CN101774958A - N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法 - Google Patents

N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶及其制备方法。该方法包括将任意晶型或无定型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮固体用极性有机溶剂或者它们的水溶液结晶得到N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶。本发明所得到的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

Description

N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的I型结晶及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种抗菌药物的结晶形态，特别是N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶体及其制备方法。
背景技术
迄今已知环氧合酶同功酶有两种亚型：环氧合酶1(COX-1)和环氧合酶2(COX-2)。环氧合酶1为结构型酶，存在于正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺素，维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏正常功能；环氧合酶2为诱导型酶，它是由于例如内毒素、细胞因子或激素等刺激细胞而生成，并可以催化产生前列腺素引起炎症。目前，公知多数非甾体抗炎药物对上述的两种酶的作用，它们在抑制环氧合酶2的同时，也抑制环氧合酶1。在长时间服用这类药物治疗慢性炎症时，会引起胃肠道和肾脏损伤。因此，环氧合酶2的选择性抑制剂应只具有抗炎、止痛和解热作用，此外，环氧合酶2抑制剂还会抑制激素诱发的子宫收缩和潜在的抗癌活性，但却具有消除或降低对胃肠道和肾脏的毒性作用。
CN1318541A(ZL00105899.1)公开了一种含有磺酰基的3，4-二苯基2，5-二氢吡咯-2-酮类衍生物，该衍生物具有较好的COX-2选择性抑制作用。该化合物的结构如下：
Figure G2009100030434D0000011
经研究发现，其中的化合物“N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮”具有最好的效果，该化合物为白色固体粉末，上述文献尽管给出了该化合物的一般制备方法，但并没有给出该化合物的精制方法和晶型结构。
本领域技术人员知道，药用的活性化合物的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其他缺陷，比如产物析晶较细，过滤难较，易结块，流动性差等。因此，我们需要改善上述产物的各方面性质，进一步地研究，找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型，很有必要。
发明内容
本发明公开了一种N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的结晶形态，本发明的目的是提供选择性制造N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的稳定晶型的方法，力求使用低毒性溶剂，得到纯度高、溶剂残留低的稳定晶型。本发明人为了解决上述问题，对N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的结晶晶型和制备方法进行了进一步的研究。
我们考察了N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮在不同结晶条件下得到的一系列产物，对结晶产物进行了晶型研究，寻找并发现了“N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮”的热稳定性最强的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶在DSC图谱中184℃有熔融吸热峰。该I型结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6.74(13.10)、9.22(9.58)、10.46、(8.45)、14.70(6.02)、15.52(5.70)、17.44(5.08)、19.12(4.64)、20.30(4.37)、21.88(4.06)、23.68(3.75)、25.22(3.53)和27.54(3.24)有特征峰。
本发明制备I型结晶的方法中，可作为原料使用的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的种类没有特别限定，可以使用任意晶型的结晶或无定型固体。本发明的I型晶型的制备方法为：
在用某些低级有机溶剂，优选含碳原子数小于3的、同时能够挥发并可用作结晶溶剂的醇类，酮类等极性有机溶剂，或它们的混合物及其水溶液；更优选为乙醇或甲醇或它们的混合物，或它们与水的混合物作为N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮结晶的重结晶溶剂。析晶时可以用单一溶剂，也可以用选自以上有机溶剂的混合溶剂，或者极性有机溶剂的水溶液。极性有机溶剂与水两者的比例没有特别限制，可以是任意的，一般限定在20∶80至100∶0，极性有机溶剂的比例如果过低，可能会导致较大幅度地增加结晶溶剂的体积，而当水的比例为0时，实际上指的就是纯的有机溶剂或混合有机溶剂。
具体的，本发明提供的制备N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶的方法包括以下步骤：
(1)将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮加热溶解于适量的有机溶剂或其水溶液中，放置析晶；
(2)过滤，洗涤；进行干燥，优选于60～100℃真空干燥。
在步骤(1)所用的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或乙酸乙酯。
进一步地，在步骤(1)中所用的极性有机溶剂优选乙醇、异丙醇或丙酮，最优选乙醇。
重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮在有机溶剂和水的混合物中加热溶解后慢慢冷却析晶，然后滤取所析出的结晶；为了使目的物高效率地结晶，也可以先用有机溶剂加热溶解，然后添加适量的水，冷却析晶；所滤取的结晶体通常在减压下，在40～100℃左右，优选60～80℃的加热条件下进行干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
结晶晶型的确认，除了通过进行粉末X射线衍射测定外，差示扫描热分析及毛细管法测定的熔点数据也可作为重要的参考。
通过测熔点、差示扫描热分析(DSC)、以及X-衍射图谱测定，发明者对得到的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮结晶体进行了晶型研究。
按照本发明的方法制造的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
本发明制备的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶具有良好的晶型稳定性，产品质量可控，便于生产、运输和储存。经试验表明，新晶型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮可在常温条件下保持3年以上晶型不改变，药物含量不降低，完全符合制药的要求。
附图说明
图1  N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2  N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶的DSC谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1.DSC谱
仪器型号：Perkin-Elmer Pyris 7 Series Thermal Analysis System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：50-250℃
2.X-射线衍射谱
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
Figure G2009100030434D0000041
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-40O
电压：30KV电流：50mA
实施例1
将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮10.0g  (按专利CN1318541A所公开的方法制备而得)加入乙醇(150ml)中，加热回流溶解，缓慢冷却析晶，继续析晶至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶8.86g，收率88.6％。所得样品中乙醇溶剂残留100ppm，毛细管法测熔点181.0～182.0℃；该结晶样品的X-射线衍射谱见图1，为I型结晶。DSC谱见图2，有尖锐熔融吸热峰183.87℃。将样品在80℃减压干燥4小时，该烘干样品的毛细管法测熔点181.5～183.0℃，X-射线衍射谱图为I型结晶。DSC谱图有尖锐熔融吸热峰184.11℃。
实施例2
将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮10.0g加入甲醇(150ml)中，加热回流溶解，缓慢冷却至35℃开始析晶，继续析晶至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶8.3g，收率83％。所得样品甲醇溶剂残留200ppm，毛细管法测熔点181.0～183.0℃；该结晶样品的X-射线衍射谱的特征峰同图1，为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.0℃。然后将样品在80℃减压干燥4小时，该烘干样品的毛细管法测熔点181.5～183.0℃，X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.29℃。
实施例3
将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮10.0g加入50％乙醇(200ml)中，加热回流溶解，缓慢冷却析晶，至65℃开始析出晶体，60℃大量析出晶体，继续析晶至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在60℃减压干燥过夜，得到结晶9.1g，收率91％。所得样品乙醇溶剂残留500ppm，含0.45％水份，毛细管法测熔点181.0～182.0℃；该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.42℃。然后将样品在80℃真空干燥4小时，该烘干样品的水份0.20％，毛细管法测熔点181.0～182.5℃，X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.60℃。
实施例4
将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮10.0g加入异丙醇(150ml)中，加热回流溶解，缓慢冷却至56℃开始析晶，继续析晶至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶9.4g，收率94％。所得样品异丙醇溶剂残留1400ppm，毛细管法测熔点181.0～182.0℃；该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰183.88℃。然后将样品在80℃减压干燥4小时，该烘干样品毛细管法测熔点181.0～182.0℃，X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.14℃。
实施例5
将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮10.0g加入丙酮(150ml)中，加热回流溶解，蒸出70ml丙酮后，缓慢冷却至30℃开始析晶，继续析晶至室温，冰水浴冷却过夜。滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶7.8g，收率78％。所得样品丙酮溶剂残留1600ppm，毛细管法测熔点181.0～182.0℃；该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.11℃。然后将样品在80℃减压干燥4小时，该烘干样品毛细管法测熔点181.0～182.5℃，X-射线衍射谱图为I型结晶，DSC谱图有尖锐熔融吸热峰184.31℃。
实施例6
将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮10.0g加入乙腈(150ml)中，加热回流溶解，静置冷却至室温开始在底部析出晶体，冰水浴冷却过夜。滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶6.1g，收率61％。所得样品乙腈溶剂残留950ppm，毛细管法测熔点181.0～182.0℃；该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.40℃。然后将样品在80℃减压干燥4小时，该烘干样品毛细管法测熔点181.0～182.0℃，X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.01℃。
实施例7
将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮10.0g加入乙酸乙酯(150ml)中，加热回流溶解，静置冷却至60℃开始析出晶体，冷至室温，冰水浴冷却过夜。滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶8.6g，收率86％。所得样品乙酸乙酯溶剂残留1800ppm，毛细管法测熔点181.0～182.5℃；该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.50℃。然后将样品在80℃减压干燥4小时，该烘干样品毛细管法测熔点180.5～182.0℃，X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.99℃。
实施例8
将实施例1中所得N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶和按专利CN1318541A所公开的方法制备而得的无定型产物(X-射线衍射谱无明显特征峰，判断为无定型物)分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(60℃)，高湿(RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表1.N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶和无定型产物的稳定性比较
Figure G2009100030434D0000071
Figure G2009100030434D0000081
稳定性考察结果表明，N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶在光照和加热和高湿条件下的稳定性良好，纯度无明显变化；而无定型产物高湿条件下的纯度无明显变化；光照和加热条件下的稳定性有明显下降。

