JPS58183674A - 置換ヒドロキシアルキル−アゾ−ル類、それらの製造方法および抗糸状菌剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な置換ヒドロキシアルキル−アゾール類
、それらの製造方法および抗糸状菌剤としての使用に関
する。

ある種のヒドロキシアルキルアゾリル誘導体、タトエＩ
ｄ、１．２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシ−３−（イミダゾルー１−イル）’　ロハンｉ　タ
ｉｌ：　１　＋　１−ビス（３−クロロフェニル）−１
−ヒドロキシ−２−（イミダゾルー１−イル）−エタン
および２−（４−ビフェニル）−２−ヒドロキシ−１−
フェニル−３−フェニル９− −３−（１、２、４−）リアゾル−１−イル）−プロパ
ンは、すぐれた抗糸状菌性を有することがすでに開示さ
れている（ドイツ国公開明細書第４６２３、１２９号お
よび同第２，８５１，０８６号参照）。

しかしながら、これらの化合物の作用は、とくに低い濃
度であるとき、常に完全に満足すべきものであるという
わけではない。

一般式 式中 Ｒ１はフェニル、−〇−フェニル、−Ｓ−フェニル、−
８Ｏ−フェニル、−ＳＯ，−フェニル、−ＣＨ，−フェ
ニル、−ＣＨ２−０−１０− フェニル、−ＣＨ２−８−フェニル、−ＣＨ２−８Ｏ−
フェニルまたは−ＣＨ２ＳＯ，−フェニルを表わし、そ
れらの各々は置換されていてもよく、 Ｒ２はアルキルを表わし、 Ｒｓけアルキルを表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わ１〜、Ｙｆｄハロゲン
、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノ
アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、置換さ
れていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいフェ
ニルアルキルまタハ置換されていてもよいフェニルアル
コキシを表わｌ／、そして ｍは０．１．２または３の数を表わす、の新規な置換ヒ
ドロキシアルキル−アゾール類およびそれらの酸付加塩
が、発見された。

式（Ｉｌの化合物は、不整炭素原子を有し、それゆえ２
種の異性体の形で生じうる。

さらに、式（１１の置換ヒドロキシアルキル−アゾール
類は、式 式中 ＲＩＸＲ２、Ｒ３、Ｙおよびｍは上に記載の意味を有す
る、 のオキシラン類を、式 式中 Ｘは上に記載の意味を有し、そして ｍは水素またはアルカリ金属を表わす、のアゾール類と
、希釈剤の存在において、適当ならば塩基の存在におい
て、反応させ、そして適当ならば、式 Ｒ”　、Ｒ”　、Ｘ、Ｙおよびｍは上に記載の意味を有
し、 Ｒ４は置換されていてもよいフェニルを表わし、そして ｎはＯまたは１の数を表わす、 の得られたヒドロキシアルキル−アゾール類ヲ、慣用法
において、既知の方法に従い、酸化することによって得
られる。

必要に応じて、式（■）の得られる化合物と酸との−１
３＝ 付加物を次いで形成する。

式（１）の新規な置換ヒドロキシアルキル−アゾール類
は、強力な抗糸条苗活性を有する。これに関して、本発
明による化合物は、驚ろくべきことには、先行技術から
知られており、かつ化学的に同様な化合物である、化合
物１，２−ビス−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシ−３−（イミダゾルー１−イル）−プロパンまたは
１，１−ビス（ａ−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ
−２−（イミダゾルー］−イル）−エタンおよび２−（
４−ビフェニリル）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−
３−（］　、２．４−トリアゾル−１−イル）−プロパ
ンよりも、とくに、すぐれた治療学的に有用な生体内活
性を示す。こうして、本発明による物質は、医薬を富農
にする。

さらに、新規な置換ヒドロキシアルキル−アゾール類は
、興味ある中間生成物である。こうして、１４− たとえば、一般式（１１の化合物は、慣用法より、ヒド
キシル基において対応するエーテルに転化することがで
きる。さらに、一般式（１１の化合物のアシルまたはカ
ルバモイル誘導体は、たとえば、アシルハライドまたは
カルバモイルクロライドと、原理的には既知の方法にお
いて、反応させることによシ得ることができる。

式（Ｉ）は、本発明による置換ヒドロキシアルキル−ア
ゾール類の一般定義を与える。

この式において、 Ｒ’は好４Ｌ＜けフェニル、−０−フェニル、−８−フ
ェニル、−８Ｏ−フェニル、−５Ｏ２−フェニル、−ｃ
Ｈ，−フェニル、−（：Ｈ，−０−フェニル、−Ｃ’Ｈ
２−８−フェニル、−ｃｒ■、−５ｏ−フェニルまたは
−ＣＨ。

