KR20000051143A - 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항진균활성이 매우 강력한 하기 일반식 (I)의 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 이를 함유하는 항진균제 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 산소,(A) 또는(B)이고; R1및 R2는 불소 또는 염소이고; R3는 티오펜기, 나프탈렌기, 페닐기 또는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 메틸렌디옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐기이고, R4는 수소 또는 트리플루오로메틸기이다.

Description

불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법{Novel azole derivatives having a fluorinated vinyl group and a process for the preparation thereof}
본 발명은 항진균 활성을 갖는 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
인간을 포함하는 포유류에 있어서 진균의 감염에 의한 질병의 치료를 목적으로 항진균활성을 가지는 화합물의 개발을 위하여 수없이 많은 연구가 진행되어져 왔다. 최근 경구용 저독성 항진균제로 개발되어 시판되고 있는 아졸계 항진균제로는 대표적으로 화이자사의 플루코나졸(영국특허 제2,099,818호, 미합중국 특허 제4,404,216호)과 얀센사의 이트라코나졸(미합중국 특허 제4,267,179호, 유럽 특허출원공개 EP 6,711호), 이외에도 현재 개발중에 있는 화이자사의 보리코나졸(유럽특허 출원공개 EP 440,372호, 미합중국 특허 제5,278,175호)을 들 수 있다. 특히 20세기 말 부터 급격하게 증가하고 있는 에이즈(AIDS; 후천성 면역결핍증), 암(canser), 당뇨병(diabetes), 장기이식(transplantation) 등 인체내의 면역체계가 약화된 환자들에 있어서 진균의 기회감염의 증가가 질환치료의 문제점으로 지적되고 있어 새로운 항진균제의 개발이 요구되고 있다. 더욱이 지금까지 개발되어 사용되어지고 있는 항진균제는 장기복용에 의한 간에 대한 독성이 부작용으로 보고되고 있어 이상적인 항진균제로서는 상기 언급한 바와 같이 탁월한 항진균효과와 함께 간에 대한 독성을 최소화 할 수 있는 요건을 만족해야 한다.
종래의 항진균제들은 상기한 이상적인 항진균제로 인정하기에는 다소 문제가 있었다. 또한 현재 사용되고 있는 항진균제들은 우수한 항진균효과에도 불구하고 동일계열의 유사체가 지속적으로 개발, 사용됨으로서 지속적인 사용이 문제화되고 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위한 지속적인 노력의 일환으로 최근 아졸계 화합물로 부터 구조 변환된 고 활성의 항진균활성을 갖는 아졸계 화합물들이 등장하게 되었다. 이러한 화합물은 예를 들면 얀센(Janssen)사의 독일특허 제2,804,096호, 미합중국 특허 제4,144,346호, 제4,223,036호, 얀센(Janssen)사의 PCT 공개 제WP95/08,993호, 쉐링(Schering)사의 PCT 공개 제WO95/17,407호, PCT 공개 제WO 93/09,114호, 다케다(Takeda)사의 유럽특허 출원공개 제421,210호, 유한양행(Yuhan)사의 PCT 공개 제WO95/025,107 등에 공지되어 있다. 그러나, 상기 특허에서 언급된 항진균제들은 기존의 약제에 비하여 약효가 탁월하지 못하며 항진균활성의 범위 등이 넓지 못하다는 점 등 개선의 여지가 있었다.
본 발명자들은 전술한 기존 항진균제의 결점을 해결하고 상기 이상적인 항진균제로서의 구비요건을 충족시키는 항진균제, 즉 기존의 항진균제 보다 항진균활성이 강력하고 독성이 낮으며 약효의 지속성이 개선된 경제성이 큰 화합물을 개발하기 위하여 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 화합물을 합성하여 이들 화합물들이 질병의 원인이 되는 캔디다(Candida) 및 토룰롭시스(Torulopsis), 크립토코커스(Cryptococcus), 아스페리질러스(Aspergillus), 트리코파이톤(Trichophyton) 등 여러 가지 진균에 대하여 고도의 항진균활성을 나타낸다는 결과로 부터 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래와는 달리 아졸 유도체에 불소화 비닐기가 도입되어 새로운 구조를 나타내며, 제조공정이 간편하고 항진균력이 탁월할 뿐만 아니라 특히 인체에 캔디다증을 발병시키는 캔디다 알비칸(Candida albicans)을 비롯한 캔디다 및 토룰롭시스, 크립토코커스, 아스페리질러스, 트리코파이톤 등의 진균에 대하여 우수한 항진균활성을 나타내는 불소화 비닐기가 치환된 신규 아졸 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 불소화 비닐기가 치환된 신규 아졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 또한 불소화 비닐기가 치환된 신규 아졸 유도체를 유효성분으로 하는 항진균제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 하기 일반식 (I)로 표시되는 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체가 제공된다:
화학식 1
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 산소,(A) 또는(B)이고; R1및 R2는 불소 또는 염소이고; R3는 티오펜기, 나프탈렌기, 페닐기 또는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 메틸렌디옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐기이고, R4는 수소 또는 트리플루오로메틸기이다.
상기 일반식 (I)의 화합물 중에서 X는 CH 또는 N이고; Y는 산소이고; R1및 R2는 불소 또는 염소이고; R3는 페닐기, 또는 염소, 불소 및 취소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐기인 경우가 가장 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 일반식 (I)로 표시되는 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같은 방법에 의해 하기 일반식 (II)의 알콜 또는 아민 화합물을 하기 일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물과 염기 존재하에 반응시킴으로써 고수율로 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, X, Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물은 치환체 Y에 따라 하기 일반식(II-a) 또는 (II-b)의 알콜 화합물과 일반식(II-c)의 아민 화합물을 포함한다.
상기 식에서, X, Y, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다
본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식 (I)의 제조에 출발물질로서 사용되는 상기 일반식 (II-a), (II-b), (II-c)를 포함하는 상기 일반식 (II)의 알콜 및 아민 화합물들의 합성에 대하여 각각 설명하면, 우선 상기 일반식 (II-a)의 알콜성 화합물은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 케톤(II-a-5)을 원료로 하여 보호반응, 브롬화반응(문헌[Levene, P. A., Org. Syn., Coll. Vol. 2, 88 (1943)] 참고), 벤조일화반응(문헌[Wheeler, T. S., Org. Syn., Coll. Vol. 4, 478 (1943), Szeja, W., Synthesis, 821 (1979)] 참고), 재결정화, 치환반응, 디벤조일화 반응(문헌 [Mashimo, K. 등, Tetrahedron, 26, 803 (1970)] 참고)등 공지된 방법을 경유하여 합성할 수 있다(문헌[Heeres, J. 등, J. Med. Chem., 22(8), 1003 (1979)] 참고).
상기 식에서, X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다
상기 일반식 (II-a)의 알콜성 화합물의 합성에 있어서 화합물(II-a)는 두 개의 키랄탄소(chiral carbon, 부제탄소)를 가지고 있어서 4종류의 입체 이성질체가 생성된다. 4 종류의 입체이성질체들 가운데 분리 가능한 디아스테레오머(cis체 및 trans체)는 분리하여 시스(cis)체만을 사용하여 일반식(I) 유도체의 합성은 물론, (II-b), (II-c) 등의 합성에 사용할 수 있다.
예를 들면, R1및 R2가 Cl인 경우, 상기 반응식 2에서와 같이 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3에 해당)와 벤조일클로리드를 반응시켜 얻어지는 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2에 해당)를 재결정방법을 이용하여 디아스테레오머를 분리하여 융점 115℃의 무색결정인 시스(cis)체만을 정제하여 다음 반응에 사용한다.
또한, R1및 R2가 F인 경우, 예를 들면, 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3에 해당)와 벤조일클로리드와의 반응을 통하여 얻어지는 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2에 해당)의 경우는, 디아스테레오머의 재결정이 용이하지 않아 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 다음 단계인 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1에 해당)을 합성하여 크로마토그라피로 분리하여 융점 136℃의 무색결정인 시스체만을 정제하여 다음 반응에 사용할 수 있다.
상기 식에서, X는 상기에서 정의한 바와 같다
또한 본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식 (I)의 제조에 출발물질로서 사용되는 상기 일반식 (II-b)의 알콜성 화합물은 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이 반응식 2에서 제조되는 알콜(II-a)을 원료로 하여 술폰화반응(문헌[Furst, A. 등, Helv. Chem. Acta., 30, 1454 (1947)] 참고), 치환반응, 디벤질화반응(문헌[Heathcock, C. H. 등, J. Amer. Chem. Soc., 93, 1746 (1971)] 참고) 등 공지된 방법을 경유하여 합성할 수 있다(문헌 [참고: Heeres, J. 등, J. Med. Chem., 26(4), 611 (1983)] 참고).
상기 식에서, X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다
본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식 (I)의 제조에 출발물질로서 사용되는 상기 일반식 (II-c)의 아민 화합물은 하기 반응식 5에 도시한 바와 같이 반응식 2에서 제조되는 술포네이트(II-b-2)를 원료로 하여 치환반응, 가수분해반응 등 공지된 방법을 경유하여 합성할 수 있다(문헌 [Heeres, J. 등, J. Med. Chem., 27(7), 894 (1984)] 참고).
상기 식에서, X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식 (I)의 제조에 필요한 상기 일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물들은 R4의 치환기에 따라 하기 구조식으로 나타낸 (III-a) 및 (III-b)를 포함한다.
상기 식에서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
이들 불소화 비닐계 화합물들은 하기 반응식 6에 도시한 바와 같이 할로겐화물(III-a-4)을 그리니아(Grignard) 반응시켜 얻어지는 케톤(III-a-3)을 원료로 하여 환원반응, 염소화반응, 탈할로겐화반응을 통하여 R3가 H인 일반식(III-a)의 불소화 비닐계 화합물(문헌 [Herkes, F. E. 등, J. Org. Chem., 32, 1311 (1967), Nemeth, G. 등, J. Fluorine. Chem., 76, 91 (1996)] 참고)을 합성할 수 있고, 케톤(III-a-3)을 원료로 하여 비티그(Wittig)반응시켜 R3가 CF3인 일반식(III-b)의 불소화 비닐계 화합물(문헌 [Herkes, F. E. 등, J. Org. Chem., 32, 1311 (1967), Wheaton, G. A. 등, J. Org. Chem., 48, 917 (1983)] 참고)을 합성할 수 있다.
상기 반응식에서 Z는 취소, 염소 등의 할로겐을 나타내며, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 서술된 제조 방법들에 의해 제조된 일반식 (II)의 알콜 또는 아민 화합물과 일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물을 상기 반응식 1에 도시한 바와 같이 염기 존재하에 반응시켜 본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응에서 일반식 (II)의 화합물과 일반식 (III)의 화합물과의 사용량은 등몰량이며, 염기는 이들 화합물에 대하여 1 내지 2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이 때 용제로서 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등을 사용할 수 있으며 이들 유기용제를 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 사용 가능한 염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 및 트리에틸 아민, 피리딘 등의 유기 염기가 있다. 반응 온도는 실온에서부터 100℃ 이내의 온도가 적당하며, 반응의 종료 시점은 반응물이 전부 소비된 때이며 이는 TLC 등에 의해 쉽게 확인할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식(I)의 화합물은 분자내의 한 곳에 이중 결합을 가지고 있으며 따라서 치환기 F와 H 또는 치환기 F와 CF3가 이중 결합에 대하여 어떠한 입체적 배치를 갖느냐에 따라 이론적으로 각각 하기 화학식 7 내지 10에서와 같이 Z(zusammen) 이성질체 및 E(entgegen) 이성질체 등 두 종류의 이성질체가 존재할 수 있다. 또한, 디옥솔란 환의 2 및 4 위치의 키랄탄소(부제탄소)의 입체화학에 따라 (2R, 4S) 또는 (2S, 4R)의 입체 이성질체가 존재한다.
상기 식에서, 디옥솔란 2 및 4 위치의 키랄탄소의 입체화학은 시스 (2R, 4S)이고, X, Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다. 단, R4가 수소인 경우는 E 이성질체, R4가 CF3인 경우는 Z 이성질체가 된다.
상기 식에서, 디옥솔란 2 및 4 위치의 키랄탄소의 입체화학은 시스 (2R, 4S)이고, X, Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다. 단, R4가 수소인 경우는 Z 이성질체, R4가 CF3인 경우는 E 이성질체가 된다.
상기 식에서, 디옥솔란 2 및 4 위치의 키랄탄소의 입체화학은 시스 (2S, 4R)이고, X, Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다. 단, R4가 수소인 경우는 E 이성질체, R4가 CF3인 경우는 Z 이성질체가 된다.
상기 식에서, 디옥솔란 2 및 4 위치의 키랄탄소의 입체화학은 시스 (2R, 4S)이고, X, Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다. 단, R4가 수소인 경우는 Z 이성질체, R4가 CF3인 경우는 E 이성질체가 된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 최종 생성물인 일반식(I)의 화합물은 상기 일반식 (II)의 시스체[(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]의 알콜 또는 아민 화합물과 일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물과의 반응으로부터 기하학적 이성질체의 혼합물 형태로 얻어진다. 최종 화합물의 기하학적 이성질체에 대한 분석 및 성분비는1H-NMR과19F-NMR로 결정하였다. 예를 들면, R4가 수소인 경우 E-이성질체[(I-1) 및 (I-3)]와 Z-이성질체[(I-2) 및(I-4)]의 두가지 이성질체의 비는1H-NMR 분석(기준물질 : CHCl3)과19F-NMR 분석(기준물질 : CFCl3) 결과로 결정할 수 있다.1H-NMR 분석결과 비닐기에 치환되어 있는 수소의 화학적 이동(chemical shift)의 차이와 불소와의 결합정수(coupling constant)의 차이에 의해 확인할 수 있으며,19F-NMR 분석결과 비닐기에 치환되어 있는 불소의 화학적 이동(chemical shift)의 차이와 수소와의 결합정수(coupling constant)의 차이에 의해 확인될 수 있다. 즉, 실시예 1의 화합물을 예를 들어 설명하면1H-NMR 분석결과 E-체[(I-1) 및 (I-3)]의 경우 비닐 프로톤이 약 5.25 ppm 위치에 6.92 Hz 의 커플링 상수를 가지는 이중선으로 나타나며 Z-체[(I-2) 및(I-4)]의 경우 비닐 프로톤이 약 4.81 ppm 위치에 30.72 Hz 의 커플링 상수를 가지는 이중선으로 나타나며,19F-NMR 분석결과 E-체[(I-1) 및 (I-3)]의 경우 비닐기의 불소가 약 -86.49 ppm 위치에 6.97 Hz 의 커플링 상수를 가지는 이중선으로 나타나며 Z-체[(I-2) 및(I-4)]의 경우 비닐기의 불소가 약 -83.67 ppm 위치에 30.95 Hz 의 커플링 상수를 가지는 이중선으로 나타난다. 따라서 이들1H-NMR에서의 수소의 적분치 또는19F-NMR에서의 불소의 적분치에 의해 E-체[(I-1) 및 (I-3)]와 Z-체[(I-2) 및(I-4)]의 비는 약 2 : 1 정도로서1H-NMR 상의 수소 또는19F-NMR 상의 불소의 적분치로 계산할 수 있다.
한편, R4가 트리플루오로메틸인 경우 Z-이성질체[(I-1) 및 (I-3)]와 E-이성질체[(I-2) 및(I-4)]의 두가지 이성질체의 비는19F-NMR 분석(기준물질 : CFCl3) 결과로 결정할 수 있다.19F-NMR 분석결과 비닐기에 치환되어 있는 불소와 트리플루오로메틸기의 불소의 화학적 이동(chemical shift)과 불소와 트리플루오로메틸기의 불소간의 결합정수(coupling constant)의 차이에 의해 확인되었다. 더욱 구체적으로 실시예 19의 화합물을 예를 들어 설명하면19F-NMR 분석결과 Z-체[(I-1) 및 (I-3)]의 경우 비닐기에 치환된 불소는 -79.49 ppm 위치에 23.86 Hz 의 커플링 상수를 가지는 사중선으로 나타나며, 트리플루오로메틸기의 불소는 -57.60 ppm 위치에 23.90 Hz 의 커플링 상수를 가지는 이중선으로 나타난다. 그리고, E-체[(I-2) 및 (I-4)]의 경우 비닐기에 치환된 불소는 -78.37 ppm 위치에 12.67 Hz 의 커플링 상수를 가지는 사중선으로 나타나며, 트리플루오로메틸기의 불소는 -57.92 ppm 위치에 12.76 Hz 의 커플링 상수를 가지는 이중선으로 나타나는 것을 확인하였다. 한편, Z-체[(I-1) 및 (I-3)]와 E-체[(I-2) 및(I-4)]의의 비율은 약 2:1 정도로서19F-NMR 상의 불소의 적분치로 계산되어 진다.
결국 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 상기 일반식 (I)의 화합물은 실제로 R4가 수소인 경우 E-체[(I-1) 및 (I-3)]를 주생성물로 하고 Z-체[(I-2) 및(I-4)]가 부생성물인 혼합물로서, R4가 트리플루오로메틸인 경우 Z-체[(I-1) 및 (I-3)]를 주생성물로 하고 E-체[(I-2) 및(I-4)]가 부생성물인 혼합물로서 얻어진다.
한편, 본 발명은 상기 일반식 (I)의 불소화 비닐기를 갖는 신규의 아졸계 화합물을 유효 성분으로 하는 항진균제 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활탁제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 경구투여용 제제(예: 정제, 캡슐제 등) 또는 비경구 투여용 제제(예: 주사제, 현탁액)와 같은 단위 투여형 또는 수회 투여형 약제학적 제제로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들어 정제, 캅셀제등이 있는데, 이들 제형은 활성 성분이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)등을 함유할 수 있다. 정제에는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제가 함유될 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제가 함유될 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
이들 제형은 멸균되고/되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 활성 성분은 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 범위에서 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있고, 하루에 0.1 내지 1000㎎/㎏체중, 바람직하게는 1 내지 200㎎/㎏ 체중 범위에서 1회 내지 수회, 바람직하게는, 1회 내지 3회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
그 밖에도 본 발명의 조성물에는 다른 종류의 약물학적 활성 성분, 예를 들면 항생제, 진통제, 항암제, 항바이러스제 등을 혼합하여 사용할 수 있고, 필요에 따라서는 이들의 경구용제제 및 주사제 등을 함께 혼합하여 사용할 수도 있다.
이상과 같은 방법에 의해 제조된 본 발명의 목적 화합물인 상기 구조식(I)의 불소화 비닐기를 갖는 신규 아졸계 유도체들의 제조 방법에 관하여 하기 제조 실시예 및 실시예를 통하여 보다 상세히 설명한다.
실시예의 화합물들은 E체와 Z체의 혼합물이며, R4가 H인 화합물은1H-NMR 분석결과 E체 또는 Z체의 입체배치에 따라 R4로 나타내어지는 H의 화학적 이동(chemical shift)이 차이를 갖는다. 따라서 NMR 데이터에서 E체와 Z체를 각각 나타내었으며, 이들의 적분치의 합이 해당 수소의 적분치가 된다.
제조 실시예 1:
시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제 1 단계: 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3)의 제조
탈수장치(Dean-Stark trap)를 설치한 반응기에 2,4-디클로로아세토페논(II-a-5) 37.8g (0.2mol)과 글리세롤 27.6g (0.3mol)을 벤젠 80ml와 n-부탄올 40ml의 혼합용매에 가하고 산촉매로서 p-톨루엔술폰산(수화물)을 촉매량 1.2g을 가하고 가열 환류시켰다. 24시간 가열 환류시켜 반응중에 생성되는 물을 완전히 제거한 다음 반응액을 상온으로 냉각시켰다. 반응액의 온도를 40℃ 이하로 냉각하면서 반응액에 브롬 12.37ml (0.24mol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반시킨 후 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 6N-NaOH 수용액으로 세척하여 유기층을 분리 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 분리하여 무색 액상의 생성물 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3) 58.8g을 얻었다.(수율 : 86%)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.67-7.59(m, 1H), 7.42-7.41(d, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 4.60-4.26(m, 2H), 4.19-3.50(m, 5H), 2.40(br.s, 1H)
MS(m/e): 342(M+, 7.7), 268(8.5), 246(100), 173(75)
제 2 단계: 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2)의 제조
상기 제 1 단계에서 분리하여 얻은 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3) 51.29g (0.15mol)을 건조된 피리딘 100ml와 혼합한 후 5℃ 이하로 냉각하면서 벤조일클로리드 22.14g (0.1575mol)을 서서히 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름 200ml를 가하고 6N-염산수용액 100ml로 2-3회 세척하여 유기층을 분리 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 용매를 감압 제거하면 백색의 고상물질이 얻어진다. 얻어진 백색의 고상물질은 시스체(cis) 및 트란스체(trans)의 디아스테레오머와 각각의 에난티오머 등 4종의 스테레오이성질체의 혼합물로 메탄올 용매 중에서 재결정하여 시스체(cis)만을 분리 정제하였다. 분리 정제된 시스체(cis)의 생성물을 메탄올 중에서 2-3차례 재결정을 반복하여 순수한 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2) 33g을 얻었다.(수율 : 49.5%) (m.p. : 115℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.09(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.66-7.57(m, 2H), 7.48-7.42(m, 3H), 7.29-7.26(m, 1H), 4.57-4.55(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.13-4.11(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H)
MS(m/e): 446(M+, 0.02), 385(0.16), 351(60), 172(49), 105(100), 77(42)
제 3 단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 100ml에 이미다졸 10.2g (0.15mol)과 상기 제 2 단계에서 분리하여 얻은 시스체(cis)의 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2) 22.25g (0.05mol)을 혼합하고 4일간 가열 환류 시켰다. 반응액을 냉각하여 물 100ml를 가한후 에틸에테르로 2-3회 추출하여 얻은 유기층을 건조, 농축하여 갈색액체인 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 백색결정의 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 14.73g을 얻었다. (수율 : 68%)(m.p. : 172℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.06-8.01(m, 2H), 7.62-7.44(m, 6H), 7.26-7.20(m, 1H), 6.97(s, 2H), 4.57-4.31(m, 3H), 4.21-4.07(m, 2H), 3.96-3.88(mt, 1H), 3.73-3.66(m, 1H)
MS(m/e): 432(M+, 3.2), 351(70), 289(46), 173(100), 105(99), 77(33), 43(76)
제 4 단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
상기 제 3 단계에서 분리하여 얻은 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1) 13.0g (0.03mol)을 1,4-디옥산 50ml에 혼합하고 50% 수산화나트륨수용액 10ml를 가하고 30분간 가열 환류 시켰다. 반응액을 냉각하여 물 100ml를 가한 후 클로로포름으로 2-3회 추출하여 얻은 유기층을 건조, 농축하여 갈색액체인 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 에틸아세테이트 : 메탄올 = 9 : 1)로 분리하여 백색결정의 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 8.10g을 얻었다. (수율 : 82%)(m.p. : 136℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.60(s, 1H), 7.59(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.46(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.26(dd, 1H, J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.02(s, 1H), 7.00(s, 1H), 4.45(dd, 2H, J = 56.0Hz, 14.7Hz), 4.12(p, 1H, J = 5.6Hz), 3.81(dd, 1H, J = 7.05Hz, 8.0Hz), 3.65(dd, 1H, J = 5.75Hz, 8.0Hz), 3.40(dd, 1H, J = 4.3Hz, 11.8Hz), 3.31(dd, 1H, J = 5.1Hz, 11.8Hz), 2.32(br. s, 1H)
MS(m/e): 329(M+, 9.5), 247(85), 173(100), 57(35)
제조 실시예 2: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제 1 단계: 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3)의 제조
2,4-디플루오로아세토페논(II-a-5) 31.2g (0.2mol)을 원료로 사용하여 제조 실시예 1의 제 1단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 분리하여 무색 액상의 생성물 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3) 50.6g을 얻었다.(수율 : 82%)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.62-7.46(m, 1H), 6.92-6.76(m, 2H), 4.58-3.50(m, 7H), 2.47-2.02(m, 1H)
MS(m/e): 309(M+, 2), 235(10), 215(100), 141(47), 57(41)
제 2 단계: 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2)의 제조
상기 제 1 단계에서 얻은 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a-3) 46.34g (0.15mol)과 벤조일클로리드 22.14g (0.1575mol)을 사용하여 제조실시예 1의 제 2단계와 동일한 방법으로 반응시켜 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2)을 합성하였다. 얻어진 갈색의 액상물질은 시스체(cis) 및 트란스체(trans)의 디아스테레오머와 각각의 에난티오머 등 4종의 스테레오이성질체의 혼합물로서 2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란의 경우와 같이 본 단계에서 재결정에 의한 방법으로 시스체(cis)만이 분리 정제가 되지 않았다. 따라서 칼럼크로마토그라피(용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 분리하여 이성질체의 혼합물로서 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란 55.2g을 얻었다.(수율 : 89%)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.19-8.05(m, 1H), 7.79-7.32(m, 5H), 6.94-6.76(m, 2H), 4.58-3.78(m, 7H)
MS(m/e): 412(M+, 0.2), 319(100), 141(50), 105(97)
제 3 단계: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
상기 제 2단계에서 혼합물 상태로 얻어진 2-브로모메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2) 51.6g (0.125mol)을 N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 200ml와 혼합하여 이미다졸 25.5g (0.375mol)을 가하고 제조 실시예 1의 제 3단계와 동일한 방법으로 반응시켜 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란을 합성하였다. 생성물은 4종의 스테레오이성질체의 혼합물로서 이를 칼럼크로마토크라피(용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 4)로 분리하여 무색 고상의 생성물 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 21.5g을 얻었다.(수율 : 43%) (m.p. : 104℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.04-8.01(m, 2H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.49-7.42(m, 3H), 6.98(s, 2H), 6.90-6.84(m, 2H), 4.42-4.35(m, 3H), 4.16-4.07(m, 2H), 3.98-3.94(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H)
MS(m/e): 400(M+, 1.4), 319(76), 141(69), 105(100)
제 4 단계: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
상기 제 3 단계에서 분리하여 얻은 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1) 12.0g (0.03mol)을 제조실시예 1의 제 4단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 에틸아세테이트 : 메탄올 = 9 : 1)로 분리하여 백색결정의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 7.28g을 얻었다. (수율 : 82%)(m.p. : 136℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.53-7.44(m, 2H), 6.97(s, 2H), 6.90-6.82(m, 2H), 4.33(dd, 2H, J = 42.43Hz, 24.45Hz), 4.14(p, 1H, J = 9.97Hz), 3.84(dd, 1H, J = 12.34Hz, 12.33Hz), 3.59(dd, 1H, J = 13.42Hz, 9.76Hz), 3.29(d, 2H, J = 8.99Hz), 2.05(br. s, 1H)
MS(m/e): 296(M+, 0.2), 265(5.5), 215(92), 141(100)
제조 실시예 3:
시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제 1 단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
디메틸술폭시드(DMSO) 100ml에 1,2,4-트리아졸 3.454g (0.05mol)과 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유(mineral oil)에 분산된 형태) 2.2g (0.055mol)을 가하고 상기 제조 실시예 1의 제 2 단계에서 분리하여 얻은 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-2) 22.25g (0.05mol)을 혼합하여 130℃에서 1일간 반응시켰다. 반응액을 냉각하여 물 100ml를 가한 후 디클로로메탄으로 2-3회 추출하여 얻은 유기층을 건조, 농축하여 갈색액체인 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 2)로 분리하여 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 14.73g을 얻었다. (수율 : 68%)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.22(s, 1H), 8.12-8.00(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.63-7.42(m, 4H), 7.28-7.20(m, 2H), 4.85-4.48(m, 2H), 4.42-4.31(m, 1H), 4.28-4.09(m, 2H), 3.99-3.90(m, 1H), 3.82-3.74(m, 1H)
MS(m/e): 434(M+, 0.8), 351(46), 173(37), 105(100), 77(28)
제 2 단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
상기 제 1 단계에서 분리하여 얻은 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-4-페닐카르보닐옥시메틸-1,3-디옥솔란(II-a-1) 13.0g (0.03mol)을 제조 실시예 1의 제 4단계와 동일한 방법으로 합성하여 (1,4-디옥산 50ml에 혼합하고 50% 수산화나트륨수용액 10ml를 가하고 30분간 가열 환류 시켰다. 반응액을 냉각하여 물 100ml를 가한 후 클로로포름으로 2-3회 추출하여 얻은 유기층을 건조, 농축하여 갈색액체인 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 에틸아세테이트 : 메탄올 = 9 : 1)로 분리하여) 백색결정의 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 8.10g을 얻었다. (수율 : 82%)(m.p. : 125℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.13(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.49-7.48(m, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 4.77(s, 2H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.90-3.82(m, 1H), 3.74-3.63(m, 2H), 3.31-3.21(m, 1H), 2.63(br.s, 1H)
MS(m/e): 330(M++1, 1.6), 247(91), 173(100), 116(27), 57(32)
제조 실시예 4: 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제 1 단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제조 실시예 1에서 제조한 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 6.58g (0.02mol)을 피리딘 20ml에 혼합한 후 메탄술포닐클로리드 2.52g (0.022mol)을 서서히 적가하였다. 상온에서 5시간 교반한 후 반응액에 물100ml를 가하고 클로로포름으로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 벤젠으로 재결정하여 백색결정의 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 7.97g을 얻었다. (수율 : 98%)(m.p. : 78℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.58-7.47(m, 3H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.03-7.01(m, 2H), 4.47(dd, 2H, J = 22.8Hz, 14.7Hz), 4.32(p, 1H, J = 5.49Hz), 3.90-3.82(m, 2H), 3.75-3.61(m, 2H), 3.04(s, 3H)
MS(m/e): 407(M+, 0.1), 327(65), 325(78), 173(100), 57(26)
제 2 단계:
시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
질소기류 하에서 아세토니트릴 20ml에 4-(벤질옥시)페놀 3g (0.015mol)과 혼합한 후 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유(mineral oil)에 분산된 형태) 0.6g (0.015mol)을 반응시킨 후 상기 제 1단계에서 제조한 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 6.1g (0.015mol)을 가하고 24시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각한 후 물100ml를 가하고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 백색결정의 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄 (II-b-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 6.8g을 얻었다. (수율 : 89%)(m.p. : 118℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.60-7.23(m, 9H), 6.99-6.85(m, 4H), 6.78-6.72(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.55-4.30(m, 3H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.34-3.26(m, 1H)
MS(m/e): 510(M+, 20), 429(1.5), 172(36), 91(100), 82(8)
제 3 단계: 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
수소화 반응용기에 건조한 에틸아세테이트 20ml에 상기 제 2단계에서 제조한 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1) 5.1g (0.010mol)과 촉매량의 10% 팔라듐카본 (Pd(C)) 100mg을 혼합하여 수소화 반응기에 장치시킨 후 수소 가스를 주입하여 4시간 교반시켰다. 반응액을 여과하여 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 백색결정의 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 2.95g을 얻었다. (수율 : 70%)(m.p. : 143℃)
1H-NMR(DMSO-d6, TMS)δ(ppm): 8.99(br. s, 1H), 7.48-6.67(m, 10H), 4.37-4.21(m, 3H), 3.90-3.78(m, 1H), 3.62-3.50(m, 2H), 3.46-3.35(m, 1H)
MS(m/e): 420(M+, 12), 386(41), 305(11), 210(17), 149(43), 82(100)
제조 실시예 5: 4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제 1 단계: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제조 실시예 2에서 제조한 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 5.92g (0.02mol)을 피리딘 20ml에 혼합한 후 메탄술포닐클로리드 2.52g (0.022mol)을 사용하여 제조 실시예 4의 제 1단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 액상의 생성물을 칼럼크로마토그라피(용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 4)로 정제하여 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 6.88g을 얻었다. (수율 : 92%)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.50-7.44(m, 2H), 7.00-6.98(m, 2H), 6.92-6.82(m, 2H), 4.42-4.26(m, 3H), 3.91-3.76(m, 2H), 3.69-3.56(m, 2H), 3.01(s, 3H)
MS(m/e): 375(M++1, 2.4), 293(100), 141(84)
제 2 단계: 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
질소기류 하에서 아세토니트릴 20ml에 4-(벤질옥시)페놀 3g (0.015mol)과 혼합한 후 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유에 분산된 형태) 0.6g (0.015mol)을 반응시킨 후 상기 제 1단계에서 제조한 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 5.6g (0.015mol)을 가하여 제조 실시예 4의 제 2단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 백색결정의 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일 (1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 5.52g을 얻었다. (수율 : 77%)(m.p. : 114℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.56-7.25(m, 7H), 6.99-6.71(m, 8H), 4.99(s, 2H), 4.43-4.25(m, 3H), 3.94-3.86(m, 1H), 3.73-3.63(m, 2H), 3.29-3.20(m, 1H)
MS(m/e): 478(M+, 28), 372(5), 172(33), 141(31), 91(100)
제 3 단계: 4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
수소화 반응용기에 에틸알콜 20ml와 상기 제 2단계에서 제조한 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-이미다졸일)메탄(II-b-1) 4.78g (0.010mol)과 촉매량의 10% 팔라듐카본 (Pd(C)) 100mg을 혼합하여 제조 실시예 4의 제 3단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 반응액을 여과하여 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 에틸알콜 중에서 재결정하여 백색결정의 4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 2.64g을 얻었다. (수율 : 68%) (m.p. : 211℃)
1H-NMR(DMSO-d6, TMS)δ(ppm): 8.97(br.s, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.38-7.26(m, 1H), 7.14-7.01(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.69-6.63(m, 4H), 4.44(s, 2H), 4.39(m, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.66-3.50(m, 2H), 3.48-3.42(m, 1H)
MS(m/e): 388(M+, 32), 307(4), 141(73), 82(100)
제조 실시예 6: 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제 1 단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제조 실시예 3에서 제조한 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 6.60g (0.02mol)을 피리딘 20ml에 혼합한 후 메탄술포닐클로리드 2.52g (0.022mol)을 서서히 적가하였다. 제조실시예 4의 제 1단계와 동일한 방법으로 합성하여 생성되는 고상의 생성물을 벤젠으로 재결정하여 백색결정의 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 7.75g을 얻었다. (수율 : 95%)(m.p. : 100℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.23(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.55-7.46(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 4.87-4.4.73(m, 2H), 4.38-4.29(m, 1H), 3.99-3.86(m, 3H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.10(s, 3H)
MS(m/e): 408(M++1, 1.5), 372(0.9), 325(100), 173(94), 79(26), 57(42)
제 2 단계:
시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-트리아졸일)메탄(II-b-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
질소기류 하에서 아세토니트릴 20ml에 4-(벤질옥시)페놀 3g (0.015mol)과 혼합한 후 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유에 분산된 형태) 0.6g (0.015mol)을 반응시킨 후 상기 제 1단계에서 제조한 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 6.12g (0.015mol)을 가하여 제조실시예 4의 제 2단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 메틸알콜 중에서 재결정하여 백색결정의 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-트리아졸일)메탄(II-b-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 6.37g을 얻었다. (수율 : 83%)(m.p. : 126℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 8.20(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.59-7.54(m, 1H), 7.47-7.22(m, 7H), 6.92-6.74(m, 4H), 5.01(s, 2H), 4.88-4.70(m, 2H), 4.35(p, 1H, J = 5.5Hz), 3.95-3.86(m, 1H), 3.83-3.74(m, 2H), 3.53-3.44(m, 1H)
MS(m/e): 511(M+, 16), 429(6), 239(10), 173(26), 91(100), 82(2)
제 3 단계: 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
수소화 반응용기에 건조한 에틸아세테이트 20ml에 상기 제 2단계에서 제조한 시스-4-(벤질옥시페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일(1H-1-트리아졸일)메탄(II-b-1) 5.12g (0.010mol)과 촉매량의 10% 팔라듐카본 (Pd(C)) 100mg을 혼합하여 제조실시예 4의 제 3단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 반응액을 여과하여 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 백색결정의 4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-트리아졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페놀(II-b) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 2.74g을 얻었다. (수율 : 65%)(m.p. : 128℃)
1H-NMR(DMSO-d6, TMS)δ(ppm): 8.98(br.s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.66-7.65(m, 1H), 7.55-7.33(m, 2H), 6.78-6.65(m, 4H), 4.88-4.73(m, 2H), 4.39-4.28(m, 1H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.78-3.63(m, 3H)
MS(m/e): 421(M+, 12), 339(26), 173(45), 149(100), 121(34), 109(29)
제조 실시예 7:
시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제 1 단계: 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
질소기류 하에서 건조된 디메틸술폭시드 20ml에 1-(4-히드록시페닐)피페라진 2취산염으로 부터 공지된 방법(문헌[Chapman, D. R. 등, J. Heterocyclic Chem., 27, 2063 (1990)] 참고)에 의해 합성한 융점 172℃의 1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진[1H-NMR(DMSO-d6, TMS)δ(ppm): 8.89(br.s, 1H), 6.82-6.62(m, 4H), 3.59-3.49(m, 4H), 2.96-2.84(m, 4H), 2.01(s, 3H); MS(m/e): 220(M+, 53), 177(23), 148(100), 120(44), 56(59), 43(34)] 3.3g (0.015mol)과 혼합한 후 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유에 분산된 형태) 0.66g (0.0165mol)을 가하여 1시간 교반시킨 후 상기 제조 실시예 4의 제 1단계에서 제조한 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 6.1g (0.015 mol)을 가하고 60-80℃에서 24시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후 물100ml를 가하고 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제하여 백색결정의 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 6.7g을 얻었다. (수율 : 84%)(m.p. : 112℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.61-7.46(m, 3H), 7.29-7.23(m, 1H), 6.99-6.74(m, 6H), 4.55-4.29(m, 3H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.80-3.67(m, 4H), 3.65-3.57(m, 2H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.11-2.99(m, 4H), 2.14(s, 3H)
MS(m/e): 530(M+, 0.2), 172(15), 91(100), 81(6)
제 2 단계: 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
n-부탄올 30ml에 수산화칼륨 2.8g (0.05mol)과 상기 제 1단계에서 제조한 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1) 5.3g (0.01mol)을 가하고 24시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각한 후 물100ml를 가하고 클로로포름으로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하여 백색결정의 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 4.0g을 얻었다. (수율 : 82%)(m.p. : 156℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.59-7.45(m, 3H), 7.27-7.21(m, 1H), 6.98-6.73(m, 6H), 4.55-4.29(m, 3H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.79-3.66(m, 2H), 3.35-3.27(m, 1H), 3.03(s, 8H), 2.21(br.s, 1H)
MS(m/e): 488(M+, 4.3), 459(34), 173(49), 120(43), 82(70), 56(100)
제조 실시예 8: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
제 1 단계: 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
질소기류 하에서 건조된 디메틸술폭시드 20ml에 1-(4-히드록시페닐)피페라진 2취산염으로 부터 공지된 방법(문헌[Chapman, D. R. 등, J. Heterocyclic Chem., 27, 2063 (1990)] 참고)에 의해 합성한 융점 172℃의 1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진 3.3g (0.015mol)과 혼합한 후 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유에 분산된 형태) 0.66g (0.0165mol)을 가하여 1시간 교반시킨 후 상기 제조 실시예 5의 제 1 단계에서 제조한 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸메탄술포네이트(II-b-2) 5.61g (0.015mol)을 가하고 제조 실시예 7의 제 1단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 반응액을 냉각한 후 물100ml를 가하고 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 액상의 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제하여 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 6.28g을 얻었다. (수율 : 84%)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.59-7.45(m, 2H), 7.00-6.72(m, 8H), 4.47-4.29(m, 3H), 3.99-3.88(m, 1H), 3.80-3.58(m, 6H), 3.33-3.21(m, 1H), 3.10-2.98(m, 4H), 2.14(s, 3H)
MS(m/e): 498(M+, 23), 455(4), 439(100), 426(63), 173(25), 141(47), 82(52), 44(67)
제 2 단계: 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c)의 제조 [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)]
1,4-디옥산 30ml에 50% 수산화나트륨 수용액 2ml (0.05mol)와 상기 제 1단계에서 제조한 1-(4-{4-[시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페닐}피페라지노)-1-에타논(II-c-1) 4.98g (0.01mol)을 가하고 제조 실시예 7의 제 2단계와 동일한 방법으로 합성하였다. 용매를 제거한 다음 생성되는 고상의 생성물을 칼럼크로마토크라피(용리액 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하여 백색결정의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메틸-4-피페라지노페닐 에테르(II-c) [(2R, 4S) 또는 (2S, 4R)] 3.0g을 얻었다. (수율 : 66%)(m.p. : 140℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.49-7.41(m, 2H), 6.95-6.92(m, 2H), 6.87-6.79(m, 4H), 6.72-6.67(m, 2H), 4.38-4.22(m, 3H), 3.86(dd, 1H, J = 13.74Hz, 10.91Hz), 3.68-3.61(m, 2H), 3.21(dd, 1H, J = 15.88Hz, 11.33Hz), 2.99(s, 8H), 2.68(br.s, 1H)
MS(m/e): 456(M+, 23), 439(35), 427(100), 414(51), 375(7), 167(63), 141(64), 82(46), 56(53)
상기 제조 실시예 1 내지 8은 일반식 (II-a), (II-b), (II-c)를 포함하는 일반식 (II)의 알콜 또는 아민 화합물의 제조에 있어서 초기원료로 사용될 수 있는 2,4-디클로로아세토페논, 2,4-디플루오로아세토페논을 사용한 방법을 나타낸 것이다. 따라서 상기 제조 실시예 1 내지 8에 기재한 바와 같이 다양하게 치환된 아세토페논으로 부터 유사하게 실시하여 일반식 (II)의 알콜 또는 아민 화합물들을 제조할 수 있다. 상기 제조 실시예 1 내지 8에서 제조한 알콜 및 아민 화합물들의 분석결과를 표 1에 정리하였다. 표에서, 칼럼은 칼럼 크로마토그래피로 정제한 것을 의미한다.
제조 실시예 9: 2,2-디플루오로스티렌 (III-a)의 제조
제 1 단계: 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3)의 제조
건조된 용기에 질소기류를 통과시키며 마그네슘 5.1g (0.21mol)과 건조시킨 에테르 300ml를 가하고 브로모벤젠(III-a-4) 31.4g (0.2mol)을 서서히 적가하여 그리니아 시약을 제조하였다. -78℃로 냉각 하에 반응액에 에틸트리플루오로아세테이트 28.4g (0.2mol)를 적가하고 0.5-1 시간 교반하였다. 반응액을 얼음과 혼합하고 진한 염산으로 산성화하여 에테르로 2-3회 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하고 감압 증류하여 33 mmHg에서 64-65℃의 무색 유상의 생성물인 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3) 24.74g을 얻었다 (수율 71%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.52-7.12(m, 5H)
MS(m/e): 174(M+, 21), 105(100), 77(82), 69(54)
제 2 단계; 1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-2)의 제조
상기 제 1 단계에서 생성된 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3) 12.2g (0.07mol)을 메탄올 150ml과 혼합한 후 수소화붕소나트륨 1.32g (0.035mol)을 30 분에 걸쳐 적가하며 교반하였다. 반응액을 상온에서 1-2 시간 교반시킨 뒤 용매를 제거하고 에틸아세테이트를 가하고 물로 2-3회 세척하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 무색 액상의 생성물인 1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-2) 12.07g을 얻었다(수율 98%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.54-7.13(m, 5H), 4.87(q , 1H), 4.29(br. s, 1H)
MS(m/e): 176(M+, 39), 107(26), 79(91)
제 3 단계: 1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-1)의 제조
상기 제 2 단계에서 생성된 1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-2) 11.97g (0.068mol)과 티오닐클로리드 83g (0.7mol)을 건조시킨 톨루엔(100ml)과 혼합한 뒤 반응액을 12 시간 교반하며 가열시켰다. 반응액을 냉각하여 물로 세척한 후 얻은 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: n-헥산)로 정제하여 무색 액상의 화합물로 1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-1) 9.9g을 얻었다(수율 75%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.62-7.15(m, 5H), 5.10(q, 1H)
MS(m/e): 194(M+, 94), 125(100), 83(30), 44(81)
제 4 단계: 2,2-디플루오로스티렌(III-a)의 제조
상기 제 3 단계에서 생성된 1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸벤젠(III-a-1) 9.7g (0.05mol)을 건조시킨 테트라히드로푸란(THF) 50ml과 혼합한 뒤 활성화 아연(Zn) 3.27g (0.05mol)을 가하고 교반하면서 12 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각하여 생성된 염을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 제거시켜 얻은 유상의 생성물을 감압 증류하여 49 mmHg에서 58-59℃의 무색 유상의 생성물인 2,2-디플루오로스티렌(III-a) 6.09g을 얻었다(수율 87%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.45-7.10(m, 5H), 5.20(dd, 1H, J = 26Hz, 4Hz)
MS(m/e): 140(M+, 100), 120(26), 84(16), 44(32)
제조 실시예 10 내지 26
제조 실시예 9에서 사용된 4-브로모벤젠 대신에 상응하는 할로겐화물(III-a-4)을 사용하여 다양한 치환된 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3, 화합물 A 내지 Y)를 제조하였으며, 이를 표 2에 나타내었다.
이어서, 화합물 A 내지 Y 중에서 제조 실시예 10 내지 26에 대응하는 치환된 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3)을 원료로 하여 제조 실시예 9의 제 2, 제3, 제4단계에 기재한 바와 유사하게 실시하여 본 발명에 사용된 중간체(III-a-2) 및 (III-a-1), 및 불소화 비닐계 화합물 (III-a)을 각각 제조하였으며, 이들의 분석 결과를 표 3(중간체(III-a-2)), 표 4(중간체(III-a-1)) 및 표 5(불소화 비닐계 화합물(III-a))에 각각 나타내었다.
제조 실시예 27: 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌(III-b)의 제조
제 1 단계; 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌 (III-b)의 제조
질소기류하에서 건조된 테트라히드로후란(THF) 100ml과 트리페닐포스핀((C6H5)3P) 26.2g (0.1mol)을 플라스크에 가하고 반응온도를 10oC 이하로 유지시키며 디브로모디플루오로메탄(CF2Br2) 25.2g (0.12mol)을 적가하였다. 30분간 교반시킨 후 제조 실시예 9의 제 1 단계에서 합성한 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3) 8.71g (0.05mol)을 가하고 48시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하여 감압증류하여 얻은 유상의 생성물을 재증류하여 44mmHg에서 51~52oC 의 유분인 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌 (III-b) 6.97g을 얻었다. (무색 액상의 화합물, 수율 67%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.59-7.31(m, 5H)
MS(m/e): 208(M+, 48), 84(83), 43(100)
제조 실시예 28 내지 47
상기 제조 실시예 27은 일반식 (III-b)의 불소화 비닐계 화합물의 제조에 있어서 초기원료로 사용될 수 있는 다양한 할로겐화물(III-a-4) 가운데 4-브로모벤젠으로 부터 상기 제조 실시예 9의 제 1단계를 통하여 얻어지는 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤을 사용한 방법을 나타낸 것이다. 따라서 상기 제조 실시예 9의 제 1단계에서 합성한 치환된 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3) (화합물 A 내지 Y) 중에서 제조 실시예 28 내지 47에 대응하는 치환된 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(III-a-3)을 원료로 하여 상기 제조 실시예 27에 기재한 바와 같이 유사하게 실시하여 본 발명에 사용된 불소화비닐계 화합물 (III-b)을 제조하였으며, 최종 생성물의 분석 결과를 하기 표 6에 도시하였다.
실시예 1: (E&Z)-1-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]-1-플루오로-2-페닐-1-에텐의 제조
건조시킨 용기 중에 상기 제조 실시예 1에서 얻은 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 329mg (1mmol)을 아세토니트릴(10ml)과 혼합한 뒤 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유(mineral oil)에 분산된 형태) 44mg (1.1mmol)를 가하고 반응액을 30분간 교반시켰다. 이후에 상기 제조 실시예 9와 동일한 방법으로 2,2,2-트리플루오로아세토페논으로 부터 얻은 2,2-디플루오로스티렌(III-a) 140mg (1mmol)을 서서히 가하고 1-2 시간 교반시켰다. 반응액을 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 E체와 Z체의 혼합물(E-체 : Z-체 = 2 : 1)로서 무색 액상의 표제 화합물인 (E&Z)-1-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]-1-플루오로-2-페닐-1-에텐(화합물 1) 377mg을 얻었다(수율 84%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.59-6.86(m, 11H), 5.25(d, 1H, E) 4.67(d, 1H, Z), 4.52-4.25(m, 3H), 3.91-3.52(m, 4H)
MS(m/e): 448(M+, 51), 311(60), 275(45), 175(100), 109(87), 58(52)
19F-NMR(CDCl3, CFCl3)δ(ppm): -83.67(Z-체, J = 30.95Hz), -86.49(E-체, J = 6.97Hz)(d, 1F)
실시예 19: (E&Z)-1-{4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페녹시}-1,3,3,3-테트라플루오로-2-페닐-1-프로펜의 제조
건조시킨 용기 중에 상기 제조 실시예 1에서 얻은 시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메탄올(II-a) 329mg (1mmol) 아세토니트릴(10ml)과 혼합한 뒤 수소화나트륨(NaH, 60%, 광유에 분산된 형태) 44mg (1.1mmol)를 가하고 반응액을 30분간 교반시켰다. 이후에 상기 제조 실시예 27과 동일한 방법으로 2,2,2-트리플루오로아세토페논으로 부터 얻은 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌 208mg (1mmol)을 서서히 가하고 1-2 시간 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 E체와 Z체의 혼합물(Z-체 : E-체 = 2 : 1)로서 무색 액상의 표제 화합물인 (E&Z)-1-{4-[시스-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1-이미다졸일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]페녹시}-1,3,3,3-테트라플루오로-2-페닐-1-프로펜(화합물 19) 460mg을 얻었다(수율 89%).
1H-NMR(CDCl3, TMS)δ(ppm): 7.57-6.79(m, 11H), 4.54-4.27(m, 2H), 4.19-3.35(m, 5H)
MS(m/e): 516(M+, 35), 435(40), 172(100), 127(51), 84(64)
19F-NMR(CDCl3, CFCl3)δ(ppm): -57.60(Z-체, J = 23.90Hz), -57.92(E-체, J = 12.76Hz)(d, 3F), -78.37(E-체, J = 12.67Hz), -79.49(Z-체, J = 23.86Hz)(q, 1F)
실시예 2 내지 150
상기 제조 실시예 1 내지 8에서 제조한 일반식 (II-a), (II-b), (II-c)를 포함하는 일반식(II)의 알콜 또는 아민 화합물들과 상기 제조 실시예 9 내지 47에서 제조한 일반식 (III-a), (III-b)를 포함하는 일반식(III)의 불소화 비닐계 화합물들을 사용하여 표 4에 나타낸 본 발명의 화합물들의 구조에 각각 대응하는 알콜 및 아민 화합물과 불소화 비닐계 화합물을 선택하여 상기 실시예 1 또는 실시예 19에 기재한 바와 유사하게 실시하여 하기 표 7에 도시한 바와 같은 본 발명의 목적화합물들(화합물 2 내지 150)을 수득하였다.
시험예 1 : 항진균활성 시험
항진균제의 in vitro 활성검정은 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards)에서 제안한 방법이 기재된 문헌[National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1992, Reference methods for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Proposed standard M27-P. National Committee for clinical laboratory stanadards, Villanova, Pa.; 및 National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1995. Reference methods for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Tentative standard M27-T. National Committee for clinical laboratory stanadards, Villanova, Pa.]를 참고로하여 NCCLS 방법을 변형하여 다음과 같이 미세육즙 희석(microbroth dilution) 법으로 활성을 검정하였다.
본 발명의 항진균활성 검정시험에 공시된 진균류(시험균주) 및 약어는 표 8에 나타내었다. 배지는 새버래드 덱스트로즈 아가(Sabourad Dextrose Agar) (디스코(Difco)사 제품)를 사용하였고 희석액으로는 RPMI-1640 육즙(broth)(시그마 사(Sigma Co.) 제품)w/L-glutamine, wo/NaHCO3(0.165 M MOPS, pH 7.0)을 사용하였다.
새버래드 덱스트로즈 아가 배지에서 2차 계대 배양하여, 순수하고 발육이 왕성한 각 시험균 콜로니(colony) 2-3개를 면봉(cotton-swa)으로 긁어 멸균 생리식염수가 들어 있는 캡 튜브(cap tube)에 넣어 현탁시켰다. 맥파랜드(McFarland) 0.5 표준시료(대략 106CFU/ml에 해당함)와 탁도(turbidity)가 일치하도록 조정하였다. 이어서, 멸균된 RPMI-1640 액체배지로 500배 희석하여 2×103CFU/ml가 되게한다.
각각의 시험대상 항진균물질(본 발명 화합물 1 내지 150 및 비교 화합물인 플루코나졸(FCZ) 및 이트라코나졸(ICZ))을 적당한 용매에 녹여 4000 ㎍/ml의 원액을 제조하고 이를 RPMI-1640 액체배지를 이용하여 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.56, 0.78, 0.39, 0.20, 0.10 ㎍/ml이 되도록 연속적으로 2 배수 희석하였다.
각 농도별로 희석된 항진균물질 용액을 스테릴(sterile)-96 웰 플레이트(well plate)에 웰 당 0.1 ml씩 분주하고 다시 준비된 시험균액을 0.1 ml씩 추가로 분주하였다.
시험균의 접종이 끝난 플레이트에 덮개를 덮은 다음 35℃ 항온 배양기 (mold, 30℃)에 4-48 시간 배양후 MIC(최소저해농도, minimum inhibitory concentration)를 관찰한다. MIC는 시험물질을 넣지 않은 대조군이 함유된 웰과 시험물질이 함유된 웰에서의 시험균 성장을 육안으로 비교하여 균의 성장을 관찰할 수 없는 최소 농도를 MIC로 한다.
이상의 항진균활성 검정방법을 통하여 본 발명의 실시예의 화합물들에 대한 각각의 진균류에 대한 MIC 농도는 표 9와 같다. 표 9에서, 비교 화합물인 플루코나졸은 FCZ로, 이트라코나졸은 ICZ로 각각 나타내었다.
시험예 2: 독성 시험
현재까지 연구된 독성시험 결과, 본 발명의 화합물은 2,000mg/kg 용량으로 쥐에 경구 투여하였을 때 독성이 거의 없는 것으로 밝혀졌다. 또한 본 발명의 화합물은 간을 비롯한 장기의 기능에 어떠한 부작용도 나타내지 않는다.
<독성시험실시예>
독성시험실시예 1 : 급성독성시험
본 실험은 본 발명의 화합물에 대하여 경구 투여시 급성독성의 정도를 파악함으로써 일반약리 및 약효시험에서의 가용 약용량에 대한 정보를 제공하고 독성에 대한 기초자료를 도출함을 목적으로 실시하였다.
4주령의 특정병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스 15.8g~22.3g의 암컷 15마리와 18.7g~25.6g숫컷 15마리를 한국화학연구소 실험동물육종실에서 공급받아 5주령에 시험에 제공하였다. 체중 17.0g~22.3g의 암컷 15마리와 22.0g~27.7g의 숫컷 15마리를 온도 23±3℃, 습도 50±10%, 조명시간 12시간, 환기횟수 10~20회, 조도 150~300Lux의 동물실내에서 사육하였다. 마우스는 사용되기 전 6일 정도 순화시켰다. 실험동물용 사료(공급처 : 제일사료 주식회사, 대전광역시 대덕구 대화동 40-36)를 방사선(2.0 Mrad)멸균한 후 공급하였으며 자유 섭취시켰으며, 음료수는 자외선 살균기로 소독한 후 공급하였으며 자유 섭취시켰다.
본 발명의 화합물(실시예 26)을 용매 30% 디메틸술폭시드(DMSO)가 용해되어 있는 옥수수유(corn oil)에 용해시킨 후, 마우스 당 투여액량 10ml/kg의 조건으로 10mg/kg, 50mg/kg, 100mg/kg, 500mg/kg, 1,000mg/kg, 2,000mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다. 시료는 투여당일 1회 경구 투여하였으며 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사여부를 관찰하였다. 즉, 투여당일은 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 뒤에 그리고 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반증상의 변화와 사망동물의 유무를 관찰하였다. 또한, 투여 7일째 동물을 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부장기를 검사하였다. 또한, 투여 당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 각 동물의 체중감소 현상을 관찰하였다.
급성경구독성의 경우는 본 발명의 화합물 (실시예 26) 10mg/kg, 50mg/kg, 100mg/kg, 500mg/kg, 1,000mg/kg의 투여량 실험군에서는 7일 동안 암수 모두에서 치사동물이 관찰되지 않았다. 본 발명의 화합물의 LD50값은 숫컷 마우스의 경우 2,000mg/kg 이상, 암컷 마우스의 경우 2,000mg/kg 정도로 산출되었다. 이러한 독성시험결과는 본 발명의 화합물과 유사물질인 케토코나졸(ketoconazole)(LD50(마우스, 경구)=702mg/kg), 이트라코나졸(itraconazole)(LD50(마우스, 경구)=320mg/kg), 플루코나졸(fluconazole) 및 천연물 유래의 항진균제인 암포테리신 B(amphotericin B)((LD50(마우스, 정맥주사)=4mg/kg)) 등의 급성독성 값 보다도 매우 높은 수치로서 이들에 비해 매우 안전한 것으로 판단된다.
상기 약효 시험 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체들은 종래의 아졸계 항진균 화합물과는 달리 불소화 비닐기가 도입되어 새로운 구조를 나타내며, 제조공정이 간편하고 낮은 농도에서도 우수한 항진균활성을 나타내며 다양한 진균에 대한 항진균활성 범위(Spectrum)가 매우 넓다. 특히 인체에 갠디다증을 발병시키는 캔디다 알비칸(Candida albicans)을 비롯한 다양한 캔디다균에 대하여 높은 항진균활성을 나타낼 뿐만 아니라 토룰롭시스(Torulopsis), 크립토코커스(Cryptococcus), 아스페리질러스(Aspergillus), 트리코파이톤(Trichophyton) 등 여러 가지 진균에 대하여 고도의 항진균활성을 나타낸다. 뿐만 아니라 급성경구독성시험에서도 LD50이 2,000mg/kg 이상으로 독성이 매우 낮아 안전한 화합물임이 입증되었다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식 (I)의 불소화 비닐기가 치환된 아졸계 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 산소,(A) 또는(B)이고; R1및 R2는 불소 또는 염소이고; R3는 티오펜기, 나프탈렌기, 페닐기 또는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 메틸렌디옥시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐기이고, R4는 수소 또는 트리플루오로메틸기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 CH 또는 N이고; Y는 산소이고; R1및 R2는 불소 또는 염소이고; R3는 페닐기, 또는 염소, 불소 및 취소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐기인 화합물.
  3. 하기 일반식 (II)의 알콜 또는 아민 화합물을 하기 일반식 (III)의 불소화 비닐계 화합물과 염기 존재하에 반응시킴을 포함하는 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 불소화 비닐기가 치환된 아졸계 유도체 화합물의 제조 방법:
    상기식에서, X, Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 불소화 비닐기가 치환된 아졸계 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 항진균 효과량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항진균 조성물.
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