CN105777679B - 一种苯并二氢吡喃环衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种苯并二氢吡喃环衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并二氢吡喃环衍生物及其制备方法，以丙二酸酯和炔丙基溴为初始原料，通过三步反应合成了苯并二氢吡喃环衍生物，其原料简单易得、合成方法方便快捷，为苯并二氢吡喃环衍生物的制备提供了一条高效快捷的合成路径。

Description

一种苯并二氢吡喃环衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种苯并二氢吡喃环衍生物及其制备方法。
背景技术
苯并吡喃类化合物及其衍生物是一大类天然产物，其结构是一个苯环和一个吡喃环相连，在两个六元环上还可以连接其他基团(如:羟基、乙酰基、甲基、羧基等)，该类天然产物广泛存在于自然界的植物中，并且其中有很多具有很好的生物活性。同时，在自然界也有很多含有苯并吡喃环取代基的黄酮类天然产物，它们主要以苯并吡喃查耳酮、苯并吡喃黄酮、苯并吡喃黄烷酮和苯并吡喃异黄酮等形式存在，药理研究显示，许多化合物具有止痛、抗癌、抗白血病、抗真菌、抑制环腺苷磷酸二酯酶等多种生物活性作用，是一大类有药用价值的天然产物。
尽管苯并吡喃类化合物及其衍生物在医药方面有那么大的用处，但是其合成方法依然是很难进行，大多数都是环上的1，3，4位取代，早在1991年，就有人用3，4-二氢-2-苯并吡喃酮为起始原料完成了并吲哚和具有相似分子骨架的并呋喃环系衍生物。而南开大学汪清民以间羟基苯甲酸为起始原料通过7步反应合成了15个新颖的(苯并二氢吡喃-5-甲酰基)肼类化合物。有代表性的是2002年日本三共株式会社和化药株式会社联合报道的含有苯并二氢吡喃杂环的双酰肼类化合物。
苯并吡喃类化合物在医药、染料以及荧光剂上的作用之大，所以寻找一种高效，快捷，方便的苯并吡喃类化合物的合成方法尤为重要。
发明内容
本发明提供了一种苯并二氢吡喃环衍生物及其制备方法，以丙二酸酯和炔丙基溴为初始原料，通过三步反应合成了苯并二氢吡喃环衍生物，其原料简单易得、合成方法方便快捷，为苯并二氢吡喃环衍生物的制备提供了一条高效快捷的合成路径。
本发明采取的技术方案为：
一种苯并二氢吡喃环衍生物，所述苯并二氢吡喃环衍生物通式如下：
其中，R为直链烷基或支链烷基；优选为甲基、乙基或异丙基；
R1为氢、直链烷基、支链烷基、卤素或烷氧基及其相应的衍生物；优选为5个C以内的直链或支链烷基、氯；
R2为直链烷基或支链烷基；优选为5个C以内的直链或支链烷基。
本发明还提供了一种苯并二氢吡喃环衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
A.以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴在无水乙腈溶剂中，冰水浴中反应8～12小时，分离纯化后得到化合物a；
所述丙二酸酯的通式为：
B.在无水无氧条件下，将步骤A得到的化合物a与苯基溴乙炔的取代物在催化剂和有机碱的作用下，在无水乙腈溶剂中5～28℃反应12～15小时，分离纯化后，得到化合物b；
所述苯基溴乙炔的取代物的化学结构式为：
C.将步骤B得到的化合物b与2-苯基2-丁烯醛的取代物在甲苯溶剂中，95-115℃反应14-24小时，分离纯化后即可制得苯并二氢吡喃环衍生物；
所述2-苯基2-丁烯醛的取代物的通式为：
R、R1、R2各基团的定义如上文所述。
所述步骤A中，丙二酸酯、炔丙基溴与氢化钠之间的物质的量之比为1：2.2～3.2：3.5～5，丙二酸酯在无水乙腈中的浓度为0.4～0.8mol/L。
所述步骤B中，催化剂为Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物；Pd(PPh3)2Cl2和CuI之间的物质的量之比为3:1；有机碱为三乙胺。
所述步骤B中，化合物a、苯基溴乙炔的取代物、催化剂和有机碱之间的物质的量之比为1：2.2～3.2：0.015～0.025：4～5，化合物a在无水乙腈中的浓度为0.30～0.60mol/L，优选为0.4mol/L。
所述步骤C中，化合物b与2-苯基2-丙烯醛的取代物之间的物质的量之比为1：1.0～1.8；化合物b在甲苯中的浓度为0.2～0.5mol/L。
所述步骤A和步骤B采取的分离纯化方法为：将粗产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1：30～100的乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
所述步骤C采取的分离纯化方法为：将粗产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1：40～100的乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
与现有技术相比，本发明提供了一种全新的多取代苯并二氢吡喃环衍生物的合成方法，生成一系列新的苯并二氢吡喃环衍生物。相对于普通苯并二氢吡喃环衍生物，本发明制备的苯并二氢吡喃环衍生物有多环的存在，其结构更加复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。
附图说明
图1为苯并二氢吡喃环衍生物的合成路线图；
图2为实施例1中苯并二氢吡喃环衍生物的合成路线图；
图3为实施例2中苯并二氢吡喃环衍生物的合成路线图；
图4为实施例3中苯并二氢吡喃环衍生物的合成路线图；