Claims (10)

1.一种N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6.74(13.10)、9.22(9.58)、10.46、(8.45)、14.70(6.02)、15.52(5.70)、17.44(5.08)、19.12(4.64)、20.30(4.37)、21.88(4.06)、23.68(3.75)、25.22(3.53)和27.54(3.24)有特征峰。
2.根据权利要求1所述的结晶，其特征在于所述结晶在差示扫描热分析中在184±1℃附近有单一熔融吸热峰。
3.一种制备如权利要求1或2所述的结晶的方法，所述方法包括下述步骤：
(1)将任意晶型或无定型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮固体加热溶解于适量的有机溶剂或该有机溶剂的水溶液中，放置析晶；
(2)过滤结晶并洗涤，干燥。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于在步骤(1)中将任意晶型或无定型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮固体在适量有机溶剂或其水溶液中加热溶解后慢慢冷却析晶。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于在步骤(1)中将任意晶型或无定型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮固体在适量有机溶剂中加热溶解，然后添加适量的水，冷却析晶。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于在步骤(2)中于20～100℃干燥，优选40～80℃干燥。
7.根据权利要求3-6任一项所述的方法，其特征在于在步骤(1)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或乙酸乙酯，优选乙醇、异丙醇或丙酮，最优选乙醇。
8.如权利要求1或2所述的结晶在制备抗菌药物中的用途。
9.一种药物组合物，所述组合物含有如权利要求1或2所述的结晶以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。
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