基)是指进一步取代有取代基R的烷基取代基。

本发明包含化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是抗衡离子不显著影响化合物的生理活性或毒性及由此作为药理学等价物的那些。这些盐可根据常用有机技术采用市售试剂制得。一些阴离子盐形式包含乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包含铵、铝、苄星青霉素、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、胺丁三醇及锌的盐。

本发明的一些化合物可按立体异构体形式存在，下面示出其中的一个实例。本发明包含所述化合物的所有立体异构体及互变异构体形式。

本发明意欲包含本发明化合物中所存在原子的所有同位素。同位素包含那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。例举其一般实例且并不加以限制，氢的同位素包含氘及氚。碳的同位素包含¹³C及¹⁴C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术，或可通过与本文中所述那些方法类似的方法，使用适当同位素标记的试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。这种化合物可具有多种潜在用途，例如在测定生物活性中作为标准物及试剂。若采用稳定同位素时，这种化合物可具有有利地改良生物、药理学或药物代谢动力学性质的潜力。

合成方法

可通过本领域已知的方法来制备化合物，包含下述的那些和包含本领域技术范围内的变型。一些试剂及中间体是本领域已知的。其它试剂及中间体可通过本领域已知的方法，使用容易获得的材料制得。下列方法用于阐述目的，无意限制本发明的范围。本领域技术人员应了解，可使用许多方法来合成所述化合物且其合成法并不限于下列实施例中所提供的方法。其中未说明的化合物及其制备操作的变型也在本领域技术范围内。在合成方案中阐述一般结构式及特征的变量与权利要求书或说明书其它部分中的变量有所不同且不应与其混扰。这些变量仅意欲阐述如何制备一些本发明化合物。

方案中所用的缩写通常遵循本领域使用的准则。说明书及实施例中所用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”是二(三甲基硅烷基)氨化钠；“DMF”是N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”是甲醇；“NBS”是N-溴琥珀酰亚胺；“TFA”是三氟乙酸；“LAH”是氢化铝锂；“BOC”，“DMSO”是二甲基亚砜；“h”是小时；“rt”是室温或保留时间(文中将指出)；“min”是分钟；“EtOAc”是乙酸乙酯；“THF”是四氢呋喃；“EDTA”是乙二胺四乙酸；“Et₂O”是乙醚；“DMAP”是4-二甲基氨基吡啶；“DCE”是1，2-二氯乙烷；“ACN”是乙腈；“DME”是1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”是1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”是二异丙基乙胺；“Nf”是CF₃(CF₂)₃SO₂-；以及“TMOF”是原甲酸三甲酯。

可经由下列一般方案来合成一些式I化合物。可使用各种芳基溴对先前已知的结构II实施芳基化以产生III。可对III实施去保护并进一步处理成式I的酮类似物。可对III的酮基实施α-羟基化以变成VII，可将VII进一步转化成羟基酮及式I的二醇衍生物。可选择地，可将III的酮还原成醇IV，可将醇IV直接转化成式I的羟基类似物，或转化成卤化类似物V。可将V转化成卤化中间体V。经由叠氮化物中间体VI，可制备各种叠氮化物、胺衍生物。可将先前已知II的酮转化成酮中间体VIII，且可添加各种芳基以产生中间体IX，然后可将中间体IX转化成式I的羟基类似物。可对先前已知的结构X实施脱氢及二羟基化以得到中间体XI，可将中间体XI转化成式I的位置OH类似物(positional OHanalogs)。

一般方案：

如方案1中所示，对先前披露的化合物实施去保护后，产生中间体1，中间体1在标准偶合条件下产生两种化合物-实例1及2(羟基可能通过使用残余氧使烯醇形式自动氧化产生)。将1及2的酮基还原以在仔细分离、纯化及表征之后产生实例3-6。

方案1：

证实了实例4的立体化学结构且通过方案2中所示的实验来实现其立体特异性合成。使用硼氢化钠对酮进行简单还原以产生两种化合物2及3。使用TBAF在室温处理混合物以仅对主要组分2实施去保护而得到化合物4，化合物4易于与3分离。得到用于x-射线分析的单晶，其中证实顺式二醇。使用TBAF在高温下处理3以产生反式二醇5，其结构也通过x-射线分析进行证实。对酮基实施非对映异构立体选择性还原，且在实施乙酸酯保护及TIPS去保护之后，可将中间体7转化成实例4，其光谱性质与来自先前非立体特异性合成的相匹配。

方案2：

如方案3中所示，可通过使用三苯基膦及NCS进行处理来将化合物2转化成氯化物8(产率为83％)。可将氯化物8转化成叠氮化物中间体9。化合物8及9皆为单一立体异构体且反应可能在具有羟基的碳中心处发生双反转。使用TBAF实施去保护后，获得化合物10。然后，在标准偶合反应后，获得较高产率的实例7。使用在THF中的三苯基膦处理实例7以提供氨基类似物-实例8。

方案3：

方案3a阐述实例8的替代性合成。

方案3a：

如方案4中所示，经4步骤将先前已知的(S)-羟基酮转化成手性环氧化物11，其中总产率为50％。实施氢化以使环氧化物打开而得到醇12，产率为97％。实施Swern氧化以提供酮13，使酮13与2，3-二氟苯基锂反应以产生叔醇14(产率为79％)并回收一些起始物质。通过TBAF实施去保护后，在Mitsunobu条件下经由酯中间体16将反式二醇转化成顺式二醇17。获得17的单晶且通过x-射线研究证实17中顺式二醇的相对立体化学结构。最终，在标准偶合条件下以定量产率将化合物17转化成实例9。

方案4：

芳基的变型例示于方案5中。使用先前阐述的条件合成中间体18。分别遵循实例8及4中阐述的操作来合成实例10及11，其在实验部分中详述。

方案5：

如方案6中所示，从所示醇通过使用Burgess试剂进行处理来获得化合物19。实施标准二羟基化以提供两种可分离的非对映异构体二醇，其中将极性较小的反式化合物20转化成实例12。

方案6：

如方案7中所示，通过使用甲醛及NaBH3CN处理氨基类似物实例8来简单地制备单甲基化胺类似物及双甲基化胺类似物。

方案7：

使用羟基胺处理实例2以提供如方案8中所示的肟产物。

方案8：

可将中间体9的叠氮化基团还原成胺21并使用Boc进行保护，如方案9中所示。在实施去保护后，可使醇基团与异氰酸酯如24(其从已知苯胺26经一步骤制得)反应以提供氨基甲酸酯中间体25。在实施去保护后，可获得实例17。

方案9：

如方案10中所示，经由Mitsunobu反应将中间体23转化成27。第二Mitsunobu反应使醇手性中心反转，得到28，在使用肼处理28之后，提供单保护的二胺29。经由先前已知反应条件且与已知试剂30反应，获得化合物31。在对Boc基团实施去保护后，获得实例18。

方案10：

如方案11中所示，也可经由Swern氧化将中间体23转化成酮中间体32。通过Wittig反应将酮转化成不饱和酯33。中间体33在氢化后会提供两种可分离的异构体34及35。通过LiOH水溶液对34及35实施水解以分别提供中间体酸36及37。在标准偶合条件之后，中间体36及37分别转化成实例19及20。通过使用TFA进行处理将实例20转化成实例21。

方案11：

生物方法

体外药理学

组织培养物。将SK-N-MC细胞在37℃及5％CO₂下于如下培养基中以单层形式进行生长：其含有具有Earle盐及L-谷氨酰胺的MEM(Invitrogen)且补充有10％胎牛血清(Invitrogen)。

膜制备。从表达CGRP受体的SK-N-MC细胞制备粗制膜。使用磷酸盐缓冲盐水(155mM NaCl，3.3mM Na₂HPO₄，1.1mM KHYDROGENPO₄，pH 7.4)将细胞冲洗两次，并在4℃于由10mM Tris(pH 7.4)及5mM EDTA组成的低渗溶胞缓冲液中孵育5-10min。将细胞从板转移至聚丙烯试管(16×100mm)中并使用polytron进行匀化。将匀浆在32,000xg下离心30min。将颗粒再悬浮于具有0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合剂(mammalian protease inhibitorcocktail)(Sigma)的冷低渗溶胞缓冲液中并分析蛋白浓度。将SK-N-MC匀浆等分(aliquoted)并在-80℃储存。

放射配体结合测定。溶解本发明化合物并使用100％DMSO连续稀释。将化合物连续稀释液的等分试样进一步25倍稀释于测定缓冲液(50mM Tris-ClpH 7.5，5mM MgCl₂，0.005％ Triton X-100)中并转移(体积为50μl)至96孔测定板中。将[¹²⁵I]-CGRP(GE Healthcare或Perkin-Elmer)在测定缓冲液中稀释至72pM且向每一孔中添加50μl的体积。将SK-N-MC膜解冻，在具有新鲜0.1％哺乳动物蛋白酶抑制剂混合剂(Sigma)的测定缓冲液中稀释并再次匀化。添加100μl体积的SK-N-MC匀浆(7μg/孔)。然后将测定板在室温孵育2h。通过添加过量冷洗涤缓冲液(50mM Tris-Cl pH 7.5，0.1％ BSA)，随后立即经于0.5％PEI中预先浸泡的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)进行过滤来停止测定。使用1μM β-CGRP(Bachem)来定义非特异性结合。使用γ或闪烁计数器来测定蛋白结合放射性。使用四参数竞争结合等式(four parameter competitive bindingequation)(XLfit v2.0)分析所得数据，且将IC₅₀定义为代替50％放射配体结合所需的本发明化合物浓度。[¹²⁵I]-CGRP的最终测定浓度为18pM。[¹²⁵I]-CGRP的平均Kd为25.4pM。在至少两个单独实验中评价所有本发明化合物。参见表1的数据汇总。

表1.人类CGRP结合

药物组合物及治疗方法

式I化合物抑制CGRP受体。因此，其可用于治疗与异常CGRP含量有关或调节CGRP含量可具有治疗益处的病症或障碍。

因此，本发明的另一个方面是包含式I化合物及药学上可接受的辅剂、载体或稀释剂的药物组合物。

化合物通常以包括治疗有效量的式I化合物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物形式给出，且可含有常规赋形剂。治疗有效量是本领域医师所测得的可提供重要患者益处所需的量。药学上可接受的载体是那些具有可接受的安全分布的常用已知载体。组合物涵盖所有常用固体及液体形式，包含胶囊剂、片剂、锭剂及粉末剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂。固体组合物可按定时或持续释放制剂形式形成。使用常用配制技术及常规赋形剂(例如粘合剂及润湿剂)及媒介物(例如水及醇)来制备组合物。

固体组合物通常以提供约1至约1000mg活化成份/剂量的剂量单位进行配制。固体剂量单位的一些实例是0.1mg、1mg、10mg、100mg、500mg及1000mg。液体组合物的单位剂量范围通常为1-100mg/mL。液体剂量单位的一些实例是0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。

本发明涵盖所有常规给药模式，包含口服、肠胃外、鼻内、舌下及透皮方法。通常，日剂量为每日0.01-100mg/kg体重。通常，较多化合物需要口服给药，较少化合物需要肠胃外给药。然而，具体给药方案应由医师使用合理医学判断来确定。

