TW201904955A - 可作為cgrp受體拮抗劑之3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮衍生物 - Google Patents

可作為cgrp受體拮抗劑之3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮衍生物

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米爾思 古曼 賽吉爾
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Abstract

本發明提供一種式II化合物：

Description

可作為CGRP受體拮抗劑之3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮衍生物
本發明係關於某些新穎降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑化合物，關於包含該等化合物之醫藥組合物，關於使用該等化合物以預防或治療某些生理病症(諸如偏頭痛)之方法，以及關於用於合成該等化合物之中間物及方法。
本發明在預防及治療被認為由CGRP介導之偏頭痛以及其他神經疾病及病症之領域中(參見例如，S.Benemei等人, Current Opinion in Pharmacology ,9 , 9-14 (2009))。偏頭痛為全世界數百萬人所罹患的衰弱疾病。用於偏頭痛之治療選項包括曲普坦(triptans)，諸如舒馬曲普坦(sumatriptan)及佐米曲普坦(zolmitriptan)。不幸地，當前批准的可用於患者之藥劑並不總是提供有效治療，且此等藥劑可與各種不良副作用(諸如眩暈、感覺異常及胸部不適)相關。另外，曲普坦具有某些心血管問題，導致其在患有實質上潛在心血管疾病或不可控高血壓之患者中為禁用的(參見T. W. Ho等人, The Lancet ,372 , 2115-2123 (2008))。因此，存在對預防及治療偏頭痛之顯著未滿足需求。期望新的CGRP受體拮抗劑提供對某些神經疾病(諸如偏頭痛)之治療或預防。
美國公開案第2017/0044138 A1號及第2017/0044163號各自揭示用於治療或預防偏頭痛之某些CGRP受體拮抗劑化合物。美國專利第6,680,387號揭示用於治療II型糖尿病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血症及高脂質血症之某些5-苯甲基或5-苯亞甲基-噻唑啶-2,4-二酮。
本發明提供某些新穎化合物，其為CGRP受體之拮抗劑。本發明亦提供CGRP受體之拮抗劑，其為中心滲透劑。
因此，本發明提供式I化合物：式Ⅰ， 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
本發明進一步提供式II化合物：式Ⅱ 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
本發明亦提供一種預防患者之偏頭痛的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種治療患者之偏頭痛的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供一種拮抗患者之CGRP受體的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明提供一種式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中，具體而言用於治療偏頭痛。另外，本發明提供一種式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛。甚至此外，本發明提供式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療偏頭痛或預防偏頭痛之藥物。
本發明進一步提供一種醫藥組合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，該醫藥組合物包含式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步提供一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含將式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑摻合。本發明亦涵蓋用於合成式I及式II之化合物之新穎中間物及方法。舉例而言，本發明進一步提供以下中間物：其中PG為適合保護基。適合保護基之實例為三苯甲基、對甲氧基苯甲基及類似者。
如本文中所使用，術語「治療(treating/treatment)」或「以治療(to treat)」包括限制、減緩、遏止或逆轉現有症狀或病症之進展或嚴重程度。
如本文中所使用，術語「預防(preventing/prevention」係指保護易患某種疾病或病症(諸如偏頭痛)但當前未患有該疾病或病症之症狀(諸如偏頭痛之症狀)的患者。
如本文中所使用，術語「患者」係指哺乳動物，具體而言人類。
如本文中所使用，術語「有效量」係指在向患者投與單劑量或多劑量時，在經診斷或治療之患者中提供期望效果的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或劑量。
有效量可容易地由熟習此項技術者藉由使用已知技術且藉由在類似情況下獲得的觀測結果來側定。在側定用於患者之有效量時，主治診斷醫師考慮多個因素，包括(但不限於)：患者之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；涉及程度或疾病或病症之嚴重程度；個體患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與之製劑之生物可用性特徵；所選擇之劑量方案；伴隨藥療之使用；及其他相關情況。
本發明之化合物在處於約0.01至約20 mg/kg體重之範圍內的日劑量下有效。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量可已完全足夠，同時在其他情況下，在可接受副作用之情況下仍可採用較大劑量，且因此上文劑量範圍並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。
本發明之化合物經調配為以任何使得化合物具有生物可用性之途徑投與的醫藥組合物，該途徑包括口服及經皮途徑。最佳地，此等組合物用於經口投與。此等醫藥組合物及其製備方法在此項技術中熟知(參見例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen編, 第22版, Pharmaceutical Press, 2012)。
式I及式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽尤其適用於本發明之預防及治療方法，但某些組態為較佳的。以下段落描述此等較佳組態。儘管本發明涵蓋所有獨立對映異構體及非對映異構體，以及該等化合物之對映異構體的混合物，包括外消旋體，但具有如下所闡述之絕對組態的化合物為尤佳的。應瞭解，此等較佳可適用於預防及治療方法且適用於本發明之新化合物。
以下化合物較佳：及； 及其醫藥學上可接受之鹽及水合物。
以下化合物更佳：及其醫藥學上可接受之鹽。
以下化合物尤佳： (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮； (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮鹽酸鹽； (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮氫溴酸鹽； (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮氫溴酸鹽單水合物；及 (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮鹽酸鹽單水合物。
以下製備中所描述之某些中間物可含有一或多個氮保護基。應理解，保護基可按熟習此項技術者所瞭解，視待執行之特定反應條件及特定變換而變化。保護及去除保護條件已為熟習此項技術者所熟知且描述於文獻中(參見例如「Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis 」, 第四版, Peter G.M. Wuts及Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007)。
獨立異構體、對映異構體及非對映異構體可由一般熟習此項技術者在合成本發明化合物之任何適宜點處藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析法之方法分離或分解(參見例如，J. Jacques等人, 「Enantiomers , Racemates , and Resolutions 」, John Wiley and Sons, Inc., 1981, 及E.L. Eliel及S.H. Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds 」, Wiley-Interscience, 1994)。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如藉由本發明化合物之合適的游離鹼、合適的醫藥學上可接受之酸在合適溶劑(諸如乙醚)中在此項技術中所熟知的標準條件下反應形成。另外，此等鹽之形成可在去保護氮保護基的同時發生。此等鹽之形成在此項技術中已熟知及瞭解。參見例如，Gould, P.L., 「Salt selection for basic drugs」,International Journal of Pharmaceutics ,33 : 201-217 (1986)； Bastin, R.J.等人, 「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities」,Organic Process Research and Development ,4 : 427-435 (2000)；及 Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences ,66 : 1-19, (1977)。
