JP5795693B2 - 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents
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本発明は、このような状況下為されたものであり、ルリコナゾールにおいて新たな晶癖を有する結晶を提供し、医薬品への応用可能性を広げることを課題とする。
I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)及びI(221)におけるI(020)が、ピーク強度が
高い順から1位又は2位であり、且つ、
I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、及びI(221)の総和に対するI(020)が20%
以上である、<1>に記載の結晶。
<4>前記結晶は、水を含んでいてもよいアルコールから再結晶されたものである、<1>〜<3>の何れかに記載の結晶。
<5>特異的結晶成長面に硫黄原子を配してなる、晶癖を有するルリコナゾールの結晶。
<7><1>〜<5>の何れかに記載の結晶又は<6>に記載の医薬用原体を製剤成分とともに含有してなる、医薬組成物。
<8>前記医薬組成物は、固体を直接患部に投与すべきものである、<7>に記載の医薬組成物。
<9>前記医薬組成物は、膣錠である、<7>又は<8>に記載の医薬組成物。
<10>製剤成分として、糖類を含有する、<7>〜<9>の何れかに記載の医薬組成物。
<12><1>〜<5>の何れかに記載の結晶又は<6>に記載の医薬用原体を、極性溶媒に溶解する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
<13><12>に記載の製造方法により製造された、医薬組成物。
本発明のルリコナゾールの結晶は、(020)面を特異的結晶成長面とする晶癖を有することを特徴とする。この様な晶癖を有する結晶は、ルリコナゾールをメタノールなどの低級アルコールに加熱下溶解せしめ(溶解温度60〜70℃)、貧溶媒を加えたのち、急激な攪拌を加えながら冷却し、結晶を析出せしめ、結晶を濾別し、30〜40℃の低温で送風乾燥することにより、調製することが出来る。結晶析出に際しては種結晶を添加することもできる。壁面の擦過等の溶液への衝撃の付加も結晶化には好適である。ここで、加える貧溶媒の量は、低級アルコールに対して、10〜60%の容量であることが好ましい。貧溶媒の量が多くても、少なくても(020)面が特異的結晶成長面とならない場合が存するからである。又、低級アルコールとしては、炭素数1〜4のアルコール、すなわち、メタノール、エタノール、1−プロパノール(プロピルアルコール)、2−プロパノール(イソプロピルアルコール)、1−ブタノール(n−ブチルアルコール)、2−ブタノール(sec-ブチルアルコール)、2−メチル−1−プロパノール(イソブチルアルコール)、2-メチル−2−プロパノール(tert-ブチルアルコール)が好ましく、メタノールのほか、エタノール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコールなどが好適に例示でき、適宜、これらを混合したり、ジエチルエーテルやジイソプロピルエーテルを添加して、溶解度を調節することも出来る。
再結晶としては、含水アルコールで再結晶してもよいし、貧溶媒を用いてもよい。貧溶媒を用いるとは、すなわち、ルリコナゾールのアルコール溶液に、析出に十分な量の水を加えることを意味する。
再結晶化は、通常の再結晶化手法に従って行うことができる。
ここで、結晶の特異的成長面とは、他の面に比して成長しやすい面を意味し、粉末X線回折測定を行った場合、測定回折角範囲内において他の回折ピークのピーク強度の総和に
比較して有意にピーク強度が大きいピークに帰属する面である。結晶の特異的成長面は、例えば、結晶の粉末X線回折測定における特異的に回折ピークのピーク強度が高いピークとして検出することができる。
I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)及びI(221)におけるI(020)が、ピーク強度が
高い順から1位又は2位であり、且つ、I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)及びI(221)の総和に対するI(020)が1/5以上」であることを意味する。言い換えれば、「I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)及びI(221)におけるI(020)が、ピーク強度が高い順から1位又は2位であり、且つ、I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)及びI(221)の総