图5为实施例1中苯并二氢吡喃环衍生物的氢谱核磁图；
图6为实施例1中苯并二氢吡喃环衍生物的碳谱核磁图；
图7为实施例2中苯并二氢吡喃环衍生物的氢谱核磁图；
图8为实施例2中苯并二氢吡喃环衍生物的碳谱核磁图。
具体实施方式
实施例1
一种苯并二氢吡喃环衍生物，具有如下结构式：
其合成路径如图2所示。
上述苯并二氢吡喃环衍生物的制备方法为：
A.以820mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二异丙酯与440mmol炔丙基溴加入到250mL无水乙腈中，冰水浴中搅拌反应8小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:100(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到白色固体产物，即化合物a-1；
B.在无水无氧条件下，将80mmol化合物a-1与224mmol苯乙炔基溴混合，在1.5g Pd(PPh3)2Cl2/CuI催化体系中，其中Pd(PPh3)2Cl2与CuI之间的物质的量之比为3:1，以340mmol三乙胺作碱，以200ml无水乙腈为溶剂，23℃搅拌反应12小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:40(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到白色固体产物，即化合物b-1；
C.将1mmol化合物b-1与1.3mmol 2-苯基2-丁烯醛溶解在5ml甲苯中，100℃反应14小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:40(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到浅黄色固体产物，即目的产物。
目的产物的结构通过1H NMR、13C NMR来测定，其测定结果如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25～7.47(m，14H)，6.80(m，2H)，5.43(m，2H)，5.10(m，2H)，3.62～3.74(m，4H)1.28～1.54(m，14H)；
13C NMR(126MHz，CDCl3)δ171.65，171.59，147.77，138.42，137.08，136.88，135.92，135.87，131.77，131.60，131.01，129.23，128.55，128.41，127.98，127.52，125.76，123.92，119.74，119.32，116.35，96.90，88.01，72.89，69.75，60.03，40.87，39.45，21.98，19.46，0.38。
实施例2
一种苯并二氢吡喃环衍生物，具有如下结构式：
其合成路径如图3所示。
上述苯并二氢吡喃环衍生物的制备方法为：
A.以820mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二甲酯与450mmol炔丙基溴加入到250mL无水乙腈中，冰水浴中搅拌反应8小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:100(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到白色固体产物，即化合物a-2。
B.在无水无氧条件下，将80mmol化合物a-2与200mmol苯乙炔基溴的取代物混合，在1.3gPd(PPh3)2Cl2/CuI催化体系中，以340mmol三乙胺作碱，以200ml无水乙腈为溶剂，20℃搅拌反应12小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:40(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到白色固体产物，即化合物b-2；
所述苯乙炔基溴的取代物的化学式为：
C.将1mmol化合物b-2与1.2mmol 5-甲基-2-苯基-2-己烯醛溶解在5ml甲苯中，115℃反应18小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:40(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到浅黄色固体产物，即目的产物。
目的产物的结构通过1H NMR、13C NMR来测定，其测定结果如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30～7.32(m，10H)，7.13(d，2H)，6.47(t，2H)，5.45(d，1H)，3.64～3.88(m，10H)，1.90～1.98(m，2H)，1.21～1.28(m，1H)，1.07(d，3H)，0.94(d，3H)。
13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.36，172.29，148.33，145.09，140.29，137.24，136.77，136.21，134.26，133.98，132.72，132.45，129.23，128.99，128.39，126.88，125.58，122.36，120.82，117.78，111.69，93.98，88.35，74.96，60.11，53.57，42.13，41.78，38.05，25.37，23.88，21.86.