−ＳＯ，−フェニルを表わ］−１それらの各々は同一ま
たは異なる置換基で一置換または１５− 二ｌ＃換されており、述べることができるフェニル１直
換基は好１１−＜はＹの意味を有し、Ｒ２は１〜４個の
炭素原子を有する直釦捷たは分枝鎖のアルキルを表わし
、 Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の
アルキルを表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙはハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
５〜７個の炭素原子を有する／クロアルキル、各々が１
〜４（１２１１の炭素原子を有するアルコキシおよびア
ルキルチオ、各々が１〜２個の炭素原子と１〜５個の同
一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素原子お
よび塩素原子、をもつハロゲノアルキルおよびハロゲノ
アルコキシおよびハロゲノアルキルチオを表わし、そし
て好マシくハフエニノペフエノキシ、フエ二１　ロー ルアルキルおよびフェニルアルコキシヲ表わし、前記基
においてアルキル部分およびアルコキシ部分は１〜２個
の炭素原子を有し、そして前記基の各々はハロゲンおよ
び１〜２個の炭素原子を有するアルキルで置換されてい
てもよく、そして ｍは好ましくは０．１．２または３の数を表わす。

式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、各記号が次の意味
を有するものである： Ｒ１はフェニル、−〇−フェニル、−Ｓ−フェニル、−
５Ｏ−フェニル、−８０２−フェニル、−ＣＨ，−フェ
ニル、−Ｃ’Ｈ，−０−フェニル、−ＣＨ２−８−フェ
ニル、−ＣＨ２−５Ｏ−フェニルまたは−ＣＨ，−８ｏ
、−フェニルを表わし、それらの各々は同一または異な
る置換基で一置換まだは二置換されて１７− おり、述べることができるフェニル置換基、Ｒ”はメチ
ルまたはエチルを表わし、 Ｒ４はメチルまたはエチルを表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙはフッ素、塩素、臭素、メチル、インプロピル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、メトキシ、メチルチオ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびト
リフルオロメチルチオを表わし、そしてフッ素、塩素ま
たはメチルで置換されていてもよい、フェノキシ、ベン
ジル、ベンジルオキシまたはフェニルを表わし、そして ｍは０，１．２または３の数を表わす。

また、本発明の好ましい化合物は、置換基Ｒ１１Ｒ２、
Ｒ３、ＸおよびＹｍがこれらの置換基について好ましい
としてすでに述づた意味を有する、式（１）の置換ヒド
ロキシアルキル−アゾール類と酸＝　１８− との付加生成物である。

付加物を生成し得る酸には好ましくはハロゲン化水素酸
、たとえば、塩化水素酸および臭化水素酸、殊に塩化水
素酸、リン酸、硝酸、−官能性及び二官能性カルボン酸
及びヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、
コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、
ソルビン酸及び乳酸並びにスルホン酸、例えばｐ−）ル
エンスルホン酸及びナフタレン−１，５−ジスルホン酸
が含まれる。

製造例に述べた化合物に加えて、次の式（Ｉ）の化合物
を個々に述べることができる（Ｘは９素原子およびＣＨ
基を表わす）： Ｒ’　　　　　Ｒ”　　　Ｒ”　　　　ＹｍＲ’　　　
　　Ｒ”　　　Ｒ”　　　　　Ｙｍ２１− ＲＩ　　　　Ｒ２Ｒｓ　　　　Ｙｒｒ＋２２− Ｒ１ｌ”　　　　　　　　Ｒ”　　　　　　　　　　　
　　ＹｍＩえＩ　　　　　Ｒ２Ｒ３ｙ、＋１ ＲＩ　　　　　Ｒ”　　　　Ｒ３Ｙｍ ２５− Ｒ’　　　　　　Ｒ”　　　　Ｒ”　　　　　　　Ｙｎ ２６− ＲＩ　　　　　　Ｒ２ＲＩｆ　　　　　　Ｙｍ牡−村−
Ｒ”Ｙ、、−− Ｒ’　　　　　Ｒ２Ｒ”　　　　Ｙｏ１２９− Ｒ’　　　　　　Ｒ”　　　Ｒ３Ｙｍ ３０− Ｒ’　　　　　Ｒ’　　　Ｒ”　　　　　　Ｙｍｌ：え
ば、２−（４１０ロフエニル）−２−（４−１０口フェ
ニルーｔｅｒｔ−ブチル）−ｔキシランおよび１，２．
４−）リアゾールを出発物質として使用するとき、本発
明による方法の道筋は次の反応式で表わすことができる
。

ＣＨ，ＣＨ。

１：、ｔＪｆ、２−（４−クロロフェニル）−４−（４
−クロロフェニルチオ）−３、３−シメｆルー１−（イ
ミダゾルー１−イル）−２−ブタノールおよび氷酢酸中
の過酸化水素を出発物質とｌ〜で使用すると、本発明の
酸化の道筋は次の反応式で表わすことができる。

ＣＨ，ＣＨ。

ＣＨＢ　ＣＨｔ 式（ＩＴ’）は、本発明による方法を実施するために出
発物質として使用するオキシラン類の一般定義を与える
。この式において、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ”　ＸＹおよび指
標ｍは、好ましくは、式（Ｉ）の本発明の詳細な説明に
関連して、これらの基および指標ｍについて好ましいと
してすでに述べた意味を有する。

