CN1075071C - (r)-(e)-(4-取代苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈,含有它的抗真菌组合物及其制备方法 - Google Patents
(r)-(e)-(4-取代苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈,含有它的抗真菌组合物及其制备方法Info
- Publication number
- CN1075071C CN1075071C CN97126375A CN97126375A CN1075071C CN 1075071 C CN1075071 C CN 1075071C CN 97126375 A CN97126375 A CN 97126375A CN 97126375 A CN97126375 A CN 97126375A CN 1075071 C CN1075071 C CN 1075071C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- optically active
- subunit
- compound
- dithiolane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种下式(Ⅰ)所代表的旋光活性的(R)-(E)、(4-取代的苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其盐:
其中X代表1-5个相同或不同的选自卤原子,烷基,卤代烷基和卤代烷氧基的取代基,条件是:X不代表2-氯或2,4-二氯基团;一种含有该化合物的抗真菌组合物和一种生产该化合物的方法。
Description
本发明涉及一种旋光活性的抗真菌剂,该抗真菌剂在抗真菌化合物药物领域中比其外消旋体具有更加优良的抗真菌活性。按照本发明的旋光活性的组合物是一种用于预防或治疗人和动物的真菌病。例如,该组合物可用于预防或治疗局部的真菌感染,粘膜感染或由毛癣菌属、念珠菌属或曲霉菌属引起的全身性的真菌感染。
已知通常情况下,各种唑类化合物具有抗菌活性,例如JP-A-60-218387和JP-A-62-93227(这里所用的“JP-A”这个词意思是未审查的、公开了的日本专利申请)公开了咪唑衍生物可用作抗真菌剂,而且JP-A-2-275877公开了上述的咪唑衍生物中具体的旋光活性的化合物具有大约为其外消旋体1.4倍的针对毛癣菌属须疮菌的抗菌活。
本发明的一个目的是提供具有比其外消旋体更加优良的抗菌活性的旋光活性的咪唑衍生物。
本发明的又一个目的是提供一种生产该旋光活性的化合物的方法及一种使用方法。
其中X代表1-5个相同或不同的取代基,选自卤素原子,烷基,卤代烷基和卤代烷氧基,条件是:X不代表2-氯基团或2,4-二氯基团。
本发明的这些和其它目的还被一种抗真菌组合物所实现,该组合物包含上述定义的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐,并以其为活性成分,并可选择地辅以一种药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的这些和其它目的还被一种生产上述定义的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1,3-二硫杂环戊2-亚基)-1-咪唑基乙腈或其盐的方法所实现,该方法包括:
使下式(II)所代表的一种旋光活性的乙二醇衍生物或其等价物其中X代表1-5个相同或不同的选自卤原子,烷基,卤代烷基和卤代烷氧基的取代基;X1和X2相同或不同,并各自代表甲磺酰氧基,苯磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基或卤原子,条件是:X不代表2-氯基团或2,4-二氯基团,与一种下式(III)所代表的二硫醇的盐反应:其中M代表碱金属原子。
本发明的这些和其它目的还被一种预防或治疗局部或全身性的真菌的方法所实现,该方法包括以药学上有效量的上述定义的旋光活性的(R)(E)-(4-取代的苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐并选择性地辅以一种药学上可接受的载体或稀释剂,向需要这样的预防或治疗的人或动物给药。
本发明的这些和其它目的还通过把上述定义的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐用于制备一种抗真菌的组合物的用途而实现。
本发明中,式(I)所代表的具有抗真菌活性的旋光活性的对映体化合物是通过一种不对称合成而选择性地生产的。这样生产的化合物及其药学上可接受的盐具有比其外消旋体混合物高几倍的抵抗真菌例如皮肤真菌,毛癣菌属须疮菌和毛癣菌属红菌的抗真菌活性。
在式(I)的X的定义中,烷基表示直链或支链的C1-6烷基;卤代烷基代表有一个或多个相同或不同的卤原子取代的C1-c6烷基:而卤代烷氧代表有一个或多个相同或不同的卤原子取代的C1-c6烷氧基,式(III)中的M代表碱金属原子如钠和钾。
其中X代表1-5个相同或不同的选自卤原子,烷基,卤代烷基和卤代烷氧基的
取代基;X1和X2相同或不同,并各自代表甲磺酰氧基,苯磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基或卤原子;M代表碱金属原子,条件是:X不代表2-氯基团或2,4-二氯基团。
