CN107922406B - Cgrp受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式II的化合物：

Description

CGRP受体拮抗剂
本发明涉及某些新的降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物预防或治疗生理性障碍例如偏头痛的方法以及用于合成所述化合物的中间体和方法。
本发明属于偏头痛以及被认为是由CGRP介导的其它神经病学疾病和障碍的预防和治疗领域(参见例如S.Benemei等人,Current Opinion in Pharmacology,9,9-14(2009))。偏头痛是全世界数百万人遭受的一种使人衰弱的疾病。偏头痛的治疗选择包括曲坦类药物，例如舒马普坦和佐米曲普坦。令人遗憾地，目前已获批准的患者使用的药物并不总能提供有效的治疗，并且这些药物可能与各种不适当的副作用例如头晕、感觉异常和胸部不适有关。此外，曲坦类药物具有某些心血管问题，使禁忌用于患有严重潜在心血管疾病或未控制的高血压的患者(参见T.W.Ho等人,The Lancet, 372,2115-2123(2008))。因此，在预防和治疗偏头痛方面存在重大的未满足的需求。需要CGRP拮抗剂提供某些神经病学疾病例如偏头痛的更有效的治疗或预防。
美国专利No.4,960,785公开了作为醛糖还原酶抑制剂用于控制某些慢性糖尿病并发症的某些2-氧代-二氢吲哚化合物。另外，T.Ooi等人,J Am. Chem.Soc.,135(50),18706-18709(2013)公开了通过具有3-取代的羟吲哚的外消旋2,2-二取代氮丙啶的催化开环烷基化在四取代的手性碳上的不对称取代。
本发明提供了作为CGRP受体拮抗剂的某些新化合物。此外，本发明还提供了在治疗或预防偏头痛中具有改善的副作用特性的为CGRP受体拮抗剂的某些新化合物。
因此，本发明提供了式II的化合物：
Figure GDA0002319866120000021
其中
Y是CH或N；
Z是CH或N；
条件是当Y是CH时，Z是N，当Y是N时，Z是CH；
X是CH或N；
Q是CH或N；且
R是C1-C3烷基、C3-C5环烷基或CN；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式I的化合物：
Figure GDA0002319866120000022
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了预防患者的偏头痛的方法，其包括给有需要的患者施用有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了治疗患者的偏头痛的方法，其包括给有需要的患者施用有效量的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了拮抗患者的CGRP受体的方法，其包括给有需要的患者施用有效量的式I 或式II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法，特别是用于治疗偏头痛。另外，本发明还提供了式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛。此外，本发明还提供了式 I或式II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗偏头痛或用于预防偏头痛的药剂中的用途。
本发明还提供了药物组合物，其包含式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，其包括将式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本发明还涵盖用于合成式I和式II的化合物的新中间体和方法。
本文所用的术语“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、丙基和异丙基。
本文所用的术语“C3-C5环烷基”是指环丙基、环丁基和环戊基。
本文所用的术语“治疗”包括抑制、减缓、终止或逆转现有的症状或障碍的进展或严重性。
本文所用的术语“预防”是指保护易感某些疾病或障碍例如偏头痛、但目前未患有所述疾病或障碍的症状例如偏头痛症状的患者。
本文所用的术语“患者”是指哺乳动物，特别是人。
本文所用的术语“有效量”是指在单剂量或多剂量施用于患者后给处于诊断或治疗中的患者提供所需作用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量。
作为本领域技术人员，主治诊断医师可以通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果容易地确定有效量。在针对患者确定有效量时，主治诊断医师要考虑许多因素，包括但不限于：患者的种属；其大小、年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病或障碍；疾病或障碍的程度或牵涉情况或严重性；个体患者的响应；所施用的具体化合物；施用方式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选择的给药方案；伴随药物的应用；和其它相关情况。
本发明的化合物通常在宽的剂量范围内有效。例如，每天的剂量通常在约0.01-约20mg/kg体重范围内。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能已经足够，而在另一些情况下，仍然可以使用更大的剂量并具有可接受的副作用，因此上述剂量范围并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
优选将本发明的化合物配制成药物组合物，其通过使化合物生物可利用的任何途径施用，包括口服和透皮途径。最优选地，这类组合物用于口服施用。这类药物组合物及其制备方法在本领域中是公知的。(参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy(D.B.Troy,Editor,第 21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。
式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐特别可用于本发明的预防和治疗方法中，但某些基团、取代基和构型是优选的。下面的段落描述了这类优选的基团、取代基和构型。尽管本发明关注所有各对映体和非对映体以及包括外消旋物在内的所述化合物的对映体混合物，但是具有下面给出的绝对构型的化合物是尤其优选的。应当理解的是，这些优选既适用于本发明的预防和治疗方法，也适用于本发明的新化合物。
优选式III的化合物：
Figure GDA0002319866120000041
或其药学上可接受的盐。
还优选式IV的化合物：
Figure GDA0002319866120000042
或其药学上可接受的盐。另外，还优选其中Q是CH的式I、II、III和IV 的化合物或盐。还优选其中Y是CH且Z是N的式I、II、III和IV的化合物或盐。优选其中R是C1-C3烷基、尤其优选其中R是甲基的式I、II、 III和IV的化合物或盐。
更优选下列化合物：
Figure GDA0002319866120000043
Figure GDA0002319866120000051
和其药学上可接受的盐。
另外，特别优选下列化合物：
Figure GDA0002319866120000052
和其药学上可接受的盐，其中最尤其优选HCl盐和游离碱。
此外，甚至更优选下列HCl盐：
Figure GDA0002319866120000053
另外，尤其优选上述HCl盐的水合形式，包括上述HCl盐的水合形式的晶形，其特征在于在X-射线衍射光谱中在20.7°衍射角2θ处具有主峰以及具有一个或多个选自19.8°、12.9°和14.0°的峰；衍射角的误差为0.2度。
另外，下面的制备中描述的某些中间体可以含有一个或多个氮保护基团。应当理解，根据具体的反应条件和待进行的具体转化的不同，保护基团可以如本领域技术人员所理解的那样变化。保护和脱保护条件是本领域技术人员公知的，并且在文献中有描述(参见例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版,Peter G.M.Wuts和Theodora W. Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007)。
本领域普通技术人员可以在合成本发明化合物的任何适合的点通过例如选择性结晶技术或手性色谱法等方法分离或拆分各异构体、对映体和非对映体(参见例如J.Jacques等人,"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wiley and Sons,Inc.,1981,以及E.L.Eliel和S.H. Wilen,”Stereochemistry of Organic Compounds”,Wiley-Interscience, 1994)。
本发明的化合物的药学上可接受的盐例如盐酸盐可以例如通过在本领域公知的标准条件下使适宜的本发明的化合物的游离碱、适宜的药学上可接受的酸例如盐酸在溶剂例如乙醚中反应形成。另外，这类盐的形成可以在氮保护基脱保护时同时发生。这类盐的形成在本领域中是公知的且被理解的。参见例如Gould,P.L.,“Salt selection for basicdrugs,”International Journal of Pharmaceutics,33：201-217(1986)；Bastin,R.J.,等人“Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New ChemicalEntities,”Organic Process Research and Development,4：427-435(2000)；和Berge,S.M.,等人,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences,66：1-19,(1977)。
一些缩写定义如下：“ACN”是指乙腈；“AcOH”是指冰醋酸；“BOP”是指六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓；“c-Bu”是指环丁基；“c-Pr”是指环丙基；“DCM”是指二氯甲烷；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMEA”是指N,N-二甲基乙胺；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亚砜；“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；“EDTA”是指乙二胺四乙酸；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et”是指乙基；“EtOH”是指乙醇；“HATU”是指六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；“HPLC”是指高效液相色谱法；“HOAT”是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；“HOBt”是指羟基苯并三唑；“hr”是指小时；“HTRF”是指匀相时间分辨荧光(Homogeneous Time ResolvedFluorescence)；“IC50”是指对活性剂产生该活性剂所可能产生的最大抑制响应的50％的浓度；“i-Pr”是指异丙基；IPAm”是指异丙胺；“kPa”是指千帕；“KOtBu”是指叔丁醇钾；“LAH”是指氢化铝锂；“LC-ES/MS”是指液相色谱法电喷雾质谱法；“LDA”是指二异丙基氨基锂；“LDI”是指激光多普勒成像；“min”是指分钟；“Me”是指甲基；“MeOH”是指甲醇；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“NHP”是指非人灵长类动物；“NMP”是指 N-甲基吡咯烷酮或1-甲基吡咯烷酮；“psi”是指磅/平方英寸；“rpm”是指每分钟的转数；“RT”是指室温；“SEM”是指平均值的标准误差；“SFC”是指超临界流体色谱法；“SNAR”是指亲核芳香取代反应；“T3P”是指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物溶液；“t-BuOH”是指叔丁醇；“TEA”是指三乙胺；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“tR”是指保留时间；“U/mL”是指每毫升的单位数。
本发明的化合物或其盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法制备，其中一些在下面的流程、制备例和实施例中进行了举例说明。本领域技术人员认识到，所描述的每种途径的具体合成步骤可以以不同的方式组合或结合来自不同流程的步骤，以制备本发明的化合物或其盐。下面的流程中的每个步骤的产物可以通过本领域公知的常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨和结晶。在下面的流程中，除非另有说明，否则所有取代基均如前所定义。试剂和原料是本领域技术人员容易获得的。下面的流程、制备例、实施例和测定法进一步举例说明本发明，但不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。
流程1
Figure GDA0002319866120000071
在流程1的步骤A中，在低温下，在约1.05当量的有机非亲核性碱例如TEA的存在下，在适合的有机溶剂例如DCM中，用少量过量的丙烯酰氯缓慢地处理约1当量的3-溴吡啶-2-胺。将反应混合物在低温下搅拌约2 hr。然后用适量的水使反应停止，逐渐温热至RT，采用本领域公知的标准技术分离和纯化产物，例如萃取方法，然后溶剂蒸发。例如，用适合的有机溶剂例如DCM和饱和NaHCO3水溶液处理反应混合物，同时搅拌。分离各层，用DCM萃取水层，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到步骤A的产物N-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺，其适合不进一步纯化使用。
在流程1的步骤B中，在强碱的存在下，在适合的极性有机溶剂中，适当保护步骤A中制备的N-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺。例如，在0℃历时45min将约1当量的N-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺滴加入约1.5当量 60％NaH在矿物油中的分散物在NMP中的混悬液中。然后在0-5℃缓慢地加入约1.5当量的2-[(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯在NMP中的溶液，搅拌约4hr，温热至约10℃。然后用饱和NH4Cl水溶液使反应停止，采用本领域公知的标准技术分离和纯化产物，例如萃取方法，然后是色谱法。例如，用适合的有机溶剂例如MTBE处理反应混合物，分离各层；用MTBE 萃取水层，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到步骤B的粗产物。然后通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的有机溶剂混合物例如己烷/乙酸乙酯洗脱，得到步骤B的N-(3-溴吡啶-2-基)-N-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}丙-2-烯酰胺。
在流程1的步骤C中，在氮气气氛下，在适合的非极性溶剂例如甲苯中，用约0.1当量的2,2’-二氮烯-1,2-二基双(2-甲基丙腈和约1.1当量的氢化三正丁基锡处理约1当量的步骤B的N-(3-溴吡啶-2-基)-N-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}丙-2-烯酰胺。然后在约85℃在密封容器中将反应加热约16hr。然后将反应逐渐冷却至RT，采用本领域公知的标准技术分离和纯化产物，例如溶剂除去方法，然后是色谱法。例如，减压蒸发反应混合物，得到步骤C的粗产物。然后通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的有机溶剂混合物例如己烷/乙酸乙酯洗脱，得到纯化的步骤C的3-甲基 -1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
流程2
Figure GDA0002319866120000081
在流程2的步骤A中，可以通过在一系列过渡金属催化剂的存在下氢化而以立体选择性方式还原1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮。例如，在适当密封和抽真空的氢化容器中用约0.00075当量的氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基-kC)-3-甲基 -1,2-丁二胺]钌(II)[(R)-RUCYTM-XylBINAP]和约0.0075当量的KOtBu处理约1当量在适合的极性溶剂例如EtOH:2-丙醇(约1.2mL:1mL)中的1-(6- 溴吡啶-3-基)乙酮。然后给该体系充氢气，在约RT搅拌约6hr。采用本领域公知的标准技术分离和纯化粗产物，例如过滤、溶剂除去和色谱法。例如，过滤反应混合物，减压蒸发，得到步骤C的粗产物。然后通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的有机溶剂混合物例如DCM/MTBE洗脱，得到步骤A的(1S)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇。
在流程2的步骤B中，将步骤A的产物(1S)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇溶于适合的有机溶剂例如DCM，用约1.3当量的适合的有机非亲核性碱例如TEA在约0℃下处理。加入约1.2当量的适合的磺酰化试剂例如甲磺酰氯，采用本领域公知的标准技术例如萃取分离和纯化产物。例如，用水处理反应混合物，分离各层；用DCM将水层萃取2次，合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到步骤B的(1S)-甲磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯，将其不经另外纯化即用于下一步。
