ES2870303T3 - Antagonistas de los receptores de CGRP - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Antagonistas de los receptores de CGRP

La presente invención se refiere a ciertos compuestos antagonistas del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procedimientos de uso de los compuestos para prevenir o tratar ciertos trastornos fisiológicos tal como migraña, y a productos intermedios y procesos útiles en la síntesis de los compuestos.

La presente invención se encuentra en el campo de la prevención y el tratamiento de la migraña y otras enfermedades y trastornos neurológicos que se considera que están mediados por CGRP (véase, por ejemplo, S. Benemei, et. al., Current Opinion in Pharmacology, 9, 9-14 (2009)). La migraña es una enfermedad debilitante que padecen millones de personas en todo el mundo. Las opciones de tratamiento para la migraña incluyen los triptanos, tal como sumatriptán y zolmitriptán. Desafortunadamente, los agentes actualmente aprobados y disponibles para el paciente no siempre proporcionan un tratamiento eficaz, y estos agentes pueden asociarse a diversos efectos secundarios adversos, tal como mareos, parestesias y molestias en el pecho. Además, los triptanos presentan ciertos problemas cardiovasculares que hacen que estén contraindicados en pacientes que sufren una enfermedad cardiovascular subyacente importante o hipertensión no controlada (véase T.W. Ho, et. al., The Lancet, 372, 2115­ 2123 (2008)). Así pues, existe una importante necesidad no satisfecha en la prevención y el tratamiento de la migraña. Se desea que los antagonistas del receptor de CGRP proporcionen un tratamiento más eficaz para o la prevención de ciertas enfermedades neurológicas, tal como migraña.

Las Publicaciones Estadounidenses No. 2017/0044138 A1 y 2017/0044163 divulgan cada una ciertos compuestos antagonistas del receptor de CGRP útiles en el tratamiento o la prevención de la migraña. La Patente Estadounidense No. 6.680.387 divulga ciertas 5-bencil- o 5-bencilideno-tiazolidina-2,4-dionas para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II, aterosclerosis, hipercolesterolemia y hiperlipidemia.

La presente invención proporciona ciertos compuestos novedosos que son antagonistas del receptor de CGRP. La presente invención también proporciona antagonistas del receptor de CGRP que son penetrantes a nivel central. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula II:

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

La presente invención también proporciona un procedimiento de prevención de la migraña en un paciente, que comprende la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar la migraña en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. La presente invención también proporciona un procedimiento para antagonizar el receptor de CGRP en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Además, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en terapia, en particular para el tratamiento de la migraña. Además, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en la prevención de la migraña. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña o para prevenir la migraña.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende la mezcla de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Esta invención también abarca nuevos productos intermedios y procesos para la síntesis de los compuestos de Fórmula I y Fórmula II. Por ejemplo, la invención proporciona además el siguiente producto intermedio:

donde PG es un grupo protector adecuado. Ejemplos de grupos protectores adecuados son trifenilmetilo, pmetoxibencilo, y similares.

Como se utiliza en el presente documento, los términos "tratar", "tratamiento" o “para tratar" incluyen frenar, ralentizar, detener o revertir la progresión o la gravedad de un síntoma o trastorno existente.

Como se utiliza en el presente documento, el término "prevenir" o "prevención" se refiere a la protección de un paciente que es propenso a una determinada enfermedad o trastorno, tal como migraña, pero que no sufre actualmente los síntomas de la enfermedad o el trastorno, tal como los síntomas de la migraña.

Como se utiliza en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, en particular a un ser humano.

Como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o dosis del compuesto de la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo que, tras la administración de una dosis única o múltiple al paciente, proporciona el efecto deseado en el paciente bajo diagnóstico o tratamiento.

Un experto en la materia puede determinar fácilmente una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas conocidas y la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz para un paciente, el diagnosticador que lo atiende tiene en cuenta una serie de factores, entre los que se incluyen: la especie del paciente; su tamaño, edad y estado de salud general; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad o el trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad del preparado administrado; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Los compuestos de la presente invención son efectivos a una dosis por día que cae dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores con efectos secundarios aceptables, y por lo tanto el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Los compuestos de la presente invención se formulan como composiciones farmacéuticas administradas por cualquier vía que haga que el compuesto sea biodisponible, incluidas las vías oral y transdérmica. Más preferentemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22° edición, Pharmaceutical Press, 2012).

Los compuestos de Fórmula I y Fórmula II, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente útiles en los procedimientos de prevención y tratamiento de la invención, pero se prefieren ciertos grupos, sustituyentes y configuraciones. Los siguientes párrafos describen dichos grupos, sustituyentes y configuraciones preferentes. Aunque la presente invención contempla todos los enantiómeros y diasterómeros individuales, así como las mezclas de los enantiómeros de dichos compuestos, incluidos los racematos, se prefieren especialmente los compuestos con configuración absoluta que se exponen a continuación. Se entiende que estas preferencias son aplicables tanto a los procedimientos de prevención y tratamiento como a los nuevos compuestos de la invención.

Se prefieren los siguientes compuestos

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se prefiere el siguiente compuesto

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

También se prefiere el mesilato de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etilo]-3-metilpirrolidina-2,5-diona. También se prefiere el mesilato cristalino de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridilo)oxi]etilo]fenil]etilo]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona.

Además, ciertos productos intermedios descritos en las siguientes preparaciones pueden contener uno o más grupos protectores de nitrógeno. Se entiende que los grupos protectores pueden variarse como apreciará un experto en la técnica dependiendo de las condiciones particulares de reacción y de las transformaciones particulares a realizar. Las condiciones de protección y desprotección son bien conocidas por el experto en la materia y se describen en la bibliografía (véase, por ejemplo, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edición, por Peter G.M. Wuts y Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007).

Los isómeros, enantiómeros y diastereómeros individuales pueden ser separados o resueltos por un experto en la materia en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención, mediante procedimientos tal como las técnicas de cristalización selectiva o la cromatografía quiral (véase, por ejemplo, J. Jacques, et al, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 , y E.L. Eliel y S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994 ).

Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención, tal como una sal de clorhidrato, puede formarse, por ejemplo, por reacción de una base libre apropiada de un compuesto de la invención, un ácido farmacéuticamente aceptable apropiado en un disolvente adecuado tal como éter dietílico en condiciones estándar bien conocidas en la técnica. Además, la formación de tales sales puede ocurrir simultáneamente tras la desprotección de un grupo protector de nitrógeno. La formación de tales sales es bien conocida y apreciada en la técnica. Véase, por ejemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986 ); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); y Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977).

Algunas abreviaturas se definen de la siguiente manera: "ACN" se refiere a acetonitrilo; "c-Pr" se refiere a ciclopropilo; "DCM" se refiere a DCM o cloruro de metileno; "DMEA" se refiere a N.N-dimetiletilamina; "DIPEA" se refiere a N,N-diisopropiletilamina; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "Et" se refiere a etilo; "Et2O" se refiere a éter dietílico; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol; "g", cuando se utiliza en referencia a la centrifugación, se refiere a la fuerza centrífuga relativa; "HPLC" se refiere a la cromatografía líquida de alto rendimiento; "HOBt" se refiere al hidroxibenzotriazol; "hr" se refiere a la hora o a hr.; "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio o N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio; "HTRF" se refiere a la fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo; "IC50" se refiere a la concentración de un agente que produce el 50% de la respuesta inhibitoria máxima posible para ese agente; "kPa" se refiere a kilopascales o kilopascales; "kV" se refiere a kilovoltios; "LAH" se refiere a hidruro de aluminio - litio; "LC-ES/MS" se refiere a Espectrometría de Masas de Cromatografía Líquida por electrospray; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "mA" se refiere a miliamp. o a miliamperios; "MDCK" se refiere a las células epiteliales del riñón canino Madin-Darby; "min" se refiere al minuto o a los minutos; "Me" se refiere a metilo; "MeOH" se refiere a metanol o alcohol metílico; "MTBE" se refiere al metil-terc-butil-éter; "NaHMDS" se refiere a la bis(trimetilsilil)amida de sodio; "n-BuLi" se refiere a n-butil-litio; "PMB" se refiere a p-metoxibencilo o 4-metoxibencilo; "psi" se refiere a las libras por pulgada cuadrada; "rpm" se refiere a las revoluciones por minuto; "RT" se refiere a la temperatura ambiente; "SEM" se refiere al error estándar de la media; "SFC" se refiere a la cromatografía de fluidos supercríticos; "T3P" se refiere a la solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido; "t-BuOH" se refiere a terc-butanol; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "TMEDA" se refiere a tetrametilendiamina; 'V se refiere a tiempo de retención; "Tr" se refiere a tritilo o trifenilmetilo; "U/ml" se refiere a unidades por mililitro.