也就是说,式(I)所代表的目的化合物可以通过使式(II)所代表的具有立体构型(S)的光学活性的乙二醇衍生物(其立体构型是指定的)或其等价物)与一种式(III)所代表的二硫醇的盐反应来生产。式(II)所代表的化合物可以与式(III)所代表的二硫醇盐以等摩尔或摩尔过量来使用。
式(II)所代表的旋光活性的乙二醇衍生物的等价物是指一种与其有相似反应活性的化合物(即一种不包括在乙二醇衍生物中但能提供相同的产物并具有相似的反应活性的化合物)。例如该等价物包括那些其中X1和X2中的一个代表卤原子如Cl,Br或I,另一个代表卤原子,甲磺酰氧基,苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。换句话说,式(II)所代表的化合物可用作本发明的反应中的起始原料。
反应温度可选自0-100℃的范围,优选使反应在室温左右进行;反应时间选自0.5-24小时的范围。
所得化合物是一种相对于化合物的双键为E型和Z型的几何异构体的混合物,式(I)所代表的目的化合物E型异构体可以用例如硅胶柱色谱或分级结晶方法很容易地分离和提纯。用于分级结晶和重结晶提纯的溶剂的例子包括乙醇,乙酸乙酯,乙醚,己烷,丙酮或其混合的溶剂。反应2其中M如上定义。
式(III)所代表的二硫醇盐可以通过使1-氰基甲基咪唑与二硫化碳,在一种碱和一种惰性溶剂存在下,按反应2所示的方式反应来生产。任何不妨碍反应进行的惰性溶剂都可用于上述反应,这样的溶剂的例子包括醇类(例如甲醇,乙醇,异丙醇),极性溶剂(例如二甲亚砜(DMSO),二甲基甲酰胺(DMF),乙腈),水及其混合的溶剂;碱的例子包括碳酸钠,碳酸钾,氢氧化钠,和氢氧化钾。它们可以固体形式或以溶在一种惰性溶剂中的溶液形式使用。碱的量(摩尔)可选自相当于1-氰基甲基咪唑的量(摩尔)2-8倍,优选4-6倍的范围。
也就是说,它可以通过使一种(S)-(取代的苯基)乙烷-1,2-二醇(该化合物可以按照J.Org.CHem.,57:2768(1992)中所述的方法,从取代的苯乙烯经立体有择反应来生产)与一种合适的卤化剂(例如亚硫酰氯,三溴化磷,四氯化碳/三苯基膦)或一种活化剂(例如甲磺酰氯,甲苯磺酰氯,苯磺酰氯)反应来生产。反应4其中Y代表氯原子或溴原子;X和X2如上定义。
式(IIa)所代表的化合物可以通过使一种(R)-1-(取代的苯基)苯乙烯氧化物(该化合物可以按照J.Am.Chem.Soc.,113:7063(1991)中所述的方法,从一种取代的苯乙烯经立体有择反应生产。)与卤化氢反应以制备一种式(IV)所代表的卤代醇,然后使这样得到的卤代醇与一种合适的卤化剂(例如亚硫酰氯,三溴化磷,四氧化碳/三苯基膦)或一种活化剂(例如甲磺酰氯,甲磺酰氯,苯磺酰氯)反应来生产。反应5其中Y代表一个氯原子或一个溴原子;X和X1如上定义。
式(IIb)所代表的化合物可以通过使式(V)所代表的卤代醇(该化合物可以按照Modern Synthetic Method,5:115(1989)中所述的方法,从一种取代的苯乙酮衍生物经立体有择反应来生产。)与一种合适的卤化剂(即亚硫酰氯,三溴化磷,四氯化碳/三苯基膦)或一种活化剂(即甲磺酰氯,甲苯磺酰氯,苯磺酰氯)反应来生产。
本发明中式(I)所代表的化合物的“盐”或“药学上可接受的盐”包括该化合物与一种无机酸(例如盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,磷酸)或一种有机酸(例如草酸,丁二酸,酒石酸,柠檬酸,戊酸,甲磺酸,对甲苯磺酸)形成的盐。
按照本发明的化合物及其药学上可接受的盐被制成一种适于口服或适于涂覆治疗的药学上可接受的制剂。
这样的制剂形式的例子包括液体制剂,片剂,乳剂,油膏,乳膏,洗剂和泥敷剂。
给药量可以随年龄,体重和给药方式而变化。在一般化的治疗中,一般每公斤体重的成年人每天的给药量至少为0.05mg,优选0.5-50mg,可以一次性给药或一天分几次给药。
在局部治疗中,用作涂覆剂的制剂包括一种至少0.001%,优选0.1-2%的活性成份,涂覆剂的使用量为30-100mg/cm2。
按照本发明的抗真菌组合物可以与其它抗真菌剂或抗菌剂(例如两性毒素B,毛丝菌素,变曲霉素,氯三苯甲咪唑)混合使用。
按照本发明生产的旋光活性的咪唑衍生物及其盐具有比其外消旋体更加优良的抗真菌活性,因此用作预防和治疗人和动物的真菌病的药剂。
下面将对本发明的制备实施例,制剂实施例和试验实施例加以说明,然而本发明并不限于这些实施例。除特别指明外,所有的份数都是重量份数。
制备实施例1
(R)-(E)-[4-(4-氟苯基)-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈(化合物1)的合成
把氢氧化钾(0.99g)加入到DMSO(40ml)中,在水浴的冷却下,向其中加入1-氰基甲基咪唑(1.05g)和二硫化碳(0.74g)的DMSO(10ml)溶液,于室温下搅拌2小时后,在水浴的冷却下,加入(S)-1-(4-氟苯基)乙烷-1,2-双甲磺酸酯(1.9g)的DMSO(10ml)溶液,然后在室温下搅拌1.5小时,将所得的反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用水洗涤,然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂,残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷=1/3)纯化,得到一种晶体,该晶体再用一种乙酸乙酯和正己烷的混合物重结晶,产晶为0.59g,旋光纯度95.0%。旋光纯度从旋光活性的HPLC中的面积百分数计算(Chiralcel OD,Daicel Chemicallndustry Ltd.)。