流程3
Figure GDA0002319866120000091
在流程3的步骤A中，将约1.1当量的流程1的步骤C的产物3-甲基 -1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和约1当量的流程2的步骤B的产物(1S)-甲磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯溶于适合的极性有机溶剂例如DMF中。在0℃用约1.2当量的适合的无机碱例如Cs2CO3处理反应。将反应混合物逐渐温热至RT，搅拌约16hr。采用本领域公知的标准技术分离和纯化产物，例如萃取方法，然后是闪式色谱法。例如，用适合的有机溶剂例如EtOAc和饱和NaHCO3水溶液处理反应混合物，同时搅拌。分离各层，再用EtOAc萃取水层，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化非对映体的粗混合物，用适合的有机溶剂混合物例如己烷/EtOAc洗脱，然后进行溶剂蒸发，得到步骤A的纯化产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3- 甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2- 酮，为主要非对映体。
在流程3的步骤B中，在适合的压力容器中，将约1当量的步骤A的产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮合并在含有约0.1当量适合的过渡金属催化剂例如乙酸钯(II)、约0.12当量适合的配体例如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁和约2.6当量适合的非亲核性有机碱例如TEA的适合的无水有机溶剂混合物例如ACN:MeOH(3:2)中。密封反应，用一氧化碳净化并加压，加热至约100℃达约3hr。然后将反应混合物冷却至RT，采用本领域公知的标准技术纯化和分离产物，例如过滤、溶剂蒸发和闪式色谱法。例如，过滤反应，蒸发滤液，通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的洗脱液例如己烷/EtOAc梯度洗脱，得到步骤B的纯化产物 5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯。
在流程3的步骤C中，将约1当量步骤B的产物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯溶于适合的有机溶剂例如DCM中，用约20 当量强有机酸例如TFA处理。将反应在RT搅拌约19hr，减压蒸发。用适合的有机溶剂例如DCM和饱和NaHCO3水溶液处理残余物，同时混合。分离各层，用DCM将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。将残余物溶于适合的有机溶剂例如MeOH中，加入适合的碱例如1.5当量乙二胺。将反应在RT搅拌约30min，减压蒸发，采用本领域公知的标准技术分离和纯化产物，例如萃取方法和色谱法。例如，减压蒸发反应残余物，用MeOH和适合的碱例如乙二胺稀释。将得到的混合物在RT搅拌约30min，减压蒸发。用适合的有机溶剂例如DCM和饱和NaHCO3水溶液处理残余物，同时混合。分离各层，用DCM将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到步骤C 的粗产物。然后通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的有机洗脱液例如DCM/EtOAc梯度洗脱，得到步骤C的纯化产物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基 -2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯。
在流程3的步骤D中，将约3当量适合的无机碱例如LiOH加入到约 1当量在适合的溶剂混合物例如THF/水(5:1)中的步骤C的产物 5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基} 吡啶-2-甲酸甲酯中。将反应混合物在RT搅拌约2hr，在适合的有机溶剂与酸水溶液例如DCM和1M HCl之间分配。然后用饱和NaHCO3水溶液将该混合物碱化至pH～2，用适合的有机溶剂混合物例如CHCl3/2-丙醇(3:1) 萃取约5次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到步骤D的产物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸，将其不经纯化即用于下一步。
在流程3的步骤E中，可以采用本领域公知的标准酰胺化合成方法使步骤D的产物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸与不同的胺或胺盐酸盐偶联。例如，可以将约1 当量步骤E的产物与约1.7当量1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐、1.7 当量2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物和5当量 TEA合并在适合的溶剂例如DMF中。将反应混合物在RT搅拌约17hr，然后采用本领域公知的技术分离和纯化产物，例如提取和色谱法。例如，将饱和NaHCO3水溶液加入到反应混合物中，然后用适合的有机溶剂例如DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到步骤E的粗产物。然后可以通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的洗脱液例如DCM/MeOH梯度洗脱，得到步骤E的纯化产物N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺。
流程4
Figure GDA0002319866120000121
在流程4的步骤A中，可以将约1.0-1.2当量Zn(CN)2加入到4-溴-2,6- 二甲基吡啶在含有约5-10mol％适合的过渡金属催化剂/配体复合物例如四 (三苯膦)钯(0)的适合的极性有机溶剂例如DMF中的溶液中。加热约5-18hr 后，将反应混合物冷却至RT，采用本领域公知的标准技术分离和纯化产物，例如萃取方法，然后是溶剂蒸发或色谱法。例如，用适合的有机溶剂例如EtOAc和NH4OH水溶液处理反应混合物，同时混合。分离各层，用 EtOAc萃取水层，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到步骤A的粗产物。然后可以通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的有机溶剂混合物例如己烷/乙酸乙酯洗脱，得到步骤A的产物4-氰基-2,6- 二甲基吡啶。或者，用适合的有机溶剂例如MTBE、然后用碱性(pH～10) 水溶液例如30％NH4OH稀释粗反应混合物，分离各层，再用MTBE萃取水相，用10％NH4OH洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到步骤A的产物4-氰基-2,6-二甲基吡啶，其适合于不另外纯化使用。
在流程4的步骤B中，可以用本领域公知的各种方法还原步骤A的产物4-氰基-2,6-二甲基吡啶，例如，使用还原剂例如LiBH4或NaBH4化学氢化还原或使用过渡金属例如在碳上的Pd(OH)2或Pd氢化。另外，氢化可以在无机酸水溶液的存在下或在适合的有机溶剂例如THF或DMF中进行，得到还原产物，为HCl盐。例如，将步骤A的产物4-氰基-2,6-二甲基吡啶在过量HCl水溶液或HCl的1,4-二
Figure GDA0002319866120000132
烷溶液存在下溶于适合的有机溶剂例如MeOH或EtOH，用5-10％Pd/C处理该溶液。将反应混合物在约 60psi的压力下在RT氢化过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到步骤B的粗产物。随后可以通过本领域技术人员公知的方法沉淀步骤B的产物，例如研磨、结晶或重结晶。例如，可以用沸腾EtOH/EtOAc的混合物处理步骤B的粗产物，直至溶解；随后通过结晶冷却，通过过滤收集产物，可以得到步骤B的产物1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐。或者，可以将粗产物混悬于MeOH/MTBE的混合物中，通过过滤收集得到的固体，即步骤B的产物1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐。
流程5
Figure GDA0002319866120000131
在流程5的步骤A中，将约1当量3-甲基-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶 -2-酮和约1.05当量流程2步骤B的产物(1S)-甲磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯溶于适合的极性有机溶剂例如DMF。在0℃用约1-1.2当量适合的无机碱例如Cs2CO3处理反应。将反应混合物逐渐温热至RT，搅拌约16-48hr。采用本领域公知的标准技术例如萃取方法分离和纯化产物。例如，用适合的有机溶剂例如MTBE和水处理反应混合物，同时混合。分离各层，再用 MTBE萃取水层，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到步骤A的粗产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮，为非对映体混合物。
在流程5的步骤B中，本领域技术人员可认识到，可以通过手性色谱法或通过手性盐例如采用对映体纯的扁桃酸、酒石酸或樟脑磺酸等其它本领域公知的可能性来拆分步骤A的非对映体产物。更具体地，可以将来自步骤A的产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-酮和(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-酮的非对映体混合物溶于适合的有机溶剂例如EtOAc中，用1-1.5 当量(1S)-(+)-10-樟脑磺酸处理。可以将反应混合物加热约30min，在搅拌下冷却至RT过夜，通过本领域中公知的方法例如通过真空过滤收集得到的产物，得到步骤B的产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮,(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，具有高非对映体纯度。
在流程5的步骤C中，可以在本领域公知的条件下将来自步骤B的产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮, (1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐分离为游离碱，例如从碱性水溶液中萃取，可以使该游离碱从适合的有机溶剂中结晶。具体地，将(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮,(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐溶于NaHCO3水溶液，用适宜的有机溶剂例如EtOAc萃取几次。用饱和NaCl 水溶液洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发滤液，得到游离碱，为残余物，使其从MeOH中结晶，通过过滤收集，得到步骤 C的产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -2-酮。
在流程5的步骤D和E中，可以在本领域充分描述的条件下，在适合的有机溶剂中，用过渡金属催化使步骤C的产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮羰基化，任选分离羰基化产物(步骤D)，然后在本领域公知的酰胺化条件下用胺进行直接酰胺化，得到步骤E的酰胺产物。更具体地，在密封的加压反应容器中，在60psi的 CO气氛下，将步骤C的产物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮溶于含有约1.1当量苯酚、约0.01当量 Pd(OAc)2、约0.01当量4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨和约5当量TEA 的甲苯中。将反应混合物在约85℃加热过夜，稍微冷却，将约1.1当量 1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐加入到含有未分离的步骤D的产物 5-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]吡啶-2-甲酸苯酯的反应混合物中。将反应混合物重新密封，加热至约120℃达约1 hr。可以采用本领域公知的标准技术分离和纯化步骤E的产物，例如过滤方法，然后是色谱法。具体地，冷却反应混合物，用适合的有机溶剂例如 EtOAc稀释，用硅藻土床过滤，减压浓缩滤液，得到步骤E的粗产物。然后通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的洗脱液例如丙酮在己烷中的混合物洗脱，得到步骤E的纯化产物N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺。
流程6
Figure GDA0002319866120000151
在流程6的步骤A-E中，可以通过与流程3中所述那些方法类似的方法制备各种取代的{4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基]乙基]苯甲酰基}酰胺。在与流程2步骤B中所述那些条件类似的条件下，由(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(AccelPharmtech)制备必须的流程6步骤A的产物 [(1S)-甲磺酸1-(4-溴苯基)乙基]酯。将该甲磺酸酯在与流程3步骤A中所述的那些条件类似的条件下用流程1步骤C的产物3-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮处理，得到流程6步骤B的产物(3R)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。在流程6步骤C中，可以在与流程3步骤 B中所述类似的条件下，使(3R)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮羰基化，得到 4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯，随后可以通过流程3步骤C中所述类似的方法使内酰胺氮脱保护，得到流程6步骤D的产物4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2- 氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酸。随后在流程6的步骤E中在与流程3步骤D中所述的那些条件类似的条件下皂化，可以得到 4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸。
流程7
Figure GDA0002319866120000161
在流程7步骤A中，可以在碱性条件下，采用本领域充分描述的各种条件使4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(US 2010/0120801)烷基化。例如，可以将约1当量4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮溶于适合的极性有机溶剂例如 DMF，缓慢地用适合的强无机碱例如1当量NaH处理，然后用适合的烷基卤化物例如1当量CH3I处理。将反应混合物搅拌约30min。采用本领域公知的标准技术例如萃取和色谱法分离和纯化产物。例如，用饱和NH4Cl 水溶液稀释反应混合物，用EtOAc萃取。分离各层，分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化得到的残余物，用适合的有机溶剂混合物例如己烷/EtOAc洗脱，然后蒸发溶剂，得到流程7步骤 A的产物4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。可以在分别与流程3步骤A或流程6步骤B中所述的那些条件类似的条件下，用所需的α-甲基吡啶基-或α-甲基苯基-甲磺酸酯使流程7步骤 A的产物4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-酮烷基化，得到流程7步骤B的产物(X＝N、CH)。可以在本领域充分理解的氢化条件下使流程7步骤B的产物(X＝N,CH)脱氯。例如，将流程7 步骤B的产物(X＝N、CH)溶于适合的极性有机溶剂例如MeOH，用适合于氢化的适宜的过渡金属催化剂例如在碳上的5％Pd处理，在本领域公知的条件下进行氢化，例如在氢气气氛下、在20-60psi的压力下氢化。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。粗的脱氯的产物可以就此使用(X＝N)或者可以采用本领域公知的标准技术例如萃取和色谱法(X＝CH)纯化。例如，用饱和 NaHCO3水溶液稀释粗滤液，用适宜的有机溶剂例如DCM萃取，分离各层。用Na2SO4干燥有机萃取物，减压浓缩，通过硅胶闪式色谱法纯化得到的残余物，用适合的有机溶剂混合物例如己烷/EtOAc洗脱，蒸发溶剂后得到流程7步骤C的脱氯产物(X＝CH)。可以通过本领域充分理解的条件暴露流程7步骤C的产物的内酰胺氮。例如，将约1当量流程7步骤C的产物溶于适宜的高沸点有机溶剂例如茴香醚和强有机酸例如TFA的混合物中。将反应混合物在热或微波条件下加热约2-18hr，通过萃取方法得到粗产物，例如用饱和NaHCO3水溶液和适宜的有机溶剂例如DCM的混合物稀释反应混合物。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，过滤，通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用适合的有机溶剂混合物例如 DCM/EtOAc/MeOH(X＝N)或DCM/EtOAc(X＝CH)洗脱，得到流程7步骤 D的产物；在与流程3步骤D(X＝N)或流程6步骤E(X＝CH)中所述那些条件类似的条件下皂化，得到流程7步骤E的所需的酸性产物。