人们假定在受体层面上针对CGRP的抑制剂可用于过量CGRP受体发生活化的病理生理学病症。这些病症中的一些包含神经源性血管舒张、神经源性炎症、偏头痛、丛集性头痛及其它头痛、热伤、循环性休克、绝经潮红及哮喘。CGRP受体活化与偏头痛的发病有关(Edvinsson L.CNS Drugs 2001；15(10)，745-53；Williamson，D.J.Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178；Grant，A.D.Brit.J.Pharmacol.2002，135，356-362.)。CGRP的血清含量在偏头痛期间有所升高(Goadsby P.J.等人，Ann Neurol 1990，28，183-7)且使用抗偏头痛药物进行治疗可使CGRP含量回归正常同时能减轻头痛(Gallai V.等人，Cephalalgia1995，15：384-90)。偏头痛患者显示基础CGRP含量与对照相比有所升高(Ashina M等人，Pain 2000，86(1-2)：133-8)。静脉内CGRP输注会在偏头痛患者中产生持续性头痛(Lassen L.H.等人，Cephalalgia 2002，22(1)：54-61)。在狗及大鼠中的临床前研究报导，使用肽拮抗剂CGRP(8-37)的全身性CGRP阻断不改变休息状态下的全身血液动力学或局部血流(Shen，Y-T.等人，J PharmacolExp Ther 2001，298，551-8)。因此，CGRP-受体拮抗剂可提供用于偏头痛的新颖治疗方法，其避免与非选择性5-HT1B/1D激动剂“普坦”(例如，舒马普坦)有关的主动血管收缩的心血管易感性。

本发明的另一个方面是抑制CGRP受体的方法，其包括使CGRP受体与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。

本发明的另一个方面是治疗与异常CGRP含量有关的病症的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物给药于患者。

本发明的另一个方面是式I化合物在制备用于治疗与异常CGRP含量有关的病症的药剂中的用途。

本发明的另一个方面是治疗偏头痛或头痛的方法。

本发明的另一个方面涉及通过给药包含本申请定义的式(I)化合物的药物组合物治疗以下疾病的方法：炎症(尤其神经源性炎症)、疼痛、热伤、循环性休克、糖尿病、雷诺综合征(Reynaud′s syndrome)、周围动脉功能不全、蛛网膜下腔/颅出血、肿瘤生长、与绝经有关的潮红及其治疗可受CGRP受体的拮抗作用影响的其它病症。

本发明的另一个方面涉及选自以下的方法：(a)肠粘膜层中的免疫调节、(b)对心血管过敏性损伤的保护效应、(c)刺激或阻止介白素-1b(IL-1b)-刺激骨质吸收作用、(d)调节脊神经元中NK1受体的表达及(e)治疗呼吸道炎性疾病及慢性阻塞性肺疾病(包含哮喘)。参见(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor IsExpressed on Gastrointestinal Immune Cells.Hagner，Stefanie；Knauer，Jens；Haberberger，Rainer；Goeke，Burkhard；Voigt，Karlheinz；McGregor，GerardPatrick.Institute of Physiology，Philipps University，Marburg，Germany.Digestion(2002)，66(4)，197-203；(b)Protective effects of calcitonin gene-relatedpeptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis.Rang，Wei-Qing；Du，Yan-Hua；Hu，Chang-Ping；Ye，Feng；Tan，Gui-Shan；Deng，Han-Wu；Li，Yuan-Jian.School of Pharmaceutical Sciences，Department of Pharmacology，Central South University，Xiang-Ya Road 88，Changsha，Hunan，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology(2003)，367(3)，306-311；(c)Theexperimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorptionmediated by interleukin-1.Lian，Kai；Du，Jingyuan；Rao，Zhenyu；Luo，Huaican.Department ofor thopedics，Xiehe Hospital，Tongji Medical College，HuazhongUniversity of Science and Technology，Wuhan，Peop.Rep.China.Journal ofTongji Medical University(2001)，21(4)，304-307；(d)Calcitonin gene-relatedPeptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons.Seybold VS，McCarson KE，Mermelstein PG，Groth RD，Abrahams LG.J.Neurosci.2003 23(5)：1816-1824.epartment of Neuroscience，University ofMinnesota，Minneapolis，Minnesota 55455，and Department of Pharmacology，Toxicology，and Therapeutics，University of Kansas Medical Center，Kansas City，Kansas 66160；(e)Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness inCGRP-deficient mice.Aoki-Nagase，Tomoko；Nagase，Takahide；Oh-Hashi，Yoshio；Shindo，Takayuki；Kurihara，Yukiko；Yamaguchi，Yasuhiro；Yamamoto，Hiroshi；Tomita，Tetsuji；Ohga，Eijiro；Nagai，Ryozo；Kurihara，Hiroki；Ouchi，Yasuyoshi.Department of Geriatric Medicine，Graduate School of Medicine，University of Tokyo，Tokyo，Japan.American Journal of Physiology(2002)，283(5，Pt.1)，L963-L970；(f)Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator.Springer，Jochen；Geppetti，Pierangelo；Fischer，Axel；Groneberg，David A.Charite Campus-Virchow，Department of Pediatric Pneumology and Immunology，Division of Allergy Research，Humboldt-University Berlin，Berlin，Germany.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2003)，16(3)，121-130；及(g)Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation.Helyes，Zsuzsanna；Pinter，Erika；Nemeth，Jozsef；Szolcsanyi，Janos.Department ofPharmacology and Pharmacotherapy，Faculty of Medicine，University of Pecs，Pecs，Hung.Current Medicinal Chemistry：Anti-Inflammatory & Anti-AllergyAgents(2003)，2(2)，191-218。

本发明另一个方面涉及使用式I化合物与一种或多种选自以下的药剂的组合来治疗偏头痛的治疗方法：COX-2抑制剂、NSAIDS、阿司匹林(aspirin)、醋胺酚、普坦、麦角胺(ergotamine)及咖啡因。

“偏头痛”、“头痛”及相关术语如医务人员所理解。偏头痛涵盖所有种类的偏头痛，包含常见型、典型型、丛集型、闪电型、偏瘫型、眼肌麻痹型及眼型偏头痛。

“治疗有效”是指如医务人员所理解具有重要患者益处。

“患者”是指如医务人员所确定可从治疗获益的人员。

具体实施方式

缩写通常遵循本领域使用的准则。说明书及实施例中所用的化学缩写如下定义：“NaHMS”是二(三甲基硅烷基)氨化钠；“DMFE”是N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”是甲醇；“NBS”是N-溴琥珀酰亚胺；“TFA”是三氟乙酸；“LAH”是氢化铝锂；“BOC”，“DMSO”是二甲基亚砜；“h”是小时；“rt”是室温或保留时间(文中将指出)；“min”是分钟；“EtOAc”是乙酸乙酯；“THF”是四氢呋喃；“EDTA”是乙二胺四乙酸；“Et₂O”是乙醚；“DMAP”是4-二甲基氨基吡啶；“DCE”是1，2-二氯乙烷；“ACN”是乙腈；“DME”是1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”是1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”是二异丙基乙胺；“Nf”是CF₃(CF₂)₃SO₂-；以及“TMOF”是原甲酸三甲酯。

本文所用缩写如下定义：“1x”是1次，“2x”是2次，“3x”是3次，“℃”是摄氏度，“eq”是当量(equivalent或equivalents)，“g”是克(gram或grams)，“mg”是毫克(milligram或milligrams)，“L”是升(liter或liters)，“mL”或“ml”是毫升(milliliter或milliliters)，“μL”是微升(microliter或microliters)，“N”是正常(normal)，“M”是摩尔，“mmol”是毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”是分钟(minute或minutes)，“h”是小时(hour或hours)，“rt”是室温，“RT”是保留时间，“atm”是大气压，“psi”是镑/平方英寸，“conc.”是浓缩物，“sat”或“sat′d”是饱和，“MW”是分子量，“mp”是熔点，“ee”是对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”是质谱，“ESI”是电喷射离子化质谱，“HR”是高分辨率，“HRMS”是高分辨率质谱，“LCMS”是液相色谱法质谱，“HPLC”高压液相色谱法，“RP HPLC”是反相HPLC，“TLC”或“tlc”是薄层色谱法，“NMR”是核磁共振光谱，“¹H”是质子，“δ”是delta，“s”是单峰，“d”是双重峰，“t”是三重峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“br”是宽峰，“Hz”是赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”是本领域技术人员所熟知的立体化学称号。

在Bruker AC 300或AC 500上记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。在所示溶剂中测定所有光谱且以偏离内标四甲基硅烷(TMS)的δ单位低磁场来报告化学位移，且以赫兹(Hz)形式来报告质子间耦合常数。分裂图案指定如下：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；br＝宽峰。在Micromass平台上测定低分辨率质谱(MS)及表观分子(MH+)或(M-H)+。将元素分析报告为重量百分比。通过制备性HPLC使用柱YMC S5 ODS(30×100mm)在40.0mL/min的流速及8.0min的梯度时间下(从40％甲醇-60％水-0.1％TFA的溶剂组成开始且使用95％甲醇-5％水-0.1％TFA的溶剂组成结束)纯化产物。通过HPLC仪器使用XTERA柱(3.0×50mm S7)(从溶剂A(10％甲醇-90％水-0.1％三氟乙酸(TFA))开始且到达溶剂B(10％水-90％甲醇-0.1％TFA)，梯度时间为2min)分析产物。流速为5mL/min且在220nm波长下量测产物的保留时间(Rf)。

中间体1

(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮。在250mL圆底烧瓶中，将(9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮(0.218g，0.49mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，得到无色溶液。在氮气下冷却至-15℃(冰-甲醇浴)后，添加TBAF(0.490mL，0.490mmol)，且将所得亮黄色溶液在-15℃搅拌1h(12:00pm)。将上述溶液使用碳酸氢钠溶液淬灭并使用乙酸乙酯稀释。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到黄褐色油状物。使用最高100％乙酸乙酯/己烷的FCC(25g硅胶柱)，提供期望产物(112mg，62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.53(dd，J＝4.91，1.64Hz，1H)7.85(dd，J＝7.68，1.64Hz，1H)7.34(dd，J＝7.68，4.91Hz，1H)7.00-7.16(m，3H)5.32(s，1H)4.94-5.04(m，1H)4.48(dd，J＝11.83，3.02Hz，1H)2.14-2.48(m，4H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-138.24--138.07(m，1F)-140.70--140.50(m，1F)。

实例1、2

(6R，9R)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸6-(2，3-二氟苯基)-6-羟基-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例1)及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例2)。在烘干的100mL圆底烧瓶中，将(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮(112.45mg，0.389mmol)(已与无水苯共沸)及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(224mg，0.583mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(3mL)中。冷却至-15℃(冰-甲醇浴)后，逐滴添加NaHMDS(1.555mL，1.555mmol)(10:30am)。将所得黄色溶液在氮气下于-15℃搅拌1h(升温至-10℃，变成深红色溶液/悬浮液)。再过30min(升温至-5℃)后，将反应使用碳酸氢钠溶液淬灭并使用乙酸乙酯稀释。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄色油状物。通过最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC实施纯化，提供白色固体形式的期望产物(实例2，60mg，29％，非对映异构体的混合物)以及氧化产物(实例1，25.5mg，12％，单一非对映异构体)。

实例2：MS(ESI)[M+H⁺]＝534.40；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.35(br.s.，1H)8.76(br.s.，1H)8.00-8.17(m，1H)7.88-8.00(m，1H)7.29-7.55(m，2H)6.82-7.19(m，4H)6.20(br.s.，1H)4.58(br.s.，1H)4.24-4.51(m，2H)4.12(q，J＝7.22Hz，1H)2.75-3.17(m，2H)2.02-2.68(m，6H)1.89(br.s.，2H)。

实例1：MS(ESI)[M+H⁺]＝550.43；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.77(br.s.，1H)8.72(br.s.，1H)8.06(d，J＝5.04Hz，1H)7.75-7.88(m，1H)7.32-7.53(m，3H)7.07-7.23(m，2H)6.99(br.s.，1H)6.22(br.s.，1H)4.40(br.s.，4H)2.94(d，J＝17.88Hz，2H)2.66(t，J＝14.35Hz，2H)2.10-2.52(m，4H)1.89(d，J＝11.33Hz，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-135.79--135.42(m，1F)-138.22(d，J＝18.96Hz，1F)。