制备实施例2
(R)-(E)-[4-(2-氯-4-溴苯基)-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈(化合物2)的合成
把氢氧化钾(1.4g)加入到DMSO(80ml),在水浴的冷却下向其中加入1-氰基甲基咪唑(1.5g)和二硫化碳(1.1g)的DMSO(10ml)溶液,室温下搅拌2小时后,在水浴的冷却下加入(S)-1-(2-氯-4-溴-苯基)乙烷-1,2-双甲磺酸酯(4.1g)的DMSO(10ml)溶液,然后在室温下搅拌2小时,把所得的反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤,并用无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂,残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷=1/3)纯化,得到一种结晶,然后用乙酸乙酯和正己烷的混合物对该结晶进行重结晶,产量为1.0g,旋光纯度95.5%。
化合物例子如表1中所示,其外消旋体作为比较例的化合物如表2中所示。
表1
化合物实施例
化合物序号 | 取代基X | 熔点(℃)/折光指数(℃) |
12345678910111213 | 4-氟3-氯4-溴4-氯2-氟2-甲基2,4-二氟2-溴2-二氟甲氧基2-三氟甲基2,4-二溴2-氯-4氟2-氯4-溴 | m.p.:75-76nD:1.3506(26.3)m.p.:136-137m.p.:93-94m.p.:117-118m.p.:150-151m.p.:89-90m.p.:154-155nD:1.6071(26 8)nD:1.5658(24.5)m.p.:187m.p.:155-156m.p.:156-157 |
表2
比较实施例化合物(1-13号化合物的外消旋体)
化合物序号 | 取代基X | 熔点(℃)/折光指数(℃) |
1`2`3`4`5`6`7`8`9`10111213` | 4-氟3-氯4-溴4-氯2-氟2-甲基2,4-二氟2-溴2-二氟甲氧基2-三氟甲基2,4-二溴2-氯-4-氟2-氯-4-溴 | m.p.:97-98nD:1.5117(26.3)m.p.:99-100m.p.:119-120m.p.:117-118m.p.:120-121m.p.:86-87nD:1.3696(25.3)nD:1.5942(26.4)nD:1.5906(24.9)m.p.:165-166m.p.:154-155m.p.:129-131 |
制剂制备例将在下面列出,但本发明并不限于此。
制剂例1
本发明的化合物 10份
硬脂酸镁 10份
乳糖 80份
将上述成分均匀混合,并把混合物制成粉末或精细颗粒,得到粉末制剂。
制剂例2
本发明的化合物 20份
淀粉 10份
乳糖 15份
乙基纤维素 20份
聚乙烯醇 5份
水 30份
将上述成分均匀混合,并捏和,再将混合物研磨制成颗粒,把颗粒筛分,制成一种粒剂。
制剂例3
本发明的化合物 0.5份
非离子性表面活性剂 2.5份
生理盐水溶液 97份
把上述成份在加热下混合,然后灭菌制成一种注射剂。
制剂例4
本发明的化合物 0.01份
0.5%羧甲基纤维素 99.99份
将上述成分悬浮,得到一种悬浮剂。
制剂例5
本发明的化合物 1份
聚乙烯醇400 99份
把上述成分混合,溶解,得到一种涂覆液剂。
制剂例6
本发明的化合物 2份
聚乙烯醇400 49份
聚乙烯醇400 49份
把上述成分在加热下混合,溶解,然后冷却,得到一种油膏。
制剂例7
本发明的化合物 3份
1,2-丙二醇 5份
硬脂酸甘油酯 5份
鲸油 5份
十四烷酸异丙酯 10份
聚乙氧基醚 4份
将上述成分在加热下混合,然后冷却,搅拌下向其中加入68份水,得到一种乳膏。
制剂例8
将1份本发明的化合物,5份苯甲醇,30份乙醇和47份丙二醇混合,溶解,然后向其中加入由1份Hiviskwako 104和15份纯净水组成的水溶液,得到均匀溶液。然后,在搅拌下,向其中加入1份二异丙醇胺,得到一种胶状制剂。
制剂例9
将1份本发明的化合物溶解于5份的苄醇和5份癸二酸二乙酯中,然后,加入5份乙醇,6份十八烷醇,1份脱水山梨(糖)醇单硬脂酸酯和8份聚氧乙烯单硬脂酸酯,并在70℃下加热溶解。在70℃下保温的同时,向所得的均匀溶液加入69份已预热到70℃的纯净水,然后在搅拌下冷却,得到一种乳膏组合物。
试验实施例化合物针对皮肤真菌的体外抗真菌活性菌株样:
毛癣菌属须疮菌IFO 5811
毛癣菌属须疮菌TIMM 2789
毛癣菌属红菌IFO 6204
毛癣菌属红菌IFO 5808接种真菌液的制备
向于27℃下在萨布罗葡萄糖琼脂(SGA)斜面培养基上培养了1-2星期的菌株中加入0.1%(v/v)的加了吐温-80的无菌生理盐水溶液,然后用白金扁铲磨平,将所得的分生孢子悬浮液通过一块无菌纱布过滤滤去菌丝体群,之后,用红细胞计数器测量分生孢子的数目(托马法)。再用0.1%(v/v)的加有吐温-80的无菌生理盐水溶液稀释分生孢子悬浮液,使其具有1×106分生孢子/ml的浓度,从而得到了一个接种真菌液。药物的制备