流程8
Figure GDA0002319866120000181
流程8描述了2-取代的-6-甲基-吡啶基甲胺的制备。在流程8步骤A 中，本领域技术人员可以理解，使用格氏试剂、烷基锂、烷基硼酸盐或酯或者烷基锌试剂将2-氯吡啶转化成2-烷基吡啶。例如，在适合的极性溶剂例如NMP或1,4-二
Figure GDA0002319866120000182
烷中或在含有水的适合的有机溶剂例如甲苯、苯或 DMF的双相混合物中，在约0.1-0.2当量过渡金属催化剂例如乙酰乙酸铁 (III)(R＝Et)、Pd(OAc)2的存在下、在适合的膦配体例如三环己基膦四氟硼酸盐或[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(R＝i-Pr、c-Pr、c-Bu、环戊基)的存在下，在约室温至约120℃下，用约1.0-1.5当量适当取代的格氏试剂、烷基硼酸盐或酯或者烷基锌试剂处理约3.0-3.6当量2-氯-6-甲基异烟腈(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2),576-580；2010)，得到流程8步骤A粗的2-烷基产物，可以在本领域公知的条件下对其进行分离和纯化，例如萃取和色谱法。例如，用水稀释反应，用硅藻土床过滤，用适宜的有机溶剂例如EtOAc或DCM萃取滤液。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，通过硅胶闪式色谱法纯化，用己烷或庚烷/EtOAc 洗脱，得到所需的流程8步骤A的产物2-烷基-6-甲基-4-吡啶甲腈。在本领域充分理解的一系列条件下可以将甲腈部分还原成甲胺。例如，可以用过量的阮内镍在20-60psi的氢气气氛下在适合的极性溶剂混合物例如NH3的MeOH溶液中处理所需的约1当量的流程8步骤A的产物2-烷基-6-甲基-4-吡啶甲腈。可以过滤反应混合物，浓缩，将得到的残余物依次与有机溶剂例如甲苯、ACN、MeOH/甲苯和ACN/甲苯的适宜的混合物一起研磨，随后过滤，得到适当取代的(2-烷基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺，为二盐酸盐。或者，可以在本领域公知的条件下分离和纯化得到的粗产物，例如萃取和色谱法，得到适当取代的(2-烷基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺，为游离碱。
流程9
Figure GDA0002319866120000191
流程9描述了式IV的化合物的制备，其中可以在本领域公知的一系列酰胺偶联条件下使适宜的羧酸与适宜的胺偶联。例如，可以按照与流程 3步骤E中所述的方法类似的方法或者可以使用例如EDCI、HOBt、 HOAT、HATU或T3P等在文献中充分描述的偶联剂进行酰胺偶联反应。
流程10
Figure GDA0002319866120000192
流程10描述了6-(氨基甲基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈二盐酸盐的制备。在流程10步骤A中，可以在本领域充分描述的一系列方法下实现2-吡啶-甲酸乙酯的还原。例如，用约1.7当量硼氢化钠的EtOH溶液在RT处理约1当量6- 氯-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(Y＝CH,Z＝N)，得到流程10步骤A的产物(Y＝CH, Z＝N)(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇，其适合于不经另外纯化即使用。本领域技术人员知晓在各种卤化条件下进行卤化，得到烷基卤化物。例如，在约 RT至回流下在适合的有机溶剂例如DCM或CHCl3中用约2当量亚硫酰氯处理约1当量流程10步骤A的产物(Y＝CH,Z＝N)(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇，蒸发溶剂，可以得到所需的流程10步骤B的产物(Y＝CH,Z＝N)2-氯 -6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶，其适合于不经另外纯化即使用。可以使用适合于耐受另外的官能化的各种被保护的胺处理流程10步骤B的产物(Y＝CH, Z＝N)2-氯-6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶。例如，可以在适合的极性溶剂例如DMF中用流程10步骤B的产物(Y＝CH,Z＝N)2-氯-6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶处理约 1当量的邻苯二甲酰亚胺钾。随后用水稀释，可以得到流程10步骤C的固体产物(Y＝CH,Z＝N)2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮，可以通过本领域公知的方法例如过滤对其进行分离。流程10步骤C的产物 (Y＝CH,Z＝N)2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮的氯部分可以被文献中充分描述的各种亲核体置换，例如通过SNAR反应或通过过渡金属介导的方法。例如，在约0.05当量的二氯化[1,1'-双(二苯基膦基) 二茂铁]钯(II)和约0.25当量的元素锌的存在下、在适合的极性有机溶剂例如 DMF或DMSO中、在100-140℃的加热下，用约0.75当量的氰化锌处理约1 当量的流程10步骤C的产物(Y＝CH,Z＝N)2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基] 异二氢吲哚-1,3-二酮。本领域技术人员知晓，可以通过本领域公知的标准技术例如萃取和色谱法分离和纯化这种转化的产物。例如，可以用水稀释冷却的反应混合物，用适合的溶剂例如DCM或EtOAc萃取，依次用NH4OH 和饱和NaCl水溶液洗涤，可以用Na2SO4或MgSO4干燥有机萃取物。可以将得到的粗产物进行硅胶闪式色谱，用适合的有机溶剂混合物例如己烷/乙酸乙酯洗脱，得到流程10步骤D的产物(Y＝CH,Z＝N)6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈。可以本领域技术人员可以实现胺保护基的除去。例如，在适合的极性有机溶剂例如EtOH中在回流处下用用约2当量的水合肼处理约1当量的流程10步骤D的产物(Y＝CH,Z＝N)6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈，在溶剂蒸发后可以得到粗的脱保护的胺。随后可以通过本领域公知的标准方法例如选择性阳离子交换和盐制备来分离和纯化粗品胺。例如，可以使粗品胺通过SCX柱，用 NH3/MeOH混合物洗脱；可以蒸发胺的甲醇溶液级分，将得到的残余物重新溶于MeOH，用2-10当量的HCl在适合的有机溶剂例如Et2O或1,4-二
Figure GDA0002319866120000201
烷中处理所得的溶液，通过过滤收集后得到固体6-(氨基甲基)-4-甲基-吡啶-2- 甲腈二盐酸盐。可以通过类似的方法合成其中Y＝N且Z＝CH的化合物。
制备例和实施例
下面的制备例和实施例进一步举例说明了本发明，代表本发明的化合物的典型合成。试剂和原料可容易地获得或可以容易地由本领域技术人员合成。应当理解，所述制备例和实施例是以举例说明的方式给出的，不限制本发明，并且本领域技术人员可以进行各种调整。
可以通过标准技术例如X-射线分析和与手性-HPLC保留时间的相关性确定本发明的化合物的R-或S-构型。
可以使用
Figure GDA0002319866120000211
HP1100液相色谱系统进行LC-ES/MS。使用与 HP1100HPLC接口的质量选择性检测器四极质谱仪进行电喷雾质谱测定法测量(以正和/或负模式获取)。LC-MS条件(低pH)：柱：
Figure GDA0002319866120000212
Figure GDA0002319866120000213
NX C18 2.1×50mm3.5μm；梯度：5-100％B，3min，然后100％ B，0.75min，或者5-95％B，1.5min，然后95％B，0.25min；柱温：50℃ +/-10℃；流速：1.2mL/min；溶剂A：含有0.1％HCOOH的去离子水；溶剂B：含有0.1％甲酸的CAN；波长214nm。供替代选择的LC-MS条件(高pH)：柱：
Figure GDA0002319866120000214
MS C18柱2.1×50mm,3.5μm；梯度：5％的溶剂A，0.25min，梯度5％-100％溶剂B，3min，和100％溶剂B，0.5min，或10％-100％溶剂B，3min，和100％的溶剂B，0.75min，或5-95％B，1.5min，然后95％B，0.25min；柱温：50℃+/-10℃；流速：1.2mL/min；溶剂A：10mM NH4HCO3 pH9；溶剂B：ACN；波长：214nm。
使用装配有质量选择性质谱仪和
Figure GDA0002319866120000215
自动采样器/级分收集器的
Figure GDA0002319866120000216
1200LC-ES/MS进行制备型反相色谱法。高pH方法在具有 10X 20mm保护柱的75X 30mm
Figure GDA0002319866120000217
5μ粒径柱上进行。流速为85mL/min。洗脱液是10mM碳酸氢铵(pH 10)的乙腈溶液。
使用Bruker AVIII HD 400MHz NMR分光光度计或Varian VNMRS 400MHz NMR分光光度计以CDCl3或(CD3)2SO溶液的形式获得NMR谱，以ppm报告，使用残留溶剂[CDCl3,7.26ppm；(CD3)2SO,2.05ppm]作为参比标准品。当报告峰多样性时，可以使用下列缩写：s(单峰)，d(双峰)， t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br-s(宽单峰)，dd(双联双峰)，dt(双联三重峰)。当报告时，偶合常数(J)以赫兹(Hz)报告。
X-射线粉末衍射：结晶固体的XRD谱 在装配有
Figure GDA0002319866120000222
) 和Vantec检测器的Bruker D4 Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得，在 50kV和50mA下操作。样品在2θ为4与40°之间扫描，步长以2θ计为 0.009°，扫描速度为0.5秒/步，0.6mm发散，5.28固定防散射和9.5mm检测器狭缝。将干燥的粉末装在石英样品架上，使用载玻片获得光滑的表面。在环境温度和相对湿度下收集晶型衍射谱 。在结晶学领域中公知的是，对于任何给定的晶形，衍射峰的相对强度可能由于诸如晶体形态和习性等因素所导致的优选取向而变化。在存在优选取向的影响的情况下，峰强度改变，但是多晶型物的特征峰位不变。参见，例如The United States Pharmacopeia#23,National Formulary#18,1843-1844页,1995。此外，在结晶学领域中还公知的是，对于任何给定的晶形，角峰位置可能略有变化，例如，由于对样品进行分析的温度或湿度的变化、样品置换或者存在或不存在内标，峰位可能移动。在目前的情况下，以2θ计±0.2的峰位变化将考虑到这些潜在的变化，而不妨碍所给出的晶形的清楚识别。晶形的确认可基于区别峰(以°2θ为单位)的任何独特组合，典型地是较显著的峰。在环境温度和相对湿度下收集的晶形衍射谱 基于在8.85和26.77度2θ下的NIST 675标准峰进行调整。
制备例1
N-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-烯酰胺
Figure GDA0002319866120000221
流程1步骤A：将3-溴吡啶-2-胺(100.0g,578.0mmol)和TEA(82mL, 588.0mmol)在DCM(2.8L)中的溶液冷却至-78℃。历经2hr滴加在DCM (200mL)中的丙烯酰氯(47.5mL,584.0mmol)。将反应混合物在-75℃搅拌 2hr。加入水，然后加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到固体。向该固体中加入DCM(200mL) 和MTBE(600mL)，将混合物减压浓缩至约300mL。过滤得到的灰白色固体，真空干燥过夜，得到标题化合物(97.1g,74％收率)。LC-ES/MS(m/z，79Br/81Br)：227.0/229.0(M+H).
制备例2
N-(3-溴吡啶-2-基)-N-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}丙-2-烯酰胺
Figure GDA0002319866120000231
流程1步骤B：在0℃将在NMP(800mL)中的N-(3-溴吡啶-2-基)丙-2- 烯酰胺(42g,185.0mmol)历时45min加入到NaH(60％,在矿物油中,11.1 g,277.0mmol)在NMP(800mL)中的混悬液中，在0-5℃搅拌30min。历时30min在0-5℃滴加2-[(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯(50mL,280.0 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌4hr，然后温热至10℃。在10℃下15 min后，加入饱和NH4Cl水溶液和水，用MTBE萃取混合物。合并有机层，依次用水、然后用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用己烷/EtOAc(梯度1:0-3:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(48.0g,73％收率)。LC-ES/MS(m/z,79Br/81Br):357.0/359.0(M+H).
制备例3
3-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure GDA0002319866120000232
流程1步骤C：向N-(3-溴吡啶-2-基)-N-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}丙-2-烯酰胺(2.17g,6.1mmol)在甲苯(61mL)中的溶液中加入2,2’-二氮烯-1,2-二基双(2-甲基丙腈)(0.100g,0.61mmol)和氢化三-正丁基锡(1.94g, 6.7mmol)。用氮气净化反应混合物，加热至85℃达16hr。将混合物冷却至RT，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用己烷/EtOAc(梯度1:0-1:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(1.08g,64％收率)。LC-ES/MS(m/z)：279.0(M+H).
制备例4
(1S)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇
Figure GDA0002319866120000241
流程2步骤A：将在氮气下的氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基-kC)-3-甲基-1,2- 丁二胺]钌(II)(103mg,0.087mmol)和KOtBu(1.0M的t-BuOH溶液,0.88 mL,0.88mmol)在无水2-丙醇(15mL)中的溶液中加入到在氮气下、在600 mL Parr高压釜中的1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(23.5g,117.0mmol)在无水 EtOH(100mL)/无水2-丙醇(85mL)中的溶液中。密封高压釜，抽真空，用氢气加压至207kPa，在RT搅拌约6hr。减压浓缩反应混合物，得到固体残余物，真空干燥过夜。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用DCM/MTBE (梯度9:1-3:1)洗脱，得到标题化合物(23.7g,94％收率)。LC-ES/MS(m/z，79Br/81Br)：202.0/204.0(M+H)。手性HPLC显示99.3％ee；tR＝6.32min [254nm；LC柱：
Figure GDA0002319866120000243
OD-H 4.6x 150mm；5.0μL注射；10％2-丙醇的庚烷溶液(包含0.2％DMEA)；柱温：25℃；流速：1.0mL/min]。
制备例5
(1S)-甲磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯
Figure GDA0002319866120000242
流程2步骤B：在0℃向搅拌着的(1S)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇(3.00g, 14.8mmol)和TEA(2.69mL,19.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.38mL,17.8mmol)。在0℃下2hr后，加入水和DCM，分离各层。用DCM萃取水层。合并有机层，依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥；过滤，减压浓缩，得到标题化合物(4.13g, 99％收率)。LC-ES/MS(m/z,79Br/81Br)：280.0/282.0(M+H).1H NMR (CDCl3)δ1.74(d,J＝6.6Hz,3H),2.93(s,3H),5.76(q,J＝6.6Hz,1H),7.54(d, J＝8.3Hz,1H),7.62(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H).
