CN116102407A - 一种制备天麻提取物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的方法 - Google Patents

一种制备天麻提取物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备天麻提取物2,4‑双(4‑羟基苄基)苯酚的方法。本方法以4‑羟基间苯二甲醛和4‑溴苯酚为原料，通过正丁基锂介导的亲核加成和铱催化剂催化的苄位羟基脱氧，简便制备出具有生物活性的天麻提取物2,4‑双(4‑羟基苄基)苯酚。本发明提供的合成方法反应选择性好，反应条件温和，操作简单，步骤简洁，合成规模大，合成效率高，非常具有工业应用前景，在生物，医药及精细化工等领域具有积极作用。

Description

一种制备天麻提取物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，以4-羟基间苯二甲醛和4-溴苯酚为原料，通过两步反应，制备具有生物活性的天麻提取物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚。
背景技术
2,4-双(4-羟基苄基)苯酚是中药天麻的提取物的主要成分之一(Noda,N.；Kobayashi,Y.；Miyahara,K.；Fukahori,S.；Phytochemistry 1995,39,(5),1247-1248；Wang,Y.；Zhang,M.；Zhou,X.；Xu,C.；Zhu,C.；Yuan,Y.；Chen,N.；Yang,Y.；Guo,Q.；Shi,J.Natural Products and Bioprospecting 2021,11,(1),31-50；Han,A.-R.；Shin,H.-J.；Jeon,H.-R.；Lee,J.-H.；Lee,D.-H.；Seo,E.-K.Helvetica Chimica Acta 2011,94(7),1310-1314；Li,N.；Wang,K.-J.；Chen,J.-J.；Zhou,J.J.Asian Natural ProductsResearch 2007,9(4),373-377；Li,Y.M.；Zhou,Z.L.；Hong,Y.F.Yaoxue Xuebao(1993),28,(10),766-71；Li,Y.；Zhou,Z.；Hong,Y.Planta Medica 1993,59(4),363-365.)。2014年的一项研究表明，该提取物具有杀死人肺癌NCI-H460细胞的活性(Yoon,T.；Kang,G.-Y.；Han,A.-R.；Seo,E.-K.；Lee,Y.-S.Journal of Natural Products,2014,77(5),1123-1129.)。2021年的一篇专利中，也报道了该化合物具有诱导肿瘤细胞死亡的活性(Mercurio,ArthurM.；Brown,Caitlin Westberg.PCT Int.Appl.2021,WO 2021231678.)。此外，2019年，有课题组报道，该提取物还具有激活褪黑素受体的功能。构效关系研究表明，两个对位的羟基为药效团，对保持活性具有重要作用(Chen,S.；Geng,C.；Ma,Y.；Huang,X.；Yang,X.；Su,L.；He,X.；Li,T.；Deng,Z.；Gao,Z.；Zhang,X.；Chen,J.Bioorganic&Medicinal Chemistry2019,27(15),3299-3306)。然而，与其生理活性形成鲜明对比的是，2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的获取途径却非常有限，主要依赖从草药天麻中提取。繁杂的操作步骤、极低的天然含量以及高昂的成本，极大地限制了对该天然产物生物活性的进一步研究和药学应用。因此，开发一种简便的化学合成方法，有利于推动相关药物化学的进步，更有望将该天然产物发展成为一种潜在的抗癌药物。
多个课题组在苯酚与甲醛的缩聚反应中，观察到了极其微量的2,4-双(4-羟基苄基)苯酚(Conner,A.H.；Lorenz,.F.；Hirth,K.C.Journal of Applied Polymer Science2002,86(13),3256-3263；Smit,R.；Pizzi,A.；Schutte,C.J.H.；Paul,S.O.Journal ofMacromolecular Science,Chemistry 1989,A26(6),825-41；Pethrick,R.A.；Thomson,B.British Polymer Journal 1986,18(3),171-80.Sojka,S.A.；Wolfe,R.A.；Dietz,E.A.,Jr.；Dannels,B.F.Macromolecules 1979,12(4),767-70Zigeuner,G.；Jellinek,K.；Normann,D.；Elbel,K.Monatshefte fuer Chemie 1959,90,473-480)。显然，该方法在合成层面上不具有任何实用价值。2005年，如图1所示，Flaherty等人首次实现了2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的化学合成(Flaherty,Alice；Trunkfield,Amy；Barton,William OrganicLetter.2005,7(22),4975-4978)。首先以4-甲氧基苄基氯化镁(式3)与B-甲氧基-9-硼双环(3,3,1)-壬烷(式4)，在无水、低温条件下反应，制备4-甲氧基苄基-9-硼双环(3,3,1)-壬烷(式5)；经Pd催化的与2,4-二溴苯甲醚(式6)的偶联反应制备出2,4-二(4-甲氧基苄基)苯甲醚(式7)，最后通过BBr3介导的脱甲基化，制备出目标产物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚(式1)。该路线需要三步反应，每一步都需要在无水、无氧条件下进行，条件较为苛刻，操作较为麻烦，且最终只能制备出30mg产物，不能适用于大量制备。该方法用到了保护-脱保护策略，极大降低了反应的原子经济性和步骤经济性。
