JP5951864B1

JP5951864B1 - 抗ジアルジア剤

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Publication number: JP5951864B1
Application number: JP2015148835A
Authority: JP
Inventors: 孝明増田; 宮田　善之; 善之宮田
Original assignee: Pola Pharma Inc; Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Pola Pharma Inc; Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 2015-06-05
Filing date: 2015-07-28
Publication date: 2016-07-13
Anticipated expiration: 2035-07-28
Also published as: JP2017002023A; WO2016194024A1

Abstract

【課題】ジアルジア症を治療する薬剤を提供する。【解決手段】一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなる、抗ジアルジア剤を提供する。前記抗ジアルジア剤は、腸管内に寄生するジアルジア治療用とすることが好ましく、更には、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩は粉砕されたものであることが好ましい。また、その平均粒径が１〜１０００μｍであることが好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、抗ジアルジア剤に関し、更に詳細には、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の粉体からなる抗ジアルジア剤に関する。

ジアルジア（Giardia）属の原虫には、G. lamblia、G. duodenalis等の種類が存在し、いずれも、胃又は腸管に寄生し、下痢の原因となる。ジアルジアは単に下痢の原因となるばかりではなく、クリプトスポリジウム（Criptsporidium sp.）、アスカリス（Ascaris sp.）、ヘリコバクタ（Helicobacter pylori）等との重感染を誘起しやすく、潰瘍形成などの重篤な胃腸障害に発展する可能性がある（例えば、非特許文献１を参照）。このため、早期の治療が望まれているが、ジアルジアに有効な薬剤としては、メトロニダゾールのみしか存在しない。しかしながら、メトロニダゾールは、胃及び十二指腸における虫体には有効であるが、小腸以下の腸管に存在する虫体に対してはあまりその効果は期待できない。この観点に於いて、新規の抗ジアルジア剤の開発が望まれていたと言える。このような状況にあるのは、ジアルジア症が日本ではあまり見られない疾病であったため、その対策がおざなりにされていたことが大きな原因である。しかしながら、ジアルジア症が珍しくない外国からの旅行者が増え、ペットの輸入も盛んになってきている現在に於いて、旅行者やペットの持ち込みにより、ジアルジア症はいつアウトブレークが起こってもおかしくない状況にあると言える。

一方、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩は、強い抗真菌作用を有すると同時に、トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、クラミジア（Chlamydia trychomastis）等に対して生育阻害作用があることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献
２を参照）。しかしながら、ジアルジアに対する作用は全く知られていない。

（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表し、少なくともＲ１、Ｒ２の何れかはハロゲン原子であるものとする。）

また、腸管内の病原微生物に対する抗微生物剤の投与に於いて、平均粒径が効果に影響を及ぼすこともあまり知られていない。

WO/2014/115488 WO/2014/115487

James A. Cotton et.al.; PLOS ONE,2014, 9(10), e109087-

本発明は、このような状況下為されたものであり、ジアルジア症を治療する新規の薬剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、このような状況に鑑みて、ジアルジア症を治療しうる薬剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩が、そのような作用を有していることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に関する。

＜１＞以下に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなる、抗ジアルジア剤。

＜２＞腸管内に寄生するジアルジア治療用であることを特徴とする、＜１＞に記載の抗ジアルジア剤。
＜３＞前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩は、粉体であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の抗ジアルジア剤。
＜４＞前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の平均粒径が１〜１０００μｍであることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の抗ジアルジア剤。
＜５＞＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の抗ジアルジア剤を有効成分として含有することを特徴とする、抗ジアルジア医薬製剤。
＜６＞粉体であることを特徴とする、以下に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩。

（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表し、少なくともＲ１、Ｒ２の何れかはハロゲン原子であるものとする。）
＜７＞前記粉体の平均粒径が１〜１０００μｍであることを特徴とする、＜６＞に記載の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩。
＜８＞抗ジアルジア剤用であることを特徴とする、＜６＞又は＜７＞に記載の一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩。

本発明によれば、ジアルジア症を治療する薬剤を提供することができる。

本発明の抗ジアルジア剤は、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を有効成分とすることを特徴とする。
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２で表される基は、水素原子又はハロゲン原子であり、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好適に例示できる。Ｒ１、Ｒ２で表される基は、水素原子乃至は塩素原子が特に好ましい。

一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩のうち、特に好ましいものは、ルリコナゾール（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ；（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル）とラノコナゾール（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃｌ；４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン−１−イミダゾリルアセトニトリル）であり、ルリコナゾールが特に好ましい。

かかる化合物は、例えば、特開昭６０−２１８３８７号に記載されている方法に従って合成することができる。即ち、以下のように、１−シアノメチルイミダゾールと二硫化炭素とを反応させ、（ＩＩＩ）の化合物を得、これと脱離基を有する一般式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより、かかる一般式（Ｉ）に表される化合物を得ることができる。かかる脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子等が好適に例示できる。

式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙ、Ｙ'はメ
タンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子などの脱離基を表し、Ｍはアルカリ金属を表す。