某些縮寫如下定義：「ACN」係指乙腈；「c-Pr」係指環丙基；「DCM」係指DCM或二氯甲烷；「DMEA」係指N,N-二甲基乙胺；「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「Et」係指乙基；「Et2 O」係指乙醚；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇；當關於離心使用時，「g 」係指相對離心力；「HPLC」係指高效液相層析法；「HOBt」係指羥基苯并三唑；「hr」係指小時(hour/hr)；「HATU」係指六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物或N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物；「HTRF」係指均相時間分辨螢光；「IC50 」係指對藥劑有可能產生50%最大抑制反應之藥劑濃度；「kPa」係指千帕斯卡(kilopascal/kilopascals)；「kV」係指千伏；「LAH」係指氫化鋰鋁；「LC-ES/MS」係指液相層析電噴質譜分析；「LDA」係指二異丙胺基鋰；「mA」係指毫安(milliamps/milliamperes)；「MDCK」係指Madin-Darby犬類腎上皮細胞；「min」係指分鐘(minute/minutes)；「Me」係指甲基；「MeOH」係指甲醇(methanol/methyl alcohol)；「MTBE」係指甲基-第三丁基醚；「NaHMDS」係指雙(三甲基矽烷基)胺化鈉；「n-BuLi」係指正丁基鋰；「psi」係指磅/平方吋；「rpm」係指轉/分鐘；「RT」係指室溫；「SEM」係指平均值之標準誤差；「SFC」係指超臨界流體層析法；「T3P」係指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物溶液；「t-BuOH」係指第三丁醇；「TEA」係指三乙胺；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃；「TMEDA」係指四甲基乙二胺；「tR 」係指滯留時間；「U/mL」係指單位/毫升。
可藉由一般熟習此項技術者已知的各種程序來製備本發明之化合物或其鹽，其中一些在以下流程、製備及實例中加以說明。一般熟習此項技術者認識到，所描述之途徑中之每一者中的特定合成步驟可以不同方式組合或與不同流程之步驟結合以製備本發明之化合物或其鹽。以下流程中各步驟之產物可利用此項技術中熟知之習知方法回收，包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶。在以下流程中，除非另外指示，否則所有取代基均如先前所定義。試劑及起始材料為一般熟習此項技術者容易獲得的。以下流程、製備、實例及分析進一步說明本發明，但不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
流程 1 流程1描繪(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮之合成。在流程1步驟A中，(E )-丁-2-烯酸異丙酯之非對稱芳基化可在偶合條件下使用過渡金屬催化劑(諸如銠)實現，如此項技術中所較佳描述。通常，芳基酉朋酸可與(E )-丁-2-烯酸異丙酯偶合以得到具有高對映選擇性之銠催化產物(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸異丙酯。舉例而言，約1.05至1.1當量之4-溴苯基酉朋酸可用約0.01當量之銠催化劑(特定而言，四氟硼酸雙(降冰片二烯)銠(I))處理，隨後添加含合適對掌性配位體(諸如0.01-0.015當量之(R )-(+)-2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘、約1當量之TEA及約1當量之(E )-丁-2-烯酸異丙酯)之合適溶劑混合物(諸如濕潤的1,4-二噁烷或THF及水(約8:1))。可將所得反應混合物加熱至約40℃約18 hr。接著產物可利用此項技術中所熟知之技術(諸如萃取方法及層析法)分離及純化。舉例而言，反應混合物可用水稀釋且用合適的非極性有機溶劑(諸如MTBE或DCM)萃取。有機萃取物可經合併，經無水Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以得到步驟A之粗產物。粗產物接著可藉由矽膠急驟層析法，用適合溶離劑(諸如己烷/EtOAc梯度)純化，以得到呈高對映異構體過量的步驟A之經純化產物(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸異丙酯。
在流程1步驟B中，來自流程1步驟A之產物之水解可在此項技術中所熟知之皂化條件下實現。舉例而言，可將(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸異丙酯溶解於合適的酒精溶劑(諸如MeOH)中且用過量含水無機鹼(諸如NaOH)處理。在加熱約1 hr之後，接著產物可利用此項技術中所熟知之技術(諸如萃取、研磨及蒸發方法)分離且純化。舉例而言，反應混合物可用合適的有機溶劑(諸如DCM)萃取，且所得經分離含水層可用過量無機酸(諸如pH ~ 4之濃HCl)處理。經酸化含水層接著可用合適的有機溶劑(諸如DCM)萃取。有機萃取物可經合併，經無水Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以得到步驟B之粗產物。粗產物可用諸如庚烷之非極性有機溶劑研磨，所得沈澱物可經濾除，且可在減壓下濃縮濾過物，以獲得呈極高對映異構體過量的步驟B的產物(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸。
在流程1步驟C中，來自流程1步驟B之產物的酯化可在此項技術中所熟知之廣泛範圍的酸/鹼酯化方法或藉由用重氮甲烷直接酯化進行。舉例而言，溶解於合適酒精溶劑(諸如MeOH)中之(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸可用過量無機酸(諸如濃H2 SO4 )處理。可加熱所得混合物約2 hr，且接著產物可藉由利用此項技術中所熟知之技術(諸如萃取)分離。可在減壓下濃縮反應混合物，且所得殘餘物可分配於水與諸如MTBE之適合有機溶劑之間。有機萃取物可經合併，用水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以得到適用於不經另外純化即可使用的步驟C之產物(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸甲酯。
在流程1步驟D中，流程1步驟C之產物之烷基化可使用文獻中所熟知之多種烷基化條件來實現。舉例而言，(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸甲酯之甲基化可藉由在低溫下用含約1.5-1.75當量之非親核鹼(諸如n-BuLi)之合適溶劑(諸如無水THF)處理，隨後用約1.5-1.6當量之CH3 I淬滅所得陰離子來實現。接著，產物可藉由利用此項技術中熟知之技術(諸如萃取)分離。可將反應混合物分配於水與諸如MTBE之合適有機溶劑之間。經合併有機萃取物可依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈適用於不經另外純化即可使用之非對映異構體之混合物形式的步驟D之產物3-(4-溴苯基)-2-甲基丁酸(3S ,2R /S )-甲酯。
在流程1步驟E中，呈非對映異構體之混合物形式之流程1步驟D之產物3-(4-溴苯基)-2-甲基丁酸(3S ,2R / S )-甲酯，可在低溫下用含約1當量之有機鹼(諸如正丁基鋰)之合適有機溶劑(諸如無水THF)處理。所得混合物接著可用約0.9當量之2-溴乙酸第三丁酯之溶液處理。接著，產物可藉由利用此項技術中熟知之技術(諸如萃取)分離。可將反應混合物分配於水與諸如MTBE之合適有機溶劑之間，且經合併有機萃取物可依序用水及飽和NaCl水溶液洗滌。有機萃取物可經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈適用於不經另外純化即可使用之非對映異構體之混合物形式的步驟E之產物(S / R )-2-((R )-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基丁二酸4-(第三丁酯)1-甲酯。
在流程1步驟F中，來自流程1步驟E之產物的非對映異構體酯類之混合物可在先前技術所熟知之條件下水解。舉例而言，可將4-(第三丁基)1-甲基(S / R )-2-((R )-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基丁二酸酯溶解於合適有機溶劑(諸如DCM)中，且用過量有機酸(諸如TFA)處理。可在RT下攪拌所得混合物約18 hr，且接著產物可藉由利用此項技術中所熟知之技術(諸如萃取)分離。反應混合物可依序用水及飽和NaCl水溶液洗滌，有機萃取物可經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈適用於不經另外純化即可使用之非對映異構體之混合物形式的步驟F之產物(3S / R ,4R )-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)-3-甲基戊酸。