制备例6
(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基] 甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(主要非对映体)和 (3S)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(次要非对映体)
Figure GDA0002319866120000251
流程3步骤A：在氮气下、在0℃向搅拌着的3-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(4.99g,90％纯度, 16.1mmol)和(1S)-甲磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯(4.12g,14.7mmol)在 DMF(74mL)中的溶液中加入Cs2CO3(5.75g,17.6mmol)。用氮气充分净化反应混合物，逐渐温热至RT。在RT搅拌16hr后，加入EtOAc和饱和水溶液NaHCO3，分离各层。再用EtOAc萃取水层，合并有机层，用 Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到红色油状物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用己烷/EtOAc(9:1-3:2)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(4.61 g,65％收率)，其是主要对映体，被第一个洗脱下来，还得到第二个被洗脱下来的次要对映体(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(0.34g,5％收率)。
主要非对映体：LC-ES/MS(m/z，79Br/81Br)：462.0/464.0(M+H).1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s,9H),0.90-1.03(m,2H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),1.35 (s,3H),3.30(q,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.64(m,2H),5.19-5.25(m,2H),6.94 (dd,J＝5.2,7.3Hz,1H),7.05(dd,J＝1.6,7.3Hz,1H),7.33(dd,J＝2.5,8.2 Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(dd,J＝1.6, 5.2Hz,1H).
次要非对映体：LC-ES/MS(m/z，79Br/81Br)：462.0/464.0(M+H).1H NMR(CDCl3)δ-0.03(s,9H),0.81-0.96(m,2H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H), 1.47(s,3H),3.30(q,J＝7.2Hz,1H),3.34-3.40(m,2H),4.96-5.02(m,2H), 7.03(dd,J＝5.3,7.3Hz,1H),7.06(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.3 Hz,1H),7.61(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.5Hz,1H),8.22(dd,J＝ 1.6,5.3Hz,1H).
制备例7
5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000261
流程3步骤B：将乙酸钯(II)(227mg,0.961mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(670mg,1.17mmol)、(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基 -1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 (4.61g,9.58mmol)、无水MeOH(40mL)、无水ACN(60mL)和TEA (3.5mL,25mmol)合并在带有机械搅拌器的300mL Parr高压釜中。密封高压釜，用CO净化，用CO加压至689kPa，加热至85℃，同时搅拌。在100℃下3hr后，将反应混合物冷却至室温，过滤。减压浓缩滤液，得到固体残余物。将残余物混悬于EtOAc(200mL)，再次过滤。减压浓缩滤液，得到橙色残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化橙色残余物，用己烷/EtOAc (梯度7:3-8:2)洗脱，将所需的级分蒸发溶剂后得到标题化合物(3.69g,86％收率)。LC-ES/MS(m/z)：442.2(M+H)。通过手性SFC(柱：Lux Cellulose-4；洗脱液：20:80,MeOH:CO2；流速：5mL/min,UV 225nm)分析该物质，显示98.3％ee，对应于第一个洗脱的异构体，tR＝1.33min.
制备例8
5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基} 吡啶-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000271
流程3步骤C：在RT向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯(3.67g,8.21mmol)在DCM(27.4mL)中的溶液中加入TFA(12.4 mL,164.0mmol)。19hr后，减压浓缩该溶液，得到残余物。将残余物在 DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离各层。用DCM将水层萃取2 次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。向残余物中加入MeOH(109mL)和乙二胺(0.826mL,12.3mmol)。30min后，减压浓缩该溶液，得到残余物。加入DCM和饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用DCM将水层萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用DCM/EtOAc(梯度1:0-0:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(1.80g,70％收率)。LC-ES/MS (m/z)：312.0(M+H).
制备例9
5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基} 吡啶-2-甲酸
Figure GDA0002319866120000272
流程3步骤D：在RT向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.80g,5.78mmol)在THF (28.9mL)中的溶液中加入LiOH(415mg,17.3mmol)在水(5.8mL)中的溶液。2hr后，用DCM和1.0MHCl稀释反应混合物。加入NaCl至饱和，然后在RT缓慢地加入饱和NaHCO3水溶液，直至混合物达到pH～2。分离各层，用CHCl3/2-丙醇(3:1)将水层萃取5次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(1.71g,99％收率)。LC-ES/MS (m/z)：298.0(M+H).
制备例10
5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸
Figure GDA0002319866120000281
在RT向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基] 甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯(16.25g, 36.8mmol)在MeOH(162mL)和水(32.5mL)中的溶液中加入LiOH(2.64g, 110.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌1hr，加入1.0M HCl(115mL,115.0 mmol)。用EtOAc和水稀释混合物，分离各层。用EtOAc萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，得到标题化合物(16.2g,定量收率)，其适合于不经另外纯化即使用。LC-ES/MS(m/z)： 428.2(M+H).
制备例11
N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2- 甲酰胺
Figure GDA0002319866120000282
在RT下历经10min向搅拌着的5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基] 乙基}吡啶-2-甲酸(16.2g,37.9mmol)和1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐(7.20g,41.7mmol)在DMF(162mL)中的溶液中分三份加入二异丙基乙基胺(39.6mL,227.0mmol)和BOP(19.4g,41.7mmol)。将反应混合物在 RT搅拌1.5hr，加入1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐(1.4g,8.1 mmol)。将反应混合物在RT搅拌45min，加入BOP(3.6g,8.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌1hr，用MTBE和水稀释。分离各层，用MTBE 萃取水层。合并有机层，用水洗涤2次，过滤，减压浓缩，真空干燥，得到标题化合物(15g,72％收率)。LC-ES/MS(m/z)：546.2(M+H).
制备例12
2,6-二甲基吡啶-4-甲腈
Figure GDA0002319866120000291
流程4步骤A：向在氮气、RT下搅拌着的4-溴-2,6-二甲基吡啶(5.09g, 26.5mmol)和DMF(40mL)的混合物中加入氰化锌(3.82g,31.9mmol)。使氮气通过搅拌着的混悬液鼓泡15min，加入四(三苯膦)钯(0)(1.54g,1.33 mmol)。在120℃将反应混合物加热5.5hr后，将混合物冷却至RT，用 EtOAc(150mL)稀释。通过纸过滤除去固体，用EtOAc(50mL)洗涤滤饼。依次用15％NH3水溶液(2×50mL)、水(50mL)和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机滤液和洗液，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用己烷/乙酸乙酯(梯度9:1-1:1)洗脱。合并纯色谱级分，减压浓缩，得到标题化合物(2.79g,77％收率)。1H NMR (CDCl3)：δ2.61(s,6H),7.21(s,2H).
用于制备例12的供替代选择的方法
2,6-二甲基吡啶-4-甲腈
流程4步骤A：在装配有机械搅拌器、回流冷凝器和N2入口的3颈圆底烧瓶中将4-溴-2,6-二甲基吡啶(235.0g,1263.1mmol)溶于无水DMF(250 mL)，使N2通过溶液鼓泡20min。在N2下将部分该溶液(～150mL)通过套管转移至另一个漏斗。将氰化锌(150.0g,1277.4mmol)和四(三苯膦)钯(0) (15.0g,13.0mmol)加入到反应混合物中，通过使N2鼓泡入混合物15min 吹扫。将反应混合物加热至90℃。历时30min滴加4-溴-2,6-二甲基吡啶的DMF溶液，持续加热过夜。将混合物冷却至RT，加入MTBE(～2L)，然后加入水(1.5L)和30％NH4OH水溶液(800mL)；将得到的混合物在RT 搅拌30min。分离各层，用MTBE(～2L)将水层萃取1次；合并有机相，用10％NH4OH水溶液(2L)洗涤1次，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发滤液，得到粗品标题化合物(153g,91.7％收率)，为浅黄色固体，其中污染有～10％三苯膦副产物，其适合于不经另外纯化即使用。1H NMR(CDCl3)：δ2.61(s,6H),7.21(s,2H).
制备例13
1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐
Figure GDA0002319866120000301
流程4步骤B：将2,6-二甲基吡啶-4-甲腈(2.26g,16.7mmol)在EtOH (40mL)中的溶液中加入到10％在碳上的Pd(405mg)、EtOH(10mL)和浓 HCl水溶液(6.9mL)的混悬液中。将反应容器抽真空，充氮气，导入H2(55 psi)，同时在RT搅拌随后的反应混合物16hr。通过硅藻土过滤反应混合物。用MeOH洗涤滤饼，浓缩合并的滤液/洗液，得到黄色固体。将粗物质与沸腾的30％EtOH/EtOAc一起研磨，冷却至RT，通过过滤收集，得到标题化合物(2.64g,75％收率)。LC-ES/MS(m/z)：137.0(M+H).
用于制备例13的供替代选择的方法
1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐
流程4步骤B：分两批进行如下操作，在完全氢化反应后合并两个批次：将2,6-二甲基吡啶-4-甲腈(77.39g,527.0mmol)加入到装配有机械搅拌器的含有10％Pd/C(45.8g)在MeOH(800mL)和4M HCl二
Figure GDA0002319866120000302
烷溶液(500 mL)的混合物的2L Parr高压釜中。密封高压釜，用N2、随后用H2充分净化得到的混合物，用H2加压至60psi，同时在RT搅拌过夜。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。将MeOH(～250mL)加入到得到的残余物中，搅拌15hr，缓慢地加入MTBE(2.5L)。将混合物在RT搅拌1hr，过滤，用 MTBE(1L)洗涤固体。在RT真空干燥固体过夜，得到标题化合物，为浅黄色固体(217.0g,91.6％收率,两次操作合并)，其适合于不经另外纯化即使用。LC-ES/MS(m/z)：137.2(M+H),92.5％纯度,其中存在7.5％三苯膦杂质(1.57min,m/z：263.0).
制备例14
(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和
(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure GDA0002319866120000311
流程5步骤A：在装配有机械搅拌器、回流冷凝器和N2入口的3颈圆底烧瓶中通过历时约30min使N2鼓泡将3-甲基-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(109g,735.69mmol)和[(1S)-甲磺酸1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]酯(207g, 738.92mmol)在无水DMF(1100mL)中的溶液净化。将得到的溶液冷却至 0℃，分份加入Cs2CO3(240g,736.59mmol)。再通过使N2鼓泡15min净化该混合物，在约0℃搅拌约40hr。用水(4L)和MTBE(3L)稀释反应混合物。依次用水和5％LiCl水溶液洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为～5:1比例的非对映体混合物(183.2g, 75％收率)。LC-ES/MS(m/z，79Br/81Br)：332.0,334.0(M+H).
制备例15
(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮,(7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基)甲磺酸盐；(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基) 乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮,(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐
Figure GDA0002319866120000321
流程5步骤B：在装配有机械搅拌器、回流冷凝器和N2入口的3颈圆底烧瓶中将(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-酮和(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-酮的非对映体混合物(183.2g,553.5mmol)在EtOAc(1.3L)中的溶液加热至50℃。加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(171.0g,736.1mmol)，将反应混合物在回流下加热30min，然后冷却至RT，搅拌过夜。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤滤饼，真空干燥得到的白色固体，得到标题化合物(288.3 g,92.5％收率)。LC-ES/MS(m/z，79Br/81Br)：332.0,334.0(M+H).来自在饱和NaHCO3水溶液中的混悬液的EtOAc-萃取的等分试样的手性HPLC (
Figure GDA0002319866120000322
AD-H,4.6x 150mm,含有0.2％DMEA的100％EtOH,1 mL/min,运行12min,254nm)：tR＝7.66min,>96％ee.
制备例16
(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
Figure GDA0002319866120000323
流程5步骤C：将(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮,(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(288.3g,512.01mmol)在 NaHCO3水溶液(371g,4416.4mmol,6L H2O)和5L EtOAc的混合物中搅拌。将得到的双相混合物在RT搅拌约45min，分离各层，再用EtOAc(4L) 萃取水相。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的EtOAc相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。使得到的残余物从MeOH(～1.7L)中结晶，通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物(244.4g,59.7％收率)，为白色结晶性固体。LC-ES/MS(m/z，79Br/81Br)：332.0,334.0(M+H)。手性HPLC (
Figure GDA0002319866120000324
AD-H,4.6x 150mm,含有0.2％DMEA的100％EtOH,1 mL/min,运行12min,254nm)：tR＝7.66min,>98％ee.
