CN103360352A - 4-甲氧基-2,6-二羟基-2-苄基-3(2h)-苯并呋喃酮的全合成方法 - Google Patents
4-甲氧基-2,6-二羟基-2-苄基-3(2h)-苯并呋喃酮的全合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种化合物4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮的全合成方法。该合成方法包括：以间苯三酚为起始原料，经过傅克酰基化反应及关环反应得到3(2H)-苯并呋喃酮母核；接着将两个酚羟基用苄基保护起来然后催化氢化，选择性脱掉4位苄基，再甲基化，得到关键中间体6-苄氧基-4-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮；最后经羟醛缩合、催化氢化、烯醇化、环氧化开环以及脱苄基反应，全合成得到目的物4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮。本发明具有原料易得、操作简便、成本低廉等优点。目的物可用作对照品控制蜂胶的质量。
Description
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及一个新化合物4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮的全合成方法。
背景技术
4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮，是申请人从杨树胶中分离得到的-种橙酮类新化合物，它可作为对照品来测定掺假蜂胶中杨树胶的掺入量(周立东.一种化合物及其应用：中国，CN101108841A.2008-01-23.)。4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮在杨树胶中含量较低，提取分离操作比较复杂。其结构如下式所示：
关于4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮的全合成尚未见文献报道。检索相关文献，发现橙酮类化合物的全合成主要有以下2种方法：
1、3(2H)-苯并呋喃酮与苯甲醛类化合物发生羟醛缩合反应。在这个合成方法中，3(2H)-苯并呋喃酮是关键的中间体，可以先通过酚和卤代乙睛或卤乙酰卤的傅克酰基化反应，得到a-卤代苯乙酮，将其在碱的作用下环化为3(2H)-苯并呋喃酮，最后，3(2H)-苯并呋喃酮与苯甲醛在酸或碱催化下缩合得橙酮类化合物(见文献Zhang，M.，et al.，Synthesis and herbicidalpotential of substituted aurones.Pest Manage.Sci.，2012.68：p.1512-1522)。
2、2-羟基查耳酮的氧化环化反应。在此合成方法中，先合成得到2-羟基查耳酮，然后将其在多种条件下转化为橙酮，如硝酸鉈(III)、胺等，最常用的是Hg(OAc)2(见文献Sousa，C.M.，et al.，One pot synthesis of aryl substituted aurones.Dyes Pigm.，2012.92：p.537-541.)。
发明内容
本发明目的在参考现有技术的基础上，首次提供一种简便、高效的4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮的全合成方法。该化合物结构如下：
本发明的全合成方法包括如下过程：
具体而言，包括如下过程：
(1)间苯三酚(1)与卤乙酰卤反应生成2-氯-1-(2，4，6-三羟基苯)乙酮(2)。
此反应是傅克酰基化反应，所用溶剂为无水的非质子溶剂，优选CS2/硝基苯混合溶剂。先在0℃下分批加入3倍量三氯化铝，搅拌1小时后，再滴加氯乙酰氯，然后室温反应24小时。反应温度为0～40℃，优选15～30℃。反应时间为4～24小时，优选8～15小时。反应完成后，用2N的盐酸水淬灭反应。
(2)2-氯-1-(2，4，6-三羟基苯)乙酮(2)在碱的催化下关环得到4，6-二羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(3)。
所用的碱可为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，所用的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1～10小时。
(3)4，6-二羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(3)与BzCl反应，将两个酚羟基保护起来，得到4，6-二苄氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(4)。
该反应为BzCl的SN2反应；原料∶BzCl∶碳酸钾的摩尔比为1∶2∶2至1∶3∶3；所选溶剂为无水的非质子溶剂，可选无水丙酮、无水乙腈或无水DMF，优选无水DMF；所用的碱可为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或N，N-二异丙基乙胺，优选无水碳酸钾和无水碳酸钠；反应温度为室温至溶剂回流温度，优选25～35℃。
(4)4，6-二苄氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(4)经催化氢化反应，选择性脱掉4位苄基，得到6-苄氧基-4-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(5)。