Los compuestos de la presente invención, o las sales de los mismos, pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos por un experto en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los siguientes esquemas, preparaciones y ejemplos. Un experto en la técnica reconoce que las etapas sintéticas específicas para cada una de las rutas descritas pueden combinarse de diferentes maneras, o en conjunción con etapas e diferentes esquemas, para preparar compuestos de la invención, o sales de los mismos. Los productos de cada etapa en los siguientes esquemas pueden recuperarse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. En los siguientes esquemas, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se han definido previamente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la materia. Los siguientes esquemas, preparaciones, ejemplos y ensayos ilustran la invención.

El Esquema 1 representa la síntesis de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridM)oxi]etM]fenM]etM]-3-metM-pirroMdina-2,5-diona. En el esquema 1, etapa A, la arilación asimétrica de (E)-but-2-enoato de isopropilo puede llevarse a cabo en condiciones de acoplamiento utilizando catalizadores de metales de transición, tal como rodio, como está bien descrito en la técnica. Generalmente, un ácido aril borónico puede acoplarse a (E)-but-2-enoato de isopropilo para obtener el producto de catálisis de rodio (3S)-3-(4-bromofenil)butanoato de isopropilo con alta enantioselectividad. Por ejemplo, aproximadamente 1,05-1,1 equivalentes de ácido 4-bromofenil borónico pueden tratarse con aproximadamente 0,01 equivalentes de un catalizador de rodio, específicamente, tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)rodio(I), seguido de la adición de un ligando quiral apropiado tal como 0.01-0,015 equivalentes de (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, aproximadamente 1 equivalente de TEA, y aproximadamente 1 equivalente de (E)-but-2-enoato de isopropilo en una mezcla adecuada de disolventes, tal como 1,4-dioxano húmedo o THF y agua (aproximadamente 8:1). La mezcla de reacción resultante puede calentarse a unos 40 °C durante aproximadamente 18 horas. A continuación, el producto puede aislarse y purificarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como los procedimientos de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con agua y extraerse con un disolvente orgánico no polar apropiado, tal como MTBE o DCM. Los extractos orgánicos pueden combinarse, secarse sobre Na2SO4 anhidro, filtrarse y concentrarse a presión reducida para proporcionar el producto bruto de la etapa A. El producto bruto puede entonces purificarse mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como gradiente de hexanos/EtOAc, para proporcionar el producto purificado de la etapa A, (3S)-3-(4-bromofenilo) butanoato de isopropilo en alto exceso enantiomérico.

En el esquema 1, etapa B, la hidrólisis del producto del esquema 1, etapa A, puede llevarse a cabo en condiciones de saponificación bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, (3S)-3-(4-bromofenil)butanoato de isopropilo puede disolverse en un disolvente alcohólico apropiado, tal como MeOH, y tratarse con un exceso de base mineral acuosa, tal como NaOH. Después de calentar durante aproximadamente 1 hora, el producto puede aislarse y purificarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como los procedimientos de extracción, trituración y evaporación. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede extraerse con un disolvente orgánico apropiado, tal como DCM, y la capa acuosa separada resultante puede tratarse con un exceso de un ácido mineral, tal como HCl conc. hasta un pH ~4. Las capas acuosas acidificadas pueden entonces extraerse con un disolvente orgánico apropiado, tal como DCM. Los extractos orgánicos pueden combinarse, secarse sobre Na2SO4 anhidro, filtrarse y concentrarse a presión reducida para obtener el producto bruto de la etapa B. El producto bruto puede triturarse con un disolvente orgánico no polar, tal como heptanos, los precipitados resultantes pueden filtrarse y el filtrado puede concentrarse a presión reducida para obtener el producto de la etapa B, el ácido (3S)-3-(4-bromofenil)butanoico, en un exceso enantiomérico muy elevado.

En el Esquema 1, etapa C, la esterificación del producto del Esquema 1, etapa B, puede llevarse a cabo bajo una amplia gama de procedimientos de esterificación ácida/básica bien conocidos en la técnica, o por esterificación directa con diazometano. Por ejemplo, el ácido (3S)-3-(4-bromofenil)butanoico disuelto en un disolvente alcohólico apropiado, tal como MeOH, puede tratarse con un exceso de un ácido mineral, tal como H2SO4 conc. La mezcla resultante puede calentarse durante unas 2 horas, y el producto puede entonces aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción. La mezcla de reacción puede concentrarse a presión reducida, y el residuo resultante puede dividirse entre agua y un disolvente orgánico adecuado, como el MTBE. Los extractos orgánicos pueden combinarse, lavarse con agua, secarse sobre MgSO4 anhidro, filtrarse y concentrarse a presión reducida para proporcionar el producto de la etapa C, (3S)-3-(4-bromofenil)-butanoato de metilo, adecuado para su uso sin purificación adicional.

En el esquema 1, etapa D, la alquilación del producto del esquema 1, etapa C, puede lograrse usando una variedad de condiciones de alquilación bien conocidas en la literatura. Por ejemplo, la metilación de (3S)-3-(4-bromofenil)butanoato de metilo puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con aproximadamente 1,5-1,75 equivalentes de una base no nucleófila tal como n-BuLi en un disolvente apropiado tal como THF anhidro a baja temperatura, seguido de la extinción del anión resultante con aproximadamente 1,5-1,6 equivalentes de CH3I. El producto puede entonces aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción. La mezcla de reacción puede dividirse entre agua y un disolvente orgánico apropiado, tal como MTBE. Los extractos orgánicos combinados pueden lavarse secuencialmente con agua, NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida para obtener el producto de la etapa D, 3(4-bromofenil)-2-metilbutanoato de (3S, 2R/S)-metilo, como una mezcla de diastereómeros adecuada para su uso sin purificación adicional.

En el Esquema 1, etapa E, el producto del Esquema 1, etapa D, 3(4-bromofenil)-2-metilbutanoato de (3S,2R/S)-metilo como una mezcla de diastereómeros, puede tratarse con aproximadamente 1 equivalente de una base orgánica tal como n-butilitio en un disolvente orgánico apropiado tal como THF anhidro a baja temperatura. La mezcla resultante puede tratarse entonces con una solución de aproximadamente 0,9 equivalentes de 2-bromoacetato de terc-butilo. El producto puede entonces aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción. La mezcla de reacción puede dividirse entre agua y un disolvente orgánico apropiado, tal como MTBE, y los extractos orgánicos combinados pueden lavarse secuencialmente con agua y NaCl acuoso saturado. Los extractos orgánicos pueden secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida para obtener el producto de la etapa E, 1-metil (S/R)-2-((R)-1-(4-bromofenil)etil)-2-metilsuccinato de 4-(terc-butilo), como una mezcla de diastereómeros adecuada para su uso sin purificación adicional.

En el Esquema 1, etapa F, una mezcla de los ésteres diastereoméricos del producto del Esquema 1, etapa E, puede hidrolizarse en condiciones bien conocidas en la técnica anterior. Por ejemplo, 4-(terc-butil) 1-metil (S/R)-2-((R)-1-(4-bromofenil)etil)-2-metilsuccinato puede disolverse en un disolvente orgánico apropiado, tal como DCM, y tratarse con un exceso o un ácido orgánico, tal como TFA. La mezcla resultante puede agitarse a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y el producto puede aislarse entonces utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción. La mezcla de reacción puede lavarse secuencialmente con agua y NaCl acuoso saturado, los extractos orgánicos pueden secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida para obtener el producto de la etapa F, el ácido (3S/R,4R)-4-(4-bromofenil)-3-(metoxicarbonil)-3-metilpentanoico, como una mezcla de diastereómeros adecuada para su uso sin purificación adicional.

En el Esquema 1, etapa G, una mezcla de los diastereómeros del Esquema 1, etapa F, ácido (3S/R,4R)-4-(4-bromofenil)-3-(metoxicarbonil)-3-metilpentanoico, puede disolverse en un disolvente orgánico polar apropiado, tal como DMF anhidro, y tratarse secuencialmente con una base no nucleófila, tal como aproximadamente 3 equivalentes de TEA o DIPEA, aproximadamente 12 equivalentes de un reactivo de acoplamiento de amida, tal como HATU, y una solución de amoníaco metanólico en exceso. La mezcla resultante puede agitarse a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-12 horas, y el producto puede aislarse entonces utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción. La mezcla de reacción puede dividirse entre agua y un disolvente orgánico apropiado, tal como DCM, las capas pueden separarse y los extractos orgánicos combinados se lavan secuencialmente con agua y NaCl acuoso saturado. A continuación, los extractos pueden secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida para obtener el producto de la etapa G, (2S/R)-4-amino-2-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2-metil-4-oxo-butanoato de metilo, como una mezcla de diastereómeros adecuada para su uso sin purificación adicional.

