JPH02275877A - 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗真菌活性を有する光学活性なケテンジチオ
アセタール誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関
する。

式（■）： で表される化合物は、特開昭６０−２１８３８７号に記
載されている化合物であ）、特開昭６２−９５２２７号
には抗真菌剤として有用であることが記載されている。

式（１）の化合物は不斉炭素原子１個を有しているので
、光学的、立体的な異性体が存在し得る。

しかるに、前記公報には、これら異性体についての記載
はない。

本発明者らは前記化合物の光学活性体についてその薬理
作用を試験しく→エナンチオマーが←）エナンチオマー
に比べて著しく抗真菌活性の強いことを見出し本発明を
完成したものである。

本発明化合物は光学活性な原料化合物を用いて下記のよ
うな方法で製造することができる。

（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｒはメタンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル基又ハ１）−）ルエンス
ルホニル基を示し、加は不斉炭素原子を示す） 構造式（至）で表される１−シアノメチルイミダゾール
と二硫化炭素を塩基及び溶媒の存在下に反応を行い構造
式（１）で表される中間体とし、この中間体を単離する
ことなく一般弐〇）で表される化合物と反応させること
によって式ＣＩ）で表される化合物を得ることができる
。

本発明で使用できる溶媒としては本反応の進行を阻害し
ないものであればよく、例えばメタノール、エタノール
、イングロパノール等のアルコール類ニジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホ
ロアミド等の極性溶媒：水及びこれらの混合溶媒を用い
ることが出来る。

本反応で使用できる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリ
ウムターシャリ−ブトキシドを挙げることができ、これ
らは固体の一！ま便用することもできるし、溶液に溶解
させて使用することもできる。

反応温度は０乃至８０℃の範囲から選択すれば良いが、
特に室温付近で行うのが望ましい。

反応時間は、α５乃至２４時間の範囲から適宜選択すれ
ば良い。

塩基の使用量は、構造式（鴇で表される化合物に対して
２乃至４倍モルの範囲から選択すればよい。式（ＩＩ）
の化合物は式（イ）の化合物に対して等モル量又は若干
過剰量用いられる。

得られた幾何異性体の混合物を分離し、目的とする化合
物を単離する方法としては、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー、分別結晶法が挙げられる。分別結晶法で用
いる溶媒としては、エタノール、酢酸エチル、エーテル
、ヘキサン、アセトニトリル、アセトン等があげられる
が、特にこれに限定されるものではない。前記分別結晶
法で充分な純度が得られない場合は、分別結晶法で用い
た溶媒から再結晶することにより純粋な光学活性体を単
離することができる。

本反応で用いる式（Ｉｔ）の化合物は、式潤で表される
化合物と式（■で表される化合物を塩基の存在下に適当
な溶媒中で反応させることＫよって得られる。

潤　　　　　　　（■ （１［） （式中、Ｒは前記に同じ） 本反応で用いる反応溶媒としては、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等のエーテル類ニジクロロメタン、
クロロホルム等の有機塩素系溶媒が挙げられるが、特に
これに限定されるものではない。塩基としては、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等が
挙げられる。

反応温度は一１０〜３０℃で行うのが適描である。

反応モル比は式（ト）の化合物に対して人間の化合物を
２〜２．４モル当量用いる。

（Ｍの化合物の光学活性体としては、（−）の旋光Ｗｔ
示ｔ）Ｌ−（→−２−クロロフェニルエチレングリコー
ルが、公知である［　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（
Ｃ）。

１９７１．８９８　Ｊ。しかし、（＋）の旋光度を示す
Ｓ−（＋ｌ　−２−クロロフェニルエチレンクリコール
ニ関しては文献未記載の新規化合物である。式時の光学
活性体の合成は、前記文献記載の方法並ヒニ他の文献記
載の方法［Ｊ、Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　（Ｃ）　。