其中，反应压力为常压；反应温度为室温；反应时间为3～3.5h；反应溶剂可为甲醇、乙醇、乙酸乙酯，THF等；催化剂为10％的Pd/C，用量为原料重量的10％。
(5)6-苄氧基-4-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(5)甲基化得到6-苄氧基-4-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(6)。
所用的碱可为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所用的溶剂可为丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、THF或DMF，优选DMF；反应温度为0℃至溶剂回流温度，优选室温至50℃；反应时间为1～12小时，优选2～5小时。
(6)6-苄氧基-4-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(6)与苯甲醛发生羟醛缩合反应得到(Z）-6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄亚基-3(2H)-苯并呋喃酮(7)。
反应在有机溶剂中进行，优选甲醇或乙醇；催化剂为NaOH或KOH水溶液，优选5％～15％的NaOH或KOH水溶液；反应温度为室温；反应时间为1～8小时，优选3～4小时。
(7)(Z)-6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄亚基-3(2H)-苯并呋喃酮(7)还原得到6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(8)。
此反应为催化氢化反应。其中，所用溶剂可为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等有机溶剂，优选乙酸乙酯；反应温度为室温至溶剂回流温度，优选室温；反应压力为常压；反应时间为1～24小时，优选9～15小时；催化剂为10％的Pd/C，用量为原料重量的10％。
(8)6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(8)转化为烯醇硅醚，得到3-三甲基硅氧基-6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄基苯并呋喃(9)。
反应在无水THF溶剂中进行；反应温度为-70℃至室温；其中LDA及TMSCl需在-70℃条件下滴加；反应时间为0.5～4小时；反应完毕后，产物在乙酸乙酯和水中分配，取乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥后减压除掉溶剂，得到的产物直接用于下一步反应。
(9)3-三甲基硅氧基-6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄基苯并呋喃(9)发生环氧化反应得到3-三甲基硅氧基-6-苄氧基-4-甲氧基-2，3-环氧-2-苄基-2H-苯并呋喃(10)。
此反应所选氧化剂可为m-CPBA、双氧水、过乙酸、过苯甲酸、三氟过乙酸等，优选m-CPBA；所用的无机碱可为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3等，优选NaHCO3；反应温度为0℃；反应时间为1～3小时。
(10)3-三甲基硅氧基-6-苄氧基-4-甲氧基-2，3-环氧-2-苄基-2H-苯并呋喃(10)脱掉硅醚保护基，同时发生开环反应，得到6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(11)。
此反应反应时间为1～12小时，优选4～6小时；反应温度为0℃至溶剂回流温度，优选室温；原料与TBAF的摩尔质量比为1∶1。
(11)6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(11)脱掉苄基保护基，得目标化合物4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮。
此反应为催化氢化反应。其中，所用溶剂可为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等有机溶剂，优选甲醇；反应温度为室温至溶剂回流温度，优选室温；反应压力为常压；反应时间为1～24小时，优选5～10小时；催化剂为10％的Pd/C，用量为原料重量的10％。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
熔点用X-4精密显微熔点测定仪测定，温度计未经校正。红外谱图用Nexus-470FTIR(Nicolet)红外光谱仪测定。质谱用Finnigan MAT312(70Ev)质谱仪测定。1H-NMR和 13C-NMR用Bruker Avance III(400M)超导核磁仪测定。元素分析用Vario EL III型元素分析仪测定。
实施例1
制备2-氯-1-(2，4，6-三羟基苯)乙酮(2)