式（Ｉｌ）のオキシラン類は、まだ知られていない。

　３３− しかしながら、それらは、一般に知られた方法において
、式 式中 Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ”　、Ｙおよびｍは上に定義したとお
りである、 のケトン類を、 α）式 ％式％（） のジメチルオキソスルホニウムメチリトド、希釈剤の存
在下ｔで、反応させるか、あるいはβ）式 ％式％（） のトリメチルスルホニウムメチルサルフェートと、３４
− 不活性溶媒および塩基の存在下に、反応させる、ことに
よって得ることができる。

式（ＩＩ）のオキシラン類の製造において出発物質とし
て必要とする弐■のケトン類の一部分は既知であり〔た
とえば、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９８
１　。

４２００ページ以降、Ｚｈ、　Ｏｒｇ、　Ｋｈｉｍ、　
ｐ（１９７３）、５４４−４６　　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ
、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ１９７２．７．２７５６
−５９およびＺｈ　Ｏｒｇ。

Ｋｈｉｍ、１２　（１９７６）９６７−６９参照〕、あ
るいはそれらは原理的に既知の方法によって製造できる
。

変法Ｃｒｔ）において必要とする式凹のジメチルオキソ
スルホニウムメチリドは、既知である［Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　８７１３６３−１３６４（１９６５
）参照〕。上の反応において、トリメチルオキソスルホ
ニウムイオダイドを水素化ナトリウムまたはナトリウム
アミドと希釈剤の存在下に反応させることによって、そ
れをその場で生成することによって、新らしく製造され
た状態でそれを使用する。

変法（βにおいて必要とする弐帥のトリメチルスルホニ
ウムメチル−サルフェートは、同様に既知である［：Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　８．３９７（１９７７）参照
〕。上の反応において、それはジメチルサルファイドを
ジメチルサルフェートと反応させることによりその場で
製造することにより新らしく製造した状態で同様に使用
する。

式（Ｉｌｌのオキシラン類の製造の変法ｉ）において、
ジメチルスルホキシドは好ましい希釈剤テアル。

前述の変法灯）において、反応温度は比較的広い範囲内
で変化させることができる。一般に、反応は２０℃〜８
０℃の温度において実施する。

変法灯）に従う式（ｎ）のオキシラン類の製造法および
この合成において得られる反応混合物の処理は、慣用法
に従って実施するＣ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ。

８７　１３６３−１３６４（１９６５）参照〕。

式（Ｍｌのオキシラン類の製造の変法（Ａにおいて、不
活性有機溶媒は好ましくはアセトニトリルである。

変法（ロ）において使用する塩基は、強い無機または有
機の塩基である。ナトリウムメチラートは好ましい。

前述の変法（ロ）において、反応温度はある範囲内で変
化させることができる。一般に、反応は０℃〜６０℃の
温度、好ましくは室温において実施する。

変法（βに従う式（ＩＴ）のオキシラン類の製造法、お
よびこの合成において得られた反応生成物の処理は、慣
用法に従って実施する［）（ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ８
．３９７（１９７７）参照〕。

式（Ｉｎのオキシラン類は、必要に応じて単離せずに、
本発明に従う方法において直接さらに反応さ３７　− せることができる。

式Ｉ）は、本発明の方法において出発物質としさらに使
用するアゾール類の一般的定義を与える。

この式において、Ｘは好ましくはこれらの置換基につい
て本発明の定義においてすでに述べた意味を有する。Ｍ
は好ましくは水素、ナトリウムまたはカリウムを表わす
。

式（Ｉａ　）は、本発明に従って可能な酸化を実施する
出発物質として使用する化合物を定義する。

式（Ｉａ）の化合物は、本発明の物質である。

本発明の酸化は、慣用の無機または有機の酸化剤との反
応によシ実施する。これらの好ましい例は、有機の過酸
、たとえば、過酢酸、Ｉ）＝）口過安息香酸および１η
−クロロ過安息香酸、無機の過酸、たとえば、過ヨウ素
酸、およびさらに氷酢酸まだはメタノール中の過酸化水
素、過マンガン、　酸カリウムおよびクロム酸である。

３８− 反応条件下に不活性である有機溶媒は、本発明による方
法に適当な希釈剤である。これらの好ましい例は、アル
コール類、たとえば、エタノール、メトキシエタノール
またはプロパツール；ケトン類、たとえば、ブタン−２
−オン；ニトリル類、たとえば、アセトニトリル；エス
テル類、タトえば、酢酸エチル；エーテル類、たとえば
、ジオキサン；芳香族炭化水素類、たとえば、ベンゼン
およびトルエン；またはアミド類、たとえば、ジメチル
ホルムアミドである。