针对以上问题，本发明旨在提供一种简便、高效的合成2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的方法。本方法以4-羟基间苯二甲醛和4-溴苯酚为原料，通过正丁基锂介导的亲核加成(第一步)和铱催化剂催化的苄位羟基脱氧(第二步)，简便制备出具有生物活性的天麻提取物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚。该方法选择性好、反应条件相对温和。
发明内容
本发明的技术方案如下：
如下反应式所示，以4-羟基间苯二甲醛(式1)和4-溴苯酚为原料，在正丁基锂作用下，先生成五羟基化合物(式8)；随后，以甲酸为还原剂，以水为溶剂，通过铱配合物(C1～C9)催化的选择性还原脱羟基反应，制备出目标产物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚(式2)。
上述反应式中：
相对于4-羟基间苯二甲醛(式1)，正丁基锂的用量为3～20摩尔当量，4-溴苯酚的用量为3～5摩尔当量。
第二步反应中，所使用的铱配合物催化剂为C1～C9中的一种或多种的混合物，优选催化剂为C3、C4、C7和C8。其中最优选为C7催化剂。
第二步反应中，相对于式8所示化合物，催化剂的摩尔用量范围为0.001％～100％。
第一步反应中，反应温度为–78～50℃；
第二步反应中，反应温度0～100℃，其中最适温度为80℃。
第二步反应中，溶剂通常为水，同时添加与水互溶的一种或有机溶液(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、乙二醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、二氧六环、丙酮)，反应也可以发生。
第二步反应中，使用甲酸做为氢源；使用甲酸盐(甲酸钠、甲酸锂、甲酸钾、甲酸镁、甲酸铵、甲酸锌)和硫酸的混合物作为氢源，反应也可发生。
第二步反应中，相对于甲酸的用量为1～24倍量，甲酸盐的用量为1～4倍量。
本发明的优点和积极效果：
本发明制备提供了一种方便制备天然产物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的方法。该物质是中药天麻的提取物的主要成分之一，具有诱导肺癌细胞死亡和激活褪黑素受体的生物活性。本发明将在生物，医药及精细化工等领域具有积极作用。
相对前人的方法(Flaherty,Alice；Trunkfield,Amy；Barton,William OrganicLetter.2005,7(22),4975-4978)，本发明提供的合成方法反应条件温和，操作简单，步骤短，合成规模大，合成效率高，非常具有工业应用前景。
附图说明
图1为式8所示化合物的核磁共振氢谱(400MHz,CDCl3)。
图2为2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)。
图3为2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的核磁共振碳谱(400MHz,DMSO-d6)。
具体实施方式
下面以C7催化剂为实施例，进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例的范围之内。
第一步：
氮气保护和–78℃下，向4-溴苯酚(9.2g,53.2mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(1.6mol/L)(100mL,160mmol)，约30分钟后，滴加结束。反应液缓慢升至室温，并搅拌5小时。利用注射器，将4-羟基间苯二甲醛(2g,13.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液缓慢滴加至上述反应液，滴加完毕后在室温搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液(60mL)淬灭反应，并通过旋转蒸发除去四氢呋喃。乙酸乙酯(20mL×3)萃取水相三次，合并，.无水Na2SO4干燥后，在旋转蒸发仪上除去乙酸乙酯，得式8所示的反应中间体(橘黄色固体，1.98g，44％)。该中间体不用进一步提纯，直接用于下一步反应中。(注意：该产物含有5个羟基，在水中溶解性极好；乙酸乙酯不能完全将其从水中萃取出来，因此产率偏低)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝1.1Hz,1H),9.15(d,J＝1.0Hz,2H),7.38(dd,J＝15.1,2.2Hz,1H),7.17–7.02(m,4H),6.93(ddd,J＝14.7,8.3,2.3Hz,1H),6.73–6.56(m,5H),5.83(d,J＝4.2Hz,1H),5.50(dd,J＝4.2,2.1Hz,1H),5.47–5.35(m,2H).
第二步：
向250-mL圆底烧瓶中逐次加入第一步中的粗产品(1.70g,5mmol),C7催化剂(3mg,0.005mmol)和去离子水(50mL)。将烧瓶浸入80℃的油浴锅中预热5分钟，随后用注射器缓慢加入甲酸(4.6mL,0.12mol)，1分钟内加完。1小时候，反应结束。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中和反应体系，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)；萃取液用无水Na2SO4干燥后，在旋转蒸发仪上除掉乙酸乙酯。柱色谱分离(PE:EA＝5:1)，得到浅黄色油状产物(1.03g,67％)。室温放置3天后，固化为白色固体。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.09(s,1H),8.06(s,1H),8.06(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.76–6.72(m,4H),3.86(s,2H),3.74(s,2H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ155.5,155.4,153.0,132.9,132.9,132.2,130.8,129.7,129.6,128.1,127.2,115.1,115.0,114.9,40.0,34.7.