实例3

(5S，6R，9R)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸6-(2，3-二氟苯基)-5，6-二羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。在100mL圆底烧瓶中，将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(6R，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-6-羟基-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例1，25.5mg，0.046mmol)溶解在甲醇(1mL)中，得到无色溶液。添加硼氢化钠(3.51mg，0.093mmol)，且将混合物在室温搅拌30min。LCMS显示已完全转化成极性较大的化合物。浓缩混合物并通过制备性HPLC直接纯化。添加饱和碳酸氢钠以碱化溶液且在高真空下除去挥发性组分。使用二氯甲烷反复洗涤剩余固体并过滤。浓缩溶液，得到白色固体(12.2mg，45％)。化合物是单一非对映异构体，但未确定相对立体化学。MS(ESI)[M+H⁺]＝552.44；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.36(br.s.，1H)8.49-8.61(m，1H)8.05(d，J＝5.04Hz，1H)7.71(d，J＝7.30Hz，1H)7.31-7.50(m，2H)7.24-7.30(m，1H)6.91-7.18(m，3H)6.14(br.s.，1H)4.96(br.s.，1H)4.56(br.s.，1H)4.41(br.s.，2H)3.71-3.94(m，1H)2.98(br.s.，2H)2.50(br.s.，1H)2.33(br.s.，3H)1.90(br.s.，5H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-135.86，-138.16。

实例4、5、6

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例4)；4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5R，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例5)；及(5S，6R，9R)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸6-(2，3-二氟苯基)-5-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。在100mL圆底烧瓶中，将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(44.4mg，0.083mmol)(实例2)溶解在甲醇(1mL)中，得到无色溶液。添加硼氢化钠(6.30mg，0.166mmol)，且将混合物在室温搅拌30min。LCMS显示完全转化成三种组分(可能是非对映异构体)，其皆具有期望MW(M+H＝536)。浓缩混合物并通过制备性HPLC(0.1％TFA-甲醇-水系统)直接纯化，得到三种化合物(洗脱顺序：实例4＞5＞6，仅收集纯净级份)。在高真空下直接浓缩(酸性溶液)，在一定程度上进行分解(通过LCMS及NMR)。使用碳酸氢钠单独处理并浓缩至干燥。使用二氯甲烷重复洗涤残余物，得到单独的游离碱。然后通过FCC(最高10％甲醇/二氯甲烷的梯度)单独纯化，得到以下白色固体形式的产物：实例4(6.7mg，14％)、实例5(5.5mg，12％)及实例6(3.0mg，6％)。相对立体化学未严格指定。

实例4：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.21(br.s.，1H)8.52(d，J＝3.53Hz，1H)7.97-8.16(m，2H)7.47(br.s.，1H)7.27-7.37(m，1H)6.90-7.22(m，4H)5.97(d，J＝10.32Hz，1H)5.32(d，J＝10.4Hz，1H)4.26-4.74(m，3H)2.55-3.29(m，3H)2.18-2.49(m，4H)2.07-2.17(m，1H)1.59-2.02(m，4H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-137.26--136.84(m，1F)-142.46--142.13(m，1F)。

实例5：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.04(br.s.，1H)8.60(dd，J＝4.78，1.26Hz，1H)8.05(br.s.，1H)7.66(d，J＝6.55Hz，1H)7.31(dd，J＝7.43，4.91Hz，3H)7.03-7.17(m，2H)6.91-7.03(m，1H)6.25(d，J＝5.79Hz，1H)4.80(d，J＝8.56Hz，1H)4.18-4.66(m，3H)3.38-3.58(m，2H)3.02(d，J＝6.29Hz，2H)2.68(d，J＝13.60Hz，2H)2.05-2.45(m，3H)1.93(br.s.，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-138.28(m，1F)143.94(m，1F)。

实例6：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.47(br.s.，1H)8.50(dd，J＝4.78，1.26Hz，1H)8.03(dd，J＝5.16，1.13Hz，1H)7.35-7.55(m，3H)7.04-7.15(m，3H)7.00(dd，J＝7.55，5.29Hz，1H)6.58(br.s.，1H)4.85(s，1H)4.61(br.s.，3H)3.36(br.s.，1H)2.55-3.15(m，3H)2.35(br.s.，1H)1.83-2.04(m，3H)1.57-1.80(m，4H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-138.49(br.s.，1F)-144.30(m，1F)。

中间体2、3

(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇及(5R，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇。在100mL圆底烧瓶中，将(9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮(510mg，1.144mmol)(主要是反式异构体)溶解在甲醇(5mL)中，得到无色溶液。添加硼氢化钠(87mg，2.29mmol)并将混合物在室温搅拌1h。LCMS显示转化完全。真空除去甲醇且使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到浅黄色油状物(492mg，96％)。

中间体4

(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5，9-二醇。在100mL圆底烧瓶中，将(9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇(中间体2与3的混合物，224.3mg，0.501mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，得到无色溶液。添加TBAF(0.752mL，0.752mmol)，且将混合物在室温搅拌2h。LCMS显示主要组分已完全转化而次要组分并未改变。真空除去四氢呋喃且使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄褐色油状物。使用最高50％乙酸乙酯/己烷的FCC，得到白色结晶固体形式的并未改变的中间体3(38mg，17％)，和无色油状物(在静置后固化)形式的中间体4(95mg，65％)。使中间体4进一步结晶，得到单晶。通过x-射线研究证实其相对立体化学。

中间体3：MS(ESI)[M+H⁺]＝448.43；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.34-8.48(m，1H)7.62(d，J＝7.55Hz，1H)7.15(dd，J＝7.81，4.78Hz，1H)6.89-7.05(m，1H)6.67-6.82(m，1H)6.24(br.s.，1H)5.81(br.s.，1H)5.38(d，J＝4.78Hz，1H)3.93(br.s.，1H)2.59(br.s.，1H)2.31(d，J＝4.53Hz，1H)2.13-2.25(m，1H)2.01-2.12(m，J＝14.20，7.07，7.07，3.65Hz，1H)1.85-2.01(m，1H)1.10-1.23(m，3H)1.02-1.08(m，9H)0.93-1.00(m，9H)。

中间体4：MS(ESI)[M+H⁺]＝292.26；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.45(dd，J＝4.78，1.26Hz，1H)8.10(d，J＝7.81Hz，1H)7.24-7.36(m，1H)6.97-7.18(m，3H)5.77-6.44(m，1H)5.08(d，J＝10.07Hz，1H)4.70-4.84(m，1H)2.93-3.08(m，1H)2.55(br.s.，1H)2.17-2.38(m，2H)2.04-2.13(m，1H)1.39-1.58(m，1H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-137.35--136.88(m，1F)-142.50--142.13(m，1F)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 157.58(s，1C)150.05-152.35(dd，J＝12.5及199Hz，1C)147.63-149.87(dd，J＝13.0及197Hz，1C)145.43(s，1C)136.62(s，1C)133.15(s，1C)132.69(d，J＝11.56Hz，1C)124.36-124.79(m，1C)123.71(br.s.，1C)122.74(s，1C)115.75(d，J＝16.96Hz，1C)71.37(s，1C)71.12(s，1C)46.21(br.s.，1C)35.70(s，1C)32.83(s，1C)。

中间体5

((5R，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5，9-二醇。在100mL圆底烧瓶中，将(5R，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇(91mg，0.203mmol)(中间体3)溶解在四氢呋喃(2mL)中，得到无色溶液。添加TBAF(0.407mL，0.407mmol)，且将混合物在50℃加热16h过夜。LCMS显示转化完全。使用乙酸乙酯及水稀释混合物。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄褐色油状物。使用最高50％乙酸乙酯/己烷的FCC，得到白色结晶固体形式的期望产物(55.5mg，94％)。使中间体5进一步结晶，得到单晶。通过x-射线研究确立其相对立体化学。

MS(ESI)[M+H⁺]＝292.26；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.37(dd，J＝5.04，1.51Hz，1H)7.52(dd，J＝7.55，1.51Hz，1H)7.37-7.49(m，1H)7.19(dd，J＝7.30，5.04Hz，1H)7.00-7.15(m，2H)5.96(br.s.，1H)5.23(dd，J＝11.58，2.27Hz，1H)4.78(s，1H)3.22-3.32(m，1H)3.10(br.s.，1H)2.74-2.89(m，1H)2.29(dddd，J＝13.60，5.16，2.77，2.64Hz，1H)1.77-1.91(m，1H)1.47-1.67(m，1H)；19FNMR(376MHz，氯仿-d)δppm-138.73--138.11(m，1F)-144.45--144.03(m，1F)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 160.75(s，1C)149.14-151.82(dd，J＝14.0及246Hz，1C)146.49-149.15(dd，J＝12.0及244Hz，1C)146.14(s，1C)136.75(s，1C)135.45(s，1C)134.93(d，J＝10.79Hz，1C)123.79-124.30(m，1C)123.38(s，1C)122.20(s，1C)115.24(d，J＝16.96Hz，1C)77.94(s，1C)70.62(s，1C)40.42(s，1C)36.62(s，1C)26.81(s，1C)。

中间体6

乙酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基酯。在250mL圆底烧瓶中，将(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇(1.004g，2.243mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，得到无色溶液。添加乙酸酐(0.423mL，4.49mmol)及三乙胺(0.938mL，6.73mmol)，随后添加DMAP(0.055g，0.449mmol)。在室温及氮气下搅拌混合物。2h：LCMS显示转化完全。将混合物使用碳酸氢钠溶液淬灭并使用乙酸乙酯稀释。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到无色油状物(100％)，其未经进一步纯化及表征即直接用于下一反应。MS(ESI)[M+H⁺]＝490.26。

中间体7

乙酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基酯。在100mL圆底烧瓶中，将乙酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基酯(1098mg，2.243mmol)(已与无水苯共沸)溶解在四氢呋喃(20mL)中，得到无色溶液。添加TBAF(2.69mL，2.69mmol)，且将所得浅黄色溶液在室温搅拌2h(8:30am)。LCMS显示转化完全。真空除去四氢呋喃并使用水及乙酸乙酯稀释残余物。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到无色油状物。通过最高70％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到无色油状物形式的期望产物(648mg，87％，2个步骤)。MS(ESI)[M+H⁺]＝334.21；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.47(dd，J＝4.78，1.51Hz，1H)7.69(d，J＝7.30Hz，1H)7.28(dd，J＝7.81，5.04Hz，1H)6.94-7.10(m，3H)6.20(d，J＝10.32Hz，1H)5.95(br.s.，1H)4.95(dd，J＝11.21，1.64Hz，1H)3.16-3.31(m，1H)2.27-2.41(m，2H)2.06-2.19(m，1H)1.80(s，3H)1.48-1.63(m，1H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm168.96(s，1C)157.96(s，1C)149.66-151.75(d，J＝12.6及199Hz，1C)147.21-149.29(d，J＝13及198Hz，1C)146.00(s，2C)133.43(s，1C)132.23(d，J＝11.56Hz，1C)131.99(s，2C)123.90-124.24(m，2C)122.89(br.s.，1C)122.66(s，2C)115.36(d，J＝16.95Hz，2C)72.77(s，2C)71.14(s，3C)42.12(br.s.，1C)35.66(s，2C)32.68(s，2C)20.28(s，2C)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-138.20--137.93(m，1F)-143.38--143.16(m，1F)。

实例4

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例4)。在烘干的100mL圆底烧瓶中，在氮气下，使乙酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基酯(96.7mg，0.290mmol)(已与无水苯共沸)及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(167mg，0.435mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(3mL)中。冷却至-15℃(冰-甲醇浴)后，逐滴添加NaHMDS(0.870mL，0.870mmol)。将所得深红色溶液在氮气下于-15℃至0℃搅拌1h。LCMS显示期望产物及可能过度水解的产物。在室温再过1h后，仍未实现完全水解。使用碳酸氢钠溶液淬灭反应且除去挥发物。使用乙酸乙酯稀释混合物。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄色油状物。通过最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC纯化，得到乙酸酯经保护的产物(第2峰，51mg，30％，不纯)以及目标醇(第3峰，20mg，13％)。在250mL圆底烧瓶中，将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-5-乙酰氧基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(51mg，0.088mmol)(上述乙酸酯经保护产物)溶解在甲醇(1mL)中，得到无色溶液。添加碳酸钾(122mg，0.883mmol)，且将混合物在室温搅拌1h。LCMS显示转化完全。真空除去甲醇。将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层(由LCMS发现水层中没有产物)。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到白色固体。通过最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC纯化，提供浅黄色固体形式的期望产物(28mg，56％)。获得1H及19F NMR光谱且与实例4相符合。

