JP6794583B2 - Cgrp受容体アンタゴニストとして有用な3−メチルピロリジン−2,5−ジオン誘導体 - Google Patents
Cgrp受容体アンタゴニストとして有用な3−メチルピロリジン−2,5−ジオン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6794583B2 JP6794583B2 JP2020512768A JP2020512768A JP6794583B2 JP 6794583 B2 JP6794583 B2 JP 6794583B2 JP 2020512768 A JP2020512768 A JP 2020512768A JP 2020512768 A JP2020512768 A JP 2020512768A JP 6794583 B2 JP6794583 B2 JP 6794583B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- ethyl
- dione
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン、
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロクロリド、
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロブロミド、
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロブロミドモノハイドレート、および
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロクロリドモノハイドレートが特に好ましい。
以下の調製法および実施例は、本発明をさらに説明し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、当業者によって容易に入手可能であるか、または容易に合成され得る。調製法および実施例は限定ではなく例示として説明され、当業者によりさまざまな変更が行われ得ることを理解すべきである。
イソプロピル(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタノエート
(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタン酸
[α]D 25+25.0°(c=1、MeOH)。
メチル(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタノエート
(3S、2R)−メチル3−(4−ブロモフェニル)−2−メチルブタノエート
および
(3S、2S)−メチル3−(4−ブロモフェニル)−2−メチルブタノエート
4−(tert−ブチル)1−メチル(S)−2−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−メチルスクシナート
および
4−(tert−ブチル)1−メチル(R)−2−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−メチルスクシナート
(3S、4R)−4−(4−ブロモフェニル)−3−(メトキシカルボニル)−3−メチルペンタン酸
および
(3R、4R)−4−(4−ブロモフェニル)−3−(メトキシカルボニル)−3−メチルペンタン酸
メチル(2S)−4−アミノ−2−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−メチル−4−オキソ−ブタノエート
および
メチル(2R)−4−アミノ−2−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−メチル−4−オキソ−ブタノエート
(3S)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン
および
(3R)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン
スキーム1、ステップH:THF(4.2L)およびH2O(4.2L)に溶解したジアステレオマー混合物、メチル(2R/S)−4−アミノ−2−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−メチル−4−オキソ−ブタノエート(519g、1107mmol)に、Na2CO3(293g、2764.46mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱する。反応物を室温に冷却し、EtOAc(2.5L)で抽出する。有機層をH2O(3L)で洗浄する。得られた水性抽出物をEtOAc(5L)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、SFCにより分離される2つのジアステレオマーの粗混合物を得る[カラム:AS−H、150×50mm、10%EtOH(0.2%DEMA)、340g/分、BPR150bar、注入量:4ml、220nm]。(3R)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン:第1の溶出化合物(43.8g、11%)。1H NMR(CDCl3):δ1.33(d、J=7.2Hz、3H)、1.40(s、3H)、2.34(d、J=18.4Hz、1H)、2.80(、J=18.4Hz、1H)、3.23(q、J=7.2Hz、1H)、7.07(d、2H)、7.40(d、2H)、7.54(br−s、1H)。ES/MS(79Br/81Brのm/z):313.0、315.0(M+H)。(3S)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン:第2の溶出化合物(241.8g、55%)。1H NMR(CDCl3):δ1.23(s、3H)、1.30(d、J=7.1Hz、3H)、2.21(d、J=18.4Hz、1H)、2.96(d、J=18.4Hz、1H)、3.14(q、J=7.1Hz、1H)、7.04−7.09(m、2H)、7.42−7.48(m、2H)、8.09(br−s、1H)。ES/MS(79Br/81Brのm/z):313.0、315.0(M+H)。
2−シクロプロピル−6−メチル−ピリジン−4−オール
1,2−ジメトキシエタン(150mL)中のNaH(油中60%、11.6g、289mmol)の懸濁液を油浴で110°Cに加熱する。アセチルアセトン(6.0mL、57.8mmol)、メチルシクロプロパンカルボキシレート(9.0mL、86.8mmol)、および1,2−ジメトキシエタン(75mL)の溶液を40分かけて滴加する。さらに4時間加熱した後、懸濁液を室温まで冷却し、減圧下でDMEを除去する。得られたスラリーをEt2O(200mL)で希釈し、氷/水浴で約5℃に冷却し、氷水(200mL)で注意深くクエンチする。層を分離し、有機層を水(100ml)および0.25MのNaOH水溶液(100mL)で洗浄する。合わせた水層を氷/水浴で冷却し、濃HCl(40mL)で慎重に処理する。酸性の水性混合物をEt2O(4×200mL)で抽出し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡琥珀色油を得る。得られた残渣を28%NH4OH(180mL、4.6mol)で処理し、得られた混合物を3時間加熱還流し、続いて減圧下で濃縮した。粗生成物を、(2NのNH3/MeOH)/DCM(勾配1:99〜1:9)で溶出する、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る(8.0g、90%収率)。ES/MS(m/z):150.0(M+H+)。