すべての慣用の使用可能な無機および有機の塩基類は、
本発明による反応に適当な塩基である。

これらの好寸しい例は、アルカリ金属酸塩類、たとえば
、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム；アルカリ金属水
酸化物類、たとえば、水酸化す）　ＩＪウム；アルカリ
金属アルコラード類、たとえば、ナトリウムメチラート
、ナトリウムエチラート、カリウムメチラートおよびカ
リウムエチラート；アルカリ金属水素化物類、たとえば
、水素化ナトリウムおよび低級第三アルキルアミン類、
シクロアルキルアミン類およびアラルキルアミン類、た
とえば、とくに、トリエチルアミン類。

本発明の方法の実施において、反応温度は比較的広い範
囲内で変化させることができる。一般に、反応は０〜２
００℃、好ましくは６０〜１５０℃の温度において実施
する。

本発明の方法の実施において、式（１）のオキシランの
１モル当りに、１〜２モルの式（Ｅｌ）のアゾールおよ
び、適当ならば、１〜２モルの塩基を使用することが好
ましい。最終生成物は、一般に慣用法で単離する。

本発明の酸化の実施において、反応温度は比較的広い範
囲内で変化させることができる。一般に、反応は約−５
０〜１００℃、好ましくは一３０〜８０℃において実施
する。

本発明の酸化の実施において、式（Ｉａ）の本発明の化
合物の１モル当り、約１〜５モルの酸化剤を使用する。

１モルの酸化剤、たとえば、塩化メチレン中のｍ−クロ
ロ過安息香酸または無水酢酸中の過酸化水素を一３０〜
＋３０℃の温度において使用するとき、−ＳＯ基をもつ
式（ＩＩの本発明の化合物が優先的に形成する。過剰量
の酸化剤およびより高い温度（１０〜８０℃）を使用す
るとき、−ＳＯ，基をもつ式（Ｉ）の本発明の化合物が
優先的に形成する。酸化生成物を慣用法で単離する。

式（■）の化合物の酸付加塩は、普通の環生成法による
簡単な方法によって、例えば式（１）の化合物を適当な
不活性溶媒に溶解し、酸例えば塩化水素酸を加えて得る
ことができ、そして既知の方法、例えば濾過によって単
離することができ、必要に応じて不活性有機溶媒で洗浄
して精製することかで４１− きる。

本発明に従って用いることができる式（１）の化合物及
びその酸付加塩は抗菌作用、殊に強い抗糸状菌作用を示
す。これらのものけ、特に皮膚糸状菌（ｄｅｒ＋ｎｏｔ
ｏｐｈｙｔｅｓ　）及び分芽菌（ｂ　Ｉａ　ｓ　ｔｏｍ
ｙｃｅｓ　）並びに二相菌（ｂｉｐｈａｓｅ）に対して
、例えばカンジダ属例えば鵞ロ４Ｎカンジダ菌（（’ａ
ｎｄｉｄａ　ａｌｂｉ−ｃａｎｓ）、表皮ＩＮ属（［ｐ
ｉｄｅｒｍｏｒｐｈｙｔｏｎ）例えば有毛表皮菌（Ｅｐ
ｉｄｅｒｍｏｒｐｈｔｏｎ　　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、
アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）例えば黒
色Ｒ菌りロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇａｒ
）　　及び烟邑麹菌ケムカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
　　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、８癖菌属（’ｌ’ｒｉｃｈ
ｏｐｈｔｏｎ）例えば毛唐白癖菌（Ｔｒｉｃｈｎｐｈｙ
ｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、小胞子菌属
（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）例えば猫小胞子菌（Ｍｉｃ
ｒｏｓｐｏｒｏｎ　　ｆｅｌｉｕｍ）及びトルロプシス
属（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）例えばトルロプシスゲラブ
ラタ４２− （Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）に対して
広い抗糸状菌活性を有する。これらの微生物の表示は、
駆除しうる細菌を限定するものでなく、単なる例示にす
ぎない。

人間の医薬における適用分野について挙げつる例は次の
通りである：毛癒白癖菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙ−ｔｏｎ
　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および白１菌属（Ｔ
ｒｉｃｂｏｐｈｙｔｏｎ）の他の種、小胞子菌属（Ｍｉ
−ｃｒｏｓｐｏｒｏｎ　）の種、有毛表皮菌（Ｅｐｉｄ
ｅｒｍｏ−ｐｈｙｔｏｎ　　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、分
芽菌属（ｂｌａｓｔｏ−ｍｙｃｅｓ）および二相菌（ｂ
ｉｐｈａｓｅ　　ｆｕｒ＋ｇｉ）ならびにカビによって
起こされる皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通り
である：すべでの皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症、
特に前述の病原菌によって引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１イ１社またはそれ以上の本発明における活
性化合物を含有するか、成因は１種またはそれ以上の本
発明における化合物からなる製薬学的組成物、並びに該
組成物の製造方法が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的組成物
が含まれる。投与単位形態とは組成物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、懸濁液及
びアンプル剤であり、その活性化合物の含有量が個々の
投薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投
薬単位は例えば１．２．３または４倍の個々の投薬量、
或いは投薬量のＡ、ＩＡまたは騙を含むことができる。