在接有干燥管的1L反应瓶中，加入间苯三酚(1，50.0g，396.5mmol)、硝基苯(60mL)、CS2(240mL)，冰水浴条件下分批加入三氯化铝(158.6g，1189.5mmol)，搅拌1小时，滴加氯乙酰氯(53.7g，475.8mmol)/硝基苯(5mL)，升温至室温反应24小时后，向反应瓶中加入冷的2M盐酸水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。残余物加入大量的水，通过水蒸气蒸馏的方法减压除去硝基苯。残余物溶于乙酸乙酯中，有机相用饱和食盐水洗3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，最后得到的残余物用乙酸乙酯重结晶得白色固体61.1g，产率76％。mp：183～185℃；IR(v，cm-1)：3377，2924，1702，1607，1522，1460，1407，1380，1331，1282，1217，1167，1073，1018，818，792，756；1H-NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ4.96(s，2H，CH2)，5.97(s，2H，3，5-2H)，9.47(s，1H，2-OH)，11.59(s，2H，4，6-2OH)；ESI-MS：m/z203.1[M+H]+。
实施例2
制备4，6-二羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(3)
在250mL反应瓶中，加入2-氯-1-(2，4，6-三羟基苯)乙酮(2，61.1g，301.6mmol)、乙醇(150mL)、碳酸钾(62.5g，452.4mmol)，室温反应4小时，减压除去乙醇，残余物加入水搅拌，用2N的盐酸水调PH值至中性，过滤，滤饼用水洗三次，干燥后用丙酮重结晶，得到白色粉末40.9g，产率82％。mp：250℃(分解)；IR(v，cm-1)：3508，3332，3246，2921，2852，1676，1616，1460，1399，1264，1196，1160，1109，1067，970，842，737；1H-NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ4.61(s，2H，2-H)，6.00(s，1H，5-H)，6.07(s，1H，7-H)，8.72(s，1H，6-OH)，9.58(s，1H，4-OH)；ESI-MS：m/z165.1[M+H]+。
实施例3
制备4，6-二苄氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(4)
在250mL反应瓶中，加入DMF(100mL)、4，6-二羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(3，19.5g，117.4mmol)、碳酸钾(35.7g，258.3mmol)、碘化钾(100mg)和BzCl(28.4mL，246.5mmol)，室温反应24小时。反应结束后，向反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗3次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体15.3g，产率38％。mp：105～106℃；IR(v，cm-1)：3064，3034，2914，2858，1706，1618，1597，1499，1437，1370，1336，1240，1214，1199，1163，1104，1057，962，816，736； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.60(s，2H，2-H)，5.24(s，2H，6-OCH 2 Ph)，5.28(s，2H，4-OCH 2 Ph)，6.37(d，J＝2Hz，1H，5-H)，6.40(d，J＝2Hz，1H，7-H)，7.33～7.56(m，10H，Ph)；ESI-MS：m/z347.2[M+H]+。
实施例4
制备6-苄氧基-4-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(5)
在250mL反应瓶中，加入4，6-二苄氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(4，5.0g，14.4mmol)、乙酸乙酯(100mL)、10％的钯碳(498mg)，在氢气流下，室温常压反应3.5h。反应结束后，过滤反应液，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体2.1g，产率57％。mp：126～128℃；IR(v，cm-1)：3423，2919，2851，1700，1673，1631，1501，1453，1369，1338，1267，1218，1158，1084，1023，1003，974，809；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.64(s，2H，2-H)，5.22(s，2H，OCH 2 Ph)，6.14(d，J＝2Hz，1H，5-H)，6.31(d，J＝2Hz，1H，7-H)，7.37～7.51(m，5H，Ph)，8.94(s，1H，OH)；ESI-MS：m/z257.2[M+H]+
实施例5
制备6-苄氧基-4-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(6)