4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアルデヒド
4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−1−トリチル−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアルデヒド
スキーム1、ステップJ:炭酸セシウム(2.24g、6.87mmol)および塩化トリフェニルメチル(1.56g、5.50mmol)を4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアルデヒド(1.12g、4.58mmol)およびDMF(25ml)の溶液に室温で撹拌しながら添加する。4.5時間撹拌した後、混合物を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(2×75ml)で抽出する。合わせた抽出物を水(50ml)および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色泡沫を得る。粗生成物を、ヘキサン/EtOAc(勾配49:1〜7:3)で溶出する、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る(2.28g、100%収率)。ES/MS(m/z):510.2(M+Na+)。
(3S)−3−[(1R)−1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]−3−メチル−1−トリチル−ピロリジン−2,5−ジオン
オーバーヘッド撹拌機を備えた3口丸底フラスコ内の、無水THF(1.6L)に溶解した4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−1−トリチル−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアルデヒド(160.7g、329.6mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(10g、264.3mmol)を2gずつ加える。反応混合物を室温で3時間撹拌し、EtAOc(2L)および水(1.5L)で希釈し、得られた層を分離する。有機抽出物を水(1L)および飽和NaCl水溶液(500mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をEtOAc(1L)およびMTBE(1L)に溶解し、水(500mL)および1NのHCl水溶液(250mL)を加え、二相混合物を約15分間撹拌する。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を真空オーブンで40〜50℃で一晩乾燥させて、表題化合物(164.5g、96%収率)を褐色固体として得る。
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−1−トリチル−ピロリジン−2,5−ジオン
氷/水浴で約5℃に冷却したDCM(1.2L)中の(3S)−3−[(1R)−1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]−3−メチル−1−トリチル−ピロリジン−2,5−ジオン(121.3g、247.8mmol)の溶液をTEA(52mL、373mmol)で処理し、メタンスルホニルクロリド(23mL、297mmol)を約10分かけて滴加する。反応混合物を約5℃で約1時間撹拌し、水(1.2L)を加える。有機層を分離し、水(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ヘキサン(500mL)と共沸し、減圧下で濃縮して、得られた残渣を高真空に供して、[4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−1−トリチル−ピロリジン−3−イル]エチル]フェニル]メチルメタンスルホネート(143.6g、定量的収率、ヘキサン含有生成物)を黄色固体として得る。
(3S)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−1−トリチル−ピロリジン−2,5−ジオン
4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−1−トリチル−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアルデヒド
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−1−トリチル−ピロリジン−2,5−ジオン(61.7g、99.4mmol)をDCM(230mL)に溶解し、約5°Cに冷却する。TFA(310mL)を約10分かけてゆっくり加え、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMTBE(620mL)と水(620mL)との間で分配する。混合物を約5℃に冷却し、5NのNaOH水溶液を加え(pH約14)、層を分離する。水性抽出物を濃HClで酸性化(pH約5)し、EtOAc(1.2L)で抽出する。層を分離し、有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(2×500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、約2時間高真空に供して、オフホワイトの固体として表題化合物(31.4g、83.5%収率)を得る。ES/MS(m/z):379.0(M+H+)。
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロブロミドモノハイドレート
(3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロクロリドモノハイドレート
結晶固体のXRPDパターンは、35kVおよび50mAで作動する、CuKa源(λ=1.54060Å)およびVantec検出器を備えたBruker D4 EndeavorX線粉末回折計にて得られる。サンプルは、2θにおける0.009°のステップサイズおよび0.5秒/ステップの走査速度で、0.6mmの発散スリット、5.28mmの固定散乱防止スリット、および9.5mm検出スリットを用いて、2θにおける4および40°で走査される。乾燥粉末を石英サンプルホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形の回折パターンは、周囲温度および相対湿度で収集される。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #23,National Formulary#18,pages 1843−1844,1995を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルが分析される温度もしくは湿度の変動、サンプルの変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、2θの±0.2のピーク位置の変動は、示された結晶形の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮する。結晶形の確認は、特徴的なピーク(°2θの単位で)、典型的にはより顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行われ得る。周囲温度および相対湿度にて収集された結晶形の回折パターンは、°2θの8.85および26.77で、NIST675標準ピークに基づき調整する。