制备例17
2-乙基-6-甲基吡啶-4-甲腈
Figure GDA0002319866120000331
流程8步骤A：将溴化乙基镁(18ml,17.7mmol)分份加入到2-氯-6-甲基异烟腈(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2),576-580；2010) (1.5g,9.8mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)、THF(10mL)和乙酰乙酸铁 (III)(521mg,1.47mmol)的混合物中，同时在氮气、RT下搅拌。浓缩反应混合物以除去大部分THF，用水骤冷。用乙酸乙酯萃取水层。依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用15％己烷/乙酸乙酯洗脱。合并纯色谱级分，减压浓缩，得到标题化合物(0.53g,37％)。LC-ES/MS (m/z)：147.2(M+H).
制备例18
1-(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐
Figure GDA0002319866120000332
流程8步骤B：将2-乙基-6-甲基吡啶-4-甲腈(0.37g,2.5mmol)在2M NH3(2mol/l)的MeOH溶液(12.5mL)中的溶液加入到阮内镍(0.5g)在2M NH3的MeOH溶液(12.5mL)中的混悬液中。用氮气净化反应容器，导入 H2(60psi)，同时在40℃振摇随后的反应混合物15分钟。再用H2(60psi) 给反应混合物加压，持续振摇4hr。过滤反应混合物。用过量的3N HCl的MeOH溶液稀释粗物质，浓缩，得到绿色油状物。研磨粗油状物，用如下溶剂依次浓缩：甲苯、乙腈、甲醇/甲苯和乙腈/甲苯，除去溶剂后得到标题化合物，为绿色固体。LC-ES/MS(m/z)：151.0(M+H).
制备例19
2-环丙基-6-甲基-吡啶-4-甲腈
Figure GDA0002319866120000341
流程8步骤A：将2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲腈(J.Med.Chem.,59(1), 313-327,2016,2.0g,12.7mmol)、环丙基硼酸(1.84g,20.3mmol)和K3PO4 (5.56g,25.4mmol)在甲苯(40mL)和水(2mL)的混合物中形成浆液。加入 Pd(OAc)2(291mg,1.27mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(946mg,2.554 mmol)，将反应混合物在氮气囊下于110℃加热16hr。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(50mL)稀释，用硅藻土床过滤。用饱和NaCl水溶液洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到琥珀色油状物。通过硅胶闪式色谱法纯化得到的残余物，历时30min用2-20％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(1.66g,82％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.05-1.06(m,4H)2.03-2.09(m,1H),2.54(s,3H),7.11 (s,1H),7.14(s,1H).
制备例20
(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二盐酸盐
Figure GDA0002319866120000342
流程8步骤B：按照与制备例18中所述类似的方式还原2-环丙基-6-甲基 -吡啶-4-甲腈(2.52g,15.9mmol)，得到标题化合物(3.57g,95％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：163.0(M+H).
制备例21
2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000343
在氮气下在冰/水浴中，在搅拌的同时将氯化异丙基镁的THF溶液 (2.0M,7.53mL,15.1mmol)历时8分钟滴加到2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(1.92g,10.0mmol)、MnCl2(0.065g,0.502mmol)和THF(25mL)的混合物中。在冷浴中搅拌4hr后，用饱和NH4Cl水溶液使反应停止，用EtOAc (2×50mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到琥珀色油状物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用己烷/乙酸乙酯(梯度50:1-2:1)洗脱。合并纯色谱级分，减压浓缩，得到标题化合物(0.683g,35％收率)。1HNMR(CDCl3)：δ1.34(d,J＝6.9Hz, 6H),2.63(s,3H),3.12-3.19(m,1H),3.96(s,3H),7.54(s,1H),7.56(s,1H).
制备例22
2-[(2-异丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮
Figure GDA0002319866120000351
在RT将硼氢化钠(0.231g,6.01mmol)加入到2-异丙基-6-甲基-吡啶-4- 甲酸甲酯(0.683g,3.53mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中。搅拌过夜后，减压除去溶剂，用饱和NaCl水溶液稀释剩余的油状物，用EtOAc(2×50mL) 萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤，减压浓缩，得到652mg粗品 (2-异丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲醇，为琥珀色固体。将该粗品醇溶于DCM(20 mL)，用亚硫酰氯(0.514mL,7.02mmol)处理。在RT搅拌4hr后，减压浓缩反应混合物；溶于甲苯，再浓缩(2×)。将粗品烷基氯溶于DMF(10mL)，加入邻苯二甲酰亚胺钾(1.32g,7.02mmol)。将混悬液在RT搅拌3.5hr，用水(100mL)稀释。将得到的混悬液在RT搅拌1小时，通过过滤收集固体。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用DCM/乙酸乙酯(梯度50:1-4:1)洗脱。合并纯色谱级分，减压浓缩，得到标题化合物(0.332g,32％收率)。1H NMR (CDCl3)：δ1.29(d,J＝6.9Hz,6H),2.51(s,3H),3.06-3.08(m,1H),4.80(s, 2H),6.96(s,1H),7.00(s,1H),7.76-7.79(m,2H),7.89-7.92(m,2H).
制备例23
(2-异丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺
Figure GDA0002319866120000361
在RT将肼一水合物(0.70mL,1.41mmol)加入到2-[(2-异丙基-6-甲基 -4-吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮(0.332g,1.13mmol)和EtOH(10mL) 的混悬液中。回流1.5hr后，将反应混合物冷却至RT，通过纸过滤除去固体。用EtOH(10mL)洗涤滤饼，减压浓缩合并的滤液/洗液，得到标题化合物(0.179g,96％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.31(d,J＝6.8Hz,6H),1.56-1.63(bs,2H),2.54(s,3H),3.02-3.09(m,1H),3.86(s,2H),6.95(s,2H).
制备例24
2-环丁基-6-甲基-吡啶-4-甲腈
Figure GDA0002319866120000362
流程8步骤A：将溴化环丁基锌(0.5M的THF溶液,3.28mmol)滴加到脱气的2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲腈(1.64mmol,)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.164mmol)在1,4-二
Figure GDA0002319866120000364
烷中的溶液中。加热至80℃达1hr，然后冷却至RT。加入水(5mL)，快速搅拌5分钟。通过硅藻土过滤除去固体。用 EtOAc洗涤，分离各层。用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化得到的残余物，用10-30％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(232mg,82％)。 LC-ES/MS(m/z)：173.0(M+H).
制备例25
(2-环丁基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二盐酸盐
Figure GDA0002319866120000363
流程8步骤B：基本上通过制备例18中所述的方法使用2-环丁基-6- 甲基-吡啶-4-甲腈制备了标题化合物。LC-ES/MS(m/z)：177.0(M+H).
制备例26
2-环戊基-6-甲基-吡啶-4-甲腈
Figure GDA0002319866120000371
流程8步骤A：基本上通过制备例24中所述的方法使用溴化环戊基锌制备看标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ1.62-1.78(m,4H),1.78-1.89(m, 2H),2.00-2.14(m,2H),2.57(s,3H),3.09-3.25(m,1H),7.16(s,1H),7.19(s, 1H).
制备例27
(2-环戊基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺
Figure GDA0002319866120000372
流程8步骤B：基本上通过制备例18中所述的方法使用2-环戊基-6- 甲基-吡啶-4-甲腈制备了标题化合物。LC-ES/MS(m/z)：191.0(M+H).
制备例28
4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
Figure GDA0002319866120000373
流程7步骤A：向4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-6-酮(US 2010/0120801,6.02g,18.8mmol)在DMF(37.7mL)中的溶液中缓慢地加入NaH(60％,在矿物油中,753mg,18.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌30min。滴加CH3I(1.17mL,18.8mmol)，将反应混合物在RT 搅拌30min。加入饱和NH4Cl水溶液和EtOAc，分离各层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到固体残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用己烷/EtOAc(梯度9:1-1:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(1.30g,20％)。LC-ES/MS(m/z35Cl/37Cl)：334.0/336.0(M+H).
制备例29
4-[(1S)-1-羟基乙基]苯甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000381
将乙酸钯(II)(335mg,1.49mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(993mg,1.79mmol)、(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(3.0g,14.9mmol)、无水ACN(100mL)、无水MeOH(70mL)和TEA(5.2mL,37mmol)合并在装配有机械搅拌器的 300mL Parr高压釜中。密封高压釜，用CO2净化，用CO2加压至689kPa，在搅拌的同时加热至100℃。在100℃下6hr后，将反应混合物冷却至室温，过滤。减压浓缩滤液，得到固体残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用己烷/EtOAc(梯度9:1-1:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(2.7g, 100％)。LC-ES/MS(m/z)：181.2(M+H).
制备例30
4-{(1S)-1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}苯甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000382
在0℃向搅拌着的4-[(1S)-1-羟基乙基]苯甲酸甲酯(6.16g,34.2mmol) 和TEA(7.15mL,51.3mmol)在DCM(51mL)中的溶液中加入甲磺酰氯 (3.17mL,41.0mmol)。在0℃下1hr后，加入水和DCM，分离各层。用 DCM萃取水层。合并有机层，依次用饱和NaHCO3水溶液且然后用饱和 NaCl洗涤；用Na2SO4干燥；过滤，减压浓缩，得到标题化合物(8.71g,99％收率)。1HNMR(CDCl3)δ1.73(d,J＝6.7Hz,3H),2.80(s,3H),3.93(s,3H), 5.77(q,J＝6.7Hz,1H),7.47-7.49(m,2H),8.06-8.09(m,2H).
制备例31
4-{(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000391
流程7步骤B(X＝CH)：在氮气、0℃下向搅拌着的4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(3.68g,10.9mmol) 和4-{(1S)-1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}苯甲酸甲酯(2.82g,10.9mmol)在 DMF(54.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(4.26g,13.1mmol)。用氮气充分净化反应混合物，历时19hr逐渐从0℃温热至RT，同时进行搅拌。加入 DCM和饱和NaHCO3水溶液，分离各层。再用DCM萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用己烷/EtOAc(梯度1:0-1:1)洗脱。合并纯色谱级分，蒸发溶剂后得到标题化合物(3.38g,61％收率)，为15:1比例的非对映体。 LC-ES/MS(m/z35Cl/37Cl)：496.0/498.0(M+H).
减压浓缩不纯的色谱级分，通过硅胶闪式色谱法再次纯化，用 DCM/EtOAc(梯度1:0-9:1)洗脱，蒸发溶剂后得到另外的标题化合物(991 mg,18％)，为5:1比例的非对映体。LC-ES/MS(m/z35Cl/37Cl)：496.0/498.0 (M+H).
制备例32
4-{(1R)-1-[(5R)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000401
流程7步骤C(X＝CH)：将钯(5％在碳上,24mg,0.23mmol)、 4-{(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(0.2g,0.4mmol,15:1dr)、无水 MeOH(10mL)和TEA(0.2mL,1mmol)合并在70mL Parr摇瓶中。密封 Parr摇瓶，用N2净化，用H2净化，用H2加压至138kPa。在RT振摇反应混合物70min，然后过滤反应混合物。
将钯(在5％碳上,294mg,2.76mmol)、4-{(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(3.1g,6.0mmol,15:1dr)、无水MeOH(150mL)和TEA(2.0mL, 14.3mmol)合并在500mL Parr摇瓶中。密封Parr摇瓶，用N2净化，用 H2净化，用H2加压至138kPa。在RT振摇反应混合物80min，然后过滤反应混合物。合并来自氢化脱氯反应的两批滤液，减压浓缩，得到残余物。
将钯(5％在碳上,0.10g,0.94mmol)、4-{(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(991mg,1.93mmol,5:1dr)、无水MeOH(50mL)和TEA(0.70mL, 5.0mmol)合并在500mL Parr摇瓶中。密封Parr摇瓶，用N2净化，用 H2净化，用H2加压至138kPa。在RT振摇反应混合物85min，然后过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到残余物。
将来自上述氢化脱氯反应的全部残余物溶于DCM，合并。加入饱和 NaHCO3水溶液，分离各层。用DCM将水层萃取2次。合并有机层，用 Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到固体残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用己烷/EtOAc(梯度4:1-0:1)洗脱。减压浓缩不纯的色谱级分，通过硅胶闪式色谱法重新纯化，用己烷/EtOAc(梯度3:1-0:1)洗脱。合并全部纯色谱级分，减压浓缩，蒸发溶剂后得到标题化合物(2.99g,74％收率)，为单一非对映体。LC-ES/MS(m/z)：462.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ1.18 (d,J＝7.1Hz,3H),1.39(s,3H),3.35(q,J＝7.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.79(s, 3H),3.92(s,3H),4.87(d,J＝14.9Hz,1H),4.92(d,J＝14.9Hz,1H),6.38(dd, J＝2.4,8.4Hz,1H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H), 7.12-7.17(m,2H),7.88-7.92(m,2H),7.94(s,1H),8.78(s,1H).
制备例33
4-{(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基} 苯甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000411
流程7步骤D(X＝CH)：在RT将4-{(1R)-1-[(5R)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯 (1.50g,3.25mmol)在茴香醚(1.77mL,16.3mmol)和TFA(4.92mL,65.0 mmol)中的溶液分成5个等分部分，将每个部分放入一个4mL小瓶。紧密封盖小瓶，在搅拌的同时加热至120℃。6hr后，将反应混合物冷却至RT。将全部小瓶的内容物倾入DCM和饱和NaHCO3水溶液的混合物中，分离各层。用DCM将水层萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用DCM/EtOAc(梯度1:0-0:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(495mg,49％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：312.0(M+H).