En el Esquema 1, etapa H, una mezcla del producto diastereomérico del Esquema 1, etapa G, puede ciclarse por calentamiento en presencia de una base no nucleófila, seguido de la separación de los diastereómeros en condiciones de cromatografía quiral. Por ejemplo, el (2S/R)-4-amino-2-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2-metil-4-oxobutanoato de metilo puede disolverse en una mezcla de THF/agua (aproximadamente 1:1), tratarse con aproximadamente 2,5 equivalentes de una base no nucleófila tal como el carbonato de sodio, y la mezcla resultante puede calentarse a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 2 horas. A continuación, el producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción seguida de la separación de los diastereómeros en condiciones de cromatografía quiral. Por ejemplo, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar una mezcla cruda de diastereómeros. Los diastereómeros pueden separarse mediante tecnología SFC quiral, utilizando un sistema de disolvente isocrático de EtOH que contenga una pequeña cantidad de una amina no nucleófila, tal como N,N-dietilmetilamina/CO2 (aproximadamente 1:9) para obtener los productos separados de la etapa H, (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona y (3R)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona.

El nitrógeno de succinimida de (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona puede protegerse con un grupo protector adecuado en condiciones bien conocidas en la técnica, como se muestra en el Esquema 1, etapa I. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona puede disolverse en un disolvente orgánico polar adecuado, tal como DMF, tratado con una base inorgánica suave adecuada, tal como CS2CO3, seguido de la adición de aproximadamente 1 equivalente de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno. La mezcla resultante puede calentarse a unos 40 °C durante unas 2 horas, y el producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede verterse sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl, extraerse tres veces con un disolvente orgánico apropiado, tal como DCM o EtOAc, y la capa orgánica puede separarse, secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida. El producto crudo resultante puede purificarse mediante cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, tal como EtOAc/hexano, para proporcionar (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona el producto del Esquema 1, etapa En el Esquema 1, etapa J, puede realizarse un acoplamiento Negishi de un bromuro de arilo y un alquilzinc en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como paladio o níquel, tal como se describe bien en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona y aproximadamente 0,1 equivalentes de un complejo de paladio-ligando adecuado, tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0), en un disolvente orgánico polar adecuado, tal como 1,4-dioxano, THF o DMF, pueden tratarse con una solución de cloruro de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinc en un disolvente adecuado, tal como Et2O o THF, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción puede calentarse a aproximadamente 50-60 °C durante aproximadamente 6-12 horas. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede verterse sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl, extraerse tres veces con un disolvente orgánico apropiado, tal como DCM o Et2O, y la capa orgánica puede separarse, secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida. El producto crudo resultante puede purificarse mediante cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, tal como EtOAc/hexano, para proporcionar 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]fenil]acetato de terc-butilo, el producto del Esquema 1, etapa J.

En el Esquema 1, etapa K, 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]fenil]acetato de terc-butilo, el producto del Esquema 1, etapa J, puede hidrolizarse para obtener el correspondiente ácido carboxílico, en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, puede disolverse aproximadamente 1 equivalente de 2-[4-[(1R)-1-[(3 S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]fenil]acetato de terc-butilo en un disolvente orgánico adecuado, tal como DCM, y tratarse con un exceso de TFA. Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-4 horas, el producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede concentrarse a presión reducida, y el residuo se divide entre NaCl acuoso saturado y CHCh. La capa orgánica puede separarse, secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida, para obtener ácido 2-[4-[(1R)-1-[(3 S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxopirrolidin-3-il]etil]fenil]acético, el producto del Esquema 1, etapa K, de pureza suficiente para su uso sin purificación adicional.

En el Esquema 1, etapa L, la fracción ácida del ácido 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-1-[(4-metoxifenil)-metil]-3-metil-2,5-dioxopirrolidin-3-il]etil]fenil]acético puede reducirse bajo una serie de condiciones bien conocidas en la técnica, incluyendo la reducción con diborano, hidruro de aluminio o borohidruros. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de ácido 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]etil]fenil]acético puede suspenderse en un disolvente orgánico polar adecuado, tal como THF o 1,4-dioxano, y tratarse con aproximadamente 2 equivalentes de complejo de dimetilsulfuro de borano a aproximadamente RT a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 2-4 horas. La mezcla de reacción puede desactivarse con MeOH a RT a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1-2 horas. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción y la cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede verterse en NaHCO3 acuoso saturado y extraerse dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos pueden separarse, secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede purificarse mediante cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, tal como EtOAc/hexano, para proporcionar (3S)-3-[(1R)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 1, etapa L.

En el esquema 1, etapa M, el alcohol alquílico (3S)-3-[(1R)-1-[4-(2-hidroxietil)-fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona, producto del esquema 1, etapa L, puede arilarse en condiciones de eterificación Ullman o Buchwald-Hartwig mediadas por metales de transición, como se describe en la literatura (B. Liu, B.-F. Shi, Tet. Lett 56 (1), 1 de enero de 2015, páginas 15-22 ). Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de (3S)-3-[(1R)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona y aproximadamente 2 equivalentes de 4-bromo-2,6-dimetil-piridina pueden calentarse a aproximadamente 85 °C en un disolvente adecuado purgado con nitrógeno, tal como tolueno, en presencia de aproximadamente 0,1 -0.2 equivalentes de una mezcla adecuada de paladio-ligando-base (mezcla 1:4:100), incluyendo Pd(OAc)2 o tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) con 2-(di-tercbutilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo y CS2CO3, tris(dibencilideneacetona) dipaladio(0) con 2-(diterc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo y CS2CO3, o cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo][2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) con CS2CO3. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede verterse en NH4Cl acuoso saturado, y extraerse dos veces con un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, EtOAc o DCM. Los extractos orgánicos pueden separarse, secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede purificarse mediante cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, como EtOAc/hexano, para proporcionar (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 1, etapa M.

El esquema 1, etapa N, representa la eliminación del grupo PMB y puede llevarse a cabo bajo una serie de condiciones como es bien conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]-fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 1, etapa M, puede disolverse en un disolvente o mezcla adecuados, por ejemplo, ACN y agua, pueden añadirse aproximadamente 4 equivalentes de nitrato de amonio cérico, y la mezcla puede agitarse durante aproximadamente 2 horas. La reacción puede desactivarse mediante la adición de una base mineral acuosa adecuada, tal como NaOH acuoso. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como la neutralización, extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla básica puede acidificarse hasta un pH de aproximadamente 3 con un ácido mineral acuoso adecuado, tal como HCl, y la mezcla resultante puede extraerse con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, por ejemplo, CHCb/EtOH, filtrarse a través de tierra de diatomeas. El extracto orgánico puede separarse, secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede purificarse mediante cromatografía en columna de fase inversa utilizando una mezcla polar/orgánica convenientemente tamponada, por ejemplo, MeOH/ACN tamponado con aproximadamente 10 mM de NH4HCO3 acuoso, para proporcionar el producto deseado del Esquema 1, etapa N, (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona.

El esquema 2 representa una síntesis alternativa a (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona. En el esquema 2, etapa A, el nitrógeno de succinimida de (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona, el producto del esquema 1, etapa H, puede protegerse con un grupo protector adecuado, tal como un grupo trifenilmetilo, en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona puede disolverse en un disolvente orgánico polar adecuado, tal como DMF o 1,4-dioxano, y tratarse con aproximadamente 12 equivalentes de cloruro de trifenilmetilo y una base no nucleófila adecuada, tal como Na2CO3 o CS2CO3, a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 2 horas. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como filtración y recristalización. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con agua y los sólidos resultantes se recogen por filtración. La torta de filtración puede reconstituirse en un disolvente orgánico polar adecuado, como MeOH o EtOH, calentarse a reflujo, enfriarse a RT, y los sólidos subsiguientes pueden recogerse por filtración y secarse en un horno de vacío para proporcionar (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa A.

En el Esquema 2, etapa B, el éter de vinilo puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki con el borolano de vinilo apropiado, como es bien conocido por el experto en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa A, puede disolverse en un disolvente orgánico desgasificado adecuado, por ejemplo, THF, DMF, 1,4-dioxano, o una mezcla de éstos con agua, en presencia de aproximadamente 1,1 equivalentes de 2-[(E)-2-etoxivinilo]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, aproximadamente 0,025-0,05 equivalentes de un complejo metal-ligando de paladio adecuado, por ejemplo complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(II)diclorometano, y aproximadamente 3 equivalentes de una base inorgánica adecuada, por ejemplo, Cs2CO3. La mezcla resultante puede calentarse a reflujo bajo nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción y recristalización. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con agua y extraerse con un disolvente orgánico adecuado, tal como DCM, MTBE, Et2O o EtOAc. Los extractos orgánicos pueden concentrarse a presión reducida, reconstituirse en un disolvente orgánico polar adecuado, por ejemplo, MeOH o EtOH, calentarse a reflujo y enfriarse a RT. Los sólidos resultantes pueden recogerse por filtración y la torta de filtración se seca bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(£)-2-etoxivinil]fenil]etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa B.

El Esquema 2, etapa C, representa la hidrólisis del éter de vinilo para obtener el aldehído correspondiente, como está bien descrito en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(E)-2-etoxivinil]fenil]etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa B, puede disolverse en un disolvente orgánico polar adecuado, por ejemplo, acetona, y la solución resultante tratarse con un ácido mineral acuoso, por ejemplo, HCl. La mezcla puede calentarse a unos 60 °C durante aproximadamente 1 hora. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como filtración. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse lentamente con agua, enfriarse a temperatura ambiente, y el sólido resultante puede recogerse por filtración y secarse bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-3-metil-2,5-dioxo-1-tritil-pirrolidin-3-il]etil]acetaldehído, el producto del Esquema 2, etapa C.