将每种化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中,以制备具有半浓度的稀释液,把培养基中的DMSO的浓度调整为1%(v/v)。抗真菌活性的测定:
制备一个含有给定量的一种化合物(20ml/盘)的SGA平板培养基,以线形向每盘培养基加入一铂环量的接种真菌溶液,长度大约为15mm,然后使其在27℃下培养7天,测定了看不到微生物生长时的化合物的最小抑制浓度(MIC),结果列于表3中。
表3
针对毛癣菌的MIC值(μg/ml)
化合物 | 序号 | T.毛癣菌属须疮菌 | T.癣菌属红菌 | ||
IFO 5811 | TIMM 2789 | IFO 6204 | IFO 5805 | ||
11′ | (R)外消旋体 | 0.64>0.64 | 0.320.64 | 0.160.32 | 0.320.64 |
22` | (R)外消旋体 | 0.64>0.64 | 0.32>0.64 | 0.160.64 | 0.64>0.64 |
33` | (R)外消旋体 | >0.08>0.08 | >0.08>0.08 | 0.08>0.08 | >0.08>0.08 |
44` | (R)外消旋体 | >0.08>0.08 | >0.08>0.08 | 0.08>0.08 | >0.08>0.08 |
55` | (R)外消旋体 | 0.080.16 | 0.020.04 | 0.010.01 | 0.040.04 |
66` | (R)外消旋体 | 0.320.32 | 0.080.32 | 0.080.08 | 0.160.32 |
77` | (R)外消旋体 | 0.160.32 | 0.040.08 | 0.020.04 | 0.080.16 |
88` | (R)外消旋体 | 0.040.16 | 0.020.04 | 0.010.02 | 0.010.04 |
99` | (R)外消旋体 | 1.282.56 | 0.64128 | 0.320.64 | 0.320.64 |
1010` | (R)外消旋体 | 0.320.64 | 0.160.32 | 0.040.08 | 0.040.08 |
1111` | (R)外消旋体 | 0.040.04 | 0.020.02 | 0.010.02 | 0.020.04 |
1212` | (R)外消旋体 | 0.040.16 | 0.020.04 | 0.020.04 | 0.020.04 |
1313` | (R)外消旋体 | 0.020.04 | 0.010.02 | 0.010.02 | 0.010.02 |
虽然详细地并参考了具体的实施例对本发明作了描述,但是很显然,对本领域的普通技术人员来说,在本发明范围内可以作各种改变和修饰,而不偏离本发明的实质和范围。
本申请是以日本申请平8-346692为基础的,所述申请的全部内容在此引作参考。
Claims (6)
2、按照权利要求1的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其盐,其中X选自2,4-二氟基,2,4-二溴基,2-氯-4-氟基和2-氯-4-溴基团。
3、一种抗真菌组合物,包括一种作为活性成份的按照权利要求1的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐以及任选的一种药学上可接受的载体或稀释剂。
4、按照权利要求1旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的载体或稀释剂在制备预防或治疗局部的或全身性的真菌疾病的药物的用途。
5、按照权利要求4的用途,其中的药物是用于预防或治疗由毛癣菌属,念珠菌属或曲霉菌属引起的局部性的真菌感染,粘膜感染或全身性的真菌感染。
6、权利要求1的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐在制备一种抗真菌的组合物的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34669296 | 1996-12-10 | ||
JP346692/96 | 1996-12-10 | ||
JP346692/1996 | 1996-12-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1192438A CN1192438A (zh) | 1998-09-09 |
CN1075071C true CN1075071C (zh) | 2001-11-21 |
Family
ID=18385176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97126375A Expired - Fee Related CN1075071C (zh) | 1996-12-10 | 1997-12-10 | (r)-(e)-(4-取代苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈,含有它的抗真菌组合物及其制备方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6127397A (zh) |
