CN104193664B - 一种艾瑞昔布的合成方法 - Google Patents

一种艾瑞昔布的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104193664B
CN104193664B CN201410419704.2A CN201410419704A CN104193664B CN 104193664 B CN104193664 B CN 104193664B CN 201410419704 A CN201410419704 A CN 201410419704A CN 104193664 B CN104193664 B CN 104193664B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
imrecoxib
synthetic method
solvent
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410419704.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104193664A (zh
Inventor
赵孝杰
刘远慧
梁辉
吕红超
王超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201410419704.2A priority Critical patent/CN104193664B/zh
Publication of CN104193664A publication Critical patent/CN104193664A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104193664B publication Critical patent/CN104193664B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Abstract

本发明公开一种艾瑞昔布的合成方法，属于药物合成领域。该方法是将对甲苯乙酰卤和丙胺反应得到化合物III对甲苯乙酰丙胺，化合物III和对甲磺酰基苯基氯乙酮在碱性条件下得到化合物V，然后合环得到化合物VI1‑正丙基‑3‑(4‑甲基苯基)‑4‑(4‑甲磺酰基苯基)‑2，5‑二氢‑1H‑2‑吡咯酮。本发明反应步骤简单，易于工业化生产。

Description

一种艾瑞昔布的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种艾瑞昔布的合成方法。
背景技术
艾瑞昔布是一种高度选择性COX-2抑制剂。它主要抑制COX-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，抑制炎症。它较少抑制COX-1，因此很少影响生理保护功能。基于这样的作用机理，艾瑞昔布能产生良好的抗炎镇痛作用，只会导致很少的副作用。艾瑞昔布是一种非甾体消炎镇痛药，本品用于缓解骨关节炎的疼痛症状。
艾瑞昔布的现有技术有(CN 102206178 B)，其合成路线如下：
其合成路线长，收率太低，而且在生产过程中用到了溴、溴的毒性大，对环境、人体都有巨大的危害。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单有效、环保且易于操作的艾瑞昔布的合成方法。解决了现有艾瑞昔布合成路线长，收率太低，而且在生产过程中用到了溴、溴的毒性大，对环境和人体危害大的问题。
本发明所采用的技术方案为：
一种艾瑞昔布的合成方法，其特征是，包括以下骤：
a、将化合物I和化合物II(丙胺)反应得到化合物III(对甲苯乙酰丙胺)，所述化合物II为丙胺；
b、将步骤a中得到的化合物III(对甲苯乙酰丙胺)和化合物IV在碱性条件下反应得到化合物V，然后合环得到化合物VI(1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮)，即为艾瑞昔布；
优选的，所述R1和R2为卤族元素。
优选的，所述R1为氯或者溴，R2为氯或者溴。
优选的，所述化合物I和化合物II的摩尔比是1：1.0-1.2。
优选的，所述化合物III和化合物IV的摩尔比是1：0.9-1.1。
优选的，所述步骤a中的反应温度为25℃～130℃，反应时间为1～10小时，反应的溶剂为惰性溶剂。
优选的，所述惰性溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的任意一种。
优选的，所述步骤b中所述的碱性条件是基于加入碱性化合物达到的，所述碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、金属钠中的一种。
优选的，所述步骤b中的反应时间为1～24小时，反应温度为0℃～130℃，反应的溶剂为溶剂一，所述溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
优选方案为包括以下步骤：
a、将化合物I和化合物II加入容器中，然后加入惰性溶剂，控制温度为25℃～130℃加热回流1-10h，降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次，减压蒸除二氯甲烷，得化合物III；
b、向步骤a中得到的化合物III中加入溶剂一，搅拌溶解，然后加入碱性化合物，然后加入化合物IV，控制温度为0℃～130℃，加热回流反应6小时，减压蒸除溶剂，加入饮用水300ml打浆1小时，过滤，用30ml饮用水洗涤滤饼，烘干后即得化合物VI，即为艾瑞昔布；
其中，卤族元素指周期系ⅦA族元素。包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)，简称卤素。
本发明的有益效果：
本发明反应步骤简单，易于工业化生产，并且在生产过程中没有用到Cl2、Br2等，大大降低了对环境和人体的危害。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例，实施例不应视作对本发明保护范围的限定。
下面结合实例对本发明做进一步说明：
实施例1
取50g对甲基苯乙酰氯、19.3g正丙胺加入500ml三口瓶中，加入甲苯200ml，加热回流反应4小时，降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次，减压蒸除甲苯，得油状物54g，收率95％。
向油状物中加入甲醇200ml，搅拌溶解油状物，加入甲醇钠32g，继续搅拌溶解后加入甲磺酰基苯基氯代乙酮66.8g，加热回流反应6小时，减压蒸除溶剂，加入饮用水300ml打浆1小时，过滤，用30ml饮用水洗涤滤饼，烘干后得白色固体90.8g，收率87％。
实施例2
取50g对甲基苯乙酰氯、19.3g正丙胺加入500ml三口瓶中，加入二氯甲烷200ml，加热回流反应6小时，降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次，减压蒸除二氯甲烷，得油状物53g，收率93％。
向油状物中加入甲醇200ml，搅拌溶解油状物，加入甲醇钠30g，继续搅拌溶解后加入甲磺酰基苯基溴代乙酮78.1g，加热回流反应6小时，减压蒸除溶剂，加入饮用水300ml打浆1小时，过滤，用30ml饮用水洗涤滤饼，烘干后得白色固体92.1g，收率90％。
以上所述只是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的实际研究技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也被视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种艾瑞昔布的合成方法，其特征是，包括以下骤：
a、将化合物I和化合物II反应得到化合物III，所述化合物II为丙胺；
b、将步骤a中得到的化合物III和化合物IV在碱性条件下反应得到化合物V，然后合环得到化合物VI，即为艾瑞昔布；
所述R1是氯或者是溴，R2是氯或者是溴。
2.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征是，所述化合物I和化合物II的摩尔比是1∶1.0-1.2。
3.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征是，所述化合物III和化合物IV的摩尔比是1∶0.9-1.1。
4.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征是，所述步骤a中的反应温度为25℃～130℃，反应时间为1～10小时，反应的溶剂为惰性溶剂。
5.根据权利要求4所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征是，所述惰性溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征是，所述步骤b中所述的碱性条件是基于加入碱性化合物达到的，所述碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠中的一种。
7.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征是，所述步骤b中的反应时间为1～24小时，反应温度为0℃～130℃，反应的溶剂为溶剂一，所述溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
8.根据权利要求1-7任一所述的艾瑞昔布的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
a、将化合物I和化合物II加入容器中，然后加入惰性溶剂，控制温度为25℃～130℃加热回流1-10h，降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次，减压蒸除二氯甲烷，得化合物III；
b、向步骤a中得到的化合物III中加入溶剂一，搅拌溶解，然后加入碱性化合物，然后加入化合物IV，控制温度为0℃～130℃，加热回流反应6小时，减压蒸除溶剂，加入饮用水300ml打浆1小时，过滤，用30ml饮用水洗涤滤饼，烘干后即得化合物VI，即为艾瑞昔布。
CN201410419704.2A 2014-08-22 2014-08-22 一种艾瑞昔布的合成方法 Active CN104193664B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410419704.2A CN104193664B (zh) 2014-08-22 2014-08-22 一种艾瑞昔布的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410419704.2A CN104193664B (zh) 2014-08-22 2014-08-22 一种艾瑞昔布的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104193664A CN104193664A (zh) 2014-12-10
CN104193664B true CN104193664B (zh) 2016-08-24

