HU186677B - Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives - Google Patents

Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186677B
HU186677B HU831141A HU114183A HU186677B HU 186677 B HU186677 B HU 186677B HU 831141 A HU831141 A HU 831141A HU 114183 A HU114183 A HU 114183A HU 186677 B HU186677 B HU 186677B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
acid
compounds
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU831141A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Ludwig Elbe
Karl H Buechel
Klaus Schaller
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU186677B publication Critical patent/HU186677B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű hidroxi-alkil-imidazo-triazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, a képletben
R1 jelentése halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal és/vagy rövidszénláncú alkiícsoporttal szubsztituált fenoxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport-, halogénfenil-tio-csoport vagy halogén-fenoxi-metilcsoport,
R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
X jelentése nitrogénatom vagy =CH-csoport,
Y jelentése halogénatom m értéke 0 vagy 1.
A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy valamely (II) általános képletű oxiránt - a képletben R1, R2, R3, Y és m jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű azol-származékkal - a képletben X jelentése a fenti és M jelentése hidrogénatom, vagy egy alkálifématom — valamely hígítószer és adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatnak, és kívánt esetben egy savval savaddíciós sót képeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező antimikotikus hatással rendelkeznek és gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. z
(Γ í
N-ö ( | )
Χ=η /
Μ — N \=N
III )
-1186 677
A találmány tárgya eljárás új (í) általános képletű szubsztituált hidroxi-alkil-imidazol- és -triazol-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására.
E vegyületek antimikotikus hatással rendelkeznek.
Ismeretes, hogy bizonyos hidroxi-alkil-azolil-származékok, mint például az l,2-bisz(4-klór-fenil)-2-hidroxi-3(imidazol-l-il)-propán vagy az 1 ,l-bisz(3-klór-fenil)-l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán és továbbá a 2-(4-bifeniIil)-2hidroxi-l-fenil-3-(l,2,4-triazol-l-il)-propán kedvező antimikotikus tulajdonságokat mutatnak (lásd a 26 23 129 és a 28 51 086 számú NSZK-beli közrebocsátás! iratot).
A találmány szerinti új (I) általános képletű hidroxialkil-azol-származékok ugyancsak antimikotikus hatást mutatnak; a képletben
R1 jelentése halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal és/vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenoxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzil-csoport, halogénfenil-tio-csoport vagy halogén-fenoxi-metilcsoport,
R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
X jelentése nitrogénatom vagy =CH-csoport,
Y jelentése halogénatom, m érteke 0 vagy 1.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatommal rendelkeznek és ezért optikai izomerek formájában fordulhatnak elő.
Az (1) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű oxiránt — a képletben R1, R2, R3, Y és m jelentése a fenti valamely (III) általános képletű azol-származékkal — a képletben X jelentése a fenti és M jelentése hidrogénatom, vagy egy alkálifématom — valamely hígítószer és adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatunk.
Az (I) általános képletű hidroxialkil-azol-származékok intenzív antimokotikus tulajdonságot mutatnak: a találmány szerinti vegyületek kedvezőbb, gyógyászatilag jobban hasznosítható in vívó hatást mutatnak, mint a technika állásából ismert, l,2-bisz(4-klór-fenil)-2-hidroxi3-(imidazol-l-il)-propán vagy az 1,l-bisz(3-klór-feni!)l-hidroxi-2-(imidazol-l-il)-etán és a 2-(4-bifenilil)-2hidroxi-l-fenil-3-(l,2,4-triazol-l-il)-propán, amely vegyületek kémiailag közelállóak. Ily módon a találmány szerinti vegyületek a gyógyászati gyakorlatot gazdagítják.
Ezen túlmenően a találmány szerinti hidroxi-alkilazol-származékok hasznos közbenső termékek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a hidroxiesoporton reagáltatva éterré alakíthatjuk át; ezen túlmenően például savhalogenidekkel, vagy karbamoilkloridokkal ismert módon karbamoil- vagy savszármazékokká alakíthatók.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R1 jelentése egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált fenil-, -0-fenil, Sfeni], benzil- vagy fenoxi-metilcsoport,
R2 jelentése metil-, vagy etilcsoport,
R3 jelentése metil-, vagy etilcsoport,
X jelentése nitrogénatom vagy -CH-csoport,
Y jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, m értéke 9 vagy 1.
Az (í) általános képletű vegyületeket célszerűen savaddíciós só formájában állíthatjuk elő.
Az addíciós sók képzéséhez felhasználható savak közül említhetjük meg a hidrogén-halogénsavakat, mint például a sósavat, hidrogén-bromidot, célszerűen a sósavat, továbbá a foszforsavat, salétromsavat az egy- és kétértékű karbonsavakat, hidroxi-karbonsavakat, mint például az ecetsavat, maleinsavat, borkősavat, borostyánkősavat, fumársavat, citromsavat, szalicilsavat, szorbinsavