CN109369353A - 一种美托洛尔中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物有机合成领域,具体涉及一种治疗高血压的药物美托洛尔的中间体的制备方法。本发明提供的合成路线为:将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与甲基乙烯基醚反应生成4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚;将4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化,得到目标产物4‑(2‑甲氧基乙基)苯酚。该方法反应步骤较短、原料廉价易得、工艺简单,操作方便,不需要特殊的反应条件,因此更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物有机合成领域,特别涉及一种药物美托洛尔中间体--对4-(2-甲氧基乙基)苯酚的制备方法。
背景技术
美托洛尔是一种β受体阻滞剂,对β1受体有选择性阻断作用,对β2受体阻断作用很弱,无内在拟交感活性和膜稳定作用。通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用,主要的降压机制涉及降低心排血量,改善压力感受器的血压调整节功能,以及抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。美托洛尔可口服或静脉注射,口服吸收迅速、完全,口服后1.5~2h血药浓度达峰,生物利用度约50%,药物与血浆蛋白结合率约12%,半衰期3~4h,具有亲脂性,主要经肝脏代谢,并以代谢物形式从肾脏排泄。常见的副作用包括睡眠困难,感觉疲倦,感觉微弱和腹部不适。
美托洛尔化学名为1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(异丙基氨基)-2-丙醇,CAS号51384-51-1,其结构式如1。
专利(US2005107635、CN101607918A、CN1237958A)说明了制备美托洛尔的方法,合成路线如下:化合物3和环氧氯丙烷反应得到化合物2,化合物2与异丙胺反应得到美托洛尔,化合物3即4-(2-甲氧基乙基)苯酚是开发美托洛尔的关键中间体。
对于3的合成,专利CN107382683报道了一种合成路线:使用苯酚和氯乙酰氯在三氯化铝作用下酰基化得到氯乙酰基苯酚,再与甲醇钠反应得到4-(甲氧基乙酰基)苯酚,最后在兰尼镍催化下通过氢气还原得到产物3。反应的优点是使用的原料都比较廉价,但是酰基化反应需要使用当量的三氯化铝,且氯乙酰氯容易与酚羟基反应生成大量的酯,此副产物会进一步影响到第二步反应的物料加入量的控制和后处理,特别是在工艺放大中。反应最后一步的还原反应使用的兰尼镍的量很大,不利于工业化。文献(SyntheticCommunication,1990,20,22,3489)公布了类似的合成方法,同样面临三氯化铝加入量大,第一步反应产量低的问题。
专利US5107034报道了一种合成路线:将对乙酰基苯酚溴化后再与甲醇钠反应得到4-(甲氧基乙酰基)苯酚,经过靶碳催化的氢气还原反应得到产物3。但是反应使用了毒性大易挥发的溴,不易操作,或使用化学计量的金属试剂溴化铜,三废处理难度高;反应用氢气还原羰基得到产物3,由于羰基不易还原,不易控制条件使羰基还原而不使苯环还原,副反应难以控制。
八十年代,郑州大学、南京药学院等单位曾对美托洛尔的合成过程进行过研究,合成路线为:将苯乙醇甲醚化生成甲基苯乙基醚,再硝化得到4-(2-甲氧基乙基)硝基苯,最后经过还原、重氮化反应和水解得到产物3。由于此反应的起始原料苯乙醇价格较高,硝化过程中容易生成邻位取代的产物,重氮化反应条件严苛,危险性高,因此不适合工业生成。
综上,现有合成对4-(2-甲氧基乙基)苯酚的方法还存在使用化学计量的金属试剂,或者使用毒性大、操作要求高、不利于工业化,以及化学反应选择性低的反应,或者要到价格高的初始原料,另外一些操作步骤较长,不利于降低成本。
发明内容
为解决现有技术存在的不足,本发明目的在于提供一种制备美托洛尔中间体化合物3(4-(2-甲氧基乙基)苯酚)的方法,该工艺反应条件步骤较短、原料廉价易得,反应条件温和,易于工业化生产。
本发明的技术方案是,提供一种美托洛尔中间体的制备方法,该方法包括如下工艺步骤:
(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与甲基乙烯基醚反应生成4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚;
(b)将4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化,得到4-(2-甲氧基乙基)苯酚。
本发明美托洛尔中间体(4-(2-甲氧基乙基)苯酚)的合成路线可以表示为:
本发明提供了一种全新的4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚制备思路,创新地利用偶联反应和双键氢化反应,即可获得高收率和纯度的目的产物,相比于现有常用的酰化、对羰基的氢化思路,本发明的没有使用化学计量的金属试剂,制备步骤简短,原料廉价,适合工业放大生产。
优选地,所述步骤(a)中,钯催化剂使用醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种,优选为醋酸钯。
所述的钯催化剂采用催化剂量;优选地,钯催化剂为对溴苯酚摩尔量的0.5%-2%;进一步优选为1%。
优选地,所述步骤(a)中,膦配体使用三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种,进一步优选为三苯基膦。
作为优选,膦配体为对溴苯酚摩尔量的2%-4%,进一步优选为3%。
优选地,所述步骤(a)中,碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种,进一步优选为三乙胺。
优选地,碱为对溴苯酚摩尔量的1.2-2倍;进一步优选为1.5倍。
优选地,所述步骤(a)中,对溴苯酚与甲基乙烯基醚的投料摩尔比为1:1.1~1.5,进一步优选为1:1.2。
优选地,步骤(a)中的溶剂是甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、乙腈中的任何一种或其混合,优选为二氧六环;对溴苯酚(5)与溶剂投料比为1:5~30,优选1:15。
优选地,所述步骤(a)中,反应温度为60~100℃,优选80~90℃。
优选地,所述步骤(a)中,反应时间为10-25h,进一步优选为15h。