和に対するI(020)が20%以上である」であることを意味する。後記実施例における結晶の効果を参照しての数字である。
本発明の医薬用原体は、ルリコナゾールの結晶以外に、医薬用原体として許容される範囲内の物質、不純物、類縁体を含有することができるが、実質的にルリコナゾールの結晶からなる形態が特に好ましい。
本発明の結晶である、(020)面に晶癖を有する結晶は、アルコールなどの極性溶媒に対する溶解性に優れると推定される。そのメカニズムとしては、結晶の溶媒との接触面に塩素原子などの極性溶媒と親和性の高い分子が配されているためであると考えられる。また、後記に示す如く、(020)面を特異的結晶成長面とする晶癖の結晶においては、硫黄原子がこの面に配置されており、この硫黄原子が活性点となる反応に対しては、固体状態でも反応に寄与する可能性がある。その意味で他の晶癖とは生理作用も異なる場合が存すると考えられる。このような反応としては、例えば、チオールの付加反応などが想定され、システインが重要な反応性分子となっているトリコモナスなどにおいては、それに対する効果は晶癖によって異なる可能性があるものと本発明者は考えている。また、このような特異的な表面性質は他の製剤成分とも相互作用を及ぼし、糖類、とりわけ乳糖と相互作用を持ち、錠剤に加工した場合に高い硬度の錠剤が得られる。このような性質は、発泡錠が想定される膣錠においては、酸性成分と塩基性成分の隔離能に優れた、安定性の高い膣錠を提供することを意味する。製剤成分の糖としては、乳糖以外に、ブドウ糖、ショ糖などが好適に例示できる。これらは二種以上を組み合わせて用いることもできる。
2倍以上、好ましくは1.3倍以上、より好ましくは1.5倍以上であり得る。
本発明の結晶は、粉末X線回折パターンにおける2θの値で21.7°付近のピークにより特徴付けられる。その単結晶X線回折データより、粉末X線回折パターンにおける2θの値で21.7°のピークを理論的に計算したところ、(020)面を表す。この面においては、2つの硫黄原子が配されている。これに対して、従来、知られている結晶である、n−ヘキサン・酢酸エチルから再結晶される結晶においては、(11−1)面を特異的な成長面とする晶癖を有する結晶であることを発明者は確認しており、この面においてはフェニル基が配されている。この面は、粉末X線回折測定における2θの値で16°付近のピークに示される面である。
本発明の医薬組成物は、前記本発明の結晶又は本発明の医薬用原体を含有することを特徴とする。かかる結晶は極性溶媒への溶解性に優れると推定される。
本発明の医薬組成物の製造方法は、本発明の結晶又は本発明の医薬用原体を含有すること以外は、従来のルリコナゾールを含有する医薬組成物の製造方法と同様に製造することができる。本発明の結晶又は本発明の医薬用原体は、極性溶媒への溶解性に優れ、アルコール等の極性溶媒への溶解性に優れると推定されるため、極性溶媒への溶解工程をその製造工程に含む製剤は好ましい。
本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、外用剤、坐剤、経皮吸収剤等による非経口投与のいずれでもよい。
その剤型も限定されず、液状、固形状、乳液状、ペースト状、ゲル状、パウダー状(粉
末状)、顆粒状、ペレット状、スティック状等の各種剤型が挙げられる。
外用製剤として用いる場合、例えばクリーム剤、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤、シャンプー、石鹸、爪塗布用エナメル剤、膣用錠剤(膣錠)、膣用坐剤などの外用製剤等とすることができる。
本発明の製剤には、(020)面を特異的結晶成長面とする晶癖を有するルリコナゾール結晶以外に、溶剤、着色剤、抗酸化剤、キレート剤、乳化・分散剤、可溶化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、被覆剤、矯味矯臭剤等を適宜加えて、常法に従って処理することにより製造できる。特に好ましい成分としては、前述のとおり、ブドウ糖、ショ糖、乳糖などの糖類が好ましく例示でき、これらの成分の好ましい含有量は、製剤全量に対して、10〜90質量%であり、30〜60質量%がより好ましい。
の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。
また、カンジダ等の真菌、トリコモナス等の原虫、クラミジア等の細胞内寄生体による膣炎、肺炎用への適用、外陰唇への経皮投与、膣内投与、経口投与、注射による投与なども好適に例示でき、これらのカンジダ、トリコモナス、クラミジア等に対する投与では外陰唇への投与が特に好適に例示できる。これらの内、本発明の医薬用原体が固体状態においても反応性を有していることから、例えば、発泡性の膣錠等のような固体として患部に投与される製剤に応用することが好ましい。