Claims (3)

1.一种制备天麻提取物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：以4-羟基间苯二甲醛(式1)和4-溴苯酚为原料，通过正丁基锂介导的亲核加成(第一步)和铱配合物(C1～C9)催化的苄位羟基脱氧(第二步)，简便制备出具有生物活性的天麻提取物2,4-双(4-羟基苄基)苯酚(式2)。
Figure FDA0003999316950000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以4-羟基间苯二甲醛和4-溴苯酚为原料。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的铱配合物的结构选自C1～C9中的一种或多种。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103360352A (zh) * 2013-08-05 2013-10-23 中国医学科学院药用植物研究所 4-甲氧基-2,6-二羟基-2-苄基-3(2h)-苯并呋喃酮的全合成方法
CN107827715A (zh) * 2017-09-28 2018-03-23 浙江农林大学暨阳学院 一种高效选择性合成2‑羟基苯基苯乙烯基醚类化合物的方法
CN109369353A (zh) * 2018-11-28 2019-02-22 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种美托洛尔中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103360352A (zh) * 2013-08-05 2013-10-23 中国医学科学院药用植物研究所 4-甲氧基-2,6-二羟基-2-苄基-3(2h)-苯并呋喃酮的全合成方法
CN107827715A (zh) * 2017-09-28 2018-03-23 浙江农林大学暨阳学院 一种高效选择性合成2‑羟基苯基苯乙烯基醚类化合物的方法
CN109369353A (zh) * 2018-11-28 2019-02-22 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种美托洛尔中间体的制备方法

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