在250mL反应瓶中，加入6-苄氧基-4-羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(5，6.3g，24.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(40mL)、碳酸钾(4.1g，29.5mmol)、碘甲烷(1.7mL，27.1mmol)。混合溶液在40℃下反应2小时。反应结束后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体4.3g，产率64％。mp：136～138℃；IR(v，cm-1)：3367，3102，2970，2939，2854，1695，1617，1593，1497，1438，1371，1335，1244，1212，1164，1103，1049，1021，947，822；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.89(s，3H，CH3)，4.56(s，2H，OCH 2 Ph)，5.25(s，2H，2-H)，6.26(d，J＝2Hz，1H，5-H)，6.38(d，J＝2Hz，1H，7-H)，7.36～7.53(m，5H，Ph)；ESI-MS：m/z271.2[M+H]+，293.1[M+Na]+。
实施例6
制备(Z)-6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄亚基-3(2H)-苯并呋喃酮(7)
在250mL反应瓶中，加入6-苄氧基-4-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(6，62.3g，8.5mmol)、乙醇(50mL)、10％氢氧化钠水溶液(3.5mL)、苯甲醛(0.9mL，8.5mmol)。室温下搅拌5小时。反应结束后，将反应瓶置冰水浴中冷却析出晶体。减压抽滤收集产物，产物用水洗三次至中性，再用乙醇重结晶，得到黄色粉末2.4g，产率80％。mp：215℃(分解)；IR(v，cm-1)：3433，3025，2918，2850，1699，1661，1617，1595，1502，1451，1361，1251，1213，1200，1152，1096，1022，937，812，758，693；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.95(s，3H，CH3)，5.17(s，2H，OCH 2 Ph)，6.24(d，J＝2Hz，1H，5-H)，6.47(d，J＝2Hz，1H，7-H)，6.78(s，1H，CH)，7.37～7.68(m，10H，Ph)；ESI-MS：m/z359.2[M+H]+，381.2[M+Na]+。
实施例7
制备6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(8)
在250mL反应瓶中，加入(Z)-6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄亚基-3(2H)-苯并呋喃酮(7，2.0g，5.6mmol)、10％的Pd/C(203mg)、乙酸乙酯(200mL)。在氢气流下室温常压反应10h。反应结束后过滤，将滤液减压旋干。残余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体1.5g，产率74％。mp：157～159℃；IR(v，cm-1)：3502，3066，3029，2926，2877，2849，1701，1615，1599，1497，1450，1429，1368，1338，1251，1227，1206，1154，1108，1022，817，735，694； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.96(dd，J＝4Hz，8Hz，1H，CH 2 Ph)，3.38(dd，J＝2Hz，8Hz，1H，CH 2 Ph)，3.91(s，3H，CH3)，4.78(dd，J＝2Hz，4Hz，1H，2-H)，5.10(s，2H，OCH 2 Ph)，6.09(d，J＝2Hz，1H，5-H)，6.22(d，J＝2Hz，1H，7-H)，7.29～7.44(m，10H，Ph)；ESI-MS：m/z361.4[M+H]+。
实施例8
制备3-三甲基硅氧基-6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄基苯并呋喃(9)
在100mL反应瓶中，加入6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(8，1.1g，3.1mmol)、无水四氢呋喃(40mL)，搅拌至完全溶解，-70℃下滴加LDA/THF(2.0mL，4.1mmol)，搅拌一小时后，滴加三甲基氯硅烷(0.5mL，3.8mmol)，加热至室温反应2h。反应产物在乙酸乙酯/水中分配三次，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到黄色油状物。产 物无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例9
制备3-三甲基硅氧基-6-苄氧基-4-甲氧基-2，3-环氧-2-苄基-2H-苯并呋喃(10)
在100mL反应瓶中，加入实施例8所得黄色油状物(3.2mmol)、二氯甲烷(30mL)、m-CPBA(0.8g，4.7mmol)，0℃下反应2h。反应结束后，用NaHCO3水溶液洗涤反应液三次，蒸馏水洗一次，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，直接用于下一步反应。
实施例10
制备6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(11)