EP (1) | EP0848003B1 (zh) |
KR (1) | KR19980063975A (zh) |
CN (1) | CN1075071C (zh) |
AU (1) | AU729088B2 (zh) |
DE (1) | DE69719473T2 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003105903A1 (ja) * | 2002-06-18 | 2003-12-24 | ポーラ化成工業株式会社 | 抗真菌医薬組成物 |
US20070249546A1 (en) * | 2006-04-22 | 2007-10-25 | Sawaya Assad S | Ophthalmic and related aqueous solutions containing antifungal agents, uses therefor and methods for preparing them |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0218736A1 (en) * | 1985-10-10 | 1987-04-22 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | A ketene S,S-acetal derivative, a process for manufacturing thereof and a method for curing mycosis by administering it |
JPH02275877A (ja) * | 1988-12-29 | 1990-11-09 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE87920T1 (de) * | 1985-10-09 | 1993-04-15 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Keten-s,s,-acetalderivate, verfahren zu ihrer herstellung und methode zur heilung von mykose unter verwendung dieser derivate. |
US4738976A (en) * | 1985-10-10 | 1988-04-19 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Antimycotic agent and fungicidal agent |
JPS6293227A (ja) * | 1985-10-19 | 1987-04-28 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌剤 |
JPS6293204A (ja) * | 1985-10-19 | 1987-04-28 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 非医療用殺菌剤及びその製造方法 |
JPH01242525A (ja) * | 1988-03-25 | 1989-09-27 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌外用剤 |
NZ311796A (en) * | 1995-07-08 | 1999-06-29 | Nihon Nohyaku Co Ltd | R-(-)-(e)-[4-dichlorophenyl]-1,3-dithiolan-2-ylidene]-1-imidazo lylacetonitrile, medicaments containing the same and process for producing the same |
-
1997
- 1997-12-05 US US08/986,168 patent/US6127397A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-09 AU AU47624/97A patent/AU729088B2/en not_active Ceased
- 1997-12-10 EP EP97121747A patent/EP0848003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 CN CN97126375A patent/CN1075071C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-10 DE DE69719473T patent/DE69719473T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 KR KR1019970067220A patent/KR19980063975A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0218736A1 (en) * | 1985-10-10 | 1987-04-22 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | A ketene S,S-acetal derivative, a process for manufacturing thereof and a method for curing mycosis by administering it |