hCGRP(ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド)受容体は、Gαsタンパク質と機能的に結合する。hCGRPの刺激は、細胞内cAMPの合成の増加をもたらし、受容体アンタゴニストの添加により阻止することができる。したがって、受容体活性は、細胞内に存在するcAMP量の反映であり、標準的なin vitro技術を使用して検出することができる。
推定Kb値は、平均値±SEMとして報告され、実行回数(n)から平均される。
細胞培養:ヒト野生型ABCB1(Pgp)を安定して発現するMDCKII細胞は、Netherlands Cancer Institute(Amsterdam,The Netherlands)から入手する。MDCK細胞は、前述のように維持される(Desai et al.,Mol Pharm10:1249−1261,2013)。
非結合脳−血漿分配係数(Kp,uu,brain)は、血液脳関門(BBB)を通過する化合物の能力を評価するための重要な薬物動態パラメータの1つである(Hammarlund−Udenaes、M.;Friden、M.;Syvanen、S.;Gupta、A.On theRate and Extent of Drug Delivery to the Brain.Pharm.Res.2008、25(8)、1737−1750)。Kp,uu,brainは通常、前臨床種で次の方法論を使用して測定され、0.3を超えるKp,uu,brain値は、血漿中の非結合化合物の30%超がBBBを通過することを示す。
Kp,uu,brainは、以下の式から各時点で計算され、上記で実行されたin vitroおよびin vivoの測定値の組み合わせから個々の成分が得られる。
全体として考慮すると、これらのデータは、実施例1の化合物が中枢浸透性化合物であることを示している。
Claims (18)
- 次式:
- 次式:
- 次式:
- 次式:
- 次式:
- (3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロクロリドである、請求項1に記載の化合物、またはその水和物。
- (3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロクロリドモノハイドレートである、請求項6に記載の化合物。
- 前記化合物が、結晶質である、請求項7に記載の化合物。
- 0.2度の回折角の許容差を伴って、13.8°、22.2°、19.7°、21.3°、14.1°、および25.4°からなる群から選択される1つ以上のピークと組み合わせた、26.3°の回折角2θにおけるX線粉末回折スペクトルのピークを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- (3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロブロミドである、請求項1に記載の化合物、またはその水和物。
- (3S)−3−[(1R)−1−[4−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)オキシメチル]フェニル]エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンヒドロブロミドモノハイドレートある、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が、結晶質である、請求項11に記載の化合物。
- 0.2度の回折角の許容差を伴って、13.9°、22.1°、8.7°、19.5°、18.8°からなる群から選択される1つ以上のピークと組み合わせた、26.1°の回折角2θにおけるX線粉末回折スペクトルのピークを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、またはその水和物を含む、患者の片頭痛を治療する薬学的組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、またはその水和物。
- 片頭痛の治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、またはその水和物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、またはその水和物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、またはその水和物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762506204P | 2017-05-15 | 2017-05-15 | |
US62/506,204 | 2017-05-15 | ||
PCT/US2018/031526 WO2018213059A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-05-08 | 3-methyl-pyrrolidine-2,5-dione derivatives useful as cgrp receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020519686A JP2020519686A (ja) | 2020-07-02 |
JP6794583B2 true JP6794583B2 (ja) | 2020-12-02 |
Family
ID=62245454
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020512768A Active JP6794583B2 (ja) | 2017-05-15 | 2018-05-08 | Cgrp受容体アンタゴニストとして有用な3−メチルピロリジン−2,5−ジオン誘導体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10336726B2 (ja) |
EP (1) | EP3625221B1 (ja) |
JP (1) | JP6794583B2 (ja) |
CN (1) | CN110662741B (ja) |
AR (1) | AR111665A1 (ja) |
CA (1) | CA3061762C (ja) |
CY (1) | CY1124032T1 (ja) |
DK (1) | DK3625221T3 (ja) |
ES (1) | ES2870325T3 (ja) |
HR (1) | HRP20210655T1 (ja) |
HU (1) | HUE054448T2 (ja) |
LT (1) | LT3625221T (ja) |
PL (1) | PL3625221T3 (ja) |
PT (1) | PT3625221T (ja) |
RS (1) | RS61657B1 (ja) |
SI (1) | SI3625221T1 (ja) |
TW (1) | TW201904955A (ja) |
WO (1) | WO2018213059A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2870303T3 (es) | 2017-05-15 | 2021-10-26 | Lilly Co Eli | Antagonistas de los receptores de CGRP |
JP2023505861A (ja) * | 2019-12-12 | 2023-02-13 | イーライ リリー アンド カンパニー | 陽電子放出断層撮影用のトレーサー化合物として有用なcgrpアンチゴニスト(antigonist) |