１°９６８，１８５３３等の公知の方法によって行うこ
とができる。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩としては、例え
ば塩酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられ
る。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例１　Ｒ−（十）−（匂−α−（４−（２−クロロ
フェニル）−１，３−ジチオラン−２−（ＩＪデン〕−
１Ｈ−イミダゾール−１−アセトニトリルとＲ−（→−
（４−α−（４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）−１Ｈ−イミダゾール−１−
アセトニトリルの合成 水酸化カリウム粉末９．０ｇ（８５％純度、１１３７モ
ル）ヲジメチルスルホキシド７０１１１！！に加え、こ
の中へ１−シアノメチルイミダゾール＆１ｔ（α０５７
モル）及び二硫化炭素４．４ｇ（α０５７モル）を含む
ジメチルスルホキシド３０ｍの溶液を水冷下３０分間で
滴下した。室温で１時間攪拌を続け、ジチオレート溶液
とした。これを３−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１
−（２−りｏ　ｏ　７ｘ＝ル）　ｚタンＩＥＬ８ｐ　（
（ＬＯ５７モル）のジメチルスルホキシド１７０ｄの溶
液に、室温下３０分間で滴下した。そのま′１２時間攪
拌を続けた後、氷水５００ＩＬｔを加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）　、濃縮
して粘稠な油状のα−（４−（２−クロロホルムＡ／　
）　−１、５−ジチオラン−２−イリデン〕−ＩＨ−イ
ミダゾール−１−アセトニトリル（幾何異性体の混合物
、Ｅ／Ｚ−＝６／４　）を得た。

得量１ａ２Ｊ＋。

幾何異性体の混合物１ａ２ｇを酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン（６０／４０、ｖ／ｖ）２０ｍに溶解し、室温で一夜
放置し結晶を析出させた。得量９．１９（収率５α１チ
）。これを更にアセトニトリル１００１１ｊより再結晶
すると融点１６ａ５〜１６９．５℃を示す純粋な幾何異
性体が得られた。得ｊｉ（７，８ｇ（収率４２．９チ）
、旋光度〔α〕ｚａ＝＋４５　　（Ｃ＝１．０、クロロ
ホルム）。

この右旋性を示す化合物の絶対配置及び立体異性は、Ｘ
線結晶構造解析により決定し、絶対配置はｒＲＪで、立
体異性はｒＥＪであった。従って前記化合物は、Ｒ−（
＋）　−（Ｅｌ−α−〔４−（２−クロロフェニル）　
　’＋”チオラン−２−イリデンクー１Ｈ−イミダゾー
ル−１−アセトニトリルであった。

また、晶析母液を濃縮して粘稠な油状物を得た。これを
エタノール２０ｍに溶解し、水冷下に一夜放置し結晶を
析出させた。得ＪＬ＆Ｏｙ（収率３五〇ｑＩｂ）。本化
合物は、融点１１７〜１１８℃、［（Ｘ）”ｊ＝＋　６
７°（ｃ＝ｔｏ、クロロホルム）を示すｒＺＪ異性体、
即ちＲ−（＋）　−（Ｚ）−α−〔４−（２−クロロフ
ェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン−１Ｈ−
イミダゾール−１−アセトニトリルであった。

実施例２　　Ｓ　−（−）　−（匂−α−［４−（２−
クロロフェニル）−１、３−ジチオラン−２−イリデン
）−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトニトリルと８−　
（−）　−（Ｚａ−α−［ａ−（２−クロロフェニル）
−１，５−ジチオラン−２−イ＋）ｆ　ン）　−１Ｈ−
イミダゾール−１−７−ｔ！）ニトリルの合成 実施例１のＳ−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１−（
２−１０ロフエニル）エタンニかえ−（Ｓ−（−）−１
，２−ジメシロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタ
ンを用いて下記の二化合物を得た。

５−（−）−（匂体；融亦１６ａ５℃ 〔α円＝：　−４５’　（Ｃ：＝　１．０、クロロホル
ム）Ｓ−（→−（力体；融点１１７〜１１８℃、〔α片
＝−６９＠（Ｃ：１．０、クロロホルム）実施例Ｓ　　
Ｓ−（＋）−１，２−ジメシロキシ−１−（２−クロロ
フェニル）エタンの合成 ８−　（＋）　−２−クロロフェニルエチレングリコー
ル１ｘｓｇ（α０７８モル）とトリエチルアミン１ａ９
ｊｌ（α１８７モル）を無水ジクロロメタン１５０ｄに
溶解し、この中ヘメタンスルポ１ルクロライド１ｔｙｙ
ｙ（α１７２モル）を０〜５℃で滴下した０滴下後０〜
５℃で１時間、さらに室温にもどして１時間攪拌した。

水冷下にＩＮ−ＨＣｊ水溶液で処理し、有機層を飽和Ｎ
ａＨＣＯｓ　水溶液、続いて水を洗浄後、乾燥（Ｍｇ５
Ｏａ　）、濃縮した。

得られだ粘稠油状物をエーテルＳＯｘｇに溶解し、水冷
下に３時間放置し結晶を析出させた。得量２１１．９（
収率８４．５チ）。

本化合物は融点９０〜９１．５℃、〔α〕曾＝＋７４（
Ｃ＝　１．０、アセトン）のＳ−（＋）−ｊ、２−ジメ
シロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタンであった
。