El Esquema 2, etapa D, representa la reducción del producto aldehído del Esquema 2, etapa C, que puede reducirse bajo una serie de condiciones bien conocidas en la técnica, incluyendo la reducción con borohidruros. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-3-metil-2,5-dioxo-1-tritil-pirrolidin-3-il]etil]fenil]acetaldehído puede disolverse en una mezcla orgánica adecuada, por ejemplo, DCM/EtOH, y tratarse con aproximadamente 1,5 equivalentes de un borohidruro adecuado, por ejemplo, NaBH4, a aproximadamente 0 °C. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede desactivarse con agua y extraerse con un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, DCM, y el extracto orgánico se separa, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida, para obtener (3S)-3-[(1R)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]etilo]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa D, de pureza suficiente para su uso adicional sin purificación adicional.

En el Esquema 2, etapa E, la arilación de (3S)-3-[(1R)-1 -[4-(2-hidroxietil)fenil]-etilo]-3-metil-1 -tritil-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa D, puede realizarse en condiciones similares a las descritas en el Esquema 1, etapa M, para proporcionar (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]fenil]etilo]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa E.

El Esquema 2, etapa F, representa la desprotección del nitrógeno de la succinimida o (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridilo)oxi]etilo]fenil]etilo]-3-metil-1-tritilo-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa E, que puede llevarse a cabo bajo una variedad de condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]fenil]etil]-3-metil-1 -tritil-pirrolidina-2,5-diona puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, DCM, y tratarse con un exceso de un ácido orgánico apropiado, por ejemplo, TFA, a aproximadamente 0 °C a RT durante aproximadamente 1-18 horas. El producto puede aislarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede dividirse entre un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, MTBE, y una base mineral acuosa, por ejemplo, NaOH. Las capas pueden separarse, y la fase acuosa puede neutralizarse hasta un pH~6 con un ácido mineral acuoso adecuado, por ejemplo, HCl. La mezcla acidificada puede extraerse con un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, DCM o EtOAc, las capas pueden separarse y los extractos orgánicos pueden secarse sobre Na2SO4, filtrarse y concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede purificarse mediante cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, tal como MeOH en DCM, para proporcionar (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]fenil]etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona, el producto del Esquema 2, etapa F.

Preparativos y ejemplos

Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invención y representan la síntesis típica del compuesto de la invención. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles o pueden ser fácilmente sintetizados por un experto en la técnica. Debe entenderse que las Preparaciones y Ejemplos se exponen a modo de ilustración y no de limitación, y que un experto en la técnica puede realizar diversas modificaciones.

La configuración R- o S- del compuesto de la invención puede determinarse mediante técnicas estándar tal como el análisis de rayos X y la correlación con el tiempo de retención de la HPLC quiral.

LC-ES/MS se realiza en un sistema de cromatografía líquida AGILENT® HP1100. Las mediciones de espectrometría de masas por electrospray (adquiridas en modo positivo y/o negativo) se realizan en un espectrómetro de masas cuadrupolar con detector selectivo de masas conectado a HPLC HP1100. Condiciones de LC-MS (pH bajo): columna: PHENOMENEX® GEMINI® NX C182,1 * 50 mm 3,0 |jm; gradiente: 5-100% B en 3 min, luego 100% B durante 0,75 min temperatura de columna 50 °C /-10 °C; caudal: 1,2 ml/min; disolvente A: agua desionizada con 0,1% de HCOOH; disolvente B ACN con 0,1% de ácido fórmico; longitud de onda 214 nm. Condiciones alternativas de LC-MS (pH alto): columna: Columnas MS C18 XTERRA® de 2,1*50 mm, 3,5 jm ; gradiente: 5% de disolvente A durante 0,25 min, gradiente de 5% a 100% de disolvente B en 3 min y 100% de disolvente B durante 0,5 min o 10% a 100% de disolvente B en 3 min y al 100% de disolvente B durante 0,75 min; temperatura de columna: 50 °C /-10 °C; caudal: 1,2 ml/min; Disolvente A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; Disolvente B: ACN; longitud de onda: 214 nm.

La cromatografía preparativa de fase inversa se realiza en un LC-ES/MS AGILENT® 1200 equipado con un espectrómetro de masas con detector selectivo de masas y un automuestreador/colector de fracciones LEAP®. Los procedimientos de alto pH se hacen correr en una columna PHENOMENEX® GEMINI®-NX de 75 x 30 mm y 5 ^ de tamaño de partícula con una protección de 10 x 20 mm. Flujo de 85 ml/min. El eluyente es bicarbonato de amonio 10 mM (pH 10) en acetonitrilo.

Los espectros de RMN se realizan en un espectrómetro de RMN Bruker AVIII HD de 400 MHz, obtenidos como soluciones de CDCh o (CD3)2SO informadas en ppm, utilizando el disolvente residual [CDCh, 7,26 ppm; (CD3)2SO, 2,05 ppm] como estándar de referencia. Cuando se indican las multiplicidades de los picos, pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br-s (singlete amplio), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento (J), cuando se indican, se expresan en hercios (Hz).

Preparación 1

(3S)-3-(4-bromofenilo)butanoato de isopropilo

Esquema 1, etapa A: A una solución desoxigenada de ácido (4-bromofenil)borónico (110 g, 547.73 mmol) en 1,4-dioxano (750 ml) bajo atmósfera de N2 se añade tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)rodio(I) (2 g, 5,13 mmol) seguido de (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (4,5 g, 7,2 mmol). La mezcla se envejece a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir H2O (100 ml), TEA (70 ml, 502 mmol) y (E)-but-2-enoato de isopropilo (65 g, 507,14 mmol). La solución roja resultante se calienta a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida hasta la mitad del volumen y se diluye con 500 ml de MTBE. La solución orgánica se lava con 500 ml de agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc (gradiente de 1:0 a 9:1). Las fracciones cromatográficas puras se combinan y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título (144 g, 94,6% de rendimiento, 94,5% de ee). Enantiómero mayor tR = 2,20 min; enantiómero menor tR = 2,69 min (SFC quiral Lux Amylose-2, 5% MeOH/CO2, 5 ml/min, 225 nm). 1H RMN (DMSO-d6): 5 1,05 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 2,48-2,59 (m, 2H), 3,08-3,19 (m, 1H), 4,74-4,84 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 2H).

Preparación 2

Ácido (3S)-3-(4-bromofenil)butanoico

Esquema 1, etapa B: A una solución de (3S)-3-(4-bromofenil)butanoato de isopropilo (1042 g, 3471,0 mmol) en MeOH (8 L) se añade NaOH acuoso 5 M (2 L) mientras se agita a RT. La reacción se calienta a 50 °C bajo atmósfera de N2 durante 40 min. Tras enfriar a 30 °C, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se diluye con 2 l de agua. La mezcla acuosa resultante se extrae una vez con DCM (~2 L). La capa acuosa se trata con ~1 kg de hielo y se acidifica hasta pH ~4 con HCl conc. (1 L) mediante adición lenta en el transcurso de 20 min. La capa acuosa turbia se extrae entonces con DCM (~4 L). La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite claro de color tostado que se solidifica hasta formar un sólido blanquecino. Se añade heptano (~4 L) al sólido y la mezcla resultante se calienta a 45 °C durante 2 horas tras lo cual precipita un sólido. Los sólidos se recogen por filtración y se lavan con heptano (200-250 ml). El filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (771 g, 91,4% de rendimiento, 99% de ee). ES/MS (m/z): 241,0 (M-H). Enantiómero mayor tR = 2,35 min; enantiómero menor tR = 2,82 min (SFC quiral Lux Amylose-2, 5% MeOH/CO2, 5 ml/min, 225 nm). 1H RMN (DMSO-d6): 51,19 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 2,48-2,52 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 12,08 (s, 1H). [a]D25 25,0° (c = 1, MeOH).

Preparación 3

(3S)-3-(4-bromofenilo)butanoato de metilo

Esquema 1, etapa C: Se añade H2SO4 concentrado (45 ml, 802 mmol) a una solución de ácido (3S)-3-(4-bromofenil)butanoico (450 g, 1851,1 mmol) en MeOH (4,5 L). La mezcla se calienta a 65 °C durante 2 horas, se enfría a RT y se concentra a presión reducida hasta obtener un residuo seco. El sólido se diluye con MTBE (2,5 L) y H2O (2,5 L) y la mezcla resultante se extrae con MTBE (2 x 2,5 L). Los extractos combinados se lavan con H2O (2,5 L), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (469,8 g, >99% de rendimiento) que puede usarse sin purificación adicional. ES/MS (m/z): 274,0 (M+NH4+). 1H RMN (CDCls): 51,27 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 2,50-2,62 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H).