在100mL反应瓶中，加入实施例9所得反应液和TBAF/THF(3.1mL，3.1mmol)，室温反应6h，反应结束后，用NH4Cl猝灭反应，有机层用水洗三次后，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体0.4g，三步总产率35％。mp：161～163℃；IR(v，cm-1)：3452，3340，3031，2920，2851，1690，1618，1596，1500，1470，1447，1429，1368，1331，1261，1211，1158，1122，1024，967，823，695；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(d，J＝9Hz，1H，CH 2 Ph)，3.24(d，J＝9Hz，1H，CH 2 Ph)，3.40(s，1H，OH)，3.86(s，3H，CH3)，5.08(s，2H，OCH2Ph)，6.02(d，J＝3Hz，1H，5-H)，6.15(d，J＝3Hz，1H，7-H)，7.26～7.42(m，10H，Ph)；ESI-MS：m/z377.1[M+H]+。
实施例11
制备4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮
在100mL反应瓶中，加入6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(11，305mg，0.8mmol)、甲醇(15mL)、10％的钯碳(30mg)，在氢气流下室温常压反应6h，过滤反应液，减压除去溶剂，残余物用甲醇重结晶，得到白色片状晶体218mg，产率94％。mp：198℃(分解)；IR(v，cm-1)：3406，3084，3031，2982，2854，2673，2560，1680，1620，1601，1495，1471，1445，1382，1355，1324，1301，1261，1204，1165，1121，1077，934，835，695；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.98(d，J＝9Hz，1H，CH 2 Ph)，3.06(d，J＝9Hz，1H，CH 2 Ph)，3.73(s，3H，CH3)，5.88(b，1H，5-H)，5.89(b，1H，7-H)，7.13～7.19(m，5H，Ph)，7.61(s，1H，OH)，10.85(s，1H，OH)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ192.8(3-C)，172.5(8-C)，169.2(6-C)，159.6(4-C)，134.7(1’-C)，130.8(2’，6’-2C)，128.2(3’，5’-2C)，127.0(4’-C)，106.0(2-C)，101.8(9-C)，91.2(5-C)，93.1(7-C)，56.0(4-OCH3)，41.8(7’-C)；ESI-MS：m/z287.2[M+H]+；元素分析，C16H14O5，实测值(计算值)，％：C67.18(67.13)，H5.00(4.93)。
Claims (7)
1.一种如式I所示的化合物4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮的全合成方法，其特征在通过3(2H)-苯并呋喃酮衍生物与苯甲醛发生羟醛缩合反应来合成此化合物。
2.根据权利要求1的全合成方法，其特征是具有如下全合成路线：
3.根据权利要求2的全合成方法，其特征是以间苯三酚(1)为起始原料，与氯乙酰氯在三氯化铝的催化下发生傅克酰基化反应，再在碱的催化下关环得到4，6-二羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(3)；所述间苯三酚与三氯化铝的摩 尔比为1∶3。
4.根据权利要求2的全合成方法，其特征是4，6-二羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(3)在碱的催化下与BzCl反应，再控制催化氢化的时间及催化剂用量，选择性脱掉4位苄基，接着甲基化得到6-苄氧基-4-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(6)；所述催化氢化时间为3～3.5小时；所述催化剂的用量为被催化化合物重量的10％；所述4，6-二羟基-3(2H)-苯并呋喃酮∶碱∶BzCl的摩尔比为1∶2∶2至1∶3∶3。
5.根据权利要求2的全合成方法，其特征是选择性地还原(Z)-6-苄氧基-4-甲氧基-2-苄亚基-3(2H)-苯并呋喃酮(7)中的烯烃双键而不影响苄基和羰基；其中溶剂为乙酸乙酯，所用体积为100mL/g，反应时间12h，催化剂的用量为被催化化合物重量的10％。
6.根据权利要求2的全合成方法，其特征是将酮转化成烯醇硅醚，再与m-CPBA，在碱的存在下发生环氧化反应，最后脱掉硅醚保护基，从而往羰基的α位引入羟基得到6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(11)。
7.根据权利要求2的全合成方法，其特征是通过催化氢化的方法，将6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮(11)的苄基保护基脱掉，得到的目标化合物是4-甲氧基-2，6-二羟基-2-苄基-3(2H)-苯并呋喃酮。
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