中间体8

(5R，6S，9R)-5-氯-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶。在烘干的250mL圆底烧瓶中，将NCS(0.751g，5.62mmol)悬浮在四氢呋喃(15mL)中。添加三苯基膦(1.475g，5.62mmol)。在氮气下搅拌5min后，将(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇(1.007g，2.250mmol)一次性添加至灰色悬浮液中。在室温搅拌所得红色悬浮液。固体逐渐溶解，得到黄褐色溶液。5h后，LCMS显示转化完全。真空除去四氢呋喃且通过最高60％乙酸乙酯/己烷的ISCO(240g二氧化硅柱)直接纯化剩余红色油状物。使用纯乙酸乙酯洗脱非极性组分且通过在二氯甲烷中的10％甲醇(含有2.0M NH₄OH)洗脱产物。合并产物级份并通过最高50％乙酸乙酯/己烷的FCC再次纯化，得到无色油状物形式的期望产物(869mg，83％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝466.22；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.55(d，J＝3.53Hz，1H)7.63(br.s.，1H)7.20(dd，J＝7.68，4.91Hz，1H)7.01-7.15(m，1H)6.90-7.01(m，1H)6.66-6.90(m，1H)5.55-5.85(m，1H)5.40-5.56(m，1H)3.96-4.33(m，1H)2.33(br.s.，3H)2.09-2.20(m，1H)1.14-1.23(m，3H)1.04-1.14(m，9H)1.01(d，J＝7.30Hz，9H)。

中间体9

(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶。在100mL圆底烧瓶中，将(5R，6S，9R)-5-氯-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶(566mg，1.214mmol)溶解在二甲基甲酰胺(5mL)中，得到无色溶液。添加叠氮化钠(474mg，7.29mmol)，且将混合物在室温及氮气下搅拌2.5h。LCMS显示仅一部分发生反应。将混合物在50℃加热过夜。15h后，LCMS显示转化完全且具有一些消去产物。使用水及乙酸乙酯稀释混合物。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到无色油状物。粗产物未经进一步纯化及表征即用于下一反应。实施较小规模纯化，得到分析试样：MS(ESI)[M+H⁺]＝473.27；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.52-8.63(m，1H)7.75(d，J＝7.81Hz，1H)7.23-7.36(m，1H)6.95-7.17(m，2H)6.89(br.s.，1H)5.28(d，J＝4.03Hz，1H)4.90(d，J＝9.07Hz，1H)3.79(t，J＝9.44Hz，1H)1.86-2.23(m，4H)1.16-1.30(m，3H)0.98-1.15(m，18H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-137.68--137.36(m，1F)-141.78--141.54(m，1F)。

中间体10

(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-醇。在100mL圆底烧瓶中，将(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶(0.732g，1.549mmol)(粗制物)溶解在四氢呋喃(8mL)中，得到无色溶液。添加TBAF(1.859mL，1.859mmol)，且将所得浅黄色溶液在室温搅拌1.5h。LCMS显示转化完全。除去四氢呋喃并使用水及乙酸乙酯稀释残余物。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到浅黄色油状物。通过最高60％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到无色油状物形式的期望产物(粗重：480mg)。实施较小规模纯化，得到分析试样：MS(ESI)[M+H⁺]＝317.22；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.51(dd，J＝4.91，1.38Hz，1H)7.99(d，J＝7.30Hz，1H)7.35(dd，J＝7.81，5.04Hz，1H)7.06-7.20(m，2H)6.94-7.05(m，1H)5.91(br.s.，1H)5.03(d，J＝10.32Hz，1H)4.92(dd，J＝11.21，2.39Hz，1H)2.84-3.02(m，1H)2.37-2.49(m，1H)2.25-2.36(m，1H)2.07-2.17(m，J＝14.38，4.94，3.05，3.05Hz，1H)1.40-1.64(m，1H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 158.48(s，1C)152.19-149.87(dd，J＝13.10及221Hz，1C)149.72-147.42(dd，J＝13.87及219Hz，1C)146.16(s，3C)133.67(s，2C)133.23(s，1C)132.66(d，J＝10.79Hz，1C)124.43(dd，J＝6.94，3.85Hz，2C)123.84(br.s.，1C)122.89(s，2C)115.98(d，J＝17.73Hz，2C)70.94(s，3C)65.67(s，1C)45.43(br.s.，1C)35.71(s，3C)33.45(s，2C)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-137.55--137.20(m，1F)-142.28--141.89(m，1F)。

实例7

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。在100mL圆底烧瓶中，在氮气下，将(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-醇(0.490g，1.549mmol)(已与无水苯共沸)及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(0.713g，1.859mmol)溶解在二甲基甲酰胺(8mL)中，得到浅黄色悬浮液。冷却至-15℃(冰-甲醇浴)后，逐滴添加NaHMDS(4.18mL，4.18mmol)。将所得黄褐色溶液在氮气下于-10℃至0℃搅拌2h且在室温搅拌2h。LCMS显示转化完全。使用碳酸氢钠溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯稀释混合物。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用水、盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄褐色油状物。通过最高8％甲醇/二氯甲烷的FCC实施纯化，得到浅黄色泡沫状物形式的期望产物(主峰，632mg，73％，3个步骤)。

MS(ESI)[M+H⁺]＝561.27；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.50(br.s.，1H)8.58(d，J＝3.78Hz，1H)8.11(d，J＝5.04Hz，1H)7.91(d，J＝7.30Hz，1H)7.33(br.s.，2H)7.07-7.19(m，2H)6.92-7.06(m，2H)6.10(d，J＝9.32Hz，1H)5.23(d，J＝10.07Hz，1H)4.26-4.84(m，3H)2.46-3.34(m，4H)2.20-2.43(m，3H)2.01-2.13(m，1H)1.94(d，J＝12.34Hz，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-137.30--137.01(m，1F)-142.32--142.03(m，1F)。

实例8

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-5-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。在100mL圆底烧瓶中，将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(620mg，1.106mmol)(实例7)溶解在四氢呋喃(5mL)中，得到无色溶液。添加三甲基膦(3.32mL，3.32mmol，1.0M，在甲苯中)。在室温搅拌混合物。2h后，LCMS显示不存在起始物质。添加水(0.080mL，4.42mmol)，且将混合物再搅拌3h。LCMS显示完全转化为期望产物。真空除去挥发性组分且通过最高10％甲醇/二氯甲烷中的FCC直接纯化残余物，得到白色固体产物(510mg，85％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝535.23；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.39(br.s.，1H)8.52(d，J＝3.78Hz，1H)8.09(d，J＝5.04Hz，2H)7.46(br.s.，1H)7.26-7.38(m，1H)7.06-7.20(m，3H)6.94-7.05(m，1H)6.06-6.23(m，1H)4.31-4.78(m，4H)4.05(spt，J＝6.13Hz，1H)2.57-3.25(m，3H)2.17-2.38(m，3H)1.42-2.04(m，6H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-136.90(br.S.，1F)-142.48--142.21(m，1F)。

中间体11

环氧化物.1.在烘干的250mL圆底烧瓶中，将5(S)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮(3.16g，17.83mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，得到黄褐色溶液。冷却至0℃后，经由注射器添加TIPS-OTf(4.84mL，17.83mmol)及三乙胺(4.97mL，35.7mmol)，且将混合物在0℃搅拌1h。LCMS显示转化完全。真空除去挥发性组分且将残余物在碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分配。分离各层且将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到黄褐色油状物。将粗产物直接用于下一反应。MS(ESI)[M+H⁺]＝334.28。

2.在250mL圆底烧瓶中，将(S)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮(5.95g，17.83mmol)(粗制物)溶解在甲醇(50mL)中，得到黄褐色溶液。添加硼氢化钠(0.675g，17.83mmol)，且将混合物在室温搅拌1h。LCMS显示转化完全。真空除去甲醇且使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄褐色油状物，该黄褐色油状物未经进一步纯化及表征即用于下一反应。MS(ESI)[M+H⁺]＝336.28(LCMS显示存在两种非对映异构体)。

3.在250mL圆底烧瓶中，将(9S)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇(5.98g，17.83mmol)及(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(6.37g，26.7mmol)悬浮在苯(100mL)中。在搅拌及氮气下将混合物于回流(85℃的预热油浴)下加热5h。LCMS显示转化完全。真空除去挥发性组分且将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到黄褐色油状物(6.3g)，其未经进一步纯化及表征即直接用于下一反应。MS(ESI)[M+H⁺]＝318.32。

4.向2L圆底烧瓶中添加次氯酸钠(658mL，574mmol)。添加磷酸钠(二元碱)(3.04g，21.40mmol)。冷却至0℃后，历时1h逐滴添加溶于二氯甲烷(140mL)中的(S，Z)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-8，9-二氢-7H-环庚并[b]吡啶(5.66g，17.83mmol)(粗制物)及6，6′-(1E，1′E)-(1R，2R)-环己烷-1，2-二基双(氮烷-1-基-1-亚基)双(甲烷-1-基-1-亚基)双(2，4-二-叔丁基酚)锰(III)氯化物(manganese(III)6，6′-(1E，1′E)-(1R，2R)-cyclohexane-1，2-diylbis(azan-1-yl-1-ylidene)bis(methan-1-yl-1-ylidene)bis(2，4-di-tert-butylphenolate)chloride)(1.359g，2.140mmol)。将深色反应混合物缓慢升温至室温并搅拌20h过夜。LCMS显示不含起始物质的产物峰。使用水及乙醚(ether)稀释混合物。分离各层且使用乙醚将水层萃取两次。将合并的有机层使用水、盐水洗涤，使用硅藻土(celite)干燥，过滤，并浓缩，得到深色油状物。通过最高50％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到浅黄色油状物形式的期望产物(2.98g，50％，4个步骤)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.25-8.44(m，1H)7.81(d，J＝8.31Hz，1H)7.13(td，J＝7.05，3.53Hz，1H)4.94-5.16(m，1H)3.88-4.04(m，1H)3.25-3.48(m，1H)2.18-2.38(m，1H)1.89-2.11(m，2H)1.11-1.29(m，1H)0.62-1.10(m，21H)。

中间体12

(6S，9S)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-6-醇。在500mL圆底烧瓶中，将中间体11(2.98g，8.93mmol)溶解在甲醇(60mL)中，得到黄色溶液。添加Pd/C(10％，0.475g，0.447mmol)。将混合物在氢气(1atm)及室温下搅拌2h。LCMS显示转化良好。再过1h后，过滤混合物并使用甲醇洗涤。浓缩合并的有机溶液，得到浅黄色油状物，并进一步干燥3天，得到浅黄色固体(2.91g，97％)，该浅黄色固体未经进一步纯化及表征即用于下一步骤。MS(ESI)[M+H⁺]＝336.35。

中间体13

(S)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-8，9-二氢-5H-环庚并[b]吡啶-6(7H)-酮。在烘干的250mL圆底烧瓶中，在-55℃及氮气下，将草酰氯(9.54mL，19.08mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，得到无色溶液。历时2min缓慢地逐滴添加DMSO(2.71mL，38.2mmol)。将溶液再搅拌30min后，经由插管历时5min添加溶于8mL二氯甲烷(加8mL冲洗液)中的(6S，9S)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-6-醇(2.91g，8.67mmol)(粗制物，已与无水苯共沸)。将反应混合物在-50℃至-55℃再搅拌40min。经由注射器在-50℃添加三乙胺(6.04mL，43.4mmol)且将反应混合物逐渐升温至-20℃保持30min。TLC显示转化完全。添加水及乙酸乙酯，且分离各层。使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄褐色油状物。通过最高50％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到浅黄色油状物形式的期望产物(2.08g，72％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝334.35；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.39(d，J＝5.04Hz，1H)7.49(d，J＝7.55Hz，1H)7.19(dd，J＝7.55，4.78Hz，1H)5.26(dd，J＝4.78，2.27Hz，1H)4.69(d，J＝14.35Hz，1H)3.29(d，J＝14.35Hz，1H)3.02(ddd，J＝12.15，9.00，6.04Hz，1H)2.45-2.59(m，1H)2.31-2.45(m，1H)2.06-2.25(m，J＝8.53，8.53，5.98，2.39Hz，1H)1.06-1.19(m，3H)1.01(d，J＝7.30Hz，9H)0.89-0.97(m，9H)。