前記一般式（Ｉ）に表される化合物の塩としては、薬理学上許容される塩であれば、特に制限なく用いられる。例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の含硫酸塩が好適に例示できる。安全性、溶解性の面からより好ましくは、塩酸塩である。

一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩は、製造後に再結晶化してもよい。
再結晶としては、１０〜８０％の水を含んでもよい、炭素数１〜４程度の低級アルコール等のアルコールで再結晶してもよいし、貧溶媒を用いてもよい。貧溶媒を用いるとは、すなわち、ルリコナゾールのアルコール溶液に、析出に十分な量の水を加えることを意味する。
再結晶化は、通常の再結晶化手法に従って行うことができる。

前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を抗ジアルジア剤として用いる場合、固体で用いることが好ましく、特に、粒径は細かいものを用いることが好ましい。通常工業的には１μｍ程度が粉砕限度であるが、可能であれば、これを下回ることもできる。前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の平均粒径の下限値としては、工業的に可能な最小値である１μｍほどは細かくなくとも効果を奏することができ、３μｍ、或いは５μｍ程度が好ましく、平均粒径の下限値の最大値は２０μｍが好ましい。又、平均粒径の上限値は、結晶と効果の差が少なくなる１０００μｍを最大とすることが好ましく、１０００μｍとの間に効果の差が見られる、５００μｍがより好ましく、５００μｍと効果の差がある２００μｍであることがより好ましい。かかる上限値は、より小さくなるほど好ましく、実質的に可能であれば１００μｍや５０μｍがより好ましい。概括的な規定をすれば、平均粒径１〜１０００μｍの粉体として用いることが好ましく、より好ましくは１〜１５０μｍであり、更に好ましくは１〜１００μｍ、最も好ましくは１〜７０μｍである。これはこのような形状の場合に於いて、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩が特に優れた抗ジアルジア効果を示すためである。

ここで、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の平均粒径は、個数平均粒子径として測定して得ることができる。個数平均粒子径は顕微鏡画像の解析により、粒子の平均径として測定して得ることができる。例えば、以下の手順で測定する。まず、倒立顕微鏡として、株式会社ニコン社製Ｄｉａｐｈｏｔ倒立顕微鏡を用いて、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の粉体を観察する。次いで、任意の粒子を選択し、その粒子径を測定する。このとき、１００個以上の粒子について測定する。また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布計により測定して得られる平均粒径として得ることができる。

このような粉体の形態を製造するためには、例えば、再結晶などで得た一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の結晶を、湿式乃至は乾式で常法により粉砕すればよく、粉砕に用いられる機器としては、例えば、ジェットミル、ダイノミル、コボルミル、擂壊機、ボールミルなどが好ましく例示できる。ジェットミルで乾式粉砕を行う場合には、予め、スピードミル等で粗粉砕を行い、処理を行うことが好ましく、この場合、澱粉やセルロースなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤などを加えて処理することもできる。ダイノミルやコボルミルなどの媒体ミルで湿式粉砕を行う場合は、アルコールなどを含んでもよい水性媒体を用いて、ジルコニアやチタンの媒体で壊砕を行い、しかる後に固体粉砕媒体を濾過などで除いた後、液性媒体を減圧留去等で除くことが好ましい。場合によっては、界面活性剤を添加し、液性媒体に対する一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の濡れ性を向上させることもできる。又、擂壊機は瑪瑙の乳鉢と乳棒を設置して行うことが好ましい。勿論、手作業で乳鉢、乳棒により粉砕することも可能である。ボールミルは湿式粉砕に用いてもよいし、乾式粉砕に用いてもよい。

本発明の抗ジアルジア剤を治療に用いる場合には、通常製剤化で使用されている製剤化のための任意成分を用いて、医薬製剤に加工し、用いることができる。このような任意成分としては、乳糖、クロスカロメロース、セルロース、澱粉などの賦形剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等の結合剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；白糖、ヒドロキシプロピルセルロースカプリレート、シェラックなどの被覆剤；ＰＯＥソルビタンステアリン酸エステル、ＰＯＥソルビタンラウリン酸エステル、ＰＯＥソルビタンオレイン酸エステル、ソルビタンステアリン酸エステル、ソルビタンラウリン酸エステル、ソルビタンオレイン酸エステルなどのポリオキシエチレンが付加していてもよい、ソルビタン脂肪酸エステル：ＰＯＥステアリン酸エステル、ＰＯＥラウリン酸エステル、ＰＯＥオレイン酸エステルなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル：ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールエーテルなどのポリオキシエチレンアルキル（アルケニル）エーテル等の界面活性剤；炭酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩のような塩類；クエン酸、シュウ酸、リン酸などの乳酸を含まない酸類；シリカ、アルミナなどの無機粉体；矯味矯臭剤；着色剤；抗酸化剤等が好適に例示できる。これらを常法に従って処理することにより、医薬製剤が製造できる。
医薬製剤の設計は、投与経路に適合させて行うことが好ましい。かかる医薬製剤に於いては、本発明の抗ジアルジア剤の効果が的確に現れる、粒径１〜１０００μｍの粉体の形態が利用できるものが特に好ましく、例えば、このような形態の粉体が投与後現れる、発泡錠などが好適に例示できる。かかる製剤における、本発明の抗ジアルジア剤の好ましい含有量は、医薬製剤全量に対し、１０質量％以上が好ましく、抗ジアルジア剤のみを医薬製剤として用いてもよい（医薬製剤全量に対し、１００質量％）。より好ましくは、医薬製剤全量に対し、２０〜８０質量％であり、更に好ましくは３０〜７０質量％である。