Preparación 4

3-(4-bromofenil)-2-metilbutanoato de (3S, 2R)metilo y 3-(4-bromofenil)-2-metilbutanoato de (3S, 2S)metilo

Esquema 1, etapa D: Una solución 2,5 M de n-BuLi en hexanos (1250 ml) se añade gota a gota a una solución de DIPEA (444 ml, 3150 mmol) en THF anhidro (2,3 L) a -40 °C durante 30 min. Después de 30 min, se añade una solución de (3S)-3-(4-bromofenil)butanoato de metilo (468,90 g, 1750,7 mmol) en THF anhidro (3,3 L) durante 40 min, y la mezcla de reacción se envejece durante 40 min a -40 °C. Se añade CH3I (176 ml, 2798 mmol) durante 30 min y la mezcla se agita durante 15 min a -40 °C. La mezcla de reacción se desactiva lentamente a -40 °C con MeOH (283 ml) seguido de H2O (2,5 L) y se deja que la mezcla se caliente hasta RT. La mezcla de reacción se diluye con H2O (2,5 L) y se separan las capas resultantes. La capa acuosa se extrae adicionalmente con MTBE (7,5 L) y los extractos orgánicos combinados se lavan secuencialmente con H2O (3 L) y NaCl acuoso saturado (2,5 L). Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (7:3) como un aceite marrón claro (489 g, 93% de rendimiento) que puede usarse sin purificación adicional. Diastereómero mayor tR = 1,29 min; diastereómero menor tR = 1,32 min (columna XBRIDGE® C18, 3,5 j, 2,1 x 50 mm, 1,2 ml/min, 50 °C, 10-95% 10 mM NH4CO3 (pH 10) en ACN). ES/MS (m/z para 79Br/81Br): 288,0, 290,0 (M+NH4+).

Preparación 5

4-(terc-butil) 1-metil (S)-2-((R)-1-(4-bromofenil)etil)-2-metilsuccinato y 4-(terc-butil) 1-metil (R)-2-((R)-1-(4-bromofenil)etil)-2-metilsuccinato

Esquema 1, etapa E: Se añade una solución 2,5 Mde n-BuLi en hexanos (1150 ml, 2900 mmol) durante 20 min a una solución de DIPEA (410 ml, 2910 mmol) en THF anhidro (3 L) a -40 °C. La mezcla resultante se agita a -40 °C durante 30 min, y se añade una solución de una mezcla de diastereómeros metil (2R/S,3S)-3-(4-bromofenil)-2-metilbutanoato (488,00 g, 1619,8 mmol) en THF anhidro (3 L) durante 1 hora. La mezcla de reacción se envejece durante 45 min a -40 °C, y se añade una solución de 2-bromoacetato de terc-butilo (391 ml, 2596 mmol) en THF anhidro (250 ml) durante 30 min. La mezcla resultante se agita durante 30 min más a -40 °C. Se añade MeOH (250 ml) seguido de H2O (2,5 L), y se deja que la mezcla resultante se caliente hasta RT. La mezcla se diluye con H2O (2,5 L) y se separan las capas resultantes. La capa acuosa se extrae con MTBE (5 L), y el extracto orgánico se lava secuencialmente con H2O (5 L) seguido de NaCl acuoso saturado (2,5 L), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros en forma de aceite espeso de color marrón (786 g, 87% de rendimiento) que puede utilizarse sin purificación adicional. Diastereómero mayor tR = 1,51 min; diastereómero menor tR = 1,53 min (columna XBRIDGE® C18, 3,5 |j, 2,1 x 50 mm, 1,2 ml/min, 50 °C, 10-95% 10 mM NH4CO3 (pH 10) en ACN). ES/MS (m/z para 79Br/81Br): 328,8, 330,8 (M-tBu+H).

Preparación 6

Ácido (3S,4R)-4-(4-bromofenilo)-3-(metoxicarbonilo)-3-metilpentanoico y ácido (3R,4R)-4-(4-bromofenilo)-3-(metoxicarbonilo)-3-metilpentanoico

Esquema 1, etapa F: Una solución de una mezcla de diastereómeros 4-(terc-butil) 1-metil (R/S)-2-((R)-1-(4-bromofenil)etil)-2-metilsuccinato (785 g, 1406 mmol) en DCM (6 L) se trata con T^fA (1,06 L) y se agita a ^rT durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava secuencialmente con H2O (2 x 5 L) y NaCl acuoso saturado (5 L). Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (8:2) como una goma de color marrón oscuro (604 g, 91% de rendimiento) que puede usarse sin purificación adicional. ES/MS (m/z para 79Br/81Br): 329,0, 331,0 (M+H).

Preparación 7

(2S)-4-amino-2-[(íR)-1-(4-bromofenN)etM]-2-metN-4-oxo-butanoato de metilo y (2R)-4-amino-2-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2-metil-4-oxo-butanoato de metilo

Esquema 1, etapa G: A una mezcla de diastereómeros (3R/S,4R)-4-(4-bromofenil)-3-metoxicarbonil-3-metilpentanoico (603 g, 1282 mmol) y TEA (550 ml, 3870 mmol) en DMF anhidro (4 L) a 0 °C se añade HATU (597 g, 1538,69 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se envejece a RT durante 2 horas. Se añade una solución de NH3/MeOH 7 M (1,83 L) durante 30 min a 10 °C, y la mezcla resultante se calienta a RT y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a 10 °C y se diluye lentamente con DCM (5 L) seguido de H2O (5 L). Las capas resultantes se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con DCM (2,5 L). Los extractos combinados se lavan secuencialmente con H2O (5 L) y NaCl acuoso saturado (5 L), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (8:2 ) como una goma oscura (520 g, 87% de rendimiento) que puede utilizarse sin purificación adicional. Diastereómero mayor tR = 0,97 min; diastereómero menor tR = 0,99 min (columna XBRIDGE® C18, 3,5 m, 2,1 x 50 mm, 1,2 ml/min, 50 °C, 10­ 95% 10 mM NH4CO3 (pH 10) en ACN). ES/MS (m/z para 79Br/81Br) 328,0/330,0 (M+H/M+H+2).

Preparación 8

(3S)-3-[(íR)-1-(4-bromofenN)etM]-3-metN-pirrolidina-2,5-diona y (3R)-3-[(íR)-1-(4-bromofeniN)etM]-3-metilpirrolidina-2,5-diona

Esquema 1, etapa H: A una mezcla de diastereómeros (2R/S)-4-amino-2-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2-metil-4-oxobutanoato de metilo (519 g, 1107 mmol) disuelto en THF (4. 2 L) y H2O (4,2 L) se añade Na2cO3 (293 g, 2764,46 mmol) y la mezcla se calienta a 60 °C durante 2 horas . La reacción se enfría a RT y se extrae con EtOAc (2,5 l). La capa orgánica se lava con H2O (3 l). El extracto acuoso resultante se extrae con EtOAc (5 L) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar una mezcla cruda de los dos diastereómeros que se separan por SFC [Columna: AS-H, 150 x 50mm; 10% EtOH (0,2% DEMA), 340 g/min; BPR 150 bar; volumen de inyección: 4 ml; 220 nm]. (3R)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona: primer compuesto de elución (43,8g, 11%). 1H RMN (CDCl3): 51,33 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,34 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 2,80 (, J= 18,4 Hz, 1H), 3,23 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,54 (br-s, 1H). ES/MS (m/z para 79Br/81Br): 313,0, 315,0 (M+H). (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona: compuesto de segunda elución (241,8 g, 55%). 1H RMN (CDCls): 51,23 (s, 3H), 1,30 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 2,21 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 2,96 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 3,14 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H), 8,09 (br-s, 1H). ES/MS (m/z para 79Br/81Br): 313,0, 315,0 (M+H).

Preparación 9

(3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona

Esquema 1, etapa I: En un matraz de fondo redondo, con agitador, bajo nitrógeno, se añade (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (15,0 g, 50,6 mmol) a DMF (169 ml). Se añade Cs2CO3 (16,5 g, 50,6 mmol) seguido de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (6,9 ml, 50,6 mmol), y se deja agitar la reacción durante 2 horas a 40 °C. La reacción se vierte sobre NH4Cl acuoso saturado (aproximadamente 400 ml), y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (2 x 300 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía flash de fase normal, eluyendo con 0-80% de EtOAc en hexanos, para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (14,9 g, 64% de rendimiento) tras la eliminación del disolvente. ES/MS (m/z 79Br/81Br): 416,0, 418,0 (M+H).

