CN104193664A - 一种艾瑞昔布的合成方法 - Google Patents

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梁辉
吕红超
王超
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    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with heteroatoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/382-Pyrrolones

Abstract

本发明公开一种艾瑞昔布的合成方法,属于药物合成领域。该方法是将对甲苯乙酰卤和丙胺反应得到化合物III对甲苯乙酰丙胺,化合物III和对甲磺酰基苯基氯乙酮在碱性条件下得到化合物V,然后合环得到化合物VI1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢-1H-2-吡咯酮。本发明反应步骤简单,易于工业化生产。

Description

一种艾瑞昔布的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种艾瑞昔布的合成方法。
背景技术
[0002] 艾瑞昔布是一种高度选择性C0X-2抑制剂。它主要抑制C0X-2,从而抑制炎性前列 腺素的产生,抑制炎症。它较少抑制C0X-1,因此很少影响生理保护功能。基于这样的作用 机理,艾瑞昔布能产生良好的抗炎镇痛作用,只会导致很少的副作用。艾瑞昔布是一种非甾 体消炎镇痛药,本品用于缓解骨关节炎的疼痛症状。
[0003] 艾瑞昔布的现有技术有(CN 102206178 B),其合成路线如下:
[0004]
Figure CN104193664AD00051
[0005] 其合成路线长,收率太低,而且在生产过程中用到了溴、溴的毒性大,对环境、人体 都有巨大的危害。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种简单有效、环保且易于操作的艾瑞昔布的合成方法。 解决了现有艾瑞昔布合成路线长,收率太低,而且在生产过程中用到了溴、溴的毒性大,对 环境和人体危害大的问题。
[0007] 本发明所采用的技术方案为:
[0008] -种艾瑞昔布的合成方法,其特征是,包括以下骤:
[0009] a、将化合物I和化合物II (丙胺)反应得到化合物III (对甲苯乙酰丙胺),所述 化合物II为丙胺;
[0010]
Figure CN104193664AD00052
[0011] b、将步骤a中得到的化合物III (对甲苯乙酰丙胺)和化合物IV在碱性条件下反 应得到化合物V,然后合环得到化合物VI (1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯 基)-2, 5-二氢-1H-2-吡咯酮),即为艾瑞昔布;
[0012]
Figure CN104193664AD00061
[0013] 优选的,所述Ri和R2为卤族元素。
[0014] 优选的,所述&为氯或者溴,R2为氯或者溴。
[0015] 优选的,所述化合物I和化合物II的摩尔比是1 :1. 0-1. 2。
[0016] 优选的,所述化合物III和化合物IV的摩尔比是1 :0. 9-1. 1。
[0017] 优选的,所述步骤a中的反应温度为25°C〜130°C,反应时间为1〜10小时,反应 的溶剂为惰性溶剂。
[0018] 优选的,所述惰性溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的任意一种。
[0019] 优选的,所述步骤b中所述的碱性条件是基于加入碱性化合物达到的,所述碱性 化合物为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、金属钠中的一种。
[0020] 优选的,所述步骤b中的反应时间为1〜24小时,反应温度为0°C〜130°C,反应 的溶剂为溶剂一,所述溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
[0021] 优选方案为包括以下步骤:
[0022] a、将化合物I和化合物II加入容器中,然后加入惰性溶剂,控制温度为25°C〜 130°C加热回流l-10h,降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次,减压蒸除二氯甲烷,得化合 物 III ;
[0023] b、向步骤a中得到的化合物III中加入溶剂一,搅拌溶解,然后加入碱性化合物, 然后加入化合物IV,控制温度为0°C〜130°C,加热回流反应6小时,减压蒸除溶剂,加入饮 用水300ml打浆1小时,过滤,用30ml饮用水洗涤滤饼,烘干后即得化合物VI,即为艾瑞昔 布;
[0024] 其中,卤族元素指周期系W A族元素。包括氟(F)、氯(C1)、溴(Br)、碘(I)、砹 (At),简称卤素。
[0025] 本发明的有益效果:
[0026] 本发明反应步骤简单,易于工业化生产,并且在生产过程中没有用到Cl2、Br 2等, 大大降低了对环境和人体的危害。
具体实施方式
[0027] 为了更好地理解本发明,下面结合实施例进一步阐明本发明的内容,但本发明的 内容不仅仅局限于下面的实施例,实施例不应视作对本发明保护范围的限定。
[0028] 下面结合实例对本发明做进一步说明:
[0029] 实施例1
[0030] 取50g对甲基苯乙酰氯、19. 3g正丙胺加入500ml三口瓶中,加入甲苯200ml,加热 回流反应4小时,降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次,减压蒸除甲苯,得油状物54g,收 率 95%。
[0031] 向油状物中加入甲醇200ml,搅拌溶解油状物,加入甲醇钠32g,继续搅拌溶解后 加入甲磺酰基苯基氯代乙酮66. 8g,加热回流反应6小时,减压蒸除溶剂,加入饮用水300ml 打浆1小时,过滤,用30ml饮用水洗涤滤饼,烘干后得白色固体90. 8g,收率87%。
[0032] 实施例2
[0033] 取50g对甲基苯乙酰氯、19. 3g正丙胺加入500ml三口瓶中,加入二氯甲烷200ml, 加热回流反应6小时,降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次,减压蒸除二氯甲烷,得油状 物53 8,收率93%。
[0034] 向油状物中加入甲醇200ml,搅拌溶解油状物,加入甲醇钠30g,继续搅拌溶解后 加入甲磺酰基苯基溴代乙酮78. lg,加热回流反应6小时,减压蒸除溶剂,加入饮用水300ml 打浆1小时,过滤,用30ml饮用水洗涤滤饼,烘干后得白色固体92. lg,收率90%。
[0035] 以上所述只是本发明的优选实施方式,对于本技术领域的实际研究技术人员来 说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也被视为 本发明的保护范围。