<実施例1>
〜35°、ステップ角:0.05°)、下記のようなピーク特性結果が判明した。また、粉末X線回折測定の結果を図1に示す。このものは本発明のルリコナゾール結晶であることがわかる。尚、面の同定は、単結晶X線構造解析(装置機種名:RU−H2R、製造会社名:リガク、条件:X線源:CuKα、測定温度:26℃、管電圧:50kV、管電流:180mA、2θmax:150.0°構造解析法:直接法(SHELX86))のデ
ータと照らし合わせて行った。単結晶X線構造解析の諸データは次に示す。
なお、ピーク強度比は、(001)面、(100)面、(10−1)面、(011)面、(110)面、(11−1)面、(10−2)面、(11−2)面、(020)面、(021)面、(20−2)面、(121)面、(013)面、(11−3)面、(221)面に相当する回折ピークのピーク強度の総和に対する比率である。以下についても同様である。
空間群:P21
格子定数
a=9.0171(9)Å
b=8.167(1)Å
c=10.878(1)Å
β=95.917(9)°
R因子
R=0.046
Rw=0.047
再結晶の溶媒をメタノール100mL、水100mLに変え、実施例1と同様に操作して、7.1gの結晶を得た。このものの粉末X線回折測定における主なピークは次の表2に示す。また、粉末X線回折測定の結果を図1に示す。
10gのルリコナゾールに200mLの酢酸エチル・n−ヘキサン混液(5:1)を加え、60℃で加温し、攪拌下溶解させた。5℃の冷却水で攪拌しながら、結晶を析出させ、濾取し、40℃で48時間送風乾燥し、5gの結晶を得た。このものを粉末X線回折測定したところ(XRD‐DSCII;Rigaku製、条件:X線源:CuKα、測定温度:室温、管電圧:40kV、管電流:40mA、2θ:5〜35°、ステップ角:0.
05°)、下記のようなピーク特性結果が判明した。また、粉末X線回折測定の結果を図1に示す。このものは(11−1)面を特異的結晶成長面としており、本発明のルリコナゾール結晶ではないことがわかる。尚、面の同定は、実施例1と同様に行った。
Trichomonas Vaginalis(トリコモナス・ヴァージナリス;臨床分離株)を用いて、ルリコナゾールの直接効果を調べた。即ち、「トリコモナス培地F」(富士製薬製)にn−ヘキサンと酢酸エチルから再結晶した比較例1のルリコナゾール5.08mgを入れたものと、実施例2の結晶5.08mgを入れたものと、水5μLを入れたもの(対照)を用意し、これに3.93×105個/mLのトリコモナス・ヴァージ
ナリスの培養液200mLを加え、37℃で4日間培養し、血球計数板上でトリコモナスの個数を計数した。結果を表3に示す。これら3つのサンプル間には、危険率1%以下で有意差が認められた。これより、本発明の結晶は固体反応性に優れることがわかる。
下記表5に示す処方に従って、錠剤を作製し、硬度を計測した。硬度計はPTB311(Pharma Test GmbH製)を用いた。打錠条件は、9mmφの臼と杵を用いて打錠圧1ton/cm2で行った。比較例はn−ヘキサン・酢酸エチルで再結晶して
得られた結晶(比較例1)を用いて、同様に作業して行った。6個の平均を表6に示す。これより、本発明の結晶は硬度が高く、酸性成分と塩基性成分とを厳格に隔離できることがわかる。
各結晶を20mgとり、これにエタノールを2ml加え、30℃で2時間静置して保存し、溶状を目視で確認した。結果を表7に示す。これより、本発明の結晶は極性溶媒に溶解しやすいことがわかる。
Claims (2)
- 前記結晶は、CuKαを線源とする粉末X線回折測定の2θ=5〜35°の範囲に検出される回折ピークにおいて、(001)面、(100)面、(10−1)面、(011)面、(110)面、(11−1)面、(10−2)面、(11−2)面、(020)面、(021)面、(20−2)面、(121)面、(013)面、(11−3)面、(221)面に相当する回折ピークのピーク強度をそれぞれI(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、I(221)としたときに、
I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)及びI(221)におけるI(020)が、ピーク強度が高い順から1位又は2位であり、且つ、
I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、及びI(221)の総和に対するI(020)が20%以上である、請求項1に記載の結晶の製造方法。
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