在流程1步驟G中，可將來自流程1步驟F之非對映異構體之混合物(3S / R ,4R )-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)-3-甲基戊酸溶解於諸如無水DMF之合適極性有機溶劑中，且依序用非親核鹼(諸如約3當量之TEA或DIPEA)、約1.2當量之醯胺偶合劑(諸如HATU)及過量甲醇氨溶液處理。可在RT下攪拌所得混合物約2-12 hr，且接著產物可藉由利用此項技術中所熟知之技術(諸如萃取)分離。可將反應混合物分配於水與諸如DCM之合適有機溶劑之間，該等層可經分離，且經合併有機萃取物依序用水及飽和NaCl水溶液洗滌。萃取物接著可經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈適用於不經另外純化即可使用之非對映異構體之混合物形式的步驟G之產物(2S / R )-4-胺基-2-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-側氧基-丁酸甲酯。
在流程1步驟H中，流程1步驟G之非對映異構體產物之混合物可藉由在非親核鹼之存在加熱，隨後在對掌性層析法條件下分離非對映異構體而環化。舉例而言，可將(2S / R )-4-胺基-2-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-側氧基-丁酸甲酯溶解於THF/水(約1:1)之混合物中，用約2.5當量之非親核鹼(諸如碳酸鈉)處理，且可將所得混合物加熱至約60℃約2 hr。接著產物可藉由利用此項技術中所熟知之技術(諸如萃取)分離，隨後在對掌性層析法條件下分離非對映異構體。舉例而言，反應混合物用EtOAc萃取，經合併有機萃取物經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得非對映異構體之粗混合物。非對映異構體可藉由對掌性SFC技術，使用含有少量非親核胺化物之EtOH之等強度溶劑系統(諸如N,N-二乙基甲胺/CO2 (約1:9))分離，以獲得步驟H之經分離產物(3S )-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮及(3R )-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮。
在流程1步驟I中，可在此項技術中較佳描述之條件下將步驟H之產物羰基化。舉例而言，在一氧化碳/氫氣之氛圍下，在加壓至約75 psi之經密封反應容器中，可將約1當量之(3S )-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮與含約0.03-0.04當量之過渡金屬試劑(諸如乙酸鈀(II))、約0.10-0.15當量之適合膦配位體試劑(諸如丁基-二-1-金剛烷基-膦)及稍微過量之非親核鹼(諸如TMEDA)之適合非極性有機溶劑(諸如甲苯)一起加熱。可在約95℃下加熱所得混合物約16 hr，接著冷卻至RT，經由矽藻土床過濾，且在減壓下濃縮。接著，產物可藉由利用此項技術中熟知之技術(諸如層析法)分離。舉例而言，溶劑蒸發之後所獲得之粗殘餘物可藉由矽膠急驟層析法，用適合有機溶劑混合物(諸如己烷/乙酸乙酯)溶離來純化，以得到步驟I之產物4-[(1R )-1-[(3S )-3-甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛。
4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛之丁二醯亞胺氮可在此項技術中熟知之條件下經適合保護基「PG」保護，如流程1步驟J中所示。舉例而言，對於PG = 三苯甲基，約1當量之4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基]乙基]-苯甲醛(流程1步驟I之產物)可在RT下用約1.5當量之合適鹼(諸如Cs2 CO3 )及約1.2當量之三苯甲基氯化物在適合極性有機溶劑(諸如DMF)中處理約4-6 hr。產物可利用此項技術中熟知之技術(諸如萃取方法及層析法)分離。舉例而言，粗反應混合物可用水稀釋，用適合有機溶劑(諸如DCM或EtOAc)萃取，所得層可經分離，且有機萃取物可用飽和NaCl水溶液洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗產物可藉由矽膠急驟層析法，用適合有機溶劑混合物(諸如己烷/乙酸乙酯)溶離純化，得到步驟J之產物4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛。
在流程1步驟K中，流程1步驟J之N經保護之苯甲醛產物可在此項技術中充分描述之廣泛條件下還原。舉例而言，可將約1當量之4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]-苯甲醛(流程1步驟J之產物)懸浮於適合酒精溶劑(諸如EtOH)中或溶解於適合極性有機溶劑(諸如THF或1,4-二噁烷)中，且在約0℃用約1.5當量之硼氫化鈉(全部一次性或逐份添加)處理約30-60 min。產物可利用此項技術中熟知之技術(諸如萃取方法及層析法)分離。粗反應混合物可用水稀釋，用適合極性有機溶劑(諸如EtOAc)萃取，所得層可經分離，且有機萃取物可用飽和NaCl水溶液洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗產物可藉由矽膠急驟層析法，用適合有機溶劑混合物(諸如己烷/乙酸乙酯)溶離純化，得到步驟K之產物(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羥基甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮。
在流程1步驟L中，流程1步驟K之醇類產物可在此項技術中熟知之廣泛條件下轉化為適合脫離基，諸如烷基鹵化物、甲磺酸烷酯或甲苯磺酸烷酯。舉例而言，可將約1當量之(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羥甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮(流程1步驟K之產物)溶解於適合有機溶劑(諸如DCM)中，使其冷卻至約0℃，且依序用約1.5當量之合適非親核鹼(諸如TEA)及約1.2當量之甲烷磺醯氯處理。產物可藉由利用此項技術中熟知之技術(諸如萃取方法)分離。反應混合物可用水及DCM稀釋，所得層經分離，且有機萃取物可依序用飽和NaHCO3 水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得不經另外純化即可隨後使用之足夠純度的步驟L之粗產物甲烷磺酸[4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯基]甲酯。
流程1步驟L之產物可在此項技術中較佳描述之廣泛的條件下用多種親核試劑處理。舉例而言，在流程1步驟M中，在約0℃至RT下，可將約1當量之(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)-氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮於合適極性有機溶劑(諸如DMF)中之溶液添加至約0.75-0.95當量之2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-醇及約0.75-0.95當量之NaH或NaHMDS於適合有機溶劑(諸如DMF或ACN)中之漿液中。可攪拌所得混合物約16 hr，且該產物可藉由利用此項技術中熟知之技術(諸如萃取方法及層析法)分離。反應混合物可用水稀釋，用適合極性有機溶劑(諸如EtOAc)萃取，該等層經分離，且有機萃取物可用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮。所得粗產物可藉由矽膠急驟層析法，用適合有機溶劑混合物(諸如己烷/乙酸乙酯)溶離來純化，以得到步驟M之產物(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮。
流程1步驟N描繪丁二醯亞胺氮之去保護，其可在特定針對於保護基之廣泛條件下實現，如此項技術所所熟知。舉例而言，當PG = 三苯甲基時，可將約1當量之(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮(流程1步驟M之產物)溶解於適合有機溶劑(諸如DCM)中且用過量TFA處理約12-24 hr。反應混合物可用1 N NaOH水溶液調節至pH ~ 6。產物可藉由利用此項技術中熟知之技術(諸如萃取方法及層析法)分離。反應混合物可用水稀釋，用DCM萃取，該等層經分離，且有機萃取物可用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮。所得粗產物可藉由矽膠急驟層析法，用適合溶劑混合物(諸如MeOH/DCM)溶離來純化，以獲得步驟N之產物(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮。
流程 2 流程2描繪4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛之合成。在流程2步驟A中，(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮之丁二醯亞胺氮(其為流程1步驟H之產物)可以基本上類似於流程1步驟J中所描述之步驟的方式藉由三苯甲基化保護。舉例而言，約1當量之(3S)-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮可在RT下用含約1.5當量之合適鹼(諸如Cs2 CO3 )及約1.2當量之三苯甲基氯化物之適合極性有機溶劑(諸如DMF)處理約4 hr。產物可藉由利用此項技術中熟知之技術(諸如過濾)分離。舉例而言，反應混合物可用水稀釋並冷卻至約0℃。所得沈澱物可藉由過濾收集，在熱MeOH中復水，冷卻至RT，且所得沈澱物藉由過濾收集，以獲得步驟A之產物(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮。在流程2步驟B中，此材料可以基本上類似於流程1步驟I中所描述之步驟的方式羰基化，以得到4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛。隨後還原，轉化為甲磺酸酯，用2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-醇醚化且去保護如流程1步驟K至N中所描述之所有產物可提供(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮。