制备例34
4-{(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基} 苯甲酸
Figure GDA0002319866120000412
流程7步骤E(X＝CH)：在RT向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3- 二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯(480mg,1.54 mmol)在THF(7.7mL)中的溶液中加入LiOH(111mg,4.63mmol)在水 (1.54mL)中的溶液。18hr后，用DCM和饱和NaCl水溶液稀释反应混合物。在RT缓慢地加入1.0M HCl，直至混合物达到pH～2。分离各层，用CHCl3/2-丙醇(3:1)将水层萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(449mg,98％收率)。LC-ES/MS(m/z)：298.0 (M+H).
制备例35
1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺
Figure GDA0002319866120000421
在500mL Parr摇瓶中将2,6-二甲基吡啶-4-甲腈(2.0g,15.1mmol)在 2.0M NH3的MeOH溶液(75mL)中的溶液中加入到阮内镍(0.5g,9mmol) 在2.0M NH3的MeOH溶液(75mL)中的混悬液中。密封Parr摇瓶，用 N2净化，用H2净化，用H2加压至414kPa。将反应混合物加热至40℃，使其缓慢地冷却至RT，同时振摇18hr。过滤反应混合物，减压浓缩，得到绿色残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用己烷/DCM/IPAm(梯度9:0:1-6:3:1)洗脱。减压浓缩含有产物的色谱级分，通过硅胶闪式色谱法再次纯化，用己烷/DCM/IPAm(45:45:10)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(1.02g,49％收率)。LC-ES/MS(m/z)：137.0(M+H).
制备例36
5-[(1S)-1-羟基乙基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000422
将乙酸钯(II)(180mg,0.762mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(535 mg,0.936mmol)、(1S)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙醇(1.6g,7.9mmol)、无水MeOH (40mL)、无水ACN(60mL)和TEA(2.8mL,20mmol)合并在装配有机械搅拌器的300mL Parr高压釜中。密封高压釜，用CO净化，用CO加压至689 kPa，在搅拌的同时加热至85℃。2hr后，将反应混合物冷却至RT，过滤。减压浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用己烷 /EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.5g,100％收率)。LC-ES/MS(m/z)：182.0 (M+H).
制备例37
5-[(1S)-1-甲基磺酰氧基乙基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000431
在0℃将5-[(1S)-1-羟基乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g,8.3mmol)在DCM (20mL)中与TEA(1.7mL,12mmol)一起搅拌。滴加甲磺酰氯(0.78mL,9.9 mmol)，搅拌2hr。用DCM稀释该溶液，用NaHCO3和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.1g,100％收率)。1H NMR(CDCl3)δ1.77(d,J＝6.7Hz,3H),2.93(s,3H),4.03(s,3H),5.85(q, J＝6.7Hz,1H),7.91(dd,J＝2.2,8.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.76(d, J＝2.2Hz,1H).
制备例38
5-[(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-6-氧代-吡咯并[2,3-c]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000432
流程7步骤B(X＝N)：将4-氯-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-酮(2.0g,6.0mmol)和5-[(1S)-1-甲基磺酰氧基乙基]吡啶 -2-甲酸甲酯(1.86g,7.2mmol)合并在DMF(50ml)中，冷却至0℃，用氮气充分净化。加入碳酸铯(2.35g,1.2mmol)，用氮气充分净化混合物，在0℃搅拌过夜。用EtOAc稀释反应溶液，用水和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用己烷 /EtOAc洗脱，得到标题化合物(2.3g,77％收率)。LC-ES/MS(m/z)：497.0 (M+H).
制备例39
5-[(1R)-1-[(5R)-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-6-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000441
流程7步骤C(X＝N)：将钯(5％在碳上,240mg,2.4mmol)加入到500mL Parr高压釜中，用氮气净化。加入5-[(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-6-氧代-吡咯并[2,3-c]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.2 g,4.4mmol)和MeOH(100mL)。密封高压釜，用氮气净化，然后用氢气净化。用氢气将高压釜加压至414kPa，在RT振摇4hr。过滤反应溶液，减压浓缩，得到标题化合物(2.1g,100％收率)。LC-ES/MS(m/z)：463.2(M+H).
制备例40
5-[(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000442
流程7步骤D(X＝N)：将5-[(1R)-1-[(5R)-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5- 甲基-6-氧代-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(750mg,1.62 mmol)与茴香醚(2.5mL,23mmol)和三氟乙酸(2.5mL,32mmol)一起合并在微波小瓶中。将小瓶加盖，在微波中于140℃加热3hr。用CH2Cl2稀释该溶液，用NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用CH2Cl2/EtOAc/MeOH洗脱，得到标题化合物(250mg,49％收率)。LC-ES/MS(m/z)：313.0(M+H).
制备例41
5-[(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸
Figure GDA0002319866120000451
流程7步骤E(X＝N)：在RT向5-[(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(250mg,0.80mmol)在THF(5mL) 和水(1mL)中的溶液中加入LiOH(58mg,2.4mmol)。将反应混合物在RT 搅拌48hr。用DCM(10mL)稀释该混合物，加入1M HCl达到pH～3。加入饱和NaCl水溶液，用CHCl3/iPrOH(3:1)将混合物萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(188mg,79％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：297.0(M+H).
制备例42
2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000452
在冰/水浴中，在氮气下，将2M氯化异丙基镁的THF溶液(7.53mL, 15.1mmol)历时8分钟滴加到2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(1.92g,10.0 mmol)、MnCl2(65mg,0.5mmol)和THF(25mL)的混合物中，同时进行搅拌。在冷浴中搅拌4小时后，用饱和NH4Cl水溶液使反应停止，用EtOAc (2×50mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到琥珀色油状物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用己烷/乙酸乙酯(梯度50:1-2:1)洗脱。合并纯的色谱级分，减压浓缩，得到标题化合物(0.683g,35％收率)。1HNMR(CDCl3)：δ1.34(d,J＝6.9Hz, 6H)2.63(s,3H),3.12-3.19(m,1H),3.96(s,3H),7.54(s,1H),7.56(s,1H).
制备例43
2-[(2-异丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮
Figure GDA0002319866120000461
在RT将硼氢化钠(231mg,6.0mmol)加入到2-异丙基-6-甲基-吡啶-4- 甲酸甲酯(683mg,3.53mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中。搅拌过夜后，减压除去溶剂，用饱和NaCl水溶液稀释剩余的油状物，用EtOAc(2×50mL) 萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤，减压浓缩，得到652mg粗品 (2-异丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲醇，为琥珀色固体。将粗品醇溶于DCM(20 mL)，用亚硫酰氯(0.51mL,7.02mmol)处理。在RT搅拌4hr后，减压浓缩反应混合物，溶于甲苯，再浓缩(2×)。将粗品烷基氯溶于DMF(10mL)，加入邻苯二甲酰亚胺钾(1.32g,7.02mmol)。将混悬液在RT搅拌3.5小时，用水(100mL)稀释。将得到的混悬液在RT搅拌1hr，通过过滤收集固体。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用DCM/乙酸乙酯(梯度50:1-4:1)洗脱。合并纯的色谱级分，减压浓缩，得到标题化合物(332mg,32％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.29(d,J＝6.9Hz,6H)2.51(s,3H),3.06-3.08(m,1H),4.80 (s,2H),6.96(s,1H),7.00(s,1H),7.76-7.79(m,2H),7.89-7.92(m,2H).
制备例44
(2-异丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺
Figure GDA0002319866120000462
在RT将肼一水合物(0.7mL,1.41mmol)加入到2-[(2-异丙基-6-甲基-4- 吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮(332mg,1.13mmol)和EtOH(10mL)的混悬液中。回流1.5小时后，将反应混合物冷却至RT，通过纸过滤除去固体。用EtOH(10mL)洗涤滤饼，减压浓缩合并的滤液/洗液，得到标题化合物(0.179g,96％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.31(d,J＝6.8Hz, 6H),1.56-1.63(br-s,2H),2.54(s,3H),3.02-3.09(m,1H),3.86(s,2H),6.95(s, 2H).
制备例45
(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇
Figure GDA0002319866120000471
将硼氢化钠(905mg,23.4mmol)一次性加入到溶于EtOH(25mL)的6- 氯-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(2.81g,13.8mmol)的溶液中。将反应混合物在 RT搅拌18hr，减压浓缩。用饱和NaCl水溶液稀释得到的残余物，用EtOAc 萃取2次，用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，其适合于不经另外纯化即使用。LC-ES/MS(m/z35Cl/37Cl)：158.0/160.0 (M+H).
制备例46
2-氯-6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶
Figure GDA0002319866120000472
向在氮气气氛下的(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇(2.3g,13.8mmol)在 DCM(25mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(2mL,27.5mmol)。将反应混合物在RT搅拌4.5hr，减压浓缩，将残余物用甲苯再溶解，再减压浓缩2次，然后于45℃在真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物(2.36g,97％收率)，为亮琥珀色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ2.37(s,3H),4.59(s,2H),7.11(s,1H),7.24(s,1H).
制备例47
2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮
Figure GDA0002319866120000473
在RT在氮气流下将邻苯二甲酰亚胺钾(2.98g,15.8mmol)加入到2-氯 -6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶(2.36g,13.1mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。持续搅拌3.5hr，在RT持续搅拌的同时历经72hr加入另外的邻苯二甲酰亚胺(523mg,2.8mmol)。用水(150mL)稀释反应混合物，将该混合物搅拌 30min。通过真空过滤采集得到的白色沉淀，于35℃在真空烘箱中将固体干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(3.6g,96％收率)。1H NMR (CDCl3)：δ2.29(s,3H),4.94(s,2H),6.92(s,1H),7.04(s,1H),7.73-7.79(m, 2H),7.88-7.93(m,2H).
制备例48
6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0002319866120000481
使氮气通过2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮(1.3g,4.6mmol)、氰化锌(420mg,3.5mmol)、二氯化[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁] 钯(II)(174mg,0.23mmol)和元素锌(76mg,1.2mmol)在DMF(20mL)中的混悬液鼓泡10min。将反应混合物在油浴中于120℃加热5.5hr。将该混合物冷却至RT，用EtOAc(100mL)稀释，通过纸过滤以除去任何不溶物。依次用15％NH4OH水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤滤液；用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化得到的残余物，历时35min用10-60％EtOAc的己烷溶液洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(1.04g,80.5％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ2.39(s,3H),5.00 (s,2H),7.28(s,1H),7.40(s,1H),7.74-7.80(m,2H),7.88-7.94(m,2H).
制备例49
6-(氨基甲基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈二盐酸盐
Figure GDA0002319866120000482
将水合肼(371μL,7.5mmol)加入到6-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(1.04g,3.7mmol)在EtOH(20mL)中的混悬液中，将得到的混合物在回流下加热1.5hr。冷却反应混合物，过滤，减压浓缩滤液。将得到的残余物溶于MeOH(～25mL)，荷载到SCX柱(10g)上，用 1:1MeOH：DCM(30mL)、MeOH(20mL)和2M NH3/MeOH(50mL)洗脱。减压浓缩氨的甲醇溶液级分，得到淡黄色油状物，将其溶于THF(15 mL)，用4N HCl的1,4-二
Figure GDA0002319866120000493
烷溶液(2.5mL)处理。将该混合物在RT搅拌 15min，通过真空过滤收集得到的固体。于45℃在真空烘箱中将结晶滤饼干燥过夜，得到标题化合物(541mg,66％收率)，为浅黄色固体。1HNMR (DMSO-d6)：δ2.41(s,3H),4.22(q,J＝5.6Hz,2H),7.70(s,1H),7.95(s,1H), 8.55(br-s,2H).
制备例50
(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
Figure GDA0002319866120000491
基本上通过制备例45中所述的方法由2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯 (2.4g,12.5mmol)制备，得到了标题化合物(2.0g,97％收率)。1H NMR (CDCl3)：δ2.54(s,3H),4.71(s,2H),7.07(s,1H),7.16(s,1H).
制备例51
2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶
Figure GDA0002319866120000492
基本上通过制备例46中所述的方法由(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇 (1.97g,12.1mmol)制备，得到了标题化合物(2.28g,99.5％收率)。1H NMR (DMSO-d6)：δ2.45(s,3H),4.74(s,2H),7.33(s,1H),7.37(s,1H).
制备例52
2-[(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲基]异二氢吲哚-1,3-二酮
Figure GDA0002319866120000501
基本上通过制备例47中所述的方法由2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶 (2.28g,12mmol)制备，得到了标题化合物(3.67g,98.7％收率)。1H NMR (DMSO-d6)：δ2.41(s,3H),4.77(s,2H),7.21(s,1H),7.30(s,1H),7.85-7.94 (m,4H).
制备例53
4-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0002319866120000502
基本上通过制备例48中所述的方法由2-[(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲基] 异二氢吲哚-1,3-二酮(3.66g,11.9mmol)制备，得到了标题化合物(1.7g, 51.5％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ2.58(s,3H),4.84(s,2H),7.36(s,1H),7.51 (s,1H),7.75-7.81(m,2H),7.88-7.93(m,2H).
制备例54
4-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-甲腈
Figure GDA0002319866120000503
基本上通过制备例49中所述的方法由4-[(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基) 甲基]-6-甲基-吡啶-2-甲腈(1.69g,6.1mmol)制备，得到了标题化合物(379 mg,41％收率)。1HNMR(CDCl3)：δ1.47(br s,2H),2.59(s,3H),3.94(s, 2H),7.36(s,1H),7.53(s,1H).
