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Abstract

本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗高血压的药物美托洛尔的中间体的制备方法。本发明提供的合成路线为：将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与甲基乙烯基醚反应生成4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚；将4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到目标产物4‑(2‑甲氧基乙基)苯酚。该方法反应步骤较短、原料廉价易得、工艺简单，操作方便，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。

Description

一种美托洛尔中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物有机合成领域，特别涉及一种药物美托洛尔中间体--对4-(2-甲氧基乙基)苯酚的制备方法。
背景技术
美托洛尔是一种β受体阻滞剂，对β1受体有选择性阻断作用，对β2受体阻断作用很弱，无内在拟交感活性和膜稳定作用。通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，主要的降压机制涉及降低心排血量，改善压力感受器的血压调整节功能，以及抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。美托洛尔可口服或静脉注射，口服吸收迅速、完全，口服后1.5～2h血药浓度达峰，生物利用度约50％，药物与血浆蛋白结合率约12％，半衰期3～4h，具有亲脂性，主要经肝脏代谢，并以代谢物形式从肾脏排泄。常见的副作用包括睡眠困难，感觉疲倦，感觉微弱和腹部不适。
美托洛尔化学名为1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(异丙基氨基)-2-丙醇，CAS号51384-51-1，其结构式如1。
专利(US2005107635、CN101607918A、CN1237958A)说明了制备美托洛尔的方法，合成路线如下：化合物3和环氧氯丙烷反应得到化合物2，化合物2与异丙胺反应得到美托洛尔，化合物3即4-(2-甲氧基乙基)苯酚是开发美托洛尔的关键中间体。
对于3的合成，专利CN107382683报道了一种合成路线：使用苯酚和氯乙酰氯在三氯化铝作用下酰基化得到氯乙酰基苯酚，再与甲醇钠反应得到4-(甲氧基乙酰基)苯酚，最后在兰尼镍催化下通过氢气还原得到产物3。反应的优点是使用的原料都比较廉价，但是酰基化反应需要使用当量的三氯化铝，且氯乙酰氯容易与酚羟基反应生成大量的酯，此副产物会进一步影响到第二步反应的物料加入量的控制和后处理，特别是在工艺放大中。反应最后一步的还原反应使用的兰尼镍的量很大，不利于工业化。文献(SyntheticCommunication,1990,20,22,3489)公布了类似的合成方法，同样面临三氯化铝加入量大，第一步反应产量低的问题。
专利US5107034报道了一种合成路线：将对乙酰基苯酚溴化后再与甲醇钠反应得到4-(甲氧基乙酰基)苯酚，经过靶碳催化的氢气还原反应得到产物3。但是反应使用了毒性大易挥发的溴，不易操作，或使用化学计量的金属试剂溴化铜，三废处理难度高；反应用氢气还原羰基得到产物3，由于羰基不易还原，不易控制条件使羰基还原而不使苯环还原，副反应难以控制。
八十年代，郑州大学、南京药学院等单位曾对美托洛尔的合成过程进行过研究，合成路线为：将苯乙醇甲醚化生成甲基苯乙基醚，再硝化得到4-(2-甲氧基乙基)硝基苯，最后经过还原、重氮化反应和水解得到产物3。由于此反应的起始原料苯乙醇价格较高，硝化过程中容易生成邻位取代的产物，重氮化反应条件严苛，危险性高，因此不适合工业生成。
综上，现有合成对4-(2-甲氧基乙基)苯酚的方法还存在使用化学计量的金属试剂，或者使用毒性大、操作要求高、不利于工业化，以及化学反应选择性低的反应，或者要到价格高的初始原料，另外一些操作步骤较长，不利于降低成本。
发明内容
为解决现有技术存在的不足，本发明目的在于提供一种制备美托洛尔中间体化合物3(4-(2-甲氧基乙基)苯酚)的方法，该工艺反应条件步骤较短、原料廉价易得，反应条件温和，易于工业化生产。
本发明的技术方案是，提供一种美托洛尔中间体的制备方法，该方法包括如下工艺步骤：
(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与甲基乙烯基醚反应生成4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚；
(b)将4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到4-(2-甲氧基乙基)苯酚。
本发明美托洛尔中间体(4-(2-甲氧基乙基)苯酚)的合成路线可以表示为：
本发明提供了一种全新的4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚制备思路，创新地利用偶联反应和双键氢化反应，即可获得高收率和纯度的目的产物，相比于现有常用的酰化、对羰基的氢化思路，本发明的没有使用化学计量的金属试剂，制备步骤简短，原料廉价，适合工业放大生产。
优选地，所述步骤(a)中，钯催化剂使用醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种，优选为醋酸钯。
所述的钯催化剂采用催化剂量；优选地，钯催化剂为对溴苯酚摩尔量的0.5％-2％；进一步优选为1％。
优选地，所述步骤(a)中，膦配体使用三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种，进一步优选为三苯基膦。
作为优选，膦配体为对溴苯酚摩尔量的2％-4％，进一步优选为3％。
优选地，所述步骤(a)中，碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种，进一步优选为三乙胺。
优选地，碱为对溴苯酚摩尔量的1.2-2倍；进一步优选为1.5倍。
优选地，所述步骤(a)中，对溴苯酚与甲基乙烯基醚的投料摩尔比为1：1.1～1.5，进一步优选为1:1.2。
优选地，步骤(a)中的溶剂是甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、乙腈中的任何一种或其混合，优选为二氧六环；对溴苯酚(5)与溶剂投料比为1：5～30，优选1：15。
优选地，所述步骤(a)中，反应温度为60～100℃，优选80～90℃。