中间体14

(6S，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-6-醇。在烘干的250mL圆底烧瓶中，在氮气下，将1，2-二氟苯(0.680mL，6.90mmol)溶解在四氢呋喃(12mL)中。冷却至-65℃后，经由注射器逐滴添加正丁基锂(1M，在己烷中，2.208mL，5.52mmol)。将混合物在-65℃至-60℃之间搅拌30min后，将其冷却至-78℃。经由注射器添加(S)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-8，9-二氢-5H-环庚并[b]吡啶-6(7H)-酮(920.5mg，2.76mmol)(80304-043)在四氢呋喃(4mL加4mL冲洗液)中的溶液(变为黄色)，且将反应混合物在-78℃搅拌1h(黄色)并在室温搅拌30min(红色)。LCMS显示转化良好。通过饱和NH4Cl溶液淬灭反应。除去四氢呋喃且将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄褐色油状物。通过最高80％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到黄色油状物形式的回收SM(起始物质)(197mg，21％)以及无色油状物形式的期望产物(977mg，79％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝448.33；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.26(d，J＝3.53Hz，1H)7.42(t，J＝6.42Hz，1H)7.35(d，J＝7.30Hz，1H)6.99-7.13(m，3H)5.16(br.s.，1H)4.63(d，J＝13.85Hz，1H)3.02-3.28(m，1H)2.71(d，J＝14.10Hz，1H)2.34(d，J＝4.03Hz，1H)2.02-2.15(m，2H)1.75(d，J＝13.85Hz，1H)1.06-1.19(m，J＝14.67，7.27，7.27，7.05Hz，3H)0.97-1.07(m，9H)0.84-0.97(m，9H)。

中间体15

(6S，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-6，9-二醇。在250mL圆底烧瓶中，将(6R，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-6-醇(977mg，2.183mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，得到无色溶液。添加TBAF(4.80mL，4.80mmol)，且将混合物在50℃搅拌16h过夜。LCMS显示转化良好且剩余一些SM。添加另一0.2当量的TBAF且在50℃继续反应2h。除去四氢呋喃且将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄褐色油状物。通过最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC实施纯化，得到白色固体形式的期望产物(458mg，72％)。

MS(ESI)[M+H⁺]＝292.21；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.05(d，J＝3.78Hz，1H)7.37(d，J＝7.55Hz，1H)7.06-7.21(m，1H)6.81-7.05(m，3H)5.63(br.s.，1H)4.82-4.97(m，1H)3.68-4.11(m，2H)3.00(d，J＝14.35Hz，1H)2.77(t，J＝10.58Hz，1H)2.13(t，J＝11.21Hz，1H)1.87-2.03(m，1H)1.69-1.86(m，1H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-137.37(br.S.，1F)-137.99(d，J＝15.52Hz，1F)。

中间体16

(6S，9R)-4-硝基苯甲酸6-(2，3-二氟苯基)-6-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。在250mL圆底烧瓶中，将(6S，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-6，9-二醇(458mg，1.572mmol)(已与无水苯共沸)溶解在四氢呋喃(8mL)中，得到浅橙色溶液。在氮气下添加4-硝基苯甲酸(394mg，2.358mmol)及三苯基膦(619mg，2.358mmol)。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.464mL，2.358mmol)。将混合物搅拌过夜。15h后，LCMS显示转化完全，但期望产物是次要组分。将混合物浓缩成浅黄色油状物并通过FCC(5％乙酸乙酯/己烷至100％)直接纯化，得到白色固体形式的期望产物(125mg，18％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝441.20。

中间体17

(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-6，9-二醇。在250mL圆底烧瓶中，将(6S，9R)-4-硝基苯甲酸6-(2，3-二氟苯基)-6-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(125mg，0.284mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，得到无色溶液。添加氢氧化锂(0.568mmol)，且将混合物在室温搅拌2h。LCMS显示转化完全。使用乙酸乙酯及水稀释混合物。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩成白色固体。通过最高6％甲醇/二氯甲烷的FCC实施纯化，得到白色结晶固体形式的期望产物(71mg，86％)。挑出少量晶体，得到x-射线结构，证实顺式二醇立体化学。MS(ESI)[M+H⁺]＝292.21；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.44(d，J＝4.58Hz，1H)7.38-7.51(m，2H)7.19(dd，J＝7.48，5.04Hz，1H)7.04-7.16(m，2H)5.99(br.s.，1H)4.90(dd，J＝11.29，2.14Hz，1H)3.80-3.91(m，1H)2.92(dd，J＝14.65，2.14Hz，1H)2.57-2.70(m，1H)2.37(br.s.，1H)2.11(ddd，J＝14.19，5.95，3.97Hz，1H)1.96-2.06(m，1H)1.74-1.91(m，1H)；19F NMR(470MHz，氯仿-d)δppm-138.91--138.74(m，1F)-139.22--139.06(m，1F)；13C NMR(126MHz，氯仿-d)δppm 160.64(s，1C)152.00-150.10(dd，J＝21.42及254.52Hz，1C)148.75-146.71(dd，J＝11.52及244.44Hz，1C)145.55(s，3C)139.91(s，3C)138.44(d，J＝8.64Hz，1C)129.37(s，1C)123.89-124.57(m，2C)122.48(s，3C)120.84(s，1C)116.22(d，J＝17.28Hz，2C)71.79(m，3C)71.70(m，4C)44.30(d，J＝4.80Hz，2C)39.65(s，1C)31.29(s，2C)。

实例9

(6S，9R)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸6-(2，3-二氟苯基)-6-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。在烘干的100mL圆底烧瓶中，在氮气下，将(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-6，9-二醇(71mg，0.244mmol)(已与无水苯共沸)及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(121mg，0.317mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2mL)中，得到浅黄色悬浮液。逐滴添加NaHMDS(0.926mL，0.926mmol)。将所得黄色悬浮液在氮气及室温下搅拌3.5h。LCMS显示转化完全。使用饱和碳酸氢钠淬灭反应并使用乙酸乙酯稀释。分离各层且使用乙酸乙酯萃取水层(LCMS显示水相中未剩余产物)。将合并的有机层使用水、盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄色油状物。通过最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC实施纯化，得到白色粉末形式的期望产物(131mg，100％)。LCMS及HPLC显示纯度＞99％。MS(ESI)[M+H⁺]＝536.26；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.31(br.s.，1H)8.35-8.50(m，1H)7.97-8.11(m，1H)7.31-7.60(m，3H)7.02-7.18(m，3H)6.98(dd，J＝7.48，5.34Hz，1H)6.03(d，J＝10.68Hz，1H)4.60(br.s.，2H)4.40(br.s.，1H)3.97(d，J＝14.34Hz，1H)2.80-3.20(m，4H)2.67(t，J＝11.75Hz，2H)2.17-2.40(m，2H)2.08(t，J＝12.67Hz，2H)1.89(d，J＝11.29Hz，2H)；19F NMR(470MHz，氯仿-d)δppm-138.72(d，J＝15.15Hz，2F)。

中间体18

(5S，6S，9R)-6-(3，5-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇。

1.将2-甲基丙-2-醇钠(0.827g，8.61mmol)、二乙酰氧基钯(0.057g，0.255mmol)、二环己基(2′-甲基联苯-2-基)膦(0.093g，0.255mmol)、(R)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮(2.1264g，6.38mmol)及1-溴-3，5-二氟苯(0.881mL，7.65mmol)的混合物在80℃及氮气下于甲苯(24mL，在使用前脱气)中加热18h。经由真空除去大部分溶剂且使用乙酸乙酯稀释反应混合物。将乙酸乙酯层使用水洗涤三次，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在己烷中的乙酸乙酯(0至35％至50％)实施急骤色谱法，得到期望的芳基化产物(51％)。HPLC t_R＝3.55min，MS(ESI)[M+H⁺]＝446.26；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.64(dd，J＝4.91，1.64Hz，1H)7.89-7.95(m，1H)7.37-7.43(m，1H)6.65-6.75(m，3H)5.29-5.35(m，1H)4.40-4.46(m，1H)2.30-2.37(m，2H)2.04-2.16(m，2H)1.02-1.11(m，3H)0.95-1.02(m，9H)0.93(d，J＝7.30Hz，9H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-109.94--109.73(s)，111.37(s)。

2.在0℃及氮气下，将硼氢化锂(0.283g，13.01mmol)添加至(6S，9R)-6-(3，5-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-酮(1.4496g，3.25mmol)的环戊基甲基醚(15mL)溶液中。将反应在0℃搅拌6h。将反应通过添加甲醇淬灭并继续搅拌0.5h。经由真空除去溶剂且将粗制残余物吸收于乙酸乙酯中，通过水洗涤三次。使用在己烷中的乙酸乙酯(0至10％)实施急骤色谱法，得到期望产物(56％)。HPLC t_R＝3.05min，MS(ESI)[M+H⁺]＝448.26；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.44(dd，J＝4.91，1.64Hz，1H)7.46(dd，J＝7.55，1.51Hz，1H)7.15(dd，J＝7.55，5.04Hz，1H)6.50-6.61(m，1H)6.41(dd，J＝8.94，1.89Hz，2H)5.69-5.83(m，1H)5.21-5.30(m，1H)4.62-4.80(m，1H)3.46-3.64(m，1H)2.84-3.09(m，1H)2.06-2.24(m，2H)1.79-1.97(m，1H)1.12-1.34(m，3H)1.04-1.10(m，9H)1.01(d，J＝7.30Hz，9H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-109.90(t，J＝8.62Hz，2F)。

实例10

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-5-氨基-6-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。1.在烘干的100mL圆底烧瓶中，将NCS(324mg，2.423mmol)悬浮在四氢呋喃(4mL)中。一次性添加三苯基膦(636mg，2.423mmol)。在氮气下搅拌5min后，经由插管将溶于1mL四氢呋喃(1mL冲洗液)中的(5S，6S，9R)-6-(3，5-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇(493mg，1.101mmol)添加至灰色悬浮液中。在室温搅拌所得浅灰色悬浮液。5h后，LCMS显示发生较少转化。在40℃继续反应16h过夜。LCMS显示转化完全。将反应使用碳酸氢钠溶液淬灭并使用乙酸乙酯稀释。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到深色油状物。通过最高20％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到无色油状物形式的期望产物(386mg，75％，夹杂有一个紧密地移动的峰(closely-moving peak))，其直接用于下一步骤。主峰(tR＝3.39min)是消去产物(MS(ESI)[M+H⁺]＝430.30)，而次峰(tR＝3.29min)是氯化物(MS(ESI)[M+H⁺]＝466.22)。

2.在100mL圆底烧瓶中，将(5R，6S，9R)-5-氯-6-(3，5-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶(386mg，0.828mmol)溶解在二甲基甲酰胺(4mL)中，得到无色溶液。添加叠氮化钠(323mg，4.97mmol)，且将混合物在50℃及氮气下搅拌20h。TLC(4/1己烷/乙酸乙酯)显示两个靠近的峰(极性较小的主要组分是来自起始物质的消去产物，极性较大的次要组分是叠氮化物产物)。使用水及乙酸乙酯稀释混合物。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到无色油状物。通过最高20％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到无色油状物形式的期望产物(第2次要峰)(70mg，18％，13％(对于2个步骤而言))。MS(ESI)[M+H⁺]＝473.27；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.59(dd，J＝4.91，1.64Hz，1H)7.64-7.72(m，1H)7.26-7.36(m，1H)6.64-6.82(m，3H)5.27(t，J＝4.41Hz，1H)4.71(d，J＝8.31Hz，1H)3.57-3.71(m，1H)2.10(d，J＝4.53Hz，3H)1.72-1.87(m，1H)1.14-1.27(m，3H)0.99-1.12(m，18H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-109.44--109.27(m，2F)。