実施例４　Ｒ−←）−１，２−ジメシロキシ−１−（２
−クロロフェニル）エタンの合成 実Ｍ例３ノ８−（＋）−２−クロロフェニルエチレング
リコールに代、ｔて、Ｒ−（−）−２−クロロフェニル
エチレングリコールを用いて合成した。

得られた化合物は、融点９０〜９１．５℃、〔α〕甘せ
−７１°（Ｃ：１．Ｏ、アセトン）の几−←）−１、２
−ジメシロキシ−１−（２−クロロフェニル）エタンで
あった。

実施例５　８−（＋）−２−１０ロフエニルエチレング
リコールの合成 水素化クチ９ムアルミニウム５．Ｏｆｌ　（ＣＬ１３モ
ル）を無水エーテル２００．ａｕに懸濁し、これにＳ−
（＋）−２−クロロマンデル酸１４．３ｇ（α０７６モ
ル）の無水エーテル８０ＷＬｔを、室温下１時間で滴下
した。滴下後、還流下に１時間攪拌した。

水冷下に３　Ｎ　−ＨＣ／水溶液で処理し、有機層を分
離後、水層をエーテルで抽出した。有機層と合わせ、飽
和ＮａＨＣＯ１水溶液で、次に食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｍｇ８０ａ　）　、濃縮して無色粘稠油状物を得た。得
量１五１ｇ（収率１ｏｏｅｓ）。本化合物はｎｏ　：　
１．５５５０　　［（りｆ）’＝＋　７５’　（Ｃ”　
１．０　％　：ｒ−タノール）の８−　（＋）　−２−
クロロフェニルエチレングリコールであった。

実Ｍ例６　　Ｒ−（→−２−クロロフェニルエチレング
リコールの合成 実施例５の几−（−１−２−クロロマンｆｋＷを用いて
ｎＤ：１．５５５７、〔Ｃ１”Ｊ賃＝ニー　７５＠（Ｃ
：１−０゜！り／−ル）ＯＲ−（−）−２−クロロフェ
ニルエチレングリコールを得た（収率９５チ）。

実施例７　（（転）−２−クロロマンデル酸の光学分割 （（転）−２−クロロマンデル酸１１ｚｙ（α６モル）
とｌ−エフェドリン［ｆｉ［１２１ｇ（ＣＬ６モル）を
エタノール５００ａｊに加え、室温下に、無水炭酸カリ
９ム粉末４１．４ｇ（１３モル）を少量づつ徐々に添加
した。その後、還流下に５時間攪拌を続けた。不溶物を
熱時濾過し、濾液を約２／３の容積となるまで濃縮した
後、水冷下に一夜放置して結晶を析出させた。得量８８
９（収率ａｔ７％）。これを濃塩酸で処理し、エーテル
で抽出した。有機層を濃縮し、得られた浅漬をベンゼン
より２回再結晶した。得ｉ　３５９　（収率５１．５チ
）、本化合物は融点１１９〜１２０℃、〔αハニー１５
６’（Ｃ：ｔｏ、アセトン）の几−（→−２−クロロマ
ンデル酸であっり。

ＣＨ，０Ｈ Ｃｏ、Ｈ 分別結晶母液を濃縮し、濃塩酸で処理後、エーテルで抽
出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、
得られた残漬をベンゼンより３回再結晶した。得１４．
３ｇ（収率３α８チ）、本化合物は融点１１９〜１２０
℃、〔α〕ｔ＝＋１６１″（Ｃ２０，０、アセトン）の
Ｓ　−（＋）　−２−クロロマンデル酸であった。

実施例８ 本発明化合物 ポリエチレングリコール３００ を混合溶解して塗布用液剤とする。

実施例９ 本発明化合物 ポリエチレングリコール４００ ポリエチレングリコール１５００ １部 ９９部 ２部 ４０部 ５８部 を加温下混合した後、冷却して軟膏とする。

実施例１０ 本発明化合物　　　　　　　　　　　２部１．２−プロ
パンジオール　　　　　５部グリセロステアレート　　
　　　　　５部鯨ロウ　　　　　　　　　　　　　　５
部イソプロピルミリステート　　　　　１０部ポリソル
ベート　　　　　　　　　　４部の混合物を加温し、冷
却し１次いで攪拌しながら水６９部を加えクリームとす
る。