個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物量
及び通常１日当りの投薬−袖の全部、ｈ、　ｎまたは桶
に相当する活性化合物量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補助
剤であることを理解されたい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
丸剤、粒剤、生薬溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟膏
、ゲル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレーを挙
げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えハ殿粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
シリカ、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、ｃｄ
）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリ
ウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン、（ｆ）再吸
収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿
潤剤、例えばセチ４５− ルアルコール及ヒグリセリンモノステアレート、（ｈｌ
吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト、並ヒニ潤滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム及び固体のポリエチレングリコール、
或いは（ａ）〜（ｉ）に示した化合物の混合物と共に活
性化合物の１種または複数種を含ませることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
たって放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。

また活性化合物の１椋または複数種を場合によっては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマ、　イクロカプ
セル状につくることができる。

４６− 生薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性捷たは非水溶液賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高教エステ
ル（例えばＣ１６−脂肪酸によるＣｌ４−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟貴、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチＬ／　７　／　ＩＪコール
、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸
化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば水、エチルアルコールへイ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベン
ジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ
ール、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油、特に綿実油、落花性油、トウモロコシ胚芽油
、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリ
セリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコール並ヒにソルビタンの脂肪酸
エステル、またはこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

ｌｓ膚液には、活性化合物の１種または複数種に加えて
、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチ
ルアルコールもしくはプロピレンクリコール、懸濁剤、
例えばエトキシル化されたインステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタ
ンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の組成物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性な化合物は好オしくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重ｔ％の濃度で存在すべきである。

４９− また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
秤または複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のために医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１種
またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれる
。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好゛ましくけ非経口的
及び殊に静脈内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の−’５０
− 成果を得るために、本発明における活性化合物の１種ま
たは腹数種を場合によっては数回に分けて２４時間当り
合計約１０〜３００　ｑ／Ｖｙ体重、好ましくは５０〜
２００ｑ／Ｋｒ体重の楡を投与することが有利であるこ
とがわかった。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があシ、
殊にそのことは処置を受ける患者の種類及び体重、調製
物の性質及び薬剤の投与方法、並びに投与する時期また
は間隔に依存する。かくして成る場合には、活性化合物
の上記の最少投薬量より少ない量を用いて十分であシ、
一方他の場合には、活性化合物の上記量の上限を超えな
ければならない。活性化合物の必要とする殊に最適投薬
量及び投与方法は当該分野に精通せる者にとってはその
専門知識によって容易に決定することができる。

製造実施例 実施例Ｉ ＣＨｓ　　ｃＨｔ ４０ｍ１のｎ−プロパツール中の３０　ｇ（０，０９３
５モル）の２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ク
ロロフェニル−ｔｅｒｔ−ブチル）−オキシランを、（
ｉ　Ｑ　ｍｌのｎ−プロパツール中の７．７ｇ（０，１
０８モル）のイミダゾリル−ナトリウムの溶液に還流温
度において滴下する。反応混合物を還流下にさらに４８
時間かきまぜ、そして冷却し、水を加え、この混合物を
塩化メチレンで抽出する。

有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥シフ、真空濃縮する
。

油状残留物をジイソプロピルエーテルでかきまぜる。形
成した結晶質沈殿を吸引済過し、乾燥する。

１２．７ｇ（理論値の３５％）の２．４−ビス（４−ク
ロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（イミタソル
ー１−イル）−ブタン−２−オール、融点１７４℃、が
得られる。

２７０−のアセトニトリル中の５９．２９（０，４７モ
ル）のジメチルサルフェートおよび３２ｇ（０，５１７
モル）のジメチルサルファイドの溶液を、室温において
５日間かきまぜる。次いア８０調ｌのアセトニトリル中
の８１．５１０．２６５５モル）の４−１０ロフェニル
−（４−クロロフェニル−ｔｅｒｔ−ブチル）−ケトン
の溶液を、２０〜２５℃において滴下し、はぼ２時間に
わたって、２８、７　ｆｌ　（０，５３モル）のナトリ
ウムメチラートを同じ温度において加える。合計の反応
混合物を５３− １２時間かきまぜ、その後真空濃縮する。残留物を２０
０ｄの酢酸エチルと１５０ｄの水との混合物とともに一
夜かきまぜる。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮した。７２．６．９（理論値の８５．２％
）の粗製２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロ
ロフェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル）−オキシランが得ら
れ、この化合物を直接さらに反応させる。

ＣＨ。

１２０ｄのトルエン中の８５ｇ（０，４６６モル）（７
）４−クロロフェニルイソプロピルケトン、３１．３９
　（０，５６モル）の水酸化カリウムおよび５ｇの臭化
テトラブチルアンモニウムを還流温度に加熱し、そして
６０ｗ１１のトルエン中の７５　ｇ（０，４６６モル）
の４−クロロベンジルクロライドの溶液を５４− 滴下ｒる。反応混合物を還流下にさらに１２時間かきま
ぜ、冷却し、水洗し、そして有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空濃縮する。８１．５　ｇＣ埋ｍ（＋ｔの６
０％）の４−クロロフェニル４−クロロフェニル−ｔｅ
ｒｔ−ブチルケトン、屈折率ｎ賃＝１．５７１１、が得
られる。

実施例２ Ｃ’Ｈ，ＣＨ。

４Ｑｓｕのｎ−プロパツール中の３０ｇ（０，０９３モ
ル）の２−〔４−クロロフェニル）−２−［２−（ｐ−
クロロフェノキシ）−プロア’　−２−１ル〕−オキシ
ランの溶液を、６０ｄのｎ−プロパツール中の７．６　
ｊ９　（０，１０７モル）の１．２．４−トリアゾリル
−ナトリウムの溶液に、室温において滴下する。反応混
合物を還流温度にさらに４８時間かきまぜ、冷却し、水
を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。油状残留物
をカラムクロマトグラフィーにより精製する。６．７ｇ
（理論値の１８．４１の３−（４−クロロフェノキシ）
−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１
，２，４−トリアゾリル−１−イル）−ブタン−２−オ
ールが得られる。これを２０ＴＲ１の飽和塩化水素／エ
ーテル溶液とともに室温においてかきまぜる。分離する
沈殿を吸引濾過し、少量のエーテルですすぎ、４０℃で
真空乾燥する。６．５９（理論値の８９％、使用する塩
基に関して）の３−（４−クロロフェノキシ’）−２−
（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１，２，
４−トリアゾル−１−イル）−ブタン−２−オール塩酸
塩、融点１３５℃、が得られる。

２７０ｄのアセトニトリル中の５９．２ｇ（ｏ、４７モ
ル）の硫酸ジメチルおよび３２．ｉｉ’（０，５ｉ７−
ｖ−ル）の硫化ジメチルの溶液を、５日間室温において
かきまぜる。次いで８Ｑｓ＋ｊのアセトニトリル中の８
７ｇの４−クロロフェニル２−（ｐ−クロロフェノキシ
）−プロプ−２−イルケトンの溶液を、２０〜２５℃に
おいてほぼ２時間かけて滴下する。

２８、７９　（０，５３モル）のナトリウムメチラート
を同じ温度で導入し、そしてこの混合物をさらに１２時
間かきまぜ、次いで濃縮する。有機相を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空濃縮する。

４９ｇ（理論値の７６チ）の粗製２−（４−クロ５７− ロフエニル）−２−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）−
プロプ−２−イル〕−オキシランが得られ、そしてこの
化合物を直接さらに反応させる。

ＣＨ３ ４００調ｌのトルエン中の５２ｇ（０，３９８２モル）
のｐ−クロロフェノールおよび５５．１９　（０，３９
８２モル）の炭酸カリウムを、水分離器内で２時間加熱
還流させる。この混合物を４０℃に冷却し、そして１７
０＊ｊのトルエン中の２−プロモープロプ−２−１ル４
−クロロフェニルケトンの溶液全滴下する。この反応混
合物を１００℃でさらに５時間かきまぜ、次いで冷却し
、水を加え、有機相を分離する。これを希水酸化ナトリ
ウム溶液および水で洗浄し、濃縮する。８７ｇ（理論値
の８５％）□　（７）ｆｆｌｊｌ！！４−クロロフェニ
ル２−（ｐ−１０ロフエ５８− ノギシ）−プロプ−２−イルケトンが得られ、この化合
物を直接さらに反応させる。

ＣＨ。

ｌ　ｒｓｌの臭化水素／氷酢酸を２００　ｍｌのクロロ
ホルム中の６５．５　Ｆ　（０，３６モル）の４−クロ
ロフェニルインプロピルケトンへ加え、次いで５７．５
ｇ（０，３６モル）の臭素を３０℃において滴下する。

この混合物をさらに３０分間室温においてかきまぜ、そ
の後真空濃縮する。８６．６９　（理論値の９２係）の
粗製２−プロモープロプ−２−イル４−クロロフェニル
ケトンが得られ、この化合物をさらに直接反応させる。

次の一般式 ％式％ の化合物が、対応する方法において、本発明の方法に従
い得られる。

使用実施例 下記の化合物を以下の実施例において比較用物質として
用いだ： ＣＨ２ ＣＨ。

６３一 実施例Ａ 実験の説明： 平均ＦＩＸＩＯ’細菌／　ｍｌ基質の細菌接種物を用い
る一連の希釈試験において、生体外試験を行った。培養
媒質はａ）皮ふ糸状菌及びカビに対して：サブロー・ミ
リュー・デプリュ−（３ａｂｏｕｒａｎｄ’ｓｍｉ　Ｉ
　ｉｅｕ　ｄ’ｅｐｒｅｕｖｅ）そしてｈ）酵母菌に対
して：肉エキス／グルコース肉汁でもった。

