CN104744430A - 一种苯并噻庚英衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种苯并噻庚英衍生物及其制备方法 Download PDF

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胡益民
徐奎
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

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Abstract

本发明提供了一种苯并噻庚英衍生物，本发明还提供了该衍生物的制备方法，制备方法包括如下步骤a、前体合成；b、目标产物合成；c、纯化。与现有技术相比，本发明提供了一种全新的多取代苯并噻庚英的合成方法，生成一系列新的苯并噻庚英衍生物。相对于噻庚英衍生物，本发明制备的苯并噻庚英衍生物有更多环的存在，其结构更加复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。

Description

一种苯并噻庚英衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物领域,具体涉及一种苯并噻庚英衍生物及其制备方法。
背景技术
二苯噻庚英(Dosulepin)是新合成的三环抗抑郁药，其主要抑郁作用为使突触处的单胺吸收障碍，而抗胆硷、对脑电波觉醒反应的抑制及强化麻醉等作用比丙咪嗪和阿米替林弱，是口渴、便秘、瞌睡等副作用较少的三环抗抑郁药。工藤(1953)、高桥(1983)两篇报导用双盲试验发现,其抗抑郁作用与阿米替林相同,甚至更好,而副作用更少。
一般认为,Dosulepin对抑郁症或抑郁状态的疗效与阿米替林相似,而副作用轻而少,安全度高,因而能广泛用于老年人,是其特点。日本科学家冈本康太郎研究发现以25～100mg/日的中小剂量即有充分抗抑郁作用,同时单独给药即可奏良效,并且副作用较少,可广泛用于老年人。
二苯噻庚英(Dosulepin)是三环类抗抑郁药,结构与阿米替林相似,镇静及抗焦虑作用较强。该药在日本从1985年用于临床,报告较多,一般认为对各种抑郁症、抑郁状态有效,药理特点与阿米替林相近,副作用较少。日本楠木四郎等人的研究结果为以往有关服药报告相一致,中度以上改善者占52％,轻度以上改善者占81％,疗效满意。因副作用较少,安全,更适合于门诊患者使用。
综上所述，噻庚英是一种大有前景的新型药物，然而目前噻庚英 类药物种类较少，市场上更未见苯并噻庚英衍生物药物,苯并噻庚英衍生物药物具有很大的市场空间。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种苯并噻庚英衍生物，本发明还提供了该衍生物的制备方法。
技术方案：本发明所述苯并噻庚英衍生物的结构式为:
其中，E1＝E2＝CO2R；
R为C2-C3的烷基；R1为氢或C1-C3的烷基；R2为氢或C1-C3的烷基；R3为卤素。
所述苯并噻庚英衍生物的结构式为:
所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a、前体合成； 
b、目标产物合成；
c、纯化。
所述步骤a包括以下步骤：
(1)以氢化钠为催化剂，将化合物1与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，搅拌反应7-8h，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析，得到固体产物，即化合物2；
(2)将化合物2与化合物3混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应11-12h，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析，得到固体产物，即前体化合物4。
所述化合物1为丙二酸二乙酯或丙二酸二异丙酯；化合物3为苯乙炔基溴或间甲基苯乙炔基溴。
所述化合物1与炔丙基溴的摩尔比为1：2.2-3.2；所述化合物2与化合物3的摩尔比为1：2.2-3.2；所述Pd(PPh3)2Cl2与CuI的摩尔比为3:1；所述步骤a柱层析时乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:80-100。
所述步骤b为：在90-110℃的条件下，将步骤a所制备的前体化合物4在化合物5中按摩尔比1:1反应18-24h，得化合物6。
所述化合物5为2-氯噻吩或2-溴噻吩。
所述步骤c为：将步骤b制备的化合物6用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析，分离得到固体，即苯并噻庚英衍生物。
所述步骤c柱层析时乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:40-80。
有益效果：本发明提供了一种全新的多取代苯并噻庚英衍生物及其制备方法，相对于其它噻庚英衍生物，本发明制备的苯并噻庚英衍生物有更多环的存在，化学结构新颖，复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。
附图说明
图1a为实施例1制备的苯并噻庚英衍生物的核磁共振氢谱；
图1b为实施例1制备的苯并噻庚英衍生物的核磁共振碳谱；
图2a为实施例2制备的苯并噻庚英衍生物的核磁共振氢谱；
图2b为实施例2制备的苯并噻庚英衍生物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
实施例1
一种苯并噻庚英衍生物，其结构式为：
式I所示苯并噻庚英衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a、前体合成； 
b、目标产物合成；
c、纯化。
其中，a、前体合成，包括以下步骤：
(1)以830mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二乙酯(化合物1)与440mmol炔丙基溴加入到250ml无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8h，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:100)得到白色固体产物，即化合物2；
(2)将80mmol化合物2与176mmol苯乙炔基溴(化合物3)混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1，以320mmol三乙胺作碱，以200ml无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应12h，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:100)得到白色固体产物，即前体化合物4。
其中b、目标产物合成，包括以下步骤：
在90℃的条件下，步骤a所制备的前体化合物4在2-氯噻吩(化合物5)中按摩尔比1:1反应24h，得化合物6，即苯并噻庚英衍生物 的粗产物。
其中，c、纯化，包括以下步骤：
将步骤b制备的苯并噻庚英衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:40)分离得到淡黄色固体产物，即苯并噻庚英衍生物，柱层析产率约为71.3％。
淡黄色固体产物结构通过；1H NMR；13C NMR来测定。
淡黄色固体产物:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53-7.18(m,13H),4.58(s,2H),4.32-4.24(m,4H),3.93(s,2H)，1.34-1.29(t，6H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ171.92,143.30,140.43,139.18,134.46,133.95,131.51,131.05,130.61,128.77,128.34,128.21,128.08,127.61,127.09,125.21,123.11,118.66,97.24,87.22,61.91,58.98,44.47,40.87,14.09ppm. 
实施例2
一种苯并噻庚英衍生物，其结构式为：
式II所示苯并噻庚英衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a、前体合成； 
b、目标产物合成；
c、纯化。
其中，a、前体合成，包括以下步骤：
(1)以830mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二异丙酯(化合物1)与640mmol炔丙基溴加入到250ml无水乙腈中冰水浴，搅拌反应7h，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80)得到白色固体产物，即化合物2；
(2)将80mmol化合物2与256mol间甲基苯乙炔基溴(化合物3)混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1，以320mmol三乙胺作碱，以200ml无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应11h，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减 压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80)得到浅棕色固体产物，即前体化合物4。
其中b、目标产物合成，包括以下步骤：
在110℃的条件下，步骤a所制备的前体化合物4在2-溴噻吩(化合物5)中按摩尔比1:1反应18h，得化合物6，即苯并噻庚英衍生物的粗产物。
其中，c、纯化，包括以下步骤：
将步骤b制备的苯并噻庚英衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80)分离得到淡黄色固体产物，即苯并噻庚英衍生物，柱层析产率约为69.8％。
淡黄色固体产物结构通过；1H NMR；13C NMR来测定。
淡黄色固体产物:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76-7.00(m,11H),5.13-5.09(m,2H),4.64(s,2H),3.88(s,2H)，2.44(s,3H)，2.30(s,3H)，1.31-1.29(d，12H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ171.83,144.00,141.14,139.55,138.24,137.95,135.04,134.74,133.29,132.54,131.64,129.74,129.58,128.93,128.64,128.49,128.35,128.32,128.10,125.83,123.42,120.06,119.05,97.86,87.43,77.67,77.42,77.17，
69.72,59.38,45.01,41.34,21.99,21.93,21.59ppm。