Preparación 10

2-[4-[(1R)-1-[(3S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]etil]fenil]acetato de terc-butilo

Esquema 1, etapa J: Se añade (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (14,9 g, 35.9 mmol) se añade a un matraz de fondo redondo, con agitador y condensador de aire bajo nitrógeno, que contiene dioxano ( 359 ml) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (1,9 g, 3,6 mmol). La mezcla se purga al vacío/nitrógeno tres veces y se añade una solución 0,5 M de cloruro de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinc en Et2O (140 ml, 71,7 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Tras la adición completa, la mezcla se calienta a 60 °C. Después de 7 horas, se añade más bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,9 g, 1,8 mmol); la mezcla se mantiene a 60 °C durante 30 min y se enfría a RT. La mezcla de reacción se vierte sobre NH4Cl acuoso saturado (500 ml), y la mezcla resultante se extrae con Et2O (2 x 300 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía flash de fase normal, eluyendo con 0­ 100% de EtOAc en hexanos, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (14,6 g, 90% de rendimiento) tras la eliminación del disolvente. ES/MS (m/z): 474,0 (M+H).

Preparación 11

Ácido 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]etil]fenil]acético

Esquema 1, etapa K: se añade 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]fenil]acetato de terc-butilo (14,58 g, 32,29 mmol) a un matraz de fondo redondo, con agitador, bajo nitrógeno, que contiene DCM (129 ml). Se añade TFA (32,3 ml) y la mezcla resultante se agita a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con NaCl acuoso saturado (300 ml) y se extrae con CHCl3 (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (13,6 g, 100% de rendimiento), adecuado para su uso sin purificación adicional. ES/MS (m/z): 418,0 (M+H).

Preparación 12

(3S)-3-[(1R)-1 -[4-(2-hidroxietil)fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona

Esquema 1, etapa L: Se añade ácido 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2,5-dioxo-pirrolidina-3-il]fenil]acético (13,6 g, 34,3 mmol) a THF (343 ml) en un matraz de fondo redondo, con agitador, bajo nitrógeno. Se añade el complejo de dimetilsulfuro de borano (7,0 ml, 75,4 mmol), y la mezcla resultante se agita a RT durante 2 horas. Se añade con precaución MeOH (10 ml), lo que produce efervescencia, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en NaHCO3 acuoso saturado (500 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El aceite amarillo claro resultante se purifica por cromatografía flash de fase normal, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (11,5 g, 88% de rendimiento) tras la eliminación del disolvente. ES/MS (m/z): 382,0/404,0 (M+H, M+Na).

Preparación 13

Mezcla de eterificación Pd2dba3-tBuBrettPhos-Cs2CO3

A un matraz de fondo redondo, con agitador, bajo nitrógeno, se añade Cs2CO3 (74,5 g, 229 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (216 g, 2,29 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1-bifenilo (4,57 g, 9,15 mmol), y tolueno (457 ml). La solución púrpura oscura resultante se purga al vacío/nitrógeno tres veces y se calienta a 80 °C durante 1 hora. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se muele hasta convertirlo en un polvo fino con mortero y mano para dar el compuesto del título como un sólido de color rojo ladrillo, que se almacena bajo nitrógeno (79,0 g, 93% de rendimiento). ES/MS (m/z): 491,0/501,0.

Preparación 14

(3S)-3-[(1R)-1 -[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona

Esquema 1, etapa M: (3S)-3-[(1R)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (530 mg, 1.3 mmol), 4-bromo-2,6-dimetil-piridina (0,5 g, 2,5 mmol), mezcla de eterificación Pd2dba3-tBuBrettPhos-Cs2CO3 (0,7 g,) y tolueno (13 ml) se añaden a un vial de microondas. La mezcla resultante se sella, se purga con nitrógeno/vacío 3 veces, y se calienta en un baño de aceite a 85 °C durante 4 horas. Se añade más mezcla de eterificación Pd2dba3-tBuBrettPhos-Cs2CO3 (0,7 g), y la mezcla se calienta a 85 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a RT, se vierte en NH4Cl acuoso saturado (50 ml), y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El aceite anaranjado resultante se purifica mediante purificación flash en fase normal, eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,6 g, 54% de rendimiento) tras la eliminación del disolvente. ES/MS (m/z): 487,0 (M+H).

Preparación 15

(3S)-3-[(1R)-1 -(4-bromofenil)etil]-3-metil-1 -tritil-pirrolidina-2,5-diona

Esquema 2, etapa A: se disuelve (3S)-3-[(1R)-1-(4-Bromofenil)etil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona (25,0 g, 84,4 mmol) en DMF (250 ml) en un matraz de 3 cuellos bajo nitrógeno a RT. Se añade cloruro de trifenilmetilo (29,0 g, 110,9 mmol) y la mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 0 °C. Se añade Cs2CO3 (41,0 g, 125,8 mmol) en porciones durante unos 5 minutos, y se deja que la mezcla resultante se caliente a RT durante unas 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a unos 5 °C, y se añade agua (250 ml) gota a gota durante 20 min. Los sólidos resultantes se recogen por filtración, la torta del filtro se lava con agua y se seca bajo una corriente de nitrógeno, y además se seca en un horno de vacío a 50 °C durante la noche. Los sólidos se suspenden en MeOH (500 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante unos minutos. La mezcla se enfría hasta RT, los sólidos resultantes se recogen por filtración y se secan bajo una corriente de nitrógeno para obtener el compuesto del título. Los sólidos se secan de nuevo en un horno de vacío a 50 °C para obtener el compuesto del título (43,5 g, 95,7% de rendimiento) como un sólido blanco.

1H RMN (399,80 MHz, CDCb): 7,43-7,40 (m, 8H), 7,29-7,26 (m, 7H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 2), 6,99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2,87 (d, J= 17,9 Hz, 1H), 2,17 (d, J= 17,9 Hz, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,96 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Preparación 16

(3S)-3-[(1R)-1 -[4-[(£)-2-etoxivinil]fenil]etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona

Esquema 2, etapa B: Se añaden (3S)-3-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona (43,5 g, 80,8 mmol), 2-[(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (17.6 g, 88,8 mmol), Cs2CO3 (80,0 g, 245,5 mmol)1,4-dioxano (450 ml) y agua (90 ml) se añaden a un matraz de 3 cuellos de 2L, con agitación mecánica, bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se purga con nitrógeno/vacío, se añade el complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-descloruro de paladio(II)-DCM (1,7 g, 2,0 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante unos 30 min. La mezcla de reacción se enfría a RT, se vierte en 500 ml de agua / 500 ml de MTBE, y se separan las capas resultantes. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, se concentra a presión reducida y el residuo resultante se reconstituye en DCM (250 ml) y se vuelve a evaporar a presión reducida. El residuo resultante se transfiere a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, se añade MeOH (750 ml) y la mezcla se calienta a reflujo suave. Se añade agua (250 ml) gota a gota durante 15 minutos y la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recogen por filtración, se lavan con 3:1 MeOH/agua (100 ml), y se secan bajo una corriente de nitrógeno para obtener el compuesto del título (39,2 g, 91,6% de rendimiento) como un sólido verde claro. ES/MS (m/z): 530,2 (M+H).

Preparación 17

2-[4-[(1R)-1-[(3S)-3-metil-2,5-dioxo-1-tritil-pirrolidin-3-il]etil]fenil]acetaldehído

Esquema 2, etapa C: La (3S)-3-[(1R)-1-[4-[(E)-2-etoxivinil]fenil]etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona (39,2 g, 74,0 mmol) se disuelve en acetona (400 ml) y se añade una solución acuosa 2 M de HCl (156 ml) a RT bajo nitrógeno. La mezcla se calienta a 60 °C durante 2 horas. Se añade agua (250 ml) gota a gota durante 15 min a la solución de 60 °C y la mezcla de reacción se enfría a RT. Los sólidos resultantes se recogen por filtración, se lavan con agua (100 ml), se secan bajo una corriente de nitrógeno y se secan adicionalmente en un horno de vacío a 45-50 °C para obtener el compuesto del título (36,5 g, 98% de rendimiento) como un sólido marrón, adecuado para su uso adicional sin purificación adicional. 1H RMN (399,80 MHz, CDCl3): 9,76 (t, J= 2,3 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 7H), 7,29­ 7,22 (m, 12H), 3,69 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 2,94 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 2,17 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,99 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Preparación 18

(3S)-3-[(1R)-1 -[4-(2-hidroxietil)fenil]etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona

Esquema 2, etapa D: Se disuelve 2-[4-[(1R)-1-[(3S)-3-Metil-2,5-dioxo-1-tritil-pirrolidin-3-il]etil]fenil]acetaldehído (36,5 g, 72,7 mmol) en DCM (180 ml)y se añade EtOH (180 ml). La mezcla de reacción se enfría a unos 0 °C y se añade NaBH4 (4,1 g, 110 mmol) en porciones durante aproximadamente 10 min. Después de agitar a aproximadamente 0 °C durante 30 min, se añade lentamente agua (400 ml) a la mezcla de reacción; la mezcla se diluye de nuevo con DCM (200 ml) y se separan las capas. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra, se concentra a presión reducida y el residuo resultante se vuelve a secar en un horno de vacío a 50 °C para obtener el compuesto del título (34,9 g, 95% de rendimiento) como un sólido gris oscuro, adecuado para su uso sin purificación adicional. ES/MS (m/z): 521,0 (M+NH4+).