制备例55
4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000511
向在氮气下于0℃搅拌着的3-甲基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(8.53g,30.6mmol)和 4-{(1S)-1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}苯甲酸甲酯(8.71g,33.7mmol)在DMF (153mL)中的溶液中加入Cs2CO3(12.0g,36.8mmol)。用氮气充分净化反应混合物，在0℃搅拌43hr，逐渐温热至RT。加入DCM和饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用DCM将水层萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，为～5:1的非对映体混合物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用己烷/EtOAc(梯度4:1-3:2)洗脱。减压浓缩不纯的色谱级分，通过硅胶闪式色谱法再次纯化，用己烷/EtOAc(梯度9:1-3:2) 洗脱。合并来自两次色谱纯化的全部纯的级分，蒸发溶剂后得到标题化合物4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯，异构体1(10.16g,75％)。 LC/MS(m/z)：441.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ-0.03(s,9H),0.91-1.03(m, 2H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(s,3H),3.39(q,J＝7.1Hz,1H),3.58-3.68 (m,2H),3.92(s,3H),5.20-5.26(m,2H),6.90(dd,J＝5.2,7.3Hz,1H),7.00 (dd,J＝1.6,7.3Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),7.94-7.98(m,2H),8.19(dd,J＝ 1.6,5.2Hz,1H).
还分离了次要异构体4-{(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯，异构体2(0.80g,6％).LC/MS(m/z)：441.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ -0.06(s,9H),0.73-0.89(m,2H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),1.51(s,3H), 3.23-3.33(m,2H),3.37(q,J＝7.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.87-4.93(m,2H), 6.88-6.92(m,2H),7.01(dd,J＝5.3,7.3Hz,1H),7.58(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H), 7.73-7.76(m,2H),8.18(dd,J＝1.5,5.3Hz,1H).
制备例56
4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基} 苯甲酸甲酯
Figure GDA0002319866120000521
在环境温度下向4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基) 乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯,异构体1(10.16g,23.1mmol)在DCM(154mL)中的溶液中加入TFA(34.9mL, 461mmol)。17hr后，减压浓缩该溶液，得到残余物。向残余物中加入 MeOH(308mL)和乙二胺(1.70mL,25.4mmol)。在RT缓慢地加入5.0M NaOH水溶液，直至混合物达到pH 10。在RT下2hr后，减压浓缩溶液，得到残余物。加入DCM和饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用DCM将水层萃取2次；然后合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用己烷/EtOAc(梯度4:1-0:1) 洗脱。减压浓缩不纯的色谱级分，通过硅胶闪式色谱法再次纯化，用己烷 /EtOAc(梯度4:1-0:1)洗脱。合并来自两次色谱纯化的全部纯的级分，蒸发溶剂后得到标题化合物(5.11g,71％)。LC/MS(m/z)：311.0(M+H)。通过手性色谱法(柱：Chiralpak AD-H 4.6x150mm；洗脱液：90：10,EtOH： ACN(含有0.2％IPAm)；流速：1.0mL/min，UV 225nm)分析该物质，显示>99％ee，对应于第二个洗脱的异构体，tR＝5.42min。
制备例57
4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基} 苯甲酸
Figure GDA0002319866120000522
在环境温度下向4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯(3.92g,12.6mmol)在THF(63.1mL)中的溶液中加入LiOH(907mg,37.9mmol)在水(12.6mL)中的溶液。20hr后，用DCM和饱和NaCl水溶液稀释反应混合物。在RT缓慢地加入1.0M HCl，直至混合物达到pH～2。分离各层，用CHCl3/2-丙醇(3:1)将水层萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(3.73g,100％)。LC/MS(m/z)：297.0(M+H).
实施例1：第一种方法
N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA0002319866120000531
流程3步骤E：在RT向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸(100mg,0.34mmol)和TEA(0.23 mL,1.68mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入1-(2,6-二甲基吡啶-4-基) 甲胺二盐酸盐(105mg,0.504mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(以重量计50％在EtOAc中的溶液,0.343mL,0.57 mmol)。17hr后，加入DCM和饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用DCM 将水层萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(梯度1:0-9:1) 洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(107mg,75％收率)。LC-ES/MS(m/z)： 416.2(M+H)。通过手性SFC(柱：
Figure GDA0002319866120000532
AD-H；洗脱液：40:60, EtOH(含有0.2％IPAm):CO2；流速：5mL/min，UV 225nm)分析该物质，显示97.4％ee，对应于第二个洗脱的异构体，tR＝2.95min.[α]D 20＝-79.32 °(c＝1.0,CHCl3)。
实施例1：第二种方法
N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺
在RT向N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代 -1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基] 乙基}吡啶-2-甲酰胺(15.4g,28.2mmol)在DCM(308mL)中的溶液中分份加入TFA(154mL,2.04mol)。将反应混合物在RT搅拌1.5hr，减压浓缩，真空干燥，得到残余物。将残余物溶于THF(308mL)，分份加入NH4OH (30％NH3的水溶液,154mL)，导致温度升至45℃。将反应混合物冷却至 RT，搅拌40min，用DCM和水稀释。分离各层，用DCM萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤。用DCM再次萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用DCM/EtOAc/MeOH(梯度50:50:0-47.5:47.5:5)洗脱，得到固体。将该固体在真空烘箱中干燥1天。将固体溶于MTBE(600mL) 和EtOAc(100mL)，用水洗涤2次。用EtOAc萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到固体。将该固体在氮气流下干燥3 天，在真空烘箱中干燥1天。将该物质溶于50mL 4:1EtOH:H2O，减压浓缩。将溶解/浓缩操作重复2次，得到固体。将该固体在真空烘箱中干燥约20hr，得到标题化合物(5.9g,50％收率)。通过手性SFC(柱：
Figure GDA0002319866120000541
AD-H；洗脱液：40:60,EtOH(含有0.2％IPAm):CO2；流速：5mL/min，UV 225nm)分析该物质，显示97.4％ee，对应于第二个洗脱的异构体，tR＝2.97min.LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H)。
实施例1：第三种方法
N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺
流程5步骤D和E：可以分两批进行如下操作，合并两个批次，然后进行色谱法：将(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-酮(72.4g,217.94mmol)加入到装配有机械搅拌器的含有无水甲苯(925mL)、苯酚(22.7g,241.2mmol)和TEA(115.0g,1136.4mmol)的2 L Parr高压釜中。密封高压釜，用N2充分净化，加入Pd(OAc)2(500mg,2.2 mmol)，然后加入4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.3g,2.2mmol)。再次用N2、然后用CO净化高压釜混合物，用CO加压至60psi，加热至85℃过夜。轻微冷却反应混合物，打开，快速加入(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲胺二盐酸盐(50.1g,239.6mmol)。再次密封高压釜，在120℃加热1hr。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(～1L)稀释，用硅藻土床过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用丙酮的己烷溶液(梯度4:1-1:0) 洗脱，蒸发溶剂后得到粗品标题化合物，为浅黄色固体。将该物质溶于EtOAc(1L)，加入
Figure GDA0002319866120000551
Metal Scavenger(200g,
Figure GDA0002319866120000552
)，将得到的混合物在RT搅拌过夜。用硅藻土床过滤混合物，用EtOAc(～2L) 洗涤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(181.3g,77.2％收率,2次试验合并)，为白色固体。通过手性FC(柱：
Figure GDA0002319866120000553
AD-H；洗脱液：40:60,EtOH (含有0.2％IPAm):CO2；流速：5mL/min，UV225nm)分析该物质，tR＝ 2.95min，显示>98％ee。LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H).
实施例1A
水合的N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3- 二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
将N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3- 二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺(8g,19.3mmol)以1000rpm/60℃溶于100mL丙酮，得到黄色溶液。加入1M HCl的EtOAc 溶液(40mL,40.08mmol)，白色树胶状物快速地从溶液中沉淀出来。将样品在60℃搅拌30min，届时将白色固体的浆液开始在溶液中形成。在完整浆液时间后，样品是在淡黄色溶液下的一薄层白色固体。通过真空过滤分离白色固体，在滤纸上干燥15min，在真空烘箱中于70℃干燥1hr，得到标题产物，为白色结晶性固体，为水合形式(5.69g,65.4％收率)。
制备的结晶性水合HCl盐样品特征在于使用CuKa射线的XRD谱 具有下面表1中所述的衍射峰(2θ值)，特别是在20.7°具有峰以及具有一个或多个选自19.8°、12.9°和14.0°的峰；衍射角的误差为0.2度。
表1：实施例1A的水合的N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐的X-射线粉末衍射峰
峰 角(°2θ)+/-0.2° 相对强度(最强峰的％)
1 12.9 47.1％
2 14.0 46.0％
3 16.1 30.8％
4 19.8 50.0％
5 20.7 100.0％
6 22.1 32.2％
7 23.3 23.8％
8 24.7 42.4％
9 26.0 16.1％
10 28.2 17.6％
实施例1B
甲醇化的N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代 -2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
将N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3- 二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺(366.0mg,0.88mmol) 以1000rpm/60℃溶于2mL EtOAc，得到黄色溶液。加入1M HCl的EtOAc 溶液(1.25mL,1.84mmol)，白色固体即刻从溶液中沉淀出来。将混合物在 60℃搅拌成浆液达30min，届时将固体转化成亮白色颗粒状双折射固体。将样品冷却至5℃，得到灰白色固体，将其通过真空过滤分离。然后用另外500μL EtOAc冲洗该固体饼状物，固体变成略微更亮的白色。使该饼状物在滤纸上干燥15min，然后在60℃溶于1mL MeOH。取出样品置于工作台上以冷却，然后在5℃冷藏2hr，经真空过滤收集得到HCl盐的结晶性甲醇化物。
制备的HCl盐的结晶性甲醇化物样品特征在于使用CuKa射线的 XRD谱 具有下面表2中所述的衍射峰(2θ值)，特别是在16.3°具有峰以及具有一个或多个选自24.6°、20.8°和20.1°的峰；衍射角的误差为0.2度。
表2：实施例1B的甲醇化的N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐的X-射线粉末衍射峰
峰 角(°2θ)+/-0.2° 相对强度(最强峰的％)
1 12.5 8.7％
2 14.4 2.9％
3 15.5 2.4％
4 16.3 100.0％
5 20.1 14.1％
6 20.8 35.5％
7 22.4 4.6％
8 24.6 58.5％
9 25.6 3.9％
10 30.3 1.9％
实施例2
N-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲基]-4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000571
流程9步骤A(Q＝CH,X＝CH,Y＝CH,Z＝N,R＝Me)：向4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酸 (0.5g,1.503mmol)和(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲胺盐酸盐(426mg,3.0mmol)在 DMF(4mL)中的溶液中加入TEA(628μL,3.0mmol)和T3P(以重量计 50％在EtOAc中的溶液,1.8mL,3.0mmol)，将得到的混合物在RT搅拌过夜。用饱和NaCl水溶液稀释反应混合物，用EtOAc萃取。分离有机层，用 Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，通过硅胶闪式色谱法纯化，用0-7％MeOH 的DCM溶液梯度洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(548mg,88％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：415.2(M+H).
实施例3
N-[(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000581
流程9步骤A(Q＝CH,X＝CH,Y＝CH,Z＝N,R＝Et)：在RT向 4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基} 苯甲酸(45mg,0.15mmol)在DMF(0.76mL)中的溶液中加入1-(2-乙基-6- 甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐(51mg,0.23mmol)、DIPEA(0.15mL,0.91 mmol)和HATU(70mg,0.18mmol)。17hr后，通过反相色谱法(Phenomenex Gemini-NX C18柱)纯化反应混合物，用10mmol碳酸氢铵 (pH 10,具有5％甲醇)和ACN洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(53.7mg, 83％收率)。LC-ES/MS(m/z)：429.2(M+H).
实施例4
N-[(2-环丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲基]-4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000582
流程9步骤A(R＝CH,X＝CH,Y＝CH,Z＝N,R＝c-Pr)：基本上通过实施例1：第一种方法中所述的方法由4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(50mg,0.17mmol)和(2-环丙基 -6-甲基-4-吡啶基)甲胺二盐酸盐(48mg,0.2mmol)制备，得到了标题化合物 (73mg,98％收率)。LC-ES/MS(m/z)：441.2(M+H).
实施例5
N-[(2-环丁基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代 -2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000591
流程9步骤A(Q＝CH,X＝CH,Y＝CH,Z＝N,R＝c-Bu)：基本上通过实施例3中所述的方法由4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(45mg,0.15mmol)和(2-环丁基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二盐酸盐(57mg,0.23mmol)制备，得到了标题化合物(58.5mg, 85％收率)。LC-ES/MS(m/z)：455.2(M+H).
实施例6
N-[(2-环戊基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000592
流程9步骤A(Q＝CH,X＝CH,Y＝CH,Z＝N,R＝环戊基)：基本上通过实施例3中所述的方法由4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(45mg,0.15mmol)和(2-环戊基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二盐酸盐(60mg,0.23mmol)制备，得到了标题化合物(65.1mg, 92％收率)。LC-ES/MS(m/z)：469.2(M+H).