製備及實例 以下製備及實例進一步說明本發明且代表本發明之化合物之典型合成。試劑及起始材料易於利用或可由一般熟習此項技術者易於合成。應理解，製備及實例以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可進行多種修改。
本發明之化合物之R 或S 組態可由諸如X射線分析法之標準技術及與對掌性HPLC滯留時間之相關性來測定。
LC-ES/MS在AGILENT® HP1100液相層析系統上進行。電噴質譜分析量測(在正和/或負模式中獲得)在接合至HP1100 HPLC之質量選擇性偵測器四極質譜儀上進行。LC-MS條件(低pH)：管柱：PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2.1 × 50 mm 3.0 μm；梯度：3 min內，5-100% B，接著0.75 min，100% B；管柱溫度：50 ℃ +/-10 ℃；流速：1.2 mL/min；溶劑A：具有0.1% HCOOH之去離子水；溶劑B：具有0.1%甲酸之ACN；波長：214 nm。替代性LC-MS條件(高pH)：管柱：XTERRA® MS C18 管柱2.1 × 50 mm，3.5 μm；梯度：0.25 min，5%溶劑A，梯度3 min內，5%-100%溶劑B，且0.5 min，100%溶劑B，或3 min內，10%-100%溶劑B，以及0.75 min，100%溶劑B；管柱溫度：50 ℃ +/-10℃；流速：1.2 mL/min；溶劑A：10 mM NH4 HCO3 pH 9；溶劑B：ACN；波長：214 nm。
製備型逆相層析法在裝配有質量選擇性偵測器質譜儀及LEAP® 自動進樣器/溶離份收集器之AGILENT® 1200 LC-ES/MS上進行。高pH方法在75 × 30 mm PHENOMENEX® GEMINI® -NX，具有10 × 20 mm防護之5 μ粒徑管柱上運行。流速為85 mL/min。溶離劑為含10 mM碳酸氫銨(pH 10)之乙腈。
NMR光譜在Bruker AVIII HD 400 MHz NMR質譜儀上進行，獲得如以ppm報導之CDCl3 或(CD3 )2 SO溶液，使用殘留溶劑[CDCl3 ，7.26 ppm；(CD3 )2 SO，2.05 ppm]作為參考標準。當報導峰值多重性時，可使用以下縮寫：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br-s (寬單峰)、dd (雙重峰之雙重峰)、dt (三重峰之雙重峰)。在報導時，偶合常數(J)以赫茲(Hz)報導。
製備 1 (3S )-3-(4-溴苯基)丁酸異丙酯流程1，步驟A：在N2 氛圍下，向(4-溴苯基)酉朋酸(110 g，547.73 mmol)於1,4-二噁烷(750 mL)中之去氧溶液中添加四氟硼酸雙(降冰片二烯)銠(I) (2 g，5.13 mmol)，隨後添加(R )-(+)-2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(4.5 g，7.2 mmol)。在添加H2 O (100 mL)、TEA (70 mL，502 mmol)及(E )-丁-2-烯酸異丙酯(65 g，507.14 mmol)之前，在室溫下，老化混合物1 hr。將所得紅色溶液加熱至40℃持續18 hr。在減壓下，將反應混合物濃縮至一半體積且用500 mL MTBE稀釋。有機溶液用500 mL水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾，且在減壓下濃縮至乾燥。粗產物藉由矽膠急驟層析法，用己烷/EtOAc (自1:0至9:1之梯度)溶離來純化。純層析法溶離份經合併且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(144 g，94.6%產率，94.5% ee)。主要對映異構體tR = 2.20 min；次要對映異構體tR = 2.69 min (對掌性SFC Lux直鏈澱粉-2%，5% MeOH/CO2 ，5 mL/min，225 nm)。1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 1.05 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.48-2.59 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 1H), 4.74-4.84 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H)。
製備 2 (3S )-3-(4-溴苯基)丁酸流程1，步驟B：向(3S)-3-(4-溴苯基)丁酸異丙酯(1042 g，3471.0 mmol)於MeOH (8 L)中之溶液中添加5 M NaOH水溶液(2 L)，同時在RT下攪拌。在N2 氛圍下，將反應物加熱至50℃持續40 min。在冷卻降至30℃後，在減壓下濃縮反應混合物，且用2 L水稀釋殘餘物。用DCM (~2 L)萃取所得含水混合物一次。用~1 kg冰處理含水層且歷經20 min之時程藉由緩慢添加濃HCl (1 L)酸化至pH ~ 4。接著用DCM (~4 L)萃取混濁的含水層。有機層經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮至透明棕褐色油狀物，將其固化為灰白色固體。將庚烷(~ 4 L)添加至固體中，且將所得混合物加熱至45℃持續2 hr，之後沈澱出固體。固體藉由過濾收集且用庚烷(200-250 mL)洗滌。接著在減壓下將濾過物濃縮至乾燥，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(771 g，91.4%產率，99% ee)。ES/MS (m/z)：241.0 (M-H)。主要對映異構體tR = 2.35 min；次要對映異構體tR = 2.82 min (對掌性SFC Lux直鏈澱粉-2%，5% MeOH/CO2 ，5 mL/min，225 nm)。1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 1.19 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.48-2.52 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 12.08 (s, 1H)。 [α]D 25 +25.0o (c = 1, MeOH)。
製備 3 (3S )-3-(4-溴苯基)丁酸甲酯流程1，步驟C：將濃H2 SO4 (45 mL，802 mmol)添加至(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸(450 g，1851.1 mmol)於MeOH (4.5 L)中之溶液中。在65℃下加熱混合物2 h，冷卻至RT，且在減壓下濃縮至乾燥殘餘物。用MTBE (2.5 L)及H2 O (2.5 L)稀釋固體，且用MTBE (2 × 2.5L)萃取所得混合物。經合併萃取物用H2 O (2.5 L)洗滌，經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得不經進一步純化即可使用之呈淺黃色油狀物之標題化合物(469.8 g，＞99%產率)。ES/MS (m/z)：274.0 (M+NH4 + )。1 H NMR (CDCl3 ): δ 1.27 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.50-2.62 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H)。
製備 4 3-(4-溴苯基)-2-甲基丁酸(3S ,2R )-甲酯 及 3-(4-溴苯基)-2-甲基丁酸(3S ,2S )-甲酯 流程1，步驟D：在40℃下，歷經30 min，將n-BuLi於己烷(1250 mL)中之2.5M 溶液逐滴添加至DIPEA (444 mL，3150 mmol)於無水THF (2.3 L)中之溶液中。30 min之後，歷經40 min添加(3S )-3-(4-溴苯基)丁酸甲酯(468.90 g，1750.7 mmol)於無水THF (3.3 L)中之溶液中，且在-40℃下老化反應混合物40 min。歷經30 min添加CH3 I (176 mL，2798 mmol)，且在-40℃下攪拌混合物15 min。在-40℃下用MeOH (283 mL)隨後H2 O (2.5 L)緩慢地淬滅反應混合物，且使混合物升溫至RT。用H2 O (2.5 L)稀釋反應混合物，且分離所得層。另外用MTBE (7.5 L)萃取含水層，且依序用H2 O (3 L)及飽和NaCl水溶液(2.5 L)洗滌經合併有機萃取物。有機萃取物經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得不經進一步純化即可使用之呈淺棕色油狀物之非對映異構體之混合物形式(7:3)的標題化合物(489 g，93%產率)。主要非對映異構體tR = 1.29 min；次要非對映異構體tR = 1.32 min (XBRIDGE® C18管柱，3.5 μ，2.1 × 50 mm，1.2 mL/min，50℃，10-95% 10 mM NH4 CO3 (pH 10)於ACN中)。ES/MS (79 Br/81 Br 之m/z): 288.0, 290.0 (M+NH4 + )。