JPH02275877A (ja) * | 1988-12-29 | 1990-11-09 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69719473T2 (de) | 2003-11-20 |
KR19980063975A (ko) | 1998-10-07 |
AU4762497A (en) | 1998-06-11 |
DE69719473D1 (de) | 2003-04-10 |
EP0848003A1 (en) | 1998-06-17 |
CN1192438A (zh) | 1998-09-09 |
AU729088B2 (en) | 2001-01-25 |
US6127397A (en) | 2000-10-03 |
EP0848003B1 (en) | 2003-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1091596C (zh) | 抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法 | |
CN1122598A (zh) | 吡咯胺衍生物 | |
JP3278738B2 (ja) | 抗真菌剤 | |
LU85551A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
CN86104539A (zh) | 羟基和烷氧基嘧啶类 | |
JPH07509489A (ja) | キラルな〔〔(2−ブロモエチル)アミノ〕メチル〕−2−ニトロ−1h−イミダゾール−1−エタノールおよび関連化合物を製造するための新規な方法 | |
CN1075071C (zh) | (r)-(e)-(4-取代苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈,含有它的抗真菌组合物及其制备方法 | |
FR2496103A1 (fr) | Nouveaux derives du benzopyranne et du benzothiopyranne, leur preparation et leur application comme medicaments | |
JPS6028820B2 (ja) | 置換n‐アルキルイミダゾール誘導体 | |
CN1047865A (zh) | 抗真菌用的三唑酮和咪唑啉酮类衍生物的制备方法 | |
JPH10226686A (ja) | 光学活性体である(r)−(e)−(4−置換フェニル−1,3−ジチオラン−2−イリデン)−1−イミダゾールアセトニトリル誘導体及び抗真菌剤及びそれらの製造方法 | |
EP1474422B1 (en) | R-(-)-1-¬2-(7-CHLOROBENZO-¬B -THIOPHEN-3-Yl-METHOXY)-2-(2,4-DICHLOROPHENYL)ETHYL -1H-IMIDAZOLE | |
EP0133248B1 (en) | 1,2,4-triazol-1-yl-derivatives | |
JPH01250356A (ja) | 抗糸菌剤 | |
KR20000051143A (ko) | 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법 | |
CN1112113A (zh) | 新的三唑化合物及其制备方法和用途 | |
JP2530253B2 (ja) | トリアゾ―ル誘導体 | |
KR20030027091A (ko) | 이미다졸 유도체 또는 그의 염 | |
CN1081189C (zh) | 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 | |
JPS63284186A (ja) | 4−トリアルキルシリルベンジルアミン誘導体、その製造法及び用途 | |
JPH06247944A (ja) | 新規な1,2,4−トリアゾール誘導体 | |
WO1999033826A1 (fr) | Derives de triazole, agents antimycotiques, et leurs utilisations | |
NZ286927A (en) | Optically active triazole derivative and medicaments | |
JP2002179677A (ja) | 光学活性イミダゾリルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
CN1706834A (zh) | 具抗真菌活性的三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20011121 Termination date: 20101210 |