Claims (10)

1.一种苯并噻庚英衍生物，其特征在于：所述苯并噻庚英衍生物的结构式为:
其中，E1＝E2＝CO2R；
R为C2-C3的烷基；R1为氢或C1-C3的烷基；R2为氢或C1-C3的烷基；R3为卤素。
2.根据权利要求1所述的苯并噻庚英衍生物，其特征在于：所述苯并噻庚英衍生物的结构式为:
。
3.一种权利要求1或2任一项所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、前体合成；
b、目标产物合成；
c、纯化。
4.根据权利要求3所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤a包括以下步骤：
(1)以氢化钠为催化剂，将化合物1与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，搅拌反应7-8h，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析，得到固体产物，即化合物2；
(2)将化合物2与化合物3混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应11-2h，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析，得到固体产物，即前体化合物4。
5.根据权利要求4所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物1为丙二酸二乙酯或丙二酸二异丙酯；化合物3为苯乙炔基溴或间甲基苯乙炔基溴。
6.根据权利要求4所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物1与炔丙基溴的摩尔比为1：2.2-3.2；所述化合物2与化合物3的摩尔比为1：2.2-3.2；所述Pd(PPh3)2Cl2与CuI的摩尔比为3:1；所述柱层析时乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:80-100。
7.根据权利要求4所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤b为：在90-110℃的条件下，将步骤a所制备的前体化合物4在化合物5中按摩尔比1:1反应18-24h，得化合物6。
8.根据权利要求7所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物5为2-氯噻吩或2-溴噻吩。
9.根据权利要求7所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤c为：将步骤b制备的化合物6用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析，分离得到固体，即苯并噻庚英衍生物。
10.根据权利要求9所述的苯并噻庚英衍生物的制备方法，其特征在于：所述柱层析时乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:40-80。
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