製備 5 (S )-2-((R )-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基丁二酸4-(第三丁酯)1-甲酯 及 (R )-2-((R )-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基丁二酸4-(第三丁酯)1-甲酯 流程1，步驟E：在-40℃下，歷經20 min，將n-BuLi於己烷(1150 mL，2900 mmol)中之2.5M 溶液添加至DIPEA (410 mL，2910 mmol)於無水THF (3 L)中之溶液中。在-40℃下，攪拌所得混合物30 min，歷經1 hr之時段添加非對映異構體(2R /S ,3S )-3-(4-溴苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(488.00 g，1619.8 mmol)之混合物於無水THF (3 L)中之溶液。在-40℃下老化反應混合物45 min，且歷經30 min添加2-溴乙酸第三丁酯(391 mL，2596 mmol)於無水THF (250 mL)中之溶液。在-40℃下，攪拌所得混合物額外30 min。添加MeOH (250 mL)，隨後添加H2 O (2.5 L)，且使所得混合物升溫至RT。用H2 O (2.5 L)稀釋混合物，且分離所得層。用MTBE (5 L)萃取含水層，且有機萃取物依序用H2 O (5 L)隨後飽和NaCl水溶液(2.5 L)洗滌，經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得不經進一步純化即可使用之呈深棕色油狀物之非對映異構體之混合物形式的標題化合物(786 g，87%產率)。主要非對映異構體tR = 1.51 min；次要非對映異構體tR = 1.53 min (XBRIDGE® C18管柱，3.5 μ，2.1 × 50 mm，1.2 mL/min，50℃，10-95% 10 mM NH4 CO3 (pH 10)於ACN中)。ES/MS (79 Br/81 Br之m/z): 328.8, 330.8 (M-tBu+H)。
製備 6 (3S ,4R )-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)-3-甲基戊酸 及 (3R ,4R )-4-(4-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)-3-甲基戊酸 流程1，步驟F：用TFA (1.06 L)處理非對映異構體(R /S )-2-((R )-1-(4-溴苯基)乙基)-2-甲基丁二酸4-(第三丁酯)1-甲酯(785 g，1406 mmol)之混合物於DCM (6 L)中之溶液，且在RT下攪拌18 hr。依序用H2 O (2 × 5 L)及飽和NaCl水溶液(5 L)洗滌反應混合物。有機萃取物經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得不經進一步純化即可使用之呈深棕色膠狀物之非對映異構體之混合物形式(8:2)的標題化合物(604 g，91%產率)。ES/MS (79 Br/81 Br 之m/z): 329.0, 331.0 (M+H)。
製備 7 (2S )-4-胺基-2-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-側氧基-丁酸甲酯 及 (2R )-4-胺基-2-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-側氧基-丁酸甲酯 流程1，步驟G：在0℃下，歷經15 min，向非對映異構體(3R /S ,4R )-4-(4-溴苯基)-3-甲氧基羰基-3-甲基戊酸(603 g，1282 mmol)及TEA (550 mL，3870 mmol)於無水DMF (4 L)中之混合物添加HATU (597 g，1538.69 mmol)。在RT下老化反應混合物2 hr。在10℃下，歷經30 min添加7 M NH3 /MeOH溶液(1.83 L)，且使所得混合物升溫至RT並攪拌1 h。使反應混合物冷卻至10℃，且接著用DCM (5 L)隨後H2 O (5 L)緩慢地稀釋。分離所得層，且另外用DCM (2.5 L)萃取含水層。經合併萃取物依序用H2 O (5 L)及飽和NaCl水溶液(5 L)洗滌，經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得不經進一步純化即可使用之呈深色膠狀物之非對映異構體(8:2)之混合物形式的標題化合物(520 g，87%產率)。主要非對映異構體tR = 0.97 min；次要非對映異構體tR = 0.99 min (XBRIDGE® C18管柱，3.5 m，2.1 × 50 mm，1.2 mL/min，50℃，10-95% 10 mM NH4 CO3 (pH 10)於ACN中)。ES/MS (79 Br/81 Br之m/z) 328.0/330.0 (M+H/M+H+2)。
製備 8 (3S )-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮 及 (3R )-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮 流程1，步驟H：向溶解於THF (4.2 L)及H2 O (4.2 L)中之非對映異構體(2R /S )-4-胺基-2-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲基-4-側氧基-丁酸甲酯(519 g，1107 mmol)之混合物添加Na2 CO3 (293 g，2764.46 mmol)，且在60℃下加熱混合物2 hr。使反應物冷卻至RT且用EtOAc (2.5 L)萃取。用H2 O (3 L)洗滌有機層。用EtOAc (5 L)萃取所得含水萃取物，且經合併有機萃取物經MgSO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得兩種非對映異構體之粗混合物，該兩種非對映異構體藉由SFC分離[管柱：AS-H，150 × 50 mm；10% EtOH (0.2% DEMA)，340 g/min；BPR 150 bar；注射體積：4 ml；220 nm]。(3R)-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮：首先溶離之化合物(43.8 g，11%)。1 H NMR (CDCl3 ): δ 1.33 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.34 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 2.80 (, J= 18.4 Hz, 1H), 3.23 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.54 (br-s, 1H)。ES/MS (79 Br/81 Br之m/z): 313.0, 315.0 (M+H)。(3S)-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮：第二溶離之化合物(241.8 g，55%)。1 H NMR (CDCl3 ): 1.23 (s, 3H), 1.30 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 2.21 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 2.96 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 3.14 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 8.09 (br-s, 1H)。ES/MS (79 Br/81 Br之m/z): 313.0, 315.0 (M+H)。
製備 9 2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-醇在油浴中，將NaH (60%於油中，11.6 g，289 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(150 mL)中之懸浮液加熱至110℃。歷經40 min，逐滴添加乙醯丙酮(6.0 mL，57.8 mmol)、環丙烷甲酸甲酯(9.0 mL，86.8 mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(75 mL)之溶液。在加熱額外4 hr之後，將懸浮液冷卻至RT且在減壓下移除DME。用Et2 O (200 mL)稀釋所得漿液，在冰/水浴中冷卻至約5℃，且用冰水(200 mL)小心地淬滅。分離各層且用水(100 mL)及0.25 M NaOH水溶液(100 mL)洗滌有機層。在冰/水浴中冷卻經合併含水層且用濃HCl (40 mL)小心地處理。用Et2 O (4 × 200 mL)萃取酸性含水混合物，且有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得淺琥珀色油狀物。用28% NH4 OH (180 mL，4.6 mol)處理所得殘餘物，將所得混合物加熱至回流3 hr，隨後在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析法，用(2N NH3 /MeOH)/DCM (自1:99至1:9之梯度)溶離來純化。純層析法溶離份經合併且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(8.0 g，90%產率)。ES/MS (m/z): 150.0 (M+H+ )。