3.在100mL圆底烧瓶中，将(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(3，5-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶(70mg，0.148mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，得到无色溶液。添加TBAF(0.178mL，0.178mmol)，且将所得无色溶液在室温搅拌1h。LCMS显示转化完全。真空除去四氢呋喃并使用水及乙酸乙酯稀释残余物。分离各层。将有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到无色油状物。通过最高60％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到无色油状物形式的期望产物(46.2mg，99％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝317.22；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.52(d，J＝3.78Hz，1H)7.99(d，J＝7.81Hz，1H)7.36(dd，J＝7.81，4.78Hz，1H)6.69-6.88(m，3H)5.45-6.32(m，1H)4.91(dd，J＝10.95，2.39Hz，1H)4.84(d，J＝10.32Hz，1H)2.66(td，J＝10.70，3.53Hz，1H)2.07-2.38(m，3H)1.41-1.59(m，1H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-109.08(t，J＝8.62Hz，2F)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 163.16(dd，J＝248.93，13.10Hz，1C)158.31(s，1C)146.84(t，J＝8.48Hz，1C)146.24(s，2C)133.88(s，2C)132.76(s，1C)122.92(s，2C)110.30-111.00(m，2C)102.68(t，J＝25.43Hz，2C)70.96(s，2C)66.28(s，2C)50.08(s，1C)35.24(s，2C)34.74(s，2C)。

4.在100mL圆底烧瓶中，在氮气下，将(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-醇(46mg，0.145mmol)(已与无水苯共沸)及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(66.9mg，0.175mmol)悬浮在二甲基甲酰胺(1mL)中。冷却至-15℃(冰-甲醇浴)后，逐滴添加NaHMDS(0.393mL，0.393mmol)。将所得黄褐色溶液在氮气下于-10℃至0℃搅拌2h并于室温搅拌2h。LCMS显示转化良好。使用碳酸氢钠溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯稀释混合物。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用水、盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄褐色油状物。通过最高8％甲醇/二氯甲烷的FCC实施纯化，得到白色固体形式的期望产物(62mg，76％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝561.20；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.07(br.s.，1H)8.59(d，J＝3.78Hz，1H)8.11(d，J＝4.28Hz，1H)7.88(d，J＝6.55Hz，1H)7.24-7.54(m，2H)7.01(dd，J＝7.55，5.29Hz，1H)6.65-6.92(m，3H)6.12(d，J＝7.81Hz，1H)5.11(d，J＝9.57Hz，1H)4.28-4.85(m，3H)2.51-3.34(m，4H)2.22-2.43(m，2H)2.02-2.24(m，2H)1.77-2.01(m，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-108.89(t，J＝9.4Hz，2F)。

5.在100mL圆底烧瓶中，将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(62mg，0.11mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，得到无色溶液。添加三甲基膦(0.332mL，0.332mmol)。在室温搅拌混合物。2h后，添加水(7.97μL，0.442mmol)，且将混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示完全转化成期望产物。真空除去挥发性组分且通过最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC直接纯化残余物，得到白色固体产物，将该产物进一步真空干燥三天(56mg，90％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝535.23；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.45(br.s.，1H)8.45(d，J＝3.78Hz，1H)8.00(d，J＝4.53Hz，2H)7.16-7.48(m，2H)6.92(dd，J＝7.81，5.29Hz，1H)6.82(d，J＝6.04Hz，2H)6.69(tt，J＝8.81，2.27Hz，1H)6.07(dd，J＝10.07，3.27Hz，1H)4.22-4.77(m，4H)3.01(br.s.，2H)2.58(d，J＝2.52Hz，2H)2.13-2.39(m，3H)1.98-2.11(m，1H)1.69-1.97(m，5H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-108.85(br.S.，2F)。

实例11

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-6-(3，5-二氟苯基)-5-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。1.在氮气下及室温，向(5S，6S，9R)-6-(3，5-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-醇(0.492g，1.099mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加乙酸酐(0.207mL，2.198mmol)、三乙胺(0.460mL，3.30mmol)及DMAP(0.027g，0.220mmol)。将反应混合物搅拌2h。使用二氯甲烷稀释反应混合物并使用碳酸钠(饱和)洗涤。将二氯甲烷层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物形式的粗产物(0.538g，100％)。HPLC t_R＝3.19min，MS(ESI)[M+H⁺]＝490.26；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.56(dd，J＝4.78，1.51Hz，1H)7.72(dd，J＝7.81，1.26Hz，1H)7.23(dd，J＝7.81，4.78Hz，1H)6.62-6.76(m，3H)6.19(d，J＝9.07Hz，1H)5.23-5.30(m，1H)3.48-3.57(m，1H)3.15-3.18(m，1H)2.08-2.20(m，2H)1.92-1.98(m，1H)1.17-1.25(m，3H)1.07-1.14(m，9H)1.04(d，J＝7.30Hz，9H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-109.71(t，J＝8.62Hz，2F)。

2.在室温及氮气下，将TBAF(1.319mL，1.319mmol)添加至乙酸(5S，6S，9R)-6-(3，5-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基酯(0.538g，1.099mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌1h。LCMS显示转化完全。经由真空除去溶剂且将粗制混合物在乙酸乙酯与盐水之间分配。将乙酸乙酯层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在己烷中的乙酸乙酯(0至50％)实施急骤色谱法，得到期望产物(0.2786g，75％)。(在50％乙酸乙酯/己烷中，Rf为约0.86)。HPLC t_R＝1.88min，MS(ESI)[M+H⁺]＝334.21；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.38-8.49(m，1H)7.67(d，J＝7.81Hz，1H)7.26(dd，J＝7.81，4.78Hz，1H)6.60-6.78(m，3H)6.17(d，J＝10.58Hz，1H)5.92(d，J＝3.78Hz，1H)4.89(m，1H)2.80(m，1H)2.28-2.13(m，3H)1.80(s，3H)1.47(m，1H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-109.62(s，2F)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 168.94(s，1C)162.82(dd，J＝248.16，13.10Hz，1C)157.96(s，1C)146.98(t，J＝8.86Hz，1C)146.02(s，1C)133.16(s，1C)132.08(s，1C)122.64(s，1C)110.44(d，J＝25.43Hz，1C)102.14(t，J＝24.66Hz，1C)72.81(s，1C)71.11(s，1C)49.61(s，1C)35.39(s，1C)33.94(s，1C)20.27(s，1C)。

3.在-20℃及氮气下，将NaHMDS(1.839mL，1.839mmol)添加至乙酸(5S，6S，9R)-6-(3，5-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基酯(0.2786g，0.836mmol)及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(0.3337g，0.870mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。将反应混合物在-20℃搅拌3h，然后使用0.1当量的4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯基酯及0.15mL NaHMDS进行处理。将反应混合物再搅拌一小时同时升温至-10℃。LCMS显示期望产物以及经水解的醇(失去乙酰基)。使用水淬灭反应，随后添加乙酸乙酯。通过水将乙酸乙酯层洗涤三次，然后分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到粗产物。HPLCt_R＝2.58min，MS(ESI)[M+H⁺]＝578.26。在室温，将碳酸钾(785mg，5.68mmol)添加至4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-5-乙酰氧基-6-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(328mg，0.568mmol)的甲醇(5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后除去溶剂。将粗制物在乙酸乙酯与水之间分配。分离乙酸乙酯层且再次使用水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的甲醇(0至10％)实施急骤色谱法，得到期望产物(135.3mg，42％)。HPLC t_R＝2.17min，MS(ESI)[M+H⁺]＝536.26；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.61(br.s.，1H)8.52(d，J＝3.78Hz，1H)7.97-8.14(m，2H)7.23-7.58(m，2H)7.02(dd，J＝7.81，5.29Hz，1H)6.80-6.90(m，2H)6.75(tt，J＝8.84，2.23Hz，1H)5.94(br.s.，1H)5.15(d，J＝9.57Hz，1H)4.31-4.79(m，3H)2.87-3.26(m，2H)2.68-2.80(m，1H)2.03-2.55(m，5H)1.76-2.00(m，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-108.58(br.S.，2F)。

中间体19

(R，Z)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-环庚并[b]吡啶。在烘干的250mL圆底烧瓶中，将(6R，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-醇(1.93g，7.01mmol)及(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(2.005g，8.41mmol)在苯(60mL)中混合，得到悬浮液。在搅拌及氮气下，在85℃加热1h(颜色迅速变为深红色)。LCMS显示期望MW。TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)显示仅痕量SM剩余及极性较大的主要组分。真空除去苯且将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到黄褐色油状物。通过最高80％乙酸乙酯/己烷的FCC实施纯化，得到浅黄色油状物形式的期望产物(0.81g，45％)。

MS(ESI)[M+H⁺]＝258.16；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.45(dd，J＝4.78，1.51Hz，1H)7.35(d，J＝7.55Hz，1H)6.92-7.09(m，4H)6.77(dt，J＝12.53，1.92Hz，1H)6.20(dt，J＝12.59，4.53Hz，1H)3.43-3.58(m，1H)3.22(dd，J＝14.10，9.57Hz，1H)2.96(d，J＝14.35Hz，1H)2.69(td，J＝5.29，2.01Hz，2H)；13CNMR(101MHz，氯仿-d)δppm 154.90(s，1C)151.94-149.34(dd，J＝13.10及249.47Hz，1C)149.43-146.86(dd，J＝12.33及247.45Hz，1C)147.31(s，2C)136.93(s，2C)135.63(d，J＝11.56Hz，1C)134.74(s，1C)133.74(s，2C)131.83(s，2C)123.95-124.47(m，2C)122.61(t，J＝3.47Hz，2C)121.44(s，2C)115.15(d，J＝16.96Hz，2C)40.28(s，2C)38.53(s，2C)37.70(s，1C)；19FNMR(376MHz，氯仿-d)δppm-138.33--137.90(m，1F)-144.07--143.71(m，1F)。

中间体20

(6S，8R，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-8，9-二醇。在50mL圆底烧瓶中，将(R，Z)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-环庚并[b]吡啶(110mg，0.428mmol)及NMO(110mg，0.941mmol)溶解在丙酮(2mL)及水(0.04mL)中，得到黄褐色溶液。添加四氧化锇(0.021mL，1.710μmol)(在2-甲基-2-丙醇中的2.5wt-％溶液)(黄褐色立即变成极浅的黄色)。在室温搅拌混合物。1h：转化＜5％。添加0.021mL OsO₄。22h：转化1/3。再添加0.021mL OsO₄溶液。28h(总共50h)。添加亚硫酸氢钠(1.2g)并继续搅拌30min。真空除去丙酮且使用乙酸乙酯将残余物萃取三次。将合并的有机层使用盐水洗涤，干燥并浓缩成灰白色固体。使用最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC(数滴甲醇可有助于使固体完全溶于二氯甲烷中)，得到两种白色固体产物：一种极性较小，可能是期望反式产物(61mg，49％)，及极性较大的顺式产物(47.1mg，38％)。

MS(ESI)[M+H⁺]＝258.16；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.46(d，J＝5.04Hz，1H)7.50(dd，J＝7.55，1.26Hz，1H)7.22(dd，J＝7.43，4.91Hz，1H)7.01-7.10(m，3H)5.04(s，1H)4.43(br.s.，1H)3.35(dd，J＝11.33，3.53Hz，1H)3.24(t，J＝12.97Hz，1H)2.86(d，J＝14.35Hz，1H)2.30-2.44(m，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-138.07--137.86(m，1F)-142.98--142.63(m，1F)。