培養温度は２０℃であり、培養期間は酵母菌の場合には
２４〜９６時間、そして皮ふ糸状菌及びカビの場合には
９６時間であった。

この試験において、とくに実施例］、２．３．４．５．
６．８．９、ＩＯ２１１，１２，１４，１５，１６，１
８，１９，２０，２１，２２，２３，２５，２６，２８
，２９および３５の化合物は当該分野において既知の化
合物（３）、（Ｂ）および（Ｃ）よりも良好な抗糸状菌
作用を示１−．た。

６４− Φ　ｃｏ　　ｃｏ　　ｏ　　ω　ω　ω　■　寸　■　
■　−■　■　ゆ−ＨＦ−Ｉ　ｗ＠　ｖ　ＨＨ 外 〜寸の口ωｏＯ−へのの口■■の 一−１−Ｉ　Ｐ−Ｉ　Ｐ−１−へへへへへへへへｎ実施
例Ｂ マウスのカンジダ症の生体内における抗糸軟菌症活性（
経１ｍ） 実験の説明： ５ＰＦ−Ｃ’Ｆ、タイプのマウスに、生理学的塩化す）
　ＩＪウム溶液に懸濁させた対数的に増殖するカンジダ
細胞１〜２Ｘ１０’　を静脈内に感染させた。

動物を各々の場合に、ｌ１ｉＩＮ製物２５〜１００■／
Ｑ体重で感染の１時間前及び感染の７時間後に経口的に
処置した。

結果： 未処置動物は感染の３〜６日後に死亡した。感染の６日
後の生存率は未処置対照動物の場合には約５係であった
。

この試験において、例えば本発明による化合物：１．４
．８．９．１１．１７．１８．２６．２７．２８．２９
．３０．３１．３２．３３．３４および３５は当６６− ６５− 該分野において公知の化合物である（３）、ＣＢ）およ
びＣ）よりも良好な活性を示した。

記号の説明： ＋＋十十＋＝極めて良好な作用＝感染の６日後の生存９
０チ。

十＋＋＋　　＝良好な作用＝感染の６日後の生存８゜チ
。

＋＋＋＝作用＝感染の６日後の生存６０％。

十＋＝弱い作用；感染の６日後の生存４０％。

＋　　　＝作用のこん跡＝感染の６日後の生存４０％よ
り小。

ｎ、ａ、　　＝作用々ｊ、。

６７一 表Ｂ マウスのカンジダ症の生体内における抗糸状菌活性 活性化合物　　　　　　　　作　用 （Ａ）（既知）　　　　　　　　＋ （Ｂ）（既知）　　　　　　　　　ｎ、　ａ。