Preparación 19

(3S)-3-[(1R)-1 -[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona

Esquema 2, etapa E: (3S)-3-[(1R)-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona (29,5 g, 58,6 mmol) se disuelve en tolueno (300 ml). Se añaden 4-bromo-2,6-dimetil-piridina (17,0 g, 91,4 mmol) y Cs2CO3 (57,0 g, 175,0 mmol) y se desgasifica bien la mezcla. Se añaden 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo (2,1 g, 4,2 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (2 g, 2,1 mmol), y la mezcla resultante se calienta a 100 °C durante la noche. Se añaden 4-bromo-2,6-dimetil-piridina (5,3 g), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo (1,0 g) y tris(dibencilideneacetona) dipaladio(0) (1.0 g), se purga la mezcla con nitrógeno y se calienta a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con EtOAc (300 ml) y agua (500 ml), y se separan las fases. El extracto orgánico se lava con NaCl acuoso saturado, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con 25-50% de EtOAc en DCM para obtener el compuesto del título (11,0 g, 31% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente y el secado al vacío a 50 °C. 1H RMN (399,80 MHz, CDCb): 7,42-7,40 (m, 5H), 7,28-7,25 (m, 8H), 7,22­ 7,18 (m, 4H), 7,08 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,51 (s, 2H), 4,21-4.17 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,94 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,16 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 1,12 (s, 3H), 0,99 (d, J= 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 1

(3S)-3-[(1R)-1 -[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona

Esquema 1, etapa N: Se añade (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-Dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidina-2,5-diona (578.0 mg, 1,2 mmol) se añade a ACN (17 ml) y agua (17 ml) en un matraz de fondo redondo y se añade nitrato amónico cérico (2,6 g, 4,8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añade una solución acuosa de NaOH 2M (11,89 ml, 23,8 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se acidifica a pH ~3 con HCl 2M acuoso (5 ml), se diluye con CHCls/EtOH 2:1 (100 ml), se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se separan las fases orgánicas. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar un aceite marrón oscuro. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de fase inversa preparativa (Columna: PHENOMENEX® KINEt Ex ® EVO C18, longitud de columna 100 x 30 mm, 5 ^, 100 Á con protector EVO de 15 x 30 mm utilizando calentador en línea a 50 °C; disolventes: NH4HCO3 acuoso 10 mM pH 10/5%MeOH (disolvente A) y ACN (disolvente B); gradiente: 0-1 min de retención al 13% de disolvente B, 1-8 min de gradiente del 13% al 48% de disolvente B, 8-81 min de rampa del 48% al 100% de disolvente B, 8,1-10 min de mantenimiento al 100% de disolvente B) para dar el compuesto del título como aceite marrón (326,4 mg, rendimiento del 75%) tras la evaporación del disolvente. ES/MS (m/z): 367,0 (M+H). [a]o20 = -40,393° (C=0,2, MeOH)

Procedimiento alternativo para el ejemplo 1

Esquema 2, etapa F: (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]-etil]fenil]etil]-3-metil-1-tritil-pirrolidina-2,5-diona (20,2 g, 33 mmol) se disuelve en D^c M (100 ml) y la mezcla se enfría a 0 °C en un baño de hielo. Se añade TFA (100 ml) gota a gota durante unos 10 min; tras la adición completa, la mezcla de reacción se calienta a RT y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se divide entre MTBE (300 ml)m y NaOH acuoso 2 N (300 ml). Se separan las capas, se acidifica la capa acuosa a pH~6 con HCl acuoso conc (unos 25 ml), y se extrae con DCM (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía flash sobre sílice, eluyendo con 5-10% de MeOH en DCM, para aislar 2 picos.

El primer pico (menor) se identifica por 1H RMN como la base libre del compuesto del título. 1H RMN (399,80 MHz, CDCls): 8,18-8,15 (m, 1H), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,52 (s, 2H), 4,21 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 309 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,03 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,23 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 1,34 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H).

El segundo pico (principal) se identifica mediante 1H y 19F RMN como la sal TFA del compuesto del título. 1H RMN (399,80 MHz, CDCls): 8,06 (s, 1H), 7,23 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 2H), 4,36 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 318 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,98 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,24 (d, J= 18,3 Hz, 1H), 1,36 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H). 19F RMN (399,80 MHz, CDCla): -75,9.

Las fracciones de la base libre y de la sal TFA se combinan, se concentran a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en EtOAc (250 ml) y se lava con NaHCO3 acuoso saturado (250 ml). El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra, se concentra a presión reducida y se seca en un horno de vacío a 50 °C durante la noche para obtener el compuesto del título (6,58 g, 54% de rendimiento) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z): 367,0 (M+H). 1H RMN (399,80 MHz, CDCl3): 8,18-8,15 (m, 1H), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,52 (s, 2H), 4,21 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3.09 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,03 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,23 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 1,34 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H).

Ejemplo 1A

Mesilato de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona (3S)-3-[(1R)-1 -[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etM]fenM]etil]-3-metM-pirrolidina-2,5-diona (1,0 g, 2,7 mmol) se disuelve en acetona (10 ml) mientras se agita a 1000 rpm a 60 °C. Se añade gota a gota ácido metanosulfónico (200 |jl) diluido en 4 ml de acetona a la suspensión, y la mezcla se convierte en una suspensión de sólido blanquecino bajo un sobrenadante amarillo. La mezcla se agita a 60 °C/1000 rpm durante 10 minutos, se apaga el calentamiento y se enfría a temperatura ambiente. El sólido blanquecino se aísla por filtración al vacío. La torta de filtrado resultante del sólido se seca en el lugar bajo una corriente de aire durante 10 min para obtener el compuesto del título (1,16 g, 91,7% de rendimiento) como un sólido cristalino de color blanco hueso. ES/MS (m/z): 367,0 (M+H).

Difracción de rayos X en polvo (XRPD)

Los patrones XRPD de los sólidos cristalinos se obtienen en un difractómetro de rayos X Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente de CuKa A = 1,54060 A) y un detector Vantec, que funciona a 35 kV y 50 mA. La muestra se escanea entre 4 y 40° en 20, con un tamaño de etapa de 0,009° en 20 y una velocidad de escaneo de 0,5 segundos/etapa, y con divergencia de 0,6 mm, antidispersión fija de 5,28 y rendijas de detector de 9,5 mm. El polvo seco se coloca en un portamuestras de cuarzo y se obtiene una superficie lisa con un portaobjetos de vidrio. Los patrones de difracción de la forma de los cristales se recogen a temperatura ambiente y humedad relativa. Es bien conocido en el arte de la cristalografía que, para cualquier forma cristalina dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida resultante de factores como la morfología y el hábito del cristal. Cuando los efectos de la orientación preferida están presentes, las intensidades de los picos se alteran, pero las posiciones de los picos característicos del polimorfo no cambian. Véase, por ejemplo, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995. Además, también es bien conocido en el arte de la cristalografía que para cualquier forma cristalina dada las posiciones angulares de los picos pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden cambiar debido a una variación en la temperatura o la humedad a la que se analiza una muestra, al desplazamiento de la muestra o a la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, una variabilidad de la posición de los picos de ± 0,2 en 20 tendrá en cuenta estas posibles variaciones sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de una forma cristalina puede hacerse sobre la base de cualquier combinación única de picos distintivos (en unidades de ° 20), normalmente los picos más prominentes. Los patrones de difracción de la forma cristalina, recogidos a temperatura ambiente y humedad relativa, se ajustan basándose en los picos estándar NIST 675 a 8,853 y 26,774 grados 20.

Una muestra del Ejemplo 1A se caracteriza por un patrón de XRD utilizando radiación CuKa como teniendo picos de difracción (valores 20) como se describe en la Tabla 1 a continuación, y en particular teniendo picos a 20,7° en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 16,0°, 15,6°, y 17,3°; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.

Tabla 1: Picos de difracción de rayos X del compuesto cristalino del Ejemplo 1A; mesilato de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi]etil]fenil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona

Inhibición de la producción de AMPc por los antagonistas del receptor de CGRP

El receptor de CGRPh (péptido humano relacionado con el gen de la calcitonina) está acoplado funcionalmente a las proteínas Gas. La estimulación del CGRPh resulta en un aumento de la síntesis de AMPc intracelular y puede ser bloqueada por la adición de antagonistas del receptor. La actividad del receptor es, por tanto, un reflejo de la cantidad de AMPc presente en el interior de las células, que puede detectarse mediante tecnología estándar in vitro. Cultivo celular: Las células de neuroblastoma SK-N-MC cultivadas que expresan endógenamente el receptor de CGRPh (ATCC) se cultivan en medio esencial mínimo de Eagle (HYCLONE™) complementado con 10% de suero bovino fetal inactivado por calor (FBS; GIBCO®), aminoácidos no esenciales (GIBCO®), piruvato sódico 1 mM, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 10 pg/ml de estreptomicina hasta alcanzar aproximadamente el 70% de confluencia. Después de proporcionar medio fresco, las células se incuban a 37 °C durante la noche. El día del ensayo, las células se separan utilizando ACCUTASE® (MP Biomedicals), se resuspenden en tampón de ensayo [solución salina equilibrada de Hank/Salina tamponada con fosfato de Dulbecco con 100 mg/ml de CaCh y MgCh mezclados 1:2, ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico 33 mM, 0,03% de albúmina de suero bovino y 1-metil-3-isobutilxantina 0,5 mM (como inhibidor del AMPc)], y se sembraron 3-5K/pocillo en placas blancas recubiertas de poli-D-lisina de 384 pocillos (BD Biosciences).