Family

ID=52079075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410419704.2A Active CN104193664B (zh) 2014-08-22 2014-08-22 一种艾瑞昔布的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104193664B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107586268B (zh) * 2016-07-07 2021-01-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法
CN109553564A (zh) * 2017-09-25 2019-04-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种艾瑞昔布的纯化方法
CN109678775B (zh) * 2017-10-18 2020-12-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cox-2选择性抑制剂的晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318541A (zh) * 2000-04-17 2001-10-24 中国医学科学院药物研究所 含有磺酰基吡咯烷酮化合物及其制法和药物用途
CN101774958A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法
CN102206178A (zh) * 2010-03-30 2011-10-05 上海源力生物技术有限公司 制备艾瑞昔布的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7112605B2 (en) * 2002-08-08 2006-09-26 Research Institute of Materia Medica Chinese Acadamy of Medical Sciences Sulfonyl-containing 3,4-diaryl-3-pyrrolin-2-ones, preparation method, and medical use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318541A (zh) * 2000-04-17 2001-10-24 中国医学科学院药物研究所 含有磺酰基吡咯烷酮化合物及其制法和药物用途
CN101774958A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法
CN102206178A (zh) * 2010-03-30 2011-10-05 上海源力生物技术有限公司 制备艾瑞昔布的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design，Synthesis and／n vitro Evaluation of a New Class of Novel Cyclooxygenase-2 Inhibitors：3．4-diaryl-3-pyrrolin-2-ones;Ai Ping BAI，et al.;《Chinese Chemical Letters》;20011231;第12卷(第9期);775-778 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104193664A (zh) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104193664B (zh) 一种艾瑞昔布的合成方法
JP2010540412A5 (zh)
CN101945861A (zh) 一种苯甲酰胺类化合物的制备方法
CN103980263B (zh) 卡格列净的合成工艺
CN104402696B (zh) 一种苯偶姻类有机物的氧化还原方法
CN102093194A (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法
CN104945265B (zh) 一种2‑氨基茚的合成方法
CN103896855B (zh) 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法
JP2012180345A5 (zh)
WO2015075087A1 (en) Process for selective chlorination of salicylic acid derivatives
CN105294534A (zh) 制备阿普司特及其中间体的产业化方法
CN104744430A (zh) 一种苯并噻庚英衍生物及其制备方法
CN103664561A (zh) 一种叶菌唑及其中间体的制备方法
CN102336704A (zh) 一种制备罗氟司特的方法
CN105085395B (zh) 贝达喹啉的制备方法
CN103880683B (zh) 一种3-溴-2-硝基苯甲醛的化学合成方法
CN103601685A (zh) 一种丙氧咪唑的制备方法
CN102936223A (zh) 5-碘-2-甲基苯并咪唑的合成方法及纯化方法
WO2015109420A1 (zh) 一种空气氧化制备 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的方法
WO2009157525A1 (ja) ３－メチル－２－チオフェンカルボン酸の製造方法
JP2017111398A5 (zh)
CN103508898B (zh) 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法
CN105622380A (zh) 一种阿普斯特的制备方法及其中间体
CN105017152A (zh) 一种3-氯（溴）-6-硝基异喹啉的制备方法
CN108976114A (zh) 一种格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸的纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 251400 No. 12, Taixing East Street, Jibei Economic Development Zone, Jiyang District, Jinan City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Strong in Jiyang County of Ji'nan City, 251400 North Street, Shandong Province Economic Development Zone

Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.