前記医薬製剤の投与経路としては、例えば、経口投与、静脈内、皮下、皮内、経直腸内投与などが好適に例示できる。これらの中では、本発明の抗ジアルジア剤が優れた効果を示す形状である、平均粒径１〜１０００μｍの粉体を維持する製剤が好適な投与経路が好ましい。即ち、経口投与乃至は経直腸投与が好ましい。即ち、剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤或いは坐剤が好ましい。

本発明の抗ジアルジア剤の好ましい用量としては、投与対象の年齢、体重、経路、目的等により異なるが、例えば、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩として１日あたり０．１〜１０ｇを１回乃至は数回に分けて投与することが好ましい。

以下に、実施例を示して、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
ルリコナゾールを８０％含水エタノールから再結晶して得た結晶を、瑪瑙乳鉢で１分間、及び５分間粉砕したものを作製し、平均粒径を測定した。この時、粉砕したものは、顕微鏡（株式会社ニコン社製Ｄｉａｐｈｏｔ倒立顕微鏡）下の観察では１０００μｍ以下の粉体であった。

ジアルジア・ランブリア（臨床分離株：慶應義塾大学医学部感染症学教室が単離、維持している株）をダイアモンドのＴＹＩ−Ｓ−３３培地（Diamond LS, et.al.; J. Eukaryot. Microbiol. 1995;42(3):277-8）で前培養し、虫体数が１００００個／ｍＬになるように培地で希釈した（培養液）。試験管を４本用意し、各試験管に培地を５ｍＬずつ分注し、これに前記の結晶、１分間粉砕品、５分間粉砕品１ｍｇを加え、しかる後に、培養液を１００μＬ加えた。尚、コントロールについては、培養液以外は加えなかった。これらの試験管は３７℃で培養し、２４時間、９６時間に倒立顕微鏡にて虫体数を計数した。計数は１０視野で行い、この総和を以て計数値とした。結果を表１に示す。これより、一般式（１）の化合物は抗ジアルジア効果を有し、その粉砕品は更に優れた抗ジアルジア効果を奏することがわかる。

＜実施例２＞
実施例１と同様の手技で、２．５μｇのルリコナゾールを、５ｍＬの培地に２％メタノール溶液１００μＬに溶かした形で加えたものと、瑪瑙乳鉢で５分間粉砕した粉体の形で加えたものを用意し、同様に播種した。コントロールは培地５ｍＬに何も加えないで播種したものを用いた。播種後２４時間に倒立顕微鏡下、１０視野で計数し、１０視野で確認された虫体数の総和を求めた。１０視野の個々の値について、ｔ値も求めた。結果を表に示す。これより、溶液で加えるよりも、固体で加える方が効果が著しいことがわかる。

＜実施例３＞
結晶の３分間粉砕品から５分間粉砕品の境界値を調べるために、実施例１の方法に基づき、３〜５分間粉砕品を作製し、実施例１と同様に評価した。但し、観察時間は、差異を明確にするために、接種後４８時間とした。以下に、接種後４８時間の１０視野の生存虫体数の和を示す。これより、５分間粉砕品と４分間粉砕品の間に明確な作用の差が存することがわかる。即ち、４分間粉砕品より、５分間粉砕品の方が格段に好ましいこともわかる。

＜実施例４＞
未粉砕品、１分間粉砕品、３分間粉砕品、４分間粉砕品、５分間粉砕品について、レーザー回折式粒度分布計にて、平均粒度を計測した。結果を下記に示す。これより、平均粒径としては、２００μｍ以下であることが好ましく、１５０μｍ以下であることがより好ましく、１００μｍ以下が更に好ましく、７０μｍ以下が最も好ましいことがわかる。

本発明は、医薬に応用できる。

Claims

以下に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩からなる、抗ジアルジア剤。
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表し、少なくともＲ１、Ｒ２の何れかはハロゲン原子であるものとする。）
腸管内に寄生するジアルジア治療用であることを特徴とする、請求項１に記載の抗ジアルジア剤。
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩は、粉体であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の抗ジアルジア剤。
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の平均粒径が１〜１０００μｍであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗ジアルジア剤。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗ジアルジア剤を有効成分として含有することを特徴とする、抗ジアルジア医薬製剤。
平均粒径が１〜１００μｍの粉体であることを特徴とする、以下に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を製剤化する工程を含む、抗ジアルジア医薬製剤の製造方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表し、少なくともＲ１、Ｒ２の何れかはハロゲン原子であるものとする。）