实例12

(6S，8R，9S)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸6-(2，3-二氟苯基)-8-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。在烘干的100mL圆底烧瓶中，在氮气下，将(6S，8R，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-8，9-二醇(61mg，0.209mmol)(已与无水苯共沸)及1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(65.4mg，0.209mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，得到无色溶液。冷却至0℃(冰浴)后，逐滴添加叔-丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，0.754mL，0.754mmol)，且在搅拌下将黄褐色悬浮液升温至室温。2h后，剩余一些SM。再添加20mg 1-(1-(1H-咪唑-1-羰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，且将混合物搅拌过夜。18h后，使用碳酸氢钠溶液淬灭反应并使用乙酸乙酯稀释。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层两次。将合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄色油状物。通过最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC实施纯化，得到浅黄色泡沫状物形式的期望产物(最后的峰，16mg，14％)。MS(ESI)[M+H⁺]＝536.26；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.27-8.59(m，1H)8.08(dd，J＝5.29，1.26Hz，1H)7.54(d，J＝2.52Hz，1H)7.31-7.51(m，1H)7.22(dd，J＝7.30，5.04Hz，1H)6.93-7.19(m，4H)5.39-5.63(m，1H)5.18(br.s.，1H)4.45-4.64(m，1H)4.37(br.s.，1H)3.10-3.40(m，3H)2.92(d，J＝13.85Hz，1H)2.11-2.88(m，5H)1.75-1.95(m，2H)1.55-1.71(m，1H)。

实例13、14

4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-(甲基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例13)及4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-(二甲基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例14)。在5mL圆底烧瓶中，将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S，6S，9R)-5-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(35.8mg，0.067mmol)(实例8)溶解在甲醇(0.5mL)中，得到无色溶液。添加甲醛(0.025mL，0.335mmol)(36.5％溶液)及氰基硼氢化钠(25.3mg，0.402mmol)，且将混合物在室温搅拌过夜。18h后，LCMS显示完全转化成两种产物。将混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩，得到稠的油状物/泡沫状物。未能使用最高10％甲醇/二氯甲烷的FCC进行分离。通过制备性HPLC(在甲醇/水中的乙酸铵)分离产物，得到实例13(14mg，34％)及实例14(25.5mg，66％)，其皆为无色固体/泡沫状物。

实例13：MS(ESI)[M+H⁺]＝549.2；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.33(br.s.，1H)8.47-8.63(m，1H)8.09(d，J＝4.78Hz，2H)7.49(br.s.，2H)7.07-7.19(m，3H)7.03(dd，J＝7.81，5.29Hz，1H)6.23(d，J＝1.01Hz，1H)4.38-4.77(m，3H)4.27(br.s.，1H)3.01(br.s.，3H)2.55-2.84(m，1H)2.20-2.45(m，6H)1.74-2.01(m，5H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-137.02--136.44(m，1F)-142.71--141.48(m，1F)。

实例14：MS(ESI)[M+H⁺]＝563.3；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.87(br.s.，1H)8.58(d，J＝4.28Hz，1H)8.03-8.14(m，1H)7.64-7.95(m，1H)7.37-7.52(m，1H)7.28(s，1H)6.93-7.19(m，4H)6.26(br.s.，1H)4.60(br.s.，3H)3.61-4.04(m，2H)2.86-3.23(m，2H)2.13-2.67(m，10H)1.92(d，J＝14.86Hz，2H)1.59(br.s.，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-137.79--137.11(m，1F)-143.70--143.05(m，1F)。

实例15、16

(6S，9R，Z)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸6-(2，3-二氟苯基)-5-(羟基亚氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例15)及(6S，9R，E)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸6-(2，3-二氟苯基)-5-(羟基亚氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例16)。在250mL圆底烧瓶中，将4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(217mg，0.407mmol)(实例2)溶解在乙醇(8mL)中，得到无色溶液。添加盐酸羟胺(283mg，4.07mmol)及Hunig碱(0.852mL，4.88mmol)。将混合物在80℃及氮气下搅拌4天。蒸发乙醇，留下稠的浅黄褐色油状物。LCMS显示期望产物且TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示发生一定程度的转化。将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层，且使用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层使用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，并浓缩成无色泡沫状物。通过FCC及制备性HPLC仔细纯化，得到所示实例15及16：MS(ESI)[M+H⁺]＝549.07。

中间体21

(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-胺。将(5S，6S，9R)-5-叠氮基-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶(598mg，1.265mmol)(中间体9)及钯(10％，在活性炭上)(0.504mg，0.474μmol)在乙醇(25ml)中的混合物在氢气(1atm)下搅拌2.5h。LCMS显示形成期望化合物，继续搅拌。5h后，过滤混合物，使用乙醇充分洗涤，然后浓缩，得到无色油状物形式的21(525mg，93％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝447.3。

中间体22

(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。将(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-胺(660mg，1.478mmol)与二碳酸二-叔丁基酯(410mg，1.879mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。添加丙胺，且真空除去挥发性组分。使用急骤柱色谱法纯化残余物，得到无色粘性糖浆形式的期望产物(604mg，75％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝547.4。

中间体23

(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。在室温，向(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(三异丙基甲硅烷基氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(600mg，1.097mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液添加N-丁基-N，N-二丙基丁-1-氟化铵(1.207mL，1.2067mmol)。1h后，LCMS显示反应完成。添加碳酸氢钠水溶液(5ml)。真空除去溶剂且使用乙酸乙酯萃取混合物，通过硫酸钠干燥，并浓缩，得到无色固体，使用急骤柱色谱法纯化该无色固体，得到期望产物(371mg，87％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝547.4。

中间体24

5-异氰酸基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮。在0℃向光气(0.150mL，0.300mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液添加在二氯甲烷(2.00mL)中的5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(0.025g，0.1mmol)。在室温继续搅拌。搅拌1h后，LCMS显示SM已消耗且形成期望化合物(MS(ESI)[M+HOMe⁺]＝310.2.)。使氮气鼓泡通过混合物以除去过量光气。使干燥残余物与二氯甲烷共蒸发一次，并在高真空下干燥1.5h。将残余物直接用于下一步骤。

中间体25

2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基氨基甲酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-(叔丁基氨甲酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。在0℃，向5-异氰酸基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(27.5mg，0.099mmol)在二氯甲烷(2.000ml)中的溶液添加(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(35.1mg，0.09mmol)及Hunig碱(0.031ml，0.180mmol)在二氯甲烷(2.00ml)中的溶液。在室温继续搅拌过夜。使用制备性HPLC(使用30-100％甲醇/水的梯度)纯化混合物，得到白色无定形固体形式的期望产物(28mg，46.6％)：MS(ESI)[M+HOMe⁺]＝668.1；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.56(d，J＝6.5Hz，1H)，9.39(d，J＝5.2Hz，1H)，8.49(d，J＝7.4Hz，1H)，7.99(d，J＝5.7Hz，1H)，7.97-7.88(m，1H)，7.69-7.33(m，4H)，7.25-6.99(m，3H)，6.44(d，J＝10.7Hz，1H)，5.64-4.96(m，3H)，4.81(s，1H)，3.84-3.64(m，2H)，3.25-2.96(m，3H)，2.58(dd，J＝46.7，11.3Hz，2H)，2.19(d，J＝11.7Hz，1H)，1.95(d，J＝11.5Hz，1H)，1.38-1.21(m，9H)。

实例17

2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基氨基甲酸(5S，6S，9R)-5-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(实例17)。在0℃，向2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基氨基甲酸(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-5-(叔丁基氨甲酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯(28mg，0.042mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸(1mL，12.98mmol)。在室温继续搅拌10min。LCMS显示已除去Boc基团。继续搅拌50min。使反应混合物与甲苯共蒸发，并干燥。使用制备性HPLC(梯度w/25-100％甲醇(0.1％TFA))纯化残余物，得到白色无定形固体形式的期望产物(19.5mg，51％，通过分析性HPLC获知纯度为99％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝568.3；¹H NMR(500MHz，MeOD)δ8.66(dd，J＝4.9，1.3Hz，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.40-7.27(m，6H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.93(ddd，J＝7.3，5.4，1.8Hz，1H)，6.26(dd，J＝9.1，4.7Hz，1H)，5.25(d，J＝9.6Hz，1H)，3.60-3.45(m，3H)，3.12(d，J＝6.6Hz，1H)，3.09(d，J＝6.3Hz，1H)，2.38(dd，J＝11.8，7.0Hz，1H)，2.22(d，J＝7.4Hz，1H)，1.99(d，J＝18.6Hz，2H)。

中间体27

(5S，6S，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。在0℃，将DIAD(0.356mL，1.833mmol)添加至4-硝基苯甲酸(0.306g，1.833mmol)、(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(0.3578g，0.916mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜同时其逐渐升温至室温。将在10mL水中的氢氧化锂(0.110g，4.58mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在室温搅拌5h。经由真空除去挥发性组分且将粗制残余物在乙酸乙酯与水之间分配。通过水将乙酸乙酯层再洗涤两次，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过使用在己烷中的乙酸乙酯(0至100％)洗脱的急骤色谱法来纯化粗制物。产物夹杂有一些三苯基膦氧化物，但未经进一步纯化即继续用于下一步骤：MS(ESI)[M+H⁺]＝391.15。

中间体28

(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。在0℃，向酞酰亚胺(0.270g，1.832mmol)、三苯基膦(0.481g，1.832mmol)及(5S，6S，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(0.358g，0.916mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加DIAD(0.356mL，1.832mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并在室温搅拌3天。真空除去挥发性组分且将粗制残余物在乙酸乙酯与水之间分配。使用水将乙酸乙酯层再洗涤两次，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在己烷中的乙酸乙酯(0至45％)实施急骤色谱法，得到期望产物(0.541g，纯度约为80％，2个步骤的总收率为90％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝520.16。

中间体29

(5S，6S，9R)-9-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。使用油浴(70℃)将肼(1mL，31.9mmol)及(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(0.428g，0.823mmol)在甲醇(5mL)中的混合物加热4h。LCMS显示没有起始物质剩余。经由真空除去溶剂，且将粗制残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将乙酸乙酯层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的甲醇(0至10％)实施急骤色谱法，得到期望产物(164mg，51％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝390.19；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz)，6.92-7.08(3H，m)，5.24(1H，t，J＝8.8Hz)，4.50(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，3.18(1H，br.s.)，2.83(2H，br.s.)，2.04-2.24(3H，m)，1.57(1H，d，J＝9.0Hz)，1.31(9H，s)，0.68-0.92(1H，m)。

中间体31

(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(4-(2-氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。在烘干的100ml圆底烧瓶中，将1-(哌啶-4-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(52.3mg，0.150mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，得到无色溶液。在氮气下添加三乙胺(0.038mL，0.28mmol)且将混合物冷却至-20℃。逐滴添加氯甲酸三氯甲酯(0.012mL，0.100mmol)。将混合物在搅拌下逐渐升温至10℃并保持1h，在此期间溶液变成浅黄色。在真空下将反应混合物浓缩至干燥。在室温经由插管添加溶于1mL四氢呋喃(加2mL冲洗液)中的(5S，6S，9R)-9-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(48.7mg，0.125mmol)及三乙胺(0.038mL，0.275mmol)。再次添加三乙胺(0.038mL，0.275mmol)。将所得浅黄色悬浮液在氮气下搅拌过夜。使用乙酸乙酯稀释反应混合物并使用水洗涤三次。将乙酸乙酯层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的甲醇(0至10％)实施急骤色谱法，得到期望产物(12mg，13％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝764.38。