优选地，所述步骤(a)中，反应时间为10-25h，进一步优选为15h。
步骤(a)反应后，脱除溶剂，无需纯化，直接进行步骤(b)的双键氢化。
优选地，所述步骤(b)中的溶剂选用乙酸乙酯，4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)与溶剂乙酸乙酯的投料比为1：15～30，优选1：25。
优选地，步骤(b)中靶碳的使用量为4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)的摩尔数的2％。反应的氢气分压为30-50个大气压，优选40个大气压。
优选地，所述步骤(b)中，反应温度为40～70℃，进一步优选为50℃。反应时间为8-20h，优选16h。
氢化反应完成后，通过简单的重结晶，即可高收率、高纯度地获得目的产物。
有益效果：
本工艺路线以对溴苯酚为起始原料，通过两步反应合成中间体3，与原工艺相比，工艺路线较短，未使用危险性高的试剂，且本工艺反应条件温和，后处理简单，适于工业化生产。虽然两步反应都使用到了价格较高的钯催化剂，但使用量低，且工业化生产钯催化剂可以回收，因此可以降低成本。
具体实施方式：
实施例1
步骤(a)4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)的合成
将17.3g(100mmol)对溴苯酚(5)溶于258g二氧六环，加入0.224g醋酸钯(1mmol)，0.787g三苯基膦(3mmol)，15.2g三乙胺(150mmol)，最后加入甲基乙烯基醚7.0g(120mmol)，氮气保护下加热至80℃，反应15h后降至室温，浓缩溶剂后用加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤干燥后加入活性炭，过滤蒸干溶剂得到油状物，顺式和反式烯烃相加的HPLC纯度为91％，无需纯化直接投入下一步。
步骤(b)4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)的制备
将前一步反应得到的4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)粗品到加入375g乙酸乙酯中，加入2％靶碳(以5为基准)，并通入氢气并加压至40个大气压，加热至50℃反应16h，冷至室温后滤去催化剂，水洗后蒸干溶剂。得到的油状物加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液，快速搅拌1h后，去除水相，将PH值调制酸性，再用二氯甲烷萃取出目标产物，干燥，过滤，蒸干溶剂。粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶得4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)10.0g，HPLC纯度为97％，以对溴苯酚(5)计算前两步收率为66％。
实施例2
步骤(a)4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)的合成
将17.3g(100mmol)对溴苯酚(5)溶于258gDMF，加入0.177g氯化钯(1mmol)，0.787g三苯基膦(3mmol)，15.2g三乙胺(150mmol)，最后加入甲基乙烯基醚7.0g(120mmol)，氮气保护下加热至90℃，反应15h后降至室温，浓缩溶剂后用加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤干燥后加入活性炭，过滤蒸干溶剂得到油状物，顺式和反式烯烃相加的HPLC纯度为89％，无需纯化直接投入下一步。
步骤(b)4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)的制备
将前一步反应得到的4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)粗品到加入375g乙酸乙酯中，加入2％靶碳(以5为基准)，并通入氢气并加压至30个大气压，加热至50℃反应16h，冷至室温后滤去催化剂，水洗后蒸干溶剂。得到的油状物加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液，快速搅拌1h后，去除水相，将PH值调制酸性，再用二氯甲烷萃取出目标产物，干燥，过滤，蒸干溶剂。粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶得4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)9.0g，HPLC纯度为95％，以对溴苯酚(5)计算前两步收率为59％。

Claims (10)

1.一种制备美托洛尔中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与甲基乙烯基醚反应生成4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚；
(b)将4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到4-(2-甲氧基乙基)苯酚。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，钯催化剂为对溴苯酚摩尔量的0.5％-2％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，膦配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种。
5.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，膦配体为对溴苯酚摩尔量的2％-4％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种。
7.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于，碱为对溴苯酚摩尔量的1.2-2倍。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，对溴苯酚与甲基乙烯基醚的投料摩尔比为1︰1.1～1.5，优选为1:1.2。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，反应温度为60～100℃，优选80～90℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，反应温度为40～70℃。
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