实施例3
一种苯并二氢吡喃环衍生物，具有如下结构式：
其合成路径如图4所示。
上述苯并二氢吡喃环衍生物的制备方法为：
A.以720mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二甲酯与640mmol炔丙基溴加入到无水乙腈中，冰水浴中搅拌反应11小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:80(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到白色固体产物，即化合物a-3；
B.在无水无氧条件下，将80mmol化合物a-3与240mmol苯乙炔基溴混合，在1.1gPd(PPh3)2Cl2/CuI催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1，以400mmol三乙胺作碱，以140mL无水乙腈为溶剂，5℃搅拌反应15小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:80(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到白色固体产物，即化合物b-3；
C.在95℃的条件下，将1mmol化合物b-3与1mmol 2-苯基2-丁烯醛在2mL甲苯中反应24小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以乙酸乙酯：石油醚＝1:60(体积比)为洗脱剂进行柱层析，收集目的产物，浓缩干燥后得到浅黄色固体产物，即目的产物。
目的产物的结构通过1H NMR、13C NMR来测定，其测定结果如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47，7.38，7.33，7.31，7.25，6.80，5.45，5.43，3.81，3.74，3.68，1.55，1.42，1.40。
13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.53，172.50，147.87，138.52，137.00，136.78，135.63，135.59，131.77，131.68，130.99，129.25，128.57，128.49，128.00，127.57，125.75，123.81，119.76，119.33，116.25，97.03，87.92，72.93，59.96，53.54，41.07，39.61，19.47，0.38。
上述参照实施例对苯并二氢吡喃环衍生物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种苯并二氢吡喃环衍生物，其特征在于，所述苯并二氢吡喃环衍生物通式如下：
其中，R为甲基、乙基或异丙基；R1为5个C以内的直链或支链烷基；R2为5个C以内的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的苯并二氢吡喃环衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
A.以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴在无水乙腈溶剂中，冰水浴中反应8～12小时，分离纯化后得到化合物a；
所述丙二酸酯的通式为：
B.在无水无氧条件下，将步骤A得到的化合物a与苯基溴乙炔的取代物在催化剂和有机碱的作用下，在无水乙腈溶剂中5～28℃反应12～15小时，分离纯化后，得到化合物b；
所述苯基溴乙炔的取代物的化学结构式为：
C.将步骤B得到的化合物b与2-苯基2-丙烯醛的取代物在甲苯溶剂中，95-115℃反应14-24小时，分离纯化后即可制得苯并二氢吡喃环衍生物；
所述2-苯基2-丁烯醛的取代物的通式为：
其中，R为甲基、乙基或异丙基；R1为5个C以内的直链或支链烷基；R2为5个C以内的直链或支链烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，丙二酸酯、炔丙基溴与氢化钠之间的物质的量之比为1：2.2～3.2：3.5～5，丙二酸酯在无水乙腈中的浓度为0.4～0.8mol/L。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，催化剂为Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物，有机碱为三乙胺。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，Pd(PPh3)2Cl2和CuI之间的物质的量之比为3:1。
6.根据权利要求2-5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，化合物a、苯基溴乙炔的取代物、催化剂和有机碱之间的物质的量之比为1：2.2～3.2：0.015～0.025：4～5，化合物a在无水乙腈中的浓度为0.30～0.60mol/L。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，化合物b与2-苯基2-丙烯醛的取代物之间的物质的量之比为1：1.0～1.8；化合物b在甲苯中的浓度为0.2～0.5mol/L。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A和步骤B采取的分离纯化方法为：将粗产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1：30～100的乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C采取的分离纯化方法为：将粗产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1：40～100的乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
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