实例18

(5S，6S，9R)-9-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。将在TFA(0.5ml，6.5mmol)中的(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(4-(2-氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(12mg，0.016mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液在室温搅拌过夜。经由真空除去溶剂且将粗制残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠(饱和)之间分配。将乙酸乙酯层分离，干燥(硫酸钠)并浓缩。通过使用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱的制备性TLC获得期望产物：MS(ESI)[M+H⁺]＝534.26；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.43-8.48(1H，m)，8.07-8.12(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，7.60-7.65(1H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.07-7.18(3H，m)，6.96-7.00(1H，m)，5.21-5.28(1H，m)，4.56-4.66(2H，m)，4.33-4.43(2H，m)，2.91-3.10(3H，m)，2.24-2.52(4H，m)，1.94-2.04(3H，m)，1.43-1.74(5H，m)。

中间体32

(5S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。在-20℃及氮气下，将二甲基亚砜(0.145mL，2.049mmol)添加至草酰氯(0.768mL，1.537mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。然后将反应冷却至-65℃且向反应中一次性添加(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(0.2g，0.512mmol)。将反应混合物搅拌2h。向反应混合物中添加三乙胺(0.428mL，3.07mmol)且将反应升温至室温。使用二氯甲烷稀释反应混合物并使用水洗涤三次。将二氯甲烷层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在己烷中的乙酸乙酯(0至45％至65％)实施急骤色谱法，得到期望产物(199mg，73％)。

中间体33

(E)-2-((5S，6S)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-7，8-二氢-5H-环庚并[b]吡啶-9(6H)-亚基)乙酸乙酯。将(乙氧基羰基亚甲基)三苯基磷烷(0.214g，0.614mmol)及(5S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(0.199g，0.512mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热至回流并保持18h。经由真空除去溶剂且将粗制残余物直接装载至硅胶柱上。通过使用在己烷中的乙酸乙酯(0至65％)的洗脱实施纯化，得到期望产物(138mg，59％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝459.22；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.53(1H，dd，J＝4.8，1.3Hz)，7.70(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.15-7.24(1H，m)，7.05-7.13(2H，m)，6.39(1H，t，J＝2.3Hz)，5.21-5.31(1H，m)，4.89-4.99(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，3.32-3.43(1H，m)，3.17-3.32(1H，m)，3.12(1H，d，J＝2.3Hz)，1.87(2H，d，J＝4.5Hz)，1.14-1.38(13H，m)。

中间体34、35

2-((5S，6S，9S)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酸乙酯(34)及2-((5S，6S，9R)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酸乙酯(35)。将(E)-2-((5S，6S)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-7，8-二氢-5H-环庚并[b]吡啶-9(6H)-亚基)乙酸乙酯(0.1383g，0.302mmol)及10％Pd/C(17.4mg，0.016mmol)在甲醇(4mL)中的混合物在氢气(1atm)下及室温搅拌24h。经由硅藻土垫过滤反应混合物且浓缩粗制残余物。使用在己烷中的乙酸乙酯(0至50％至85％)实施急骤色谱法，得到期望产物(35的极性大于34)：34(28mg，20％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝461.22；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.41-8.47(1H，m)，7.60-7.68(1H，m)，7.16-7.26(2H，m)，7.04-7.14(2H，m)，5.39-5.52(1H，m)，4.65-4.74(1H，m)，4.16(2H，d，J＝7.3Hz)，3.77-3.89(1H，m)，3.05-3.25(2H，m)，2.68-2.80(1H，m)，2.09-2.25(1H，m)，1.88-2.06(2H，m)，1.38-1.50(1H，m)，1.31(9H，s)，1.27(3H，t，J＝1.0Hz)。35(118mg，85％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝461.22；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.46(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，6.96-7.08(3H，m)，5.12(2H，m，J＝7.0Hz)，4.08-4.18(2H，m)，3.78(1H，d，J＝4.5Hz)，3.33(1H，br.s)，3.20(1H，dd，J＝16.2，7.7Hz)，2.75(1H，d，J＝7.0Hz)，1.98-2.07(1H，m)，1.81(2H，d，J＝4.0Hz)，1.57-1.69(1H，m)，1.33(9H，s)，1.21-1.25(3H，m)。

中间体36

2-((5S，6S，9S)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酸。将氢氧化锂(11.2mg，0.468mmol)及2-((5S，6S，9S)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酸乙酯(27.8mg，0.060mmol)在四氢呋喃(3mL)及水(0.3mL)中的混合物在室温搅拌24h。经由高真空除去溶剂且将粗产物(MS(ESI)[M+H⁺]＝433.17)以此状态用于下一步骤。

实例19

(5S，6S，9S)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。在室温将DEPBT(26.9mg，0.090mmol)添加至2-((5S，6S，9S)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酸(25.9mg，0.060mmol)、1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(19.64mg，0.090mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。搅拌20min后，向反应混合物中添加三乙胺(0.013mL，0.090mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物使用乙酸乙酯稀释并使用水洗涤三次。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的甲醇(0至10％)实施急骤色谱法，得到期望产物(24.5mg，65％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝633.36；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.32-10.48(1H，m)，8.45(1H，d，J＝4.5Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.3，1.0Hz)，7.63-7.74(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.11(2H，m.)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，5.45-5.64(1H，m)，4.86-4.98(1H，m)，4.34-4.82(2H，m)，3.94-4.13(1H，m)，3.22-3.50(2H，m)，3.07-3.20(1H，m)，2.72(2H，m.)，2.21-2.36(2H，m)，1.95(3H，m.)，1.32(9H，d，J＝2.5Hz)。

中间体37

2-((5S，6S，9R)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酸。将氢氧化锂(11.2mg，0.468mmol)及2-((5S，6S，9R)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酸乙酯(118.1mg，0.256mmol)在四氢呋喃(3mL)及水(0.3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示转化完全。在高真空下干燥反应混合物且将粗产物(MS(ESI)[M+H⁺]＝433.17)以此状态用于下一步骤中。

实例20

(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯。在室温将DEPBT(0.115g，0.384mmol)添加至2-((5S，6S，9R)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酸(0.111g，0.256mmol)、1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(0.084g，0.384mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。搅拌20min后，向反应混合物中添加三乙胺(0.054mL，0.384mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物使用乙酸乙酯稀释并使用水洗涤三次。将乙酸乙酯层分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的甲醇(0至10％)实施急骤色谱法，得到期望产物(145mg，90％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝633.36；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.23(1H，br.s)，8.51(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.03-8.14(1H，m)，7.65-7.78(1H，m)，7.14-7.41(2H，m)，6.95-7.08(4H，m)，5.51-5.72(1H，m)，5.09-5.22(1H，m)，4.81-4.96(1H，m)，4.55-4.73(1H，m)，4.29-4.47(1H，m)，3.90-4.06(1H，m)，3.34-3.64(2H，m)，3.13-3.34(1H，m)，2.56-2.80(2H，m)，2.08-2.42(3H，m)，1.53-2.04(5H，m)，1.31(9H，s)。

实例21

1-(1-(2-((5S，6S，9R)-5-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮。在室温向(5S，6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-9-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯(0.1452g，0.229mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加TFA(1ml，12.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后真空除去溶剂。将粗制混合物在乙酸乙酯与水之间分配。添加碳酸氢钠(饱和)且分离乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的甲醇(0至10％)实施急骤色谱法，得到仍略有不纯的产物。通过使用10％甲醇/二氯甲烷洗脱的制备性TLC进一步纯化产物(25.9mg，20％)：MS(ESI)[M+H⁺]＝533.29；¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.47(1H，td，J＝5.3，3.5Hz)，8.09(1H，d，J＝5.3Hz)，7.49-7.58(1H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.18(1H，ddd，J＝15.3，7.4，4.9Hz)，6.95-7.10(4H，m)，4.87(1H，d，J＝13.1Hz)，4.57-4.76(1H，m)，4.44(1H，d，J＝13.1Hz)，4.10-4.33(2H，m)，3.46-3.67(1H，m)，3.20-3.40(2H，m)，2.39-2.79(3H，m)，1.50-2.33(9H，m)。

本领域技术人员应明了，本发明并不限于前述说明性实例，其可体现为其它具体形式，而并不背离其基本属性。因此，期望在所有方面中各实例皆应视为仅为说明性而无限制性，本文由此意欲涵盖对于随附权利要求而非前述实例的参考及属于权利要求等效内容的含义及范围内的所有改动。

Claims

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R²是取代有1个选自以下的取代基的哌啶基：

或R²是

或R¹⁰与R¹¹一起为O或N-OH；

Ar¹是取代有0至3个选自以下的取代基的苯基：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及烷基SO₂；

X是O、CH₂或NH；以及

Y是键、O、CH₂或NH。

2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R²是取代有1个选自以下的取代基的哌啶基：

或R²是

或R¹⁰与R¹¹一起为氧代；

X是O、CH₂或NH；以及

Y是键、O、CH₂或NH。

3.如权利要求1的化合物，其具有指定立体化学结构

4.如权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R²是取代有1个选自以下的取代基的哌啶基：

R³是氢或卤素；

R⁴是氢或卤素；

R⁵是氢或羟基；

R⁶是氢；

R⁷是氢；

R⁸是氢；

R⁹是氢或羟基；

R¹⁰是氢、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R¹¹是氢；

或R¹⁰与R¹¹一起为氧代；

Ar¹是取代有0至2个卤素取代基的苯基；

X是O、CH₂或NH；以及

Y是O。

5.如权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢；R²是取代有1个选自以下的取代基的哌啶基：

R⁵是氢或羟基；R⁶是氢；R⁷是氢；R⁸是氢；R⁹是氢或羟基；R¹⁰是羟基、叠氮基或氨基；R¹¹是氢；或R¹⁰与R¹¹一起为氧代；条件是R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰或R¹¹中的至少一个不为氢；Ar¹是苯基或二氟苯基；X是O、CH₂或NH；以及Y是O。

6.如权利要求1的化合物，其中R¹是氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。

7.如权利要求1的化合物，其中R²是N-哌啶基且为4-取代的。

8.如权利要求7的化合物，其中所述取代基是

9.如权利要求1的化合物，其中R⁵是氢，R⁶是氢，R⁷是氢，R⁸是氢，R⁹是氢，R¹⁰是羟基、叠氮基或氨基，以及R¹¹是氢；或其中R⁵是氢，R⁶是氢，R⁷是氢，R⁸是氢，R⁹是氢或羟基，以及R¹⁰与R¹¹一起为氧代；或其中R⁵是氢，R⁶是氢，R⁷是氢，R⁸是氢，R⁹是羟基，R¹⁰是氢或羟基，以及R¹¹是氢；或其中R⁵是羟基，R⁶是氢，R⁷是氢，R⁸是氢，R⁹是氢，R¹⁰是氢，以及R¹¹是氢。

10.如权利要求1的化合物，其中Ar¹是取代有2个卤素取代基的苯基。

11.如权利要求10的化合物，其中Ar¹是2,3-二氟苯基。

12.如权利要求1的化合物，其中X是O。

13.如权利要求1的化合物，其选自：

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(6R,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6-羟基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(9R)-6-(2,3-二氟苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6R,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-5,6-二羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-5-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5R,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-5-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6R,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-5-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-5-叠氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-6-(3,5-二氟苯基)-5-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(6S,8R,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-8-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-5-(甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-5-(二甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(6S,9R,Z)-6-(2,3-二氟苯基)-5-(羟基亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(6S,9R,E)-6-(2,3-二氟苯基)-5-(羟基亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

2'-氧代-1,1',2',3-四氢螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基氨基甲酸(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯；

(5S,6S,9R)-9-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯；

(5S,6S,9S)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯；

(5S,6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-(2-氧代-2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯；及

1-(1-(2-((5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；

或其药学上可接受的盐。

14.如权利要求1的化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

15.一种组合物，其包含如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

16.如权利要求15的组合物，其中所述如权利要求1的化合物是4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。

17.一种治疗与异常CGRP含量有关的病症的方法，其包括向患者给药治疗有效量的如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。

18.如权利要求17的方法，其中所述病症是偏头痛。

19.如权利要求17的方法，其中所述如权利要求1的化合物是4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。

20.如权利要求18的方法，其中所述如权利要求1的化合物是4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基酯。