步骤(a)反应后,脱除溶剂,无需纯化,直接进行步骤(b)的双键氢化。
优选地,所述步骤(b)中的溶剂选用乙酸乙酯,4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)与溶剂乙酸乙酯的投料比为1:15~30,优选1:25。
优选地,步骤(b)中靶碳的使用量为4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)的摩尔数的2%。反应的氢气分压为30-50个大气压,优选40个大气压。
优选地,所述步骤(b)中,反应温度为40~70℃,进一步优选为50℃。反应时间为8-20h,优选16h。
氢化反应完成后,通过简单的重结晶,即可高收率、高纯度地获得目的产物。
有益效果:
本工艺路线以对溴苯酚为起始原料,通过两步反应合成中间体3,与原工艺相比,工艺路线较短,未使用危险性高的试剂,且本工艺反应条件温和,后处理简单,适于工业化生产。虽然两步反应都使用到了价格较高的钯催化剂,但使用量低,且工业化生产钯催化剂可以回收,因此可以降低成本。
具体实施方式:
实施例1
步骤(a)4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)的合成
将17.3g(100mmol)对溴苯酚(5)溶于258g二氧六环,加入0.224g醋酸钯(1mmol),0.787g三苯基膦(3mmol),15.2g三乙胺(150mmol),最后加入甲基乙烯基醚7.0g(120mmol),氮气保护下加热至80℃,反应15h后降至室温,浓缩溶剂后用加入乙酸乙酯,用水和盐水洗涤干燥后加入活性炭,过滤蒸干溶剂得到油状物,顺式和反式烯烃相加的HPLC纯度为91%,无需纯化直接投入下一步。
步骤(b)4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)的制备
将前一步反应得到的4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)粗品到加入375g乙酸乙酯中,加入2%靶碳(以5为基准),并通入氢气并加压至40个大气压,加热至50℃反应16h,冷至室温后滤去催化剂,水洗后蒸干溶剂。得到的油状物加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液,快速搅拌1h后,去除水相,将PH值调制酸性,再用二氯甲烷萃取出目标产物,干燥,过滤,蒸干溶剂。粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶得4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)10.0g,HPLC纯度为97%,以对溴苯酚(5)计算前两步收率为66%。
实施例2
步骤(a)4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)的合成
将17.3g(100mmol)对溴苯酚(5)溶于258gDMF,加入0.177g氯化钯(1mmol),0.787g三苯基膦(3mmol),15.2g三乙胺(150mmol),最后加入甲基乙烯基醚7.0g(120mmol),氮气保护下加热至90℃,反应15h后降至室温,浓缩溶剂后用加入乙酸乙酯,用水和盐水洗涤干燥后加入活性炭,过滤蒸干溶剂得到油状物,顺式和反式烯烃相加的HPLC纯度为89%,无需纯化直接投入下一步。
步骤(b)4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)的制备
将前一步反应得到的4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚(4)粗品到加入375g乙酸乙酯中,加入2%靶碳(以5为基准),并通入氢气并加压至30个大气压,加热至50℃反应16h,冷至室温后滤去催化剂,水洗后蒸干溶剂。得到的油状物加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液,快速搅拌1h后,去除水相,将PH值调制酸性,再用二氯甲烷萃取出目标产物,干燥,过滤,蒸干溶剂。粗品用正己烷/乙酸乙酯重结晶得4-(2-甲氧基乙基)苯酚(3)9.0g,HPLC纯度为95%,以对溴苯酚(5)计算前两步收率为59%。
Claims (10)
1.一种制备美托洛尔中间体的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体和碱存在下与甲基乙烯基醚反应生成4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚;
(b)将4-(2-甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化,得到4-(2-甲氧基乙基)苯酚。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(a)中,钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种。
3.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于,钯催化剂为对溴苯酚摩尔量的0.5%-2%。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(a)中,膦配体为三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种。
5.如权利要求1或4所述的方法,其特征在于,膦配体为对溴苯酚摩尔量的2%-4%。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(a)中,碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种。
7.如权利要求1或6所述的方法,其特征在于,碱为对溴苯酚摩尔量的1.2-2倍。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(a)中,对溴苯酚与甲基乙烯基醚的投料摩尔比为1︰1.1~1.5,优选为1:1.2。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(a)中,反应温度为60~100℃,优选80~90℃。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(b)中,反应温度为40~70℃。
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