実施例１１ 本発明化合物１部、ベンジルアルコール５部、エタノー
ル５０部、プロピレンクリコール４７部を混合溶解し、
次いでこの溶液に、ノ・イビスコーワ１０４を１部と精
製水１５部からなる水溶液を加え、均一な溶液を得た。

次いで攪拌下に、ジイソプロパツールアミン１部を加え
てケル剤を得た。

実施例１２ 本発明化合物１部、ベンジルアルコール５部。

エタノール２０部、プロピレンクリコール５９部を混合
溶解し、次いでこの溶液に、精製水１５部からなる水溶
液を加え、液剤を得た。

実施例１３ 本発明化合物１部をベンジルアルコール５部とセバシン
酸ジエチル５部に溶解し、セチルアルコール５部、ステ
アリルアルコール６部、ソルビタンモノステアレート１
部及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
８部を加えて７０℃迄加温溶解した。得られた均一溶液
を７０℃に保ちながら７０℃に加温した精製水を添加し
、次いで攪拌をつづけながら冷却してクリーム組成物を
得た。

尚、実施例８〜１３における部は重量部を表す。

本発明化合物は、常用の化学療法上許容される希釈剤又
は担体、及びＩ５Ｔｍによυ池の賦形剤と混合すること
ができ、液剤、クリーム、軟膏、座剤、錠剤等の剤形で
用いることができる。

本発明化合物を局所用塗布剤の形で抗真菌剤として用い
る場合、クリーム、軟膏、液剤等の剤形で用いることが
できる。

塗布剤として用いる場合の実用的濃度としては（１，１
％以上であろう。

試験例　　白癖菌（Ｔｏｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅ
ｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓＩＦＯ−５８１０）及びカン
シタ菌（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉ−ｃａｎｓ　ＩＦＯ
−１２７０）に対する抗真菌活性ペプトン１０Ｐ、ブド
ウ［４０Ｊ’を水１ｔに溶解しｐＨｔｏに調整した後、
所定講度の有効成分（１チジメチルスルホキンド溶液）
を含むサブロー培地（８ａｂｏｕｒａｕｄ　ｍｅｄｉｕ
ｍ　）　３　ｒｄを直径３．５画のシャーレに流し采大
平版培地を作製した。

前培養した菌０．１ｍｇをシャーレに植え２８℃で４〜
６日間培養し、最低生首阻止−度（ＭＩＣ）を求めた。

結果を表１に示す。

表１ 光学異性体の抗真菌活性 ＩＣ （μｐ７ｍ） ２セミ体 ０、００７８ ２５、．０ 几−（＋）体１ ｒＬ、００５５ ２５．０ Ｓ−（９体” 〉５α０゜ 純度９９ チ以上 ５０μｌ／ｍ１以上では溶解せず。

以 上 ほか２名

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を意味する）で表される
   Ｒ−（＋）−（Ｅ）−α−〔４−（２−クロロフェニル
   ）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−アセトニトリル及びその塩。
2. （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を示し、Ｒはメタンスル
   ホニル基、ベンゼンスルホニル基又はｐ−トルエンスル
   ホニル基を示す） で示され、かつアセトン溶液中で（＋）の旋光度を示す
   光学活性な化合物と式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す） で表されるジチオレート塩とを反応させることを特徴と
   する請求項第１記載のケテンジチオアセタール誘導体の
   製造方法。
3. （３）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す） で示され、かつエタノール溶液中で（＋）の旋光度を示
   す光学活性なフェニルエチレングリコール誘導体と一般
   式（Ｖ）： ＲＣｌ（Ｖ） （式中、Ｒはメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホ
   ニル基又はベンゼンスルホニル基を示す） で表される化合物を反応させ、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を示し、Ｒはメタンスル
   ホニル基、ベンゼンスルホニル基又はｐ−トルエンスル
   ホニル基を示す） で示され、かつアセトン溶液中で（＋）の旋光度を示す
   光学活性な化合物とし、これを式（III）：▲数式、化
   学式、表等があります▼（III） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す） で表されるジチオレート塩と反応させることを特徴とす
   る請求項第１記載のケテンジチオアセタール誘導体の製
   造方法。
4. （４）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、＾＊Ｃは不斉炭素原子を示す） で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を有効
   成分として含有することを特徴とする抗真菌剤。