CN115704811B (zh) * | 2022-12-26 | 2023-03-31 | 南京威凯尔生物医药科技有限公司 | 一种高效液相色谱法检测乌布吉泮及其对映体和非对映体杂质的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6680387B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
WO2013169574A2 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aliphatic spirolactam cgrp receptor antagonists |
TW201718574A (zh) | 2015-08-12 | 2017-06-01 | 美國禮來大藥廠 | Cgrp受體拮抗劑 |
TWI636041B (zh) | 2015-08-12 | 2018-09-21 | 美國禮來大藥廠 | Cgrp受體拮抗劑 |
-
2018
- 2018-05-02 TW TW107114809A patent/TW201904955A/zh unknown
- 2018-05-02 AR ARP180101138A patent/AR111665A1/es unknown
- 2018-05-08 LT LTEP18727529.2T patent/LT3625221T/lt unknown
- 2018-05-08 ES ES18727529T patent/ES2870325T3/es active Active
- 2018-05-08 EP EP18727529.2A patent/EP3625221B1/en active Active
- 2018-05-08 CN CN201880032549.5A patent/CN110662741B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2018-05-08 CA CA3061762A patent/CA3061762C/en active Active
- 2018-05-08 PT PT187275292T patent/PT3625221T/pt unknown
- 2018-05-08 PL PL18727529T patent/PL3625221T3/pl unknown
- 2018-05-08 JP JP2020512768A patent/JP6794583B2/ja active Active
- 2018-05-08 DK DK18727529.2T patent/DK3625221T3/da active
- 2018-05-08 US US15/973,681 patent/US10336726B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-05-08 RS RS20210400A patent/RS61657B1/sr unknown
- 2018-05-08 SI SI201830241T patent/SI3625221T1/sl unknown
- 2018-05-08 HU HUE18727529A patent/HUE054448T2/hu unknown
- 2018-05-08 WO PCT/US2018/031526 patent/WO2018213059A1/en unknown
-
2021
- 2021-04-06 CY CY20211100293T patent/CY1124032T1/el unknown
- 2021-04-26 HR HRP20210655TT patent/HRP20210655T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3625221B1 (en) | 2021-03-03 |
CA3061762A1 (en) | 2018-11-22 |
US10336726B2 (en) | 2019-07-02 |
DK3625221T3 (da) | 2021-04-19 |
CY1124032T1 (el) | 2022-05-27 |
HUE054448T2 (hu) | 2021-09-28 |
WO2018213059A1 (en) | 2018-11-22 |
AR111665A1 (es) | 2019-08-07 |
CN110662741B (zh) | 2022-08-16 |
SI3625221T1 (sl) | 2021-04-30 |
PT3625221T (pt) | 2021-04-15 |
CA3061762C (en) | 2021-11-09 |
HRP20210655T1 (hr) | 2021-05-28 |
TW201904955A (zh) | 2019-02-01 |
LT3625221T (lt) | 2021-04-26 |
EP3625221A1 (en) | 2020-03-25 |
PL3625221T3 (pl) | 2021-08-23 |
RS61657B1 (sr) | 2021-04-29 |
ES2870325T3 (es) | 2021-10-26 |
CN110662741A (zh) | 2020-01-07 |
JP2020519686A (ja) | 2020-07-02 |
US20180327384A1 (en) | 2018-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6665169B2 (ja) | 新規化合物αvβ6インテグリンアンタゴニスト | |
JP4351053B2 (ja) | ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系hivインテグラーゼ阻害薬 | |
CA3010847A1 (en) | Methods and compounds for restoring mutant p53 function | |
JP6794583B2 (ja) | Cgrp受容体アンタゴニストとして有用な3−メチルピロリジン−2,5−ジオン誘導体 | |
EP2699551A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors | |
TWI636041B (zh) | Cgrp受體拮抗劑 | |
JP2013006879A (ja) | 光学活性なテトラヒドロナフタレン誘導体 | |
JP6794582B2 (ja) | Cgrp受容体拮抗薬 | |
WO2021118887A1 (en) | Cgrp antigonists useful as tracer compounds for positron emission tomography |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191113 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191113 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201029 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201111 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6794583 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |