JP5589130B1 - 結晶及び該結晶を含有してなる医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ルリコナゾールの溶解性を改善する手段を提供することを課題とする。
【解決手段】ルリコナゾールと、炭素数１〜４個の短鎖長アルコールからなる結晶。
【選択図】なし

Description

本発明は、ルリコナゾールの結晶及び該結晶を含有してなる医薬製剤に関する。

ルリコナゾールは、下記に示す構造を有する、真菌に対する作用に優れる抗真菌剤であり、現在足白癬、体部白癬に対する医薬として広く使われ、爪白癬に対する作用にも応用されようとしている。ルリコナゾールの製剤には、ＳＥ体あるいはＺ体等への立体異性化、塗布直後における結晶析出などが解決されるべき問題として知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３，特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）。この内、異性化においては、ＳＥ体についても、Ｚ体についても、製剤成分の影響、温度の影響、或いは光の影響を受けることを本発明者らは確認している。その様な状況を反映して、ルリコナゾールの安定性の評価には、６０℃で３週間の保存条件が用いられている。斯くの如くに、ルリコナゾールの製造においては、加熱工程をなるべく短くする必要性があった。その一方で、ルリコナゾールは水溶性が低く、製剤成分に可溶化させるに際しても、加熱工程が必要であり、ルリコナゾールの溶解度を改善し、該加熱工程における加熱時間を短縮する手段の開発が求められていた。加熱工程の短縮は、この工程で生じる異性体の発生を抑制するばかりでなく、異性体量の初期値を低くすることで長期安定性も確保できるメリットを有している。言い換えれば、溶解工程の短縮は品質の大きな向上のつながると言える。

ルリコナゾールの原体は、酢酸エチルとｎ−ヘキサンから再結晶して製造される方法が知られている（例えば、特許文献７を参照）が、アルコールでの再結晶或いは、原体にアルコールを添加する様な工程については全く知られていない。従って、短鎖長アルコールを含有する結晶や医薬原体用の組成物については、全く何も知られていないのが現状であると言える。

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本発明は、この様な状況下為されたものであり、製剤の安定性を向上すべく、ルリコナゾールの溶解性を改善する手段を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、製剤の安定性を向上すべく、ルリコナゾールの溶解性を改善する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、短鎖長アルコールを含有した結晶及び医薬原体用の組成物が、その様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明の要旨は、以下に示す通りである。

＜１＞下記に示すルリコナゾールと、炭素数１〜４個の短鎖長アルコールからなる結晶。

＜２＞前記短鎖長アルコールの含有量は、結晶全量に対して、１００〜１０，０００ｐｐｍである、＜１＞に記載の結晶。
＜３＞前記短鎖長アルコールは、エタノールである、＜１＞又は＜２＞に記載の結晶。
＜４＞水を含んでいても良い短鎖長アルコールで再結晶し、乾燥させて、所望により、短鎖長アルコールを添加して、製造される、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の結晶。
＜５＞＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の結晶を含む、医薬原体用の組成物。
＜６＞＜５＞に記載の医薬原体用の組成物を配合してなる、医薬製剤。
＜７＞＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の結晶又は＜５＞に記載の医薬原体用の組成物を溶剤へ溶解する工程を含む、医薬製剤の製造方法。
＜８＞＜７＞に記載の製造方法により製造された、医薬製剤。

本発明によれば、ルリコナゾールの溶解性を改善する手段を提供することができる。

図１は、実施例の結晶及び比較例の結晶の、溶解性試験の結果を示す図である。

＜１＞本発明の結晶
本発明の結晶は、ルリコナゾールと短鎖長アルコールとを含有することを特徴とする。本発明の結晶は、ルリコナゾールと短鎖長アルコールとを含有する結晶複合体、又はルリコナゾールと短鎖長アルコールとを含有する結晶マトリックスと言い換えることもできる。本明細書において、これらの用語は同義で用いられ、いずれも本発明の範囲内である。
前記短鎖長アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのような炭素数１〜４の直鎖又は側鎖を有するアルコール［メタノール、エタノール、１−プロパノール（プロピルアルコール）、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、１−ブタノール（ｎ−ブチルアルコール）、２−ブタノール（sec-ブチルアルコール）、２−メチル−１−プロパノール（イソブチルアルコール）、２-メ
チル−２−プロパノール（tert-ブチルアルコール）等］が好ましく例示でき、特に、エ
タノールが好ましい。結晶が、これらのアルコールから選ばれる２種以上を含有してもよい。かかる短鎖長のアルコールの含有量は、結晶全質量に対して、１００〜１０，０００ｐｐｍが好ましく、より好ましくは５００〜５，０００ｐｐｍである。これは、少なすぎると、溶解性向上効果を奏さない場合が存し、多すぎると結晶全体の安定性を損なう場合があるためである。ルリコナゾールの含有量は、結晶の全質量に対して９５質量％以上であることが好ましく、より好ましくは９９質量％以上である。

この様な結晶は、例えば、ルリコナゾールを、水を含んでも良い短鎖長アルコールを用いて再結晶し、濾取した後、送風乾燥し、短鎖長のアルコール量を計測し、短鎖長アルコール量が好ましい範囲になかった場合には、短鎖長アルコールを添加するなど、所望により、短鎖長アルコールを含有せしめて製造することができる。また、短鎖長アルコールが多すぎる場合には、更に、送風乾燥させて調整することもできる。
再結晶としては、含水アルコールで再結晶しても良いし、水を貧溶媒として用いても良い。貧溶媒法は、ルリコナゾールを含むアルコール溶液に、析出に十分な量の水を加える方法である。好ましい形態としては１０％含水アルコールで再結晶することが、最終的な純度の面で好ましい。
再結晶化は、通常の再結晶化手法に従って行うことができる。
かかるアルコールは使用時に水とともに用いても、或いは、予め含水させた状態で用いても良く、ともに用いることの出来る水の量としては、水を含んでも良いアルコール全量に対して、例えば９〜８０％、３０〜８０％、５０〜７５％、最大７０％程度が好ましく例示できる。

＜２＞本発明の医薬原体用の組成物
本発明の医薬原体用の組成物は、ルリコナゾールと短鎖長のアルコール以外に、医薬原体として許容される範囲内の物質、不純物、異性体を含有することができるが、実質的にルリコナゾールと短鎖長アルコールからなる形態が特に好ましい。

斯くして得られた、本発明の結晶及び医薬原体用の組成物は、溶剤に対して優れた溶解性を有するため、溶解工程を含む製造工程を経て製造される、医薬製剤の製造において、異性体の生成などを抑制する作用を有する。この為、この様な医薬製剤の製造のための原料として用いることができる。

＜３＞本発明の医薬製剤
本発明の医薬製剤は、前記本発明の結晶又は医薬原体用の組成物を含有することを特徴とする。かかる結晶又は医薬原体用の組成物は、エタノール等の溶媒への溶解性に優れるため、溶解工程をその製造工程に含む製剤が好ましく、具体的には、溶液製剤、乳化製剤、液滴分散型の軟膏製剤などが好適に例示できる。特に、ルリコナゾールの含有量が５質量％を超える製剤は、溶解工程に時間を要するために、これを短縮する意味で好ましい。
ルリコナゾールの好ましい含有量は、製剤全量に対して０．１〜３０質量％であり、０．５〜１５質量％がより好ましい。勿論、錠剤などの経口投与剤に加工した場合においても、溶解速度に優れるために好ましく、この様な経口投与製剤も本発明の製剤に属する。
製剤におけるルリコナゾールの含有量、処理条件等にもよるが、例えばルリコナゾールの含有量が製剤全量に対して０．１〜３０質量％である製剤を調製する際の溶解工程において、本発明の結晶又は医薬原体用の組成物を用いた場合の溶解工程に要する時間は、従来使用されるルリコナゾールを用いた場合の溶解工程に要する時間の８０％以下、好ましくは７５％以下、より好ましくは７０％以下であり得る。
本発明の製剤には、本発明の結晶又は医薬原体用の組成物以外に、溶剤、着色剤、抗酸化剤、キレート剤、乳化・分散剤、可溶化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、被覆剤、矯味矯臭剤等を適宜加えて、常法に従って処理することにより製造できる。
斯くして得られた本発明のルリコナゾール製剤は、ルリコナゾール製造直後の初期値において、異性体量が抑制されていることを特徴とする。ルリコナゾール製造直後の初期値において、異性体（ＳＥ体、Ｚ体）量が、従来のｎ−ヘキサン・酢酸エチルから再結晶する方法により製造された（１１−１）面を特異的な成長面とする晶癖を有する結晶を用いた場合に対して、例えば、ＳＥ体であれば８０％以下、好ましくは７０％以下、より好ましくは６０％以下であり、Ｚ体であれば７０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは５０％以下であり、ＳＥ体とＺ体の和であれば、８０％以下、好ましくは７０％以下、より好ましくは６０％以下でありうる。
特に、溶剤への溶解工程においては前記異性体が発生する可能性が高いので、この様な工程を含んで製造される医薬製剤の原体として、本発明の結晶又は医薬原体用の組成物は特に好適である。

本発明の医薬製剤又は医薬組成物は、ルリコナゾールの特性を利用し、真菌による疾病の治療又は悪化の予防に用いることが好ましい。また、トリコモナス属等の原虫による疾病の治療又は悪化の予防に用いることも好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その効果が顕著なことから、爪白癬のようなハードケラチン部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の医薬組成物の効果は爪に特に好適に発現されるが、通常の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。

その使用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、ルリコナゾールを１日当たり０．０１〜１ｇ投与するのが好ましい。また、真菌による疾病に通常使用されているルリコナゾールの使用量を参考にすることができる。
例えば外用剤であれば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾールを、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の医薬組成物を、症状鎮静後１〜２週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の医薬組成物は予防効果を奏する。

以下に、実施例を示して本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
酢酸エチル・ｎ−ヘキサン混液から再結晶し得られたルリコナゾールを用いて、これを１０％含水エタノールから再結晶し、濾取して、五酸化リンを入れたデシケータで乾燥させた。このもののエタノール含有量を、ガスクロマトグラフで測定したところ、３，５００ｐｐｍであり、エタノールを含有していたので、このものを本発明の結晶（結晶１）であると確認した。尚、本発明の結晶の原料となった、酢酸エチル・ｎ−ヘキサンから再結晶し得られたルリコナゾール（原料１）のエタノールの含有量は、検知限度以下であった。

本発明の結晶１について、単結晶Ｘ線構造解析（装置機種名：ＲＵ−Ｈ２Ｒ、製造会社名：リガク、条件：Ｘ線源：ＣｕＫα、測定温度：２６℃、管電圧：５０ｋＶ、管電流：１８０ｍＡ、２θｍａｘ:１５０．０°構造解析法：直接法（ＳＨＥＬＸ８６））を行っ
た。測定値より求められた結晶系、空間群、格子定数及びＲ因子は次の通りであった。

結晶系：単斜晶
空間群：Ｐ２₁
格子定数
ａ＝９．０１７１（９）Å
ｂ＝８．１６７（１）Å
ｃ＝１０．８７８（１）Å
β＝９５．９１７（９）°
Ｒ因子
Ｒ＝０．０４６
Ｒ_w＝０．０４７

＜実施例２＞
実施例１の原料１（比較例の結晶）と結晶１について、溶出試験（攪拌条件：５０ｒｐｍ）を行い、溶出動態を調べた。全ての結晶が溶解したのを確認した後、溶液中に生成した異性体であるＺ体とＳＥ体をＨＰＬＣで分析・定量した。
溶出試験は、溶媒として５００ｍＬの無水エタノールを用い、１ｇのサンプルを攪拌下室温で溶解せしめ、溶解に要した時間も同時に測定した。結果を表１に示す。これより、結晶１は溶解に要する時間が短く、以て、溶解工程において異性体であるＺ体とＳＥ体の生成が抑制されていることが判る。
なお、ＨＰＬＣの条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；３５℃、移動相；メタノール／２％ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液の混液（８５：１５、ｖ／ｖ）、流速；０．６ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ）であった。

＜実施例３＞
実施例１の再結晶条件を変えて、得られた結晶（結晶２，３）のアルコール含有量を測定し、併せて、エタノールへの溶け具合も肉眼で観察した。結果を表２に示す。結晶２、結晶３は本発明の結晶であり、溶状も良好であった。即ち、１，０００ｐｐｍ以上のエタノールを含有することにより、特に溶解性が向上することが判る。

＜実施例４＞
本発明の結晶１を用いて、医薬製剤（ローション製剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱し、攪拌、可溶化し、可溶化を確認後、速やかに攪拌冷却し、本発明の医薬製剤を得た。溶解に要した時間は、５分以下であった。このものについて、Ｚ体とＳＥ体とを計測した。Ｚ体の含有量は検知限度以下、ＳＥ体は０．０３％であり、安定性を損なわずに製造できたことが確認された。

＜実施例５＞
実施例１の再結晶条件を変えて得られた結晶４のアルコール含量を測定し、併せて、エタノールへの溶け具合を、実施例１の比較例の結晶及び結晶３と比較して溶解性を比較した。
尚、結晶４は以下のように調製した。即ち、ルリコナゾール５ｇに１５０ｍＬのエタノールを加え、還流して可溶化し、攪拌しながらゆっくり７０℃まで冷却し、この温度で２０分保持した後、これに水２０ｍＬを加え、攪拌冷却し、析出した結晶を濾取して、３０℃で送風しながら４８時間乾燥させて、本発明の結晶４を得た。このもののエタノールの含有量は２６２ｐｐｍであった。溶解性は、比較例＜＜結晶４＜結晶３であり、結晶４であっても、本発明の結晶の効果を奏していることがわかる。これより、許容されるアルコールの下限値は１００ｐｐｍと推測された。

＜実施例６＞
実施例１の再結晶条件を変えて得られた結晶５のアルコール含量を測定し、併せて、エタノールへの溶け具合を、実施例１の比較例の結晶及び結晶２と比較して溶解性を比較した。
尚、結晶５は以下のように調製した。即ち、ルリコナゾール５ｇに１５０ｍＬのエタノールを加え、還流して、可溶化し、攪拌しながらゆっくり８０℃まで冷却し、この温度で５分間保持し、これに水１５ｍＬを徐々に加え、攪拌冷却し、析出した結晶を濾取して、３０℃で送風しながら２４時間乾燥させて、本発明の結晶５を得た。この結晶のエタノールの含有量は７０２９ｐｐｍであった。溶解性は、比較例の結晶＜＜結晶２＝結晶５であった。

＜実施例７＞
実施例１の再結晶条件を変えて得られた結晶６のアルコール含量を測定し、併せて、エタノールへの溶け具合を、実施例１の比較例の結晶、結晶４及び結晶３と比較して溶解性を比較した。
尚、結晶６は以下のように調製した。即ち、ルリコナゾール５ｇに２００ｍＬのエタノールを加え、還流して可溶化し、攪拌しながらゆっくり７０℃まで冷却し、この温度で１０分保持した後、これに水１０ｍＬを加え、攪拌冷却し、更に水１０ｍＬを加え、析出した結晶を濾取して、３０℃で送風しながら４８時間乾燥させて、本発明の結晶６を得た。結晶６のエタノール含有量は、４０３ｐｐｍであった。溶解性は、比較例の結晶＜＜結晶４＝結晶６＜結晶３の順であった。

＜実施例８＞
実施例１の再結晶条件を変えて得られた結晶７のアルコール含量を測定し、併せて、エタノールへの溶け具合を、実施例１の比較例の結晶及び結晶５と比較して溶解性を比較した。尚、結晶７は以下のように調製した。即ち、ルリコナゾール５ｇに２００ｍＬの９０
％エタノール水溶液を加え、還流して、可溶化し、攪拌しながらゆっくり８０℃まで冷却し、この温度で５分間保持し、これに水１５ｍＬを徐々に加え、攪拌冷却し、析出した結晶を濾取して、３０℃で送風しながら２４時間乾燥させて、本発明の結晶７を得た。この結晶のエタノールの含有量は４１４６ｐｐｍであった。溶解性は比較例の結晶＜＜結晶５＝結晶７であった。

実施例１、３、５〜７の結果を見ると高温時に貧溶媒を加え、貧溶媒法で再結晶することにより、本発明の結晶の内、アルコール含量が高いものが得られることが判る（実施例６）。また、貧溶媒の添加の衝撃を和らげるとアルコール含量が高くなる傾向にあることも判る（実施例８）。水含量の多いアルコール・水混合溶媒より再結晶する場合、或いは、低温で貧溶媒を加え再結晶させる場合はアルコール含有量が下限値に近くなることも判る（実施例５、７）。