（Ｃ）（既知）　　　　　　　　　　ｎ、　ａ。

化合物の製造実施例番号 １　　　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋４　　　
　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋＋＋８　　　　　　
　　　　　　　　＋＋＋＋＋＋＋＋９　　　　　　　　
　　　　＋＋＋＋＋＋＋１　　　　　　　　　　　　　
　　＋＋＋＋２８７　　　　　　　　　　　　　　＋十
＋ｌ　８＋＋＋十＋ ２６　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋２７　　
　　　　　　　　　＋＋＋＋ ２８　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋２９　　
　　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋３　Ｑ　　　　　
　　　　　　＋＋＋＋３１　　　　　　　　　　　　　
　　＋＋＋３２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
＋＋＋＋３３　　　　　　　　　　　＋＋＋ ３４　　　　　　　　　　　＋＋＋ ３５　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋＋＋２ ８製物 １〕溶液： 式（Ｉｌによる活性化合物　　　　　　　　　　１０ｇ
アルコール、純粋（９６％）３ｏｏ、１フイノプロビル
ミリステート　　　　　　　５２６ｇ３６ｇ ２）クリーム： 式（１）による活性化合物　　　　　　　　　　１１７
／ｌ／ラセル（Ａｒ１ａｃｅ１）６゜（ソルビタンモノ
ステアレート）　　　　　　　　２０．１７ソルピタン
モノステアレート）　　　　　　　　　１５ｇのエステ
ル混合物）　　　　　　　　　　　３０！９ルアルコー
ルの混合物）　　　　　　　　　　１００Ｉｌエンタノ
ール（Ｅｎｔ　ａｎｏ　ｌ　）　Ｇ（２−オクチル−ド
デカノール）　　　　　１３５ｇベンジルアルコール　
　　　　　　　　　　１０ｇ水、脱イオンしたもの　　
　　　　　　　６８０ｇ１０００、ｊｉｒ 特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト ７０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中 Ｒ１はフェニル、−〇−フェニル、−Ｓ−フェニル、−
   ５Ｏ−フェニル、−８０２−フェニル、−ＣＨ２−フェ
   ニル、−ＣＨ２−０−フェニル、−ＣＨ，−８−フェニ
   ル、−ＣＨ２−８゜−７にｋ　４　タｉｆ：　　ＣＨ２
   ５Ｏ２−フェニルを表わし、それらの各々は置換されて
   いてもよく、 Ｒ２はアルキルを表わし、 Ｒ３はアルキルを表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙはハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ
   、アルキルチオ、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキ
   シ、ハロゲノアルキルチオ、置換されていてもよいフエ
   ニ／へ置換されていてもよいフェノキシ、置換されてい
   てもよいフェニルアルキルまたは置換されていてもよい
   フェニルアルキシヲ表わし、そして ｍは０．１．２または３の数を表わす、ノ置換ヒドロキ
   シアルキルーアゾール類。 ２、　Ｒ１はフェニル、−〇−フェニル、−８−フェニ
   ル、−８Ｏ−フェニル、−５Ｏ２−フェニル、−ＣＨ，
   −フェニル、−ＣＨ，−０−フェニル、−ＣＨ，−８−
   フェニル、−ＣＨ，−８Ｏ−フェニルまたは−ＣＨ，−
   ８ｏ、−フェニルを表わし、それらの各々は同一または
   異なる置換基で一置換または二置換されており、述べる
   ことができるフェニル置換基は好ましくはＹの意味を有
   し、 Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の
   アルキルを表わし、 Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の
   アルキルを表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙはハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
   ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、各々が１
   〜４個の炭素原子を有するアルコキ７およびアルキルチ
   オ、３− 各々が１〜２個の炭素原子と１〜５個の同一または異な
   るハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子
   、をもつ・・ロゲノアルキルおよびハロゲノアルコキシ
   およびハロゲノアルキルチオを表わし、Ｙはさラニフェ
   ニル、フェノキシ、フェニルアルキルおよびフェニルア
   ルコキシを表わし、前記基においてアルキル部分および
   アルコキシ部分は１〜２個の炭素原子を有し、そして前
   記基の各々はハロゲンおよび１〜２個の炭素原子を有す
   るアルキルで置換されていてもよく、そして ｍは０、■、２または３の数を表わす、特許請求の範囲
   第１項記載の一般式（１）の置換ヒドロキシアルキル−
   アゾール類。 ３、Ｒ′はフェニル、−〇−フェニル、−Ｓ−フェニル
   、−８Ｏ−フェニル、−５Ｏ２−フ４− エニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ，−０−フェニル
   、−ＣＨｌ−Ｓ−フェニル、−ＣＨ。 −８ｏ−７ｘニルまたは−ＣＨ，−８ｏ、　−７エニル
   を表わし、それらの各々は同一またはＲ２けメチルまた
   はエチルを表わし、 Ｒａはメチルまたはエチルを表わし、 Ｘは窒素原子またはＣＨ基を表わし、 Ｙはフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、ｔｅ
   ｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、メトキシ、メチルチオ
   、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびト
   リフルオロメチルチオを表わし、またＸはフッ素、塩素
   もしくはメチルで置換されていてもよい、フェノキシ、
   ベンジル、ベンジルオキシまたはフェニルを表わし、そ
   して ｍはＯ，］、２または３の数を表わす、５− 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の置換ヒドロ
   キシアルキル−アゾール類。 ４、一般式 式中 Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｙおよびｍは上に記載の意味
   を有する、 のオキシラン類。 ５．２．４−ビス（４−クロロフェニル）−３，３−ジ
   メチル−１−（イミダゾルー１−イル）−ブタン−２−
   オール。 ６．３−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−クロロ
   フェニル）−３−メチル−１−（］。 ２．４−）リアゾル−１−イル）−ブタン−２−□　オ
   ール。 ６一 ７．２−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロフ
   ェニル−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　−フチル）−、ｔキシラン。 ８．２−（４−クロロフェニル）−２−［２−（ｐ−ク
   ロロフェノキシ）−フロブー２−イル〕−オキシラン。 ９、一般式 式中 Ｒ’　、　Ｒ２、Ｒ’　、Ｙおよびｍは上に記載の意味
   を有する、 のオキシラン類を、式 式中 Ｘは上に記載の意味を有し、そして ｍは水素またはアルカリ金属を表わす、のアゾール類と
   、希釈剤の存在において、適当ならば塩基の存在におい
   て、反応させ、そして適当ならば、式 Ｒ２、Ｒ３、ＸＸＹおよびｍは上に記載の意味を有し、 Ｒ４は置換されていてもよいフェニルヲ表わし、そして ｎはＯまたは１の数を表わす、 の得られたヒドロキシアルキル−アゾール類を、既知の
   方法に従い慣用法で、酸化することを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の置換ヒドロキシアルキ
   ル−アゾール類の製造方法。 １０、特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の置換
   ヒドロキシアルキル−アゾールを含有することを特徴と
   する薬物。