Claims (9)

1. 一种艾瑞昔布的合成方法,其特征是,包括以下骤: a、 将化合物I和化合物II反应得到化合物III,所述化合物II为丙胺;
Figure CN104193664AC00021
b、 将步骤a中得到的化合物III和化合物IV在碱性条件下反应得到化合物V,然后合 环得到化合物VI,即为艾瑞昔布;
Figure CN104193664AC00031
ο
2. 根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法,其特征是,所述Ri是氯或者是溴,R2是 氯或者是溴。
3. 根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法,其特征是,所述化合物I和化合物II 的摩尔比是1 :1. 0-1. 2。
4. 根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法,其特征是,所述化合物III和化合物 IV的摩尔比是1 :〇. 9-1. 1。
5. 根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法,其特征是,所述步骤a中的反应温度为 25°C〜130°C,反应时间为1〜10小时,反应的溶剂为惰性溶剂。
6. 根据权利要求5所述的艾瑞昔布的合成方法,其特征是,所述惰性溶剂为甲苯、二氯 甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的任意一种。
7. 根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法,其特征是,所述步骤b中所述的碱性条 件是基于加入碱性化合物达到的,所述碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、金属钠中 的一种。
8. 根据权利要求1所述的艾瑞昔布的合成方法,其特征是,所述步骤b中的反应时间 为1〜24小时,反应温度为0°C〜130°C,反应的溶剂为溶剂一,所述溶剂一为甲醇、乙醇、 异丙醇中的一种。
9.根据权利要求1-8任一所述的艾瑞昔布的合成方法,其特征是,包括以下步骤: a、 将化合物I和化合物II加入容器中,然后加入惰性溶剂,控制温度为25°C〜130°C 加热回流l-l〇h,降至室温分别用100ml饮用水洗涤两次,减压蒸除二氯甲烷,得化合物 III ; b、 向步骤a中得到的化合物III中加入溶剂一,搅拌溶解,然后加入碱性化合物,然后 加入化合物IV,控制温度为0°C〜130°C,加热回流反应6小时,减压蒸除溶剂,加入饮用水 300ml打楽1小时,过滤,用30ml饮用水洗漆滤饼,烘干后即得化合物VI,即为艾瑞昔布。
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