实施例7
N-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000593
流程9步骤A(Q＝N,X＝CH,Y＝N,Z＝CH,R＝Me)：在RT向4-{(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基} 苯甲酸(300mg,1.01mmol)和TEA(0.422mL,3.03mmol)在DMF(6.0mL) 中的溶液中加入1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲胺(Aldrich,CAS#76457-15-3, 206mg,1.51mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6- 三氧化物(以重量计的50％在EtOAc中的溶液,1.03mL,1.72mmol)。3hr后，加入DCM和饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用DCM将水层萃取 2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用DCM/MeOH(梯度1:0-9:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(312mg,74％收率)。LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H).
实施例8
N-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000601
流程9步骤A(Q＝N,X＝CH,Y＝CH,Z＝N,R＝Me)：在RT向 4-{(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基} 苯甲酸(316mg,1.06mmol)和TEA(0.44mL,3.19mmol)在DMF(6.3mL) 中的溶液中加入1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺(188mg,1.38mmol)和2,4,6- 三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(以重量计50％的在 EtOAc中的溶液,1.08mL,1.81mmol)。4hr后，加入DCM和饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用DCM将水层萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用DCM/MeOH(梯度1:0-9:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(323mg, 73％收率)。LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H).
实施例9
N-[(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA0002319866120000611
流程9步骤A(Q＝CH,X＝N,Y＝CH,Z＝N,R-c-Pr)：在RT向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基} 吡啶-2-甲酸(75mg,0.25mmol)和TEA(0.176mL,1.26mmol)在DMF(1.5 mL)中的溶液中加入1-(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐(89mg, 0.38mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物 (以重量计50％的在EtOAc中的溶液,0.257mL,0.428mmol)。17hr后，加入DCM和饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用DCM将水层萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，用DCM/MeOH(梯度1:0-9:1)洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(75mg,67％)。LC-ES/MS(m/z)：442.2(M+H).
实施例10
N-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲基]-5-[(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA0002319866120000612
流程9步骤A(Q＝N,X＝N,Y＝CH,Z＝N,R＝Me)：基本上通过实施例3中所述的方法由5-[(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-氧代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸(100mg,0.334mmol)和(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲胺盐酸盐 (1.5equiv.,0.51mmol)制备，得到了标题化合物(87mg,62％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：417.2(M+H).
实施例11
N-[(6-氰基-4-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000621
流程9步骤A(Q＝CH,X＝CH,Y＝N,Z＝CH,R＝CN)：基本上通过实施例1：第一种方法中所述的方法由4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(0.05g,0.17mmol)和6-(氨基甲基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈(0.03g,0.2mmol)制备，得到了标题化合物(49mg, 68％收率)。LC-ES/MS(m/z)：426.2(M+H).
实施例12
N-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-]吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000622
流程9步骤A(Q＝CH,X＝CH,Y＝N,Z＝CH,R＝Me)：基本上通过实施例3中所述的方法由4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(350mg,1.2mmol)和(4,6-二甲基-2-吡啶基) 甲胺(173mg,1.3mmol)制备，得到了标题化合物(192mg,39％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：415.2(M+H).
实施例13
N-[(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA0002319866120000623
流程9步骤A(Q＝CH,X＝N,Y＝CH,Z＝N,R＝Et)：基本上通过实施例3 中所述的方法由5-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基] 乙基]吡啶-2-甲酸(45mg,0.15mmol)和(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二盐酸盐(50mg,0.23mmol)制备，得到了标题化合物(51.2mg,79％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：430.3(M+H).
实施例14
4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}-N-{[2-甲基-6-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000631
流程9步骤A(Q＝CH,X＝CH,Y＝CH,Z＝N,R＝i-Pr)：基本上通过实施例3中所述的方法由4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基]乙基]苯甲酸(45mg,0.15mmol)和(2-异丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺 (37mg,0.23mmol)制备，得到了标题化合物(57.5mg,86％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：443.3(M+H).
实施例15
N-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酰胺
Figure GDA0002319866120000632
流程9步骤A(Q＝CH,X＝N,Y＝N,Z＝CH,R＝Me)：基本上通过实施例 3中所述的方法由5-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基]乙基]吡啶-2-甲酸(45mg,0.15mmol)和(4,6-二甲基-2-吡啶基)甲胺二盐酸盐(47mg,0.23mmol)制备，得到了标题化合物(57.5mg,86％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：416.3(M+H).
实施例16
N-[(2-氰基-6-甲基吡啶-4-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酰胺
Figure GDA0002319866120000641
流程9步骤A(Q＝CH,X＝CH,Y＝CH,Z＝N,R＝CN)：基本上通过实施例3中所述的方法由4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基]乙基]苯甲酸(45mg,0.15mmol)和4-(氨基甲基)-6-甲基-吡啶-2-甲腈(70mg,0.18mmol)制备，得到了标题化合物(50mg,77％收率)。 LC-ES/MS(m/z)：426.3(M+H).
CGRP受体拮抗剂抑制cAMP产生
hCGRP(人降钙素基因相关肽)受体与Gαs蛋白功能性偶联。hCGRP 的刺激导致细胞内cAMP的合成增加并且可以通过加入受体拮抗剂来阻断。因此，受体活性反映了使用标准体外技术可检测的细胞内存在的cAMP 的量。
细胞培养：使内源性表达hCGRP受体的培养的SK-N-MC神经母细胞瘤细胞(
Figure GDA0002319866120000642
HTB-10TM)在补充有10％热灭活胎牛血清(FBS；
Figure GDA0002319866120000643
)、非必需氨基酸
Figure GDA0002319866120000644
1mM丙酮酸钠、2mM L-谷氨酰胺、 100U/mL青霉素和10μg/mL链霉素的伊格尔最低必需培养基(Eagle’s Minimum essential medium)(HYCLONETM)中生长至约70％汇合。提供新鲜培养基后，将细胞在37℃孵育过夜。在测定当天，使用
Figure GDA0002319866120000645
(MPBiomedicals)将细胞分离，重新混悬于测定缓冲液[Hank平衡盐溶液 /Dulbecco磷酸盐缓冲盐水,具有按照1:2混合的各100mg/mL CaCl2和 MgCl2、3.3mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸、0.03％牛血清白蛋白和 0.5mM 1-甲基-3-异丁基黄嘌呤(作为cAMP的抑制剂)]，以3-5K/孔接种到 384孔聚-D-赖氨酸包被的白色板(BD Biosciences)中。
cAMP产生的抑制：对于剂量-响应研究，将化合物以1:3连续稀释在二甲亚砜中，然后以1:10连续稀释到测定缓冲液中。将作为hCGRP受体的受体特异性激动剂的人CGRP(0.8nM；Bachem)与稀释的化合物混合，并作为攻击性刺激物以其EC80浓度加入到细胞中。
数据分析：根据供应商的说明，使用HTRF技术(Cisbio)对细胞内 cAMP的量进行定量。简言之，将裂解缓冲液中的cAMP-d2缀合物和抗 -cAMP-穴状化合物缀合物与处理的细胞一起在室温下孵育90min。使用
Figure GDA0002319866120000651
读板器(Perkin-Elmer)立即检测HTRF信号以计算在 665-620nM下的荧光比。使用针对每次实验产生的cAMP标准曲线将原始数据转换为cAMP量(pmole/孔)。使用四参数逻辑曲线拟合程序 (
Figure GDA0002319866120000652
v5.3.1.22或GENEDATA
Figure GDA0002319866120000653
v12.0.4)根据浓度-响应曲线的顶-底范围计算相对EC50值，使用下面的方程将Kb值估算成激动剂-校正的IC50值：
Kb＝(IC50)/[1+([激动剂]/EC50)]。
估算的Kb值被报告为平均值±SEM，用试验次数(n)求平均。
按照基本如上所述的方法，实施例1-16的化合物具有表3中所示的对人CGRP受体测定的Kb。这证明实施例1-16的化合物在体外是人CGRP 受体的拮抗剂。
表3.体外对人CGRP受体测定的Kb
Figure GDA0002319866120000654
Figure GDA0002319866120000661
CGRP(降钙素基因相关肽)非人灵长类动物研究
辣椒素诱导的皮肤血流量(DBF)被用作靶标参与生物标记物来评价非人灵长类动物(NHP)的CGRP受体活性。方法是根据早期公开的方法的改进[Hershey等人,RegulatoryPeptides,第127卷,1-3期,pp.71-77,2005]。
研究群体：动物研究可以在Covance Institutional Animal Care and UseCommittee批准的方案下进行。考虑到NHP与人CGRP受体之间的紧密同源性，可以使用短尾猴(cynomolgus)NHP。研究群体可以包括体重～3-4kg的、健康的、首次接受CGRP拮抗剂的雄性短尾猴NHP。
基于对辣椒素响应性的预筛选，将短尾猴NHP纳入本研究。在用实施例1的化合物进行的研究中包括在筛查臂中作为对辣椒素的响应用2mg (20μL/环)局部辣椒素治疗(3个O形环的平均值)比基线表现出≥50％的血流增加并且在成像期间有稳定的生理学表现的NHP。NHP用于交叉设计，其中所有NHP在两周的洗脱期后接受全部剂量。总计n＝10个NHP/组。
剂量施用：在激光多普勒成像(LDI)实验中，在辣椒素施用前90分钟， NHP各自接受口服施用的媒介物、3、10和30mg/kg的CGRP受体拮抗剂实施例1(10％阿拉伯胶w/v/0.05％消泡剂1510-US乳剂v/v/在纯水中)。
药效学采样：每次辣椒素攻击之前将动物禁食过夜。在实验当天，将 NHP用1％异氟烷麻醉约30min，然后扫描。将NHP放置在安静的温度受控的房间内，仰卧在温热的小型手术毯上，将剃毛的臂置于激光头下的加热垫上。在NHP前臂上放置三个氯丁橡胶O形环(尺寸＝8mm ID)，间隔约1cm。在30分钟的稳定期间，获得初步扫描以确认O形环的正确定位。一旦基线温度(约37℃)稳定即采集基线扫描。基线扫描完成后，将20 μl辣椒素溶液(在170μlEtOH、80μl
Figure GDA0002319866120000662
20、250μl纯H2O溶液中的50mg辣椒素)施加到每个O形环上。每5min连续扫描另外25min(用 CGRP拮抗剂化合物处理后85、90、95、100、105、110、115和120min)。
分析和统计学：根据感兴趣的信号分析区域，使用Moor软件v.5.3 (MoorInstruments,Wilmington,DE)分析LDI重复扫描，在给定的时间点将Microsoft Excel电子表格用于平均来自感兴趣区域的信号。将DBF的变化报告为来自基线DBF的百分比变化。[由于实施例1化合物的统计学上的低暴露从分析中除去了两个LDI数据点(具有95％阈值的标准化残数法)]。将分析数据输入Graphpad
Figure GDA0002319866120000671
4.0进行绘图，使用
Figure GDA0002319866120000672
9.1中的重复测量混合效应模型进行统计学分析。将数据表示为平均值+/-SEM。
使用具有重复测量的混合效应模型(通过AR1过程的自回归相关性)和假发现率多重调整，与媒介物相比，3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的实施例1的化合物在辣椒素攻击后产生了统计学上显著减少的血流量增加，组平均抑制分别为32.1％(p<0.008)、46.1％(p<0.0004)和58.8％(p< 0.00002)，从而提供了CGRP靶标参与的证据。

Claims (23)

1.下式的化合物：
Figure FDA0002287474000000011
其中
Y是CH或N；
Z是CH或N；
条件是当Y是CH时，Z是N，当Y是N时，Z是CH；
X是CH或N；
Q是CH或N；且
R是C1-C3烷基、C3-C5环烷基或CN；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或盐，其中Q是CH。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中Y是CH，Z是N。
4.权利要求2的化合物或其盐，其中Y是CH，Z是N。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物或盐，其中X是N。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物或盐，其中R是C1-C3烷基。
7.权利要求5的化合物或其盐，其中R是C1-C3烷基。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物或盐，其如下式所示：
Figure FDA0002287474000000012
9.权利要求5的化合物或其盐，其如下式所示：
Figure FDA0002287474000000021
10.权利要求6的化合物或其盐，其如下式所示：
Figure FDA0002287474000000022
11.权利要求7的化合物或其盐，其如下式所示：
Figure FDA0002287474000000023
12.权利要求1-4中任意一项的化合物或盐，其如下式所示：
Figure FDA0002287474000000024
13.权利要求5的化合物或盐，其如下式所示：
Figure FDA0002287474000000025
14.权利要求6的化合物或盐，其如下式所示：
Figure FDA0002287474000000026
15.权利要求7的化合物或盐，其如下式所示：
Figure FDA0002287474000000031
16.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0002287474000000032
17.权利要求16的化合物或盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0002287474000000033
18.权利要求17的化合物或盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0002287474000000034
19.权利要求18的盐，其是：
Figure FDA0002287474000000035
20.权利要求1-19中任意一项的化合物或盐在制备用于治疗偏头痛的药物中的用途。
21.权利要求1-19中任意一项的化合物或盐在制备用于预防偏头痛的药物中的用途。
22.药物组合物，其包含权利要求1-19中任意一项的化合物或盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
23.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-19中任意一项的化合物或盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
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