＜実施例９＞
結晶５〜７及び比較例の結晶について、実施例２の方法に基づいて溶解性を調べた（攪拌条件：２００ｒｐｍ）。溶解に要した時間を図１に示す。これよりこれらの結晶は何れも比較例に比して溶解性に優れることが判る。

＜実施例１０＞
実施例１の再結晶条件を変えて、得られた組成物のアルコール含有量（再結晶に用いたアルコールの含有量）を測定し、併せて、エタノールへの溶け具合も肉眼で観察した。結果を表４に示す。尚、再結晶は、結晶８については、１０ｇのルリコナゾールに１５０ｍＬのメタノールを加え、６０℃で加温し、攪拌下溶解させ、７０℃に加温した水５０ｍＬを加え、攪拌混合したのち、５℃の冷却水で攪拌しながら、結晶を析出させ、３０分間静置したのち、濾取し、４０℃で４８時間送風乾燥して調製した。結晶９については、１０ｇのルリコナゾールに５０ｍＬのメタノールを加え、水１５０ｍＬを加えること以外は、上記と同様に再結晶を行った。結晶１０については、１０ｇのルリコナゾールに１００ｍＬのメタノールを加え、水１００ｍＬを加えること以外は、上記と同様に再結晶を行った。結晶１１については、１０ｇのルリコナゾールに２００ｍＬの２-プロパノールを加え
、水を加えないこと以外は、上記と同様に再結晶を行った。これらの結晶はいずれも本発明の結晶であり、溶状も良好であった。即ち、５００ｐｐｍ以上、さらに好ましくは１０００ｐｐｍ以上の炭素数１〜４のアルコールを含有することにより、特に溶解性が向上することが判る。

＜実施例１１＞
結晶１０を用いて、アルコールを含有する原体の効果を確かめた。比較例としてはアルコールを全く含有しないｎ−ヘキサン・酢酸エチル混液から再結晶して得られた結晶（比較結晶）を用いた。ＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓＶ．（トリコモナス・ヴァージナリス；臨床分離株）を用いて、ルリコナゾールの直接効果を調べた。即ち、「トリコモナス培地Ｆ」（富士製薬製）に比較結晶を５．０８ｍｇを入れたものと、結晶１０を５．０８ｍｇを入
れたものと、水５μＬ（対照）を入れたものを用意し、これに３．９３×１０⁵個／ｍＬ
のトリコモナス・ヴァージナリスの培養液２００ｍＬを加え、３７℃で４日間培養し、血球計数板上でトリコモナスの個数を計数した。結果を表５に示す。これら３つのサンプル間には、危険率１％以下で有意差が認められた。これより、本発明の結晶は抗原虫作用に優れることがわかる。

＜実施例１２＞
下記表６に示す処方に従って、錠剤を作製し、硬度を計測した。硬度計はＰＴＢ３１１（Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ ＧｍｂＨ製）を用いた。打錠条件は、９ｍｍφの臼と杵を用いて打錠圧１ｔｏｎ／ｃｍ²で行った。比較例は比較結晶を用いて、同様に作業して行っ
た。６個の平均を表７に示す。これより、本発明の結晶は硬度が高く、物理的安定性に優れることがわかる。即ち、アルコールを含有する原体は、原体同士の親和力が強いために、硬度の高い錠剤が得られるものと推定される。

本発明は、医薬に応用できる。

Claims (4)

1. 下記に示すルリコナゾールと、結晶複合体全量に対して１００〜１０，０００ｐｐｍの含有量のエタノールからなり、
   結晶系が単斜晶、空間群がＰ２₁、格子定数がａ＝９．０１７１（９）Å、ｂ＝８．１
   ６７（１）Å、ｃ＝１０．８７８（１）Å、β＝９５．９１７（９）°、Ｒ因子がＲ＝０．０４６、Ｒ_w＝０．０４７である、結晶複合体（但し、結晶が（０２１）面を特異的結
   晶成長面とする晶癖を有する結晶であるものを除く）。
   

   
2. 水を含んでいてもよいエタノールで再結晶し、乾燥させて、所望により、エタノールを添加して、製造される、請求項１に記載の結晶複合体。
3. 請求項１又は２に記載の結晶複合体を含む、医薬原体用の組成物。
4. 請求項１又は２に記載の結晶複合体又は請求項３に記載の医薬原体用の組成物を溶剤へ
   溶解する工程を含む、医薬製剤の製造方法。

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