Inhibición de la producción de AMPc: Para los estudios de dosis-respuesta, los compuestos se diluyen en serie 1:3 en dimetilsulfóxido y luego 1:10 en tampón de ensayo. CGRP humano (0,8 nM; Bachem) como agonista específico del receptor de CGRPh se mezcla con el compuesto diluido y se añade a las células como estimulante de desafío a sus concentraciones ECs0.

Análisis de datos: La cantidad de AMPc intracelular se cuantifica utilizando la tecnología HTRF (Cisbio) según las instrucciones del proveedor. Brevemente, el conjugado cAMP-d2 y el conjugado anti-cAMP-criptato en tampón de lisis se incuban con las células tratadas a RT durante 90 minutos. La seña1HTRF se detecta inmediatamente utilizando un lector de placas ENVISION® (Perkin-Elmer) para calcular la relación de fluorescencia a 665 y 620 nM. Los datos brutos se convierten en cantidad de AMPc (pmol/pocillo) utilizando una curva estándar de AMPc generada para cada experimento. Los valores EC50 relativos se calculan a partir del intervalo superior-inferior de la curva de respuesta a la concentración utilizando un programa de ajuste de curvas logísticas de cuatro parámetros (ACTIVITYBASE® v5.3.1.22 o GENEDATA SCREENER® v12.0.4), y los valores Kb se estiman como valores IC50 corregidos por el agonista utilizando la ecuación:

Kb = (IC50) / [ 1+ ([ Agonista / EC?o) ].

Los valores Kb estimados se presentan como valores medios ± SEM, promediados a partir del número de corridas (n).

Siguiendo el procedimiento esencialmente como se ha descrito anteriormente, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una Kb medida en CGRP humano de 0,31 ± 0,210 nM (n = 16). Esto demuestra que el compuesto del Ejemplo 1 es un antagonista del receptor de CGRP humano in vitro.

Determinación in vitro del eflujo por ABCB1, glicoproteína P humana (Pgp)

Cultivo celular: Las células MDCKII que expresan de forma estable el ABCB1 humano de tipo salvaje (Pgp) se obtienen del Instituto del Cáncer de los Países Bajos (Ámsterdam, Países Bajos). Las células MDCK se mantienen como se ha descrito previamente (Desai et al., Mol Pharm 10:1249-1261, 2013).

Transporte bidireccional a través de células MDCK: El ensayo se realiza esencialmente como se ha descrito anteriormente (Desai et al., Mol Pharm 10:1249-1261, 2013). El transporte se mide en ambas direcciones a través de monocapas celulares desinhibidas e inhibidas utilizando una concentración de sustrato de 5 pM diluida a partir de una solución madre de DMSO de 10 mM (concentración final de DMSO de 0,05%) y un único intervalo de tiempo de 60 minutos. Se utilizan 2,5 pM del compuesto del Ejemplo 1 para inhibir selectivamente la Pgp. Los coeficientes de permeabilidad aparente (Papp) se estiman como la pendiente de la masa transportada por 60 minutos en relación con la masa total recuperada. Los coeficientes Papp de basal a apical (B-A)/de apical a basal (A-B) se calculan en ausencia o presencia del inhibidor en cada línea celular para el coeficiente de eflujo neto (NER).

Resultado: Se determina que el NER del compuesto del Ejemplo 1 para el eflujo por Pgp es de 4,1.

Determinación in vivo del coeficiente de partición cerebro-plasma no unido (K ^p,uu,cerebro ) en ratas

El coeficiente de partición cerebro-plasma no unido (Kp,uu,cerebro) es uno de los parámetros farmacocinéticos clave para evaluar la capacidad de un compuesto de atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) (Hammarlund-Udenaes, M.; Friden, M.; Syvanen, S.; Gupta, A. On the Rate and Extent of Drug Delivery to the Brain. Pharm. Res. 2008, 25 (8), 1737-1750 ). El Kp,uu,cerebro se suele medir en especies preclínicas utilizando la siguiente metodología, y los valores de Kpuucerebro que superan el 0,3 sugieren que más del 30% del compuesto no unido en el plasma atraviesa la BBB.

Poblaciones de estudio: Los estudios con animales se realizan bajo protocolos aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Covance. Las ratas Sprague-Dawley macho que pesan 250-350 g se obtienen de Harlan Sprague Dawley Inc. (Indianápolis, IN). Los animales tienen acceso a comida y agua ad libitum antes y durante el estudio.

Administración de la dosis: Los animales reciben cada uno 10 mg/kg del compuesto antagonista del receptor de CGRP del Ejemplo 1, administrado por vía oral en 10 ml/kg de hidroxietilcelulosa 1% p/v/polisorbato 80 0,25% v/v/Antiespuma 1510-US 0,05% v/v/ en agua purificada (sonicada).

Muestreo farmacocinético: Se utilizan tres animales por punto de tiempo. Las muestras de sangre (por punción cardíaca) y de cerebro se recogen a las 0,5 y 2 h después de la dosis. Las muestras de sangre se tratan con el anticoagulante K3-EDTA, y el plasma se obtiene por centrifugación a 1600 g durante 10 minutos. Las muestras de cerebro se pesan y se homogeneizan, sin perfusión. Todas las muestras se almacenan a -70 °C hasta el análisis por LC-MS/MS para determinar la concentración del compuesto del Ejemplo 1 en el plasma y el cerebro en cada punto temporal.

Determinación de la unión a proteínas plasmáticas y cerebrales: La unión in vitro de proteínas de plasma y cerebro de rata se determina mediante diálisis de equilibrio, como se describe en otro lugar [Zamek-Gliszczynski et al., J Pharm Sci, 101:1932-1940, 2012 ]. Los resultados se informan como fracción no unida en plasma (fu,plasma) y cerebro (fu,cerebro), que luego se utilizan para calcular Kp,uu,cerebro, como se describe en la Tabla 2. Se determina que el fu,plasma y el fu,cerebro de rata del compuesto del Ejemplo 1 son 0,277 y 0,126, respectivamente.

Análisis y resultados:

Kp,uu,cerebro se calcula para cada punto de tiempo a partir de la expresión siguiente, donde los componentes individuales se derivan de una combinación de mediciones in vitro e in vivo realizadas como se ha descrito anteriormente:

u _ C lícerebro _ C (0(aicerebro } ¡¿cerebro

Kp,uu. cerebro- ~ ^— ~ ~

^ u.plasma L total,plasma Ju.plasma

donde Ctotal,cerebro, Cu,cerebro, Ctotal,plasma y Cu,plasma son las concentraciones totales y no ligadas en cerebro y plasma, y fu,cerebro y fu,plasma son las fracciones no ligadas en cerebro y plasma, respectivamente.

Las concentraciones plasmáticas y cerebrales para el compuesto del Ejemplo 1 se proporcionan en la Tabla 2. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar.

Tabla 2. Concentraciones plasmáticas y cerebrales del compuesto del Ejemplo 1 tras una dosis oral de 10 mg/kg en ratas macho Sprague-Dawley. Los resultados se expresan como media /- desviación estándar.

Las concentraciones cerebrales no ligadas del compuesto del Ejemplo 1 a las 0,5 y 2 horas después de la dosis oral de 10 mpk en ratas Sprague-Dawley macho se determinan como 46 ± 9 nM y 51 ± 10 nM, respectivamente. El Kp,uu,cerebro del compuesto del Ejemplo 1 a las 0,5 y 2 horas después de la dosis oral de 10 mpk en ratas Sprague-Dawley macho se determina como 0,34 ± 0,05 y 0,35 ± 0,01, respectivamente.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

2. El compuesto o la sal según la reivindicación 1 de la fórmula:

3. El compuesto o la sal según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 de la fórmula:

4. El compuesto según la reivindicación 3 que es:

5. El compuesto según la reivindicación 3 que es mesilato de (3S)-3-[(1R)-1-[4-[2-[(2,6-dimetil-4-piridil)oxi] etil]fenil]etil]-3-metil-pirrolidina-2,5-diona.

6. El compuesto según la reivindicación 5 que es cristalino.

7. El compuesto cristalino según la reivindicación 6 caracterizado por tener un pico en el espectro de difracción de rayos X en el ángulo de difracción 2-theta de 20,7° en combinación con uno o más picos seleccionados del grupo que consiste en 16,0°, 15,6° y 17,3°, con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.

8. El compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en terapia.

9. El compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de migraña.

10. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto o una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.