製備 10 4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛流程1，步驟I：向100 ml帕爾高壓釜(Parr autoclave)中填充(3S)-3-[(1R )-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(2.47 g，8.34 mmol)、乙酸鈀(II) (75 mg，0.334 mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(CataCXium A® ) (360 mg，0.954 mmol)，無水甲苯(70 mL)及TMEDA (1.3 mL，8.6 mmol)。密封高壓釜。將反應混合物置放於合成氣體(H2 /CO (1:1))之氛圍(75 psi)下，加熱至95℃，且保持攪拌16 h。使混合物冷卻，且在矽藻土墊上過濾懸浮液。用EtOAc洗滌濾餅，且在減壓下濃縮所收集之濾過物，以獲得琥珀色油狀物。粗產物藉由矽膠急驟層析法，用己烷/EtOAc (自9:1至2:3之梯度)溶離來純化。純層析法溶離份經合併且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(1.27 g，62%產率)。ES/MS (m/z): 263.0 (M+NH4 + )。
製備 11 4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛流程1，步驟J：將碳酸銫(2.24 g，6.87 mmol)及三苯甲基氯化物(1.56 g，5.50 mmol)添加至4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛(1.12 g，4.58 mmol)及DMF (25 mL)在RT攪拌之溶液中。在攪拌4.5 hr之後，將混合物倒入水(100 ml)中且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。經合併萃取物用水(50 mL)及飽和NaCl水溶液洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得黃色泡沫體。粗產物藉由矽膠急驟層析法，用己烷/EtOAc (自49:1至7:3之梯度)溶離純化。將純層析溶離份合併且在減壓下濃縮，得到標題化合物(2.28 g，100%產率)。ES/MS (m/z): 510.2 (M+Na+ )。
製備 12 (3S)-3-[(1R)-1-[4-(羥甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮流程1，步驟K：將硼氫化鈉(147 mg，3.81 mmol)一次性添加至4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛(1.24 g，2.54 mmol)於EtOH (50 ml)中之懸浮液中，在冰/水浴中冷卻。40分鐘之後，反應物用水(10 ml)淬滅且在減壓下濃縮以移除EtOH。所得濃縮物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 50 ml)萃取。經合併萃取物用飽和NaCl水溶液洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得白色泡沫體。粗產物藉由矽膠急驟層析法，用己烷/EtOAc (自19:1至1:19之梯度)溶離純化。將純層析溶離份合併且在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.19 g，95%產率)。ES/MS (m/z): 507.2 (M+NH4 + )。
製備 12 之 替代程序 將硼氫化鈉(10 g，264.3 mmol)以2 g數份添加至4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛(160.7 g，329.6 mmol)溶於無水THF (1.6 L)中在裝配有頂置攪拌器之3頸圓底燒瓶中之溶液中。在RT攪拌反應混合物3 hr，用EtAOc (2 L)及水(1.5 L)稀釋，且分離所得層。有機萃取物依序用水(1 L)及飽和NaCl水溶液(500 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc (1 L)及MTBE (1 L)中，添加水(500 mL)及1 N HCl水溶液(250 mL)，且攪拌兩相混合物約15 min。有機層經分離且用飽和NaCl水溶液洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且在真空烘箱中在40-50℃乾燥所得殘餘物隔夜，獲得呈褐色固體之標題化合物(164.5 g，96%產率)。
製備 13 (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮流程1，步驟L：用TEA (274 μL，1.95 mmol)及甲磺醯氯(122 μL，1.56 mmol)處理在冰/水浴中冷卻至約5℃的(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羥甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮(636 mg，1.30 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。在冷浴中攪拌2 hr之後，用DCM (25 mL)及水(25 mL)稀釋混合物。分離各層，且用DCM (25 mL)萃取水溶液。經合併有機層用飽和NaHCO3 水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈油狀物之粗甲烷磺酸[4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯基]甲酯。
流程1，步驟M：在單獨的燒瓶中，將氫化鈉(60%於油中，78 mg，1.95 mmol)添加至2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-醇(291 mg，1.95 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。在RT下攪拌40分鐘之後，將粗甲磺酸鹽於DMF (5 mL)中之溶液添加至氫化鈉混合物且在RT下攪拌16 hr。反應混合物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經合併有機層用水及飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，以獲得油狀物。粗產物藉由矽膠急驟層析法，用己烷/EtOAc (自19:1至1:3之梯度)溶離來純化。純層析法溶離份經合併且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(597 mg，74%產率)。ES/MS (m/z): 621.3 (M+H+ )。
製備 13 之替代性步驟 用TEA (52 mL，373 mmol)處理在冰/水浴中冷卻至約5℃的(3S)-3-[(1R)-1-[4-(羥甲基)苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮(121.3 g，247.8 mmol)於DCM (1.2 L)中之溶液，，且歷經約10 min逐滴添加甲磺醯氯(23 mL，297 mmol)。在約5℃下攪拌反應混合物約1 hr，並添加水(1.2 L)。有機層經分離且用水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾，在減壓下濃縮，與己烷(500 mL)共沸，在減壓下濃縮，且所得殘餘物經受高真空，以獲得呈黃色固體狀之甲烷磺酸[4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯基]甲酯(143.6 g，定量產率，含有己烷之產物)。
將2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-醇(56 g，375.4 mmol)溶解於ACN (1.3 L)中，且歷經20 min逐滴添加NaHMDS於THF中之2 M溶液。完成添加之後，將反應混合物加熱至55℃，且在55℃下歷經45 min逐滴添加溶解於ACN (670 mL)中之甲烷磺酸[4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯基]甲酯(133.8 g，235.7 mmol)之溶液。在55℃下加熱反應混合物1 hr且冷卻至RT，將其倒入MTBE (2 L)及水(2 L)之混合物中，且有機層經分離，用水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (300 mL)中，經MgSO4 乾燥，且經由矽藻土之床過濾。用額外DCM洗滌濾餅，且在減壓下濃縮濾過物。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析法，用己烷/丙酮(自9:1至7:3之梯度)溶離來純化。純層析法溶離份經合併且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之標題化合物(62.7 g，43%產率)。
製備 14 (3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮流程2，步驟A：在RT下，在氮氣下，伴隨機械攪拌，在4 L之3頸燒瓶中，將(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(201 g，678.6 mmol)溶解於DMF (1500 mL)中。歷經約5 min添加Cs2 CO3 (330 g，1012.8 mmol)，且將混合物升溫至RT，並另外攪拌3 hr。用水(1500 mL)稀釋反應混合物，同時保持內部溫度低於20℃。所得沈澱物藉由真空過濾收集；濾餅用水(2 × 500 mL)洗滌且在氮氣流下乾燥。伴隨機械攪拌將濾餅轉移至12 L的3頸瓶中。添加MeOH (4 L)，且將混合物加熱至回流約5 min。將甲醇溶液冷卻至約0℃，藉由真空過濾收集所得沈澱物，且在約50℃下在真空下乾燥固體，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(350.9 g，96%產率)。ES/MS (m/z,79 Br/81 Br): 538.1/540.1 (M+H+ )。
製備 15 4-[(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二側氧基-1-三苯甲基-吡咯啶-3-基]乙基]苯甲醛流程2，步驟B：將(3S)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(185.5 g，0.35 mol)劃分為3等份且各自置放於帕爾高壓釜容器中，該等容器各自含有乙酸鈀(II) (0.77 g，3.4 mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(CataCXium A® ) (5.0 g，0.014 mol)、無水甲苯(500 ml)及TMEDA (17.5 ml，0.12 mol)。抽空各容器且用CO/H2 之氛圍填充至約75 psi。在95℃下加熱容器16 hr並冷卻至RT。各反應物經由矽藻土床過濾，且該等濾過物經合併且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於甲苯(~ 1 L)中，將其轉移至2 L的3頸燒瓶中，添加活性炭(200 g)，且在RT下攪拌混合物隔夜。反應混合物經由矽藻土之床過濾，濾餅用MTBE (1 L)洗滌，且在減壓下濃縮濾過物。所得殘餘物在EtOH (1.3 L)中漿化，加熱至75℃，且歷經~ 20 min逐滴添加水(640 mL)。將混合物冷卻至RT且藉由過濾收集固體，用水(500 mL)沖洗，且在氮氣壓下乾燥，以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(160.7 g，87%產率)。ES/MS (m/z): 488.1 (M+H+ )。
實例 1 (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮流程1，步驟N：向(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮(597 mg，0.961 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中添加TFA (3 ml，38.6 mmol)，且攪拌混合物17 hr。在減壓下濃縮之後，將DCM (20 mL)及水(20 mL)添加至濃縮物，且用1 N NaOH水溶液調節至pH 6。用DCM (2 × 50 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，經過濾且在減壓下濃縮以獲得油狀物。粗產物藉由矽膠急驟層析法，用DCM/MeOH (自1:0至9:1之梯度)溶離來純化。純層析法溶離份經合併且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(332 mg，91%產率)。ES/MS (m/z): 379.0 (M+H+ )。[α]D 20 = -42.142° (C=0.2, MeOH)
實例 1 之替代性步驟 將(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-1-三苯甲基-吡咯啶-2,5-二酮(61.7 g，99.4 mmol)溶解於DCM (230 mL)中並冷卻至約5℃。歷經約10 min緩慢添加TFA (310 mL)，將反應混合物升溫至RT，且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，且將所得殘餘物分配於MTBE (620 mL)與水(620 mL)之間。將混合物冷卻至約5℃，添加5 N NaOH水溶液(pH ~ 14)，且分離各層。含水萃取物用濃HCl (pH ~ 5)酸化且用EtOAc (1.2 L)萃取。分離各層，有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，經過濾，在減壓下濃縮，且經受高真空約2 hr，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(31.4 g，83.5%產率)。ES/MS (m/z): 379.0 (M+H+ )。
實例 1A (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮氫溴酸鹽單水合物在60℃下，在EtOAc (8 mL)中漿化(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(401 mg，1.06 mmol)。添加溶解於EtOAc (2 mL)中之48%氫溴酸溶液，且在60℃下攪拌混合物1 h。所得白色固體藉由過濾收集，用EtOAc沖洗且風乾，以獲得呈白色結晶固體狀之標題化合物(385 mg，79%產率)。
實例 1B (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮鹽酸鹽單水合物在60℃下，伴隨攪拌，將(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(250 mg，0.7 mmol)溶解於EtOAc/EtOH (4:1)之混合物中。添加1 M HCl於EtOAc (0.7 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌所得混合物1 h，冷卻至RT，且淺黃色沈澱物藉由過濾收集，用EtOAc沖洗並風乾，以獲得呈淺黃色結晶固體狀之標題化合物(151 mg，55% 產率)。
X 射線粉末繞射 ( XRPD ) 在在35 kV及50 mA下操作的裝配有CuKa源(λ=1.54060 Å)及Vantec偵測器的Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射儀上獲得結晶固體之XRPD圖。樣本以2θ在4°與40°之間掃描，其中步長為0.009° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且發散度為0.6 mm，固定抗散射為5.28，且偵測器狹縫為9.5 mm。將乾燥粉末封裝填於石英樣本固持器上，且使用玻璃載片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集結晶形態繞射圖。結晶學技術中已熟知，對於任何既定結晶形式，由於由諸如晶體形態及習性之因素所產生之較佳定向，繞射峰之相對強度可變化。在存在較佳定向之效應的情況下，峰強度改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。參見例如，The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, 第1843-1844頁, 1995。此外，結晶學技術中亦熟知，對於任何既定結晶形態，角峰位置可略微變化。舉例而言，峰位置可由於分析樣本時之溫度或濕度變化、樣本置換或內標存在或不存在而發生偏移。在本發明之情況下，2θ之± 0.2之峰位置變化將考慮此等潛在變化而不妨礙明確鑑別指定結晶形式。結晶形式之確認可基於區別性峰值(以°2θ為單位)、通常為更主要之峰值之任何獨特組合來進行。基於8.85及26.77度2θ處之NIST 675標準峰值來調節在環境溫度及相對濕度下所收集之結晶形式繞射圖。
實例1A之化合物之樣本的特徵在於使用具有如描述於下表1中之繞射峰值(2θ值)之CuKa輻射的XRD圖案。具體言之，圖案含有在26.1°處與選自由13.9°、22.1°、8.7°、19.5°及18.8°組成之群的峰值中之一或多者組合之峰值，其中繞射角公差為±0.2度。表 1 . 實例 1A 之結晶化合物之 X 射線粉末繞射 峰 ； ( 3S )- 3 -[( 1R )- 1 -[ 4 -[( 2 - 環丙基 - 6 - 甲基 - 4 - 吡啶基 ) 氧甲基 ] 苯基 ] 乙基 ]- 3 - 甲基 - 吡咯啶 - 2 , 5 - 二酮氫溴酸鹽單水合物
實例1B之化合物之樣本的特徵在於使用具有如描述於下表2中之繞射峰值(2θ值)之CuKa輻射的XRD圖案。具體言之，圖案含有在26.3°處與選自由13.8°、22.2°、19.7°、21.3°、14.1°及25.4°組成之群的峰值中之一或多者組合之峰值，其中繞射角公差為±0.2度。表 2 . 實例 1B 之結晶化合物之 X 射線粉末繞射 峰 ； ( 3S )- 3 -[( 1R )- 1 -[ 4 -[( 2 - 環丙基 - 6 - 甲基 - 4 - 吡啶基 ) 氧甲基 ] 苯基 ] 乙基 ]- 3 - 甲基 - 吡咯啶 - 2 , 5 - 二酮鹽酸鹽單水合物。
CGRP 受體拮抗劑抑制 cAMP 產生 hCGRP (人類降鈣素基因相關肽)受體在功能上與Gαs蛋白偶合。刺激hCGRP使得細胞內cAMP之合成增加，且可藉由添加受體拮抗劑來阻止。因此，受體活性反映存在於細胞內之cAMP之量，其可使用標準活體外技術來偵測。
細胞培養 ： 內源性表現hCGRP受體(ATCC)之經培養SK-N-MC神經母細胞瘤細胞在補充有10%之加熱不活化胎牛血清(FBS；GIBCO® )、非必需胺基酸(GIBCO® )、1 mM丙酮酸鈉、2 mML - 麩醯胺酸、100 U/mL青黴素及10 µg/mL鏈黴素至約70%融合度的伊格爾最低必需培養基(Eagle’s Minimum essential medium) (HYCLONETM )中生長。在提供新鮮培養基之後，在37℃下培育細胞隔夜。在分析之日，細胞使用ACCUTASE® (MP Biomedicals)剝離，再懸浮於分析緩衝液 [具有100 mg/mL以1:2混合之CaCl2 及MgCl2 、3.3 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸、0.03%牛血清白蛋白及0.5 mM 1-甲基-3-異丁基黃嘌呤(作為cAMP之抑制劑)之漢克平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution)/達爾伯克磷酸鹽緩衝生理鹽水(Dulbecco's phosphate-buffered saline)]中，且以3-5K/孔接種至384孔聚-D -賴胺酸塗佈之白色培養盤(BD Biosciences)中。
抑制 cAMP 產生： 對於劑量-反應研究，將化合物以1:3連續稀釋於二甲亞碸中且接著以1:10連續稀釋成分析緩衝液。將作為hCGRP受體之受體特異性促效劑之人類CGRP (0.8 nM；Bachem)與經稀釋化合物混合，且以其EC80 濃度添加至細胞作為攻擊刺激劑。
資料分析： 根據供應商之說明書，使用HTRF技術(Cisbio)定量細胞內cAMP之量。簡言之，在RT下，將溶解緩衝液中之cAMP-d2共軛物及抗cAMP-穴狀化合物共軛物與經處理細胞一起培育90 min。使用ENVISION® 讀盤器(Perkin-Elmer)立即偵測到HTRF信號，以計算665至620 nM處之螢光比率。使用針對各實驗所產生之cAMP標準曲線將原始資料轉化為cAMP量(pmole/孔)。使用四個參數邏輯曲線擬合程式(ACTIVITYBASE® v5.3.1.22或GENEDATA SCREENER® v12.0.4)根據濃度反應曲線之上下範圍計算相對EC50 值，且使用下式將Kb 值估計為促效劑校正之IC50 值： Kb = (IC50 ) / [ 1+ ([促效劑] / EC50 ) ]。 所估計之Kb 值經報導為平均值+ SEM，根據運算次數(n)求平均值。
遵循基本上如上文所描述之步驟，實例1之化合物在人類CGRP下所量測之Kb 為0.57 ± 0.25 nM (n = 11)。此表明實例1之化合物為活體外人類CGRP受體之拮抗劑。
ABCB1 ( 人類 P-醣蛋白 ( Pgp ) ) 流出 之活體外測定 細胞培養 ： 穩定表現人類野生型ABCB1 (Pgp)之MDCKII細胞獲自荷蘭癌症協會(Netherlands Cancer Institute) (Amsterdam, The Netherlands)。如先前所描述維持MDCK細胞(Desai等人, Mol Pharm 10:1249-1261, 2013)。
MDCK 細胞上之雙向轉運 ：基本上如先前所描述進行分析(Desai等人, Mol Pharm 10:1249-1261, 2013)。使用自10 mM DMSO儲備溶液(最終DMSO濃度為0.05%)之經稀釋5 μM基底濃度及單個60 min時間間隔，在兩個方向上在未抑制及經抑制細胞單層上量測轉運。2.5 μM實例1之化合物用於選擇性地抑制Pgp。表觀滲透係數(Papp)經估計為每60 min所轉運之質量相對於總回收質量的斜率。在各細胞系中不存在或存在抑制劑的情況下，計算淨流出率(NER)之基部至頂部(B-A)/頂部至基部(A-B) Papp比。Pgp流出之實例1之化合物的NER經測定為1.7。
大鼠之未結合大腦 - 血漿之 分配係數 ( Kp , uu , brain ) 之活體內測定 未結合大腦-血漿分配係數(Kp , uu , brain )為用於評估化合物穿過血液大腦屏障(BBB)之能力的關鍵藥物動力學參數中之一者(Hammarlund-Udenaes, M.; Friden, M.; Syvanen, S.;Gupta, A. On the Rate and Extent of Drug Delivery to the Brain.Pharm. Res. 2008 ,25 (8), 1737−1750)。Kp , uu , brain 通常使用以下方法在臨床前物種中量測，且Kp , uu , brain 值超過0.3表明血漿中超過30%之未結合化合物穿過BBB。
研究群體 ：根據科文斯動物保護和使用機構委員會(Covance Institutional Animal Care and Use Committee)批准之方案進行動物研究。重250-350 g之雄性史泊格多利大白鼠(Sprague-Dawley rats)獲自Harlan Sprague Dawley Inc. (Indianapolis, IN)。動物在研究之前及研究期間隨意攝取食物及水。
劑量投與 ：動物各自接受10 mg/kg實例1之CGRP受體拮抗劑化合物，經口投與10 ml/kg羥乙基纖維素1% w/v/聚山梨醇酯80 0.25% v/v/消泡劑1510-US 0.05% v/v/淨化水(探針超聲處理)。
藥物動力學取樣 ：每個時間點使用三隻動物。給藥後0.5 h及2 h處收集血液(藉由心臟穿刺)及大腦樣本。血液樣本用K3 -EDTA抗凝血劑處理，且血漿藉由以1600g 離心10分鐘獲得。對大腦樣本進行稱重及均質化，無需灌注。將所有樣本儲存於-70℃下直至藉由LC-MS/MS分析以測定各時間點處實例1之化合物在血漿及大腦中之濃度。
血漿及大腦蛋白質結合之測定 ：使用平衡滲析測定大鼠血漿及大腦勻漿蛋白活體外結合，如別處所描述[Zamek-Gliszczynski等人, J Pharm Sci, 101:1932-1940, 2012]。結果經報導為血漿(fu , plasma )及大腦(fu , brain )中未結合之溶離份，其接著用於計算Kp , uu , brain ，如表1中所描述。實例1之化合物之大鼠fu , plasma 及fu , brain 經測定分別為0.071及0.043。
分析及結果 ： 根據以下表達式計算各時間點之Kp , uu , brain ，其中個別組分來源於如上文所描述進行之活體外及活體內量測之組合：其中Ctotal , brain 、Cu , brain 、Ctotal , plasma 及Cu , plasma 為總的及未結合之大腦及血漿濃度，且fu , brain 及fu , plasma 分別為大腦及血漿中之未結合之溶離份。
實例1之化合物的血漿及大腦濃度提供於表3中。結果表述為平均值±標準差。表 3 . 雄性史泊格多利大白鼠 口服10 mg / kg 劑量後 ， 實例 1 之化合物的血漿及大腦濃度。結果表述為平均值 ± 標準差。 *使用0.043之大鼠fu , brain 值及0.071之大鼠fu , plasma 值，如上文所描述。
雄性史泊格多利大白鼠口服10 mpk劑量後1小時及3小時，實例1之未結合大腦濃度經測定分別為41 ± 15 nM及22 ±5 nM。另外，在雄性史泊格多利大白鼠口服10 mpk劑量後1小時及3小時，實例1之Kp , uu , brain 經測定分別為0.89 ± 0.17及0.93 ± 0.43。
全文來看，此等資料指示實例1之化合物為中心滲透性化合物。

Claims (18)

  1. 一種下式之化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式：， 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其具有下式：， 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
  4. 如請求項3之化合物，其為：或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其為：。
  6. 如請求項1之化合物，其為(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮鹽酸鹽或其水合物。
  7. 如請求項6之化合物，其為(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮鹽酸鹽單水合物。
  8. 如請求項7之化合物，其中該化合物為結晶體。
  9. 如請求項8之化合物，其X射線粉末繞射光譜在繞射角2θ為26.3°之峰與選自由以下組成之群的一或多個峰組合：13.8°、22.2°、19.7°、21.3°、14.1°及25.4°，繞射角之公差(tolerance)為0.2度。
  10. 如請求項1之化合物，其為(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮氫溴酸鹽或其水合物。
  11. 如請求項10之化合物，其為(3S)-3-[(1R)-1-[4-[(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)氧甲基]苯基]乙基]-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮氫溴酸鹽單水合物。
  12. 如請求項11之化合物，其中該化合物為結晶體。
  13. 如請求項12之化合物，其X射線粉末繞射光譜在繞射角2θ為26.1°之峰與選自由以下組成之群的一或多個峰組合：13.9°、22.1°、8.7°、19.5°、18.8°，繞射角之公差為0.2度。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物的用途，其用於製造用於治療患者之偏頭痛的藥物。
  15. 2及6至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其用於療法。
  16. 2及6至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其用於治療偏頭痛。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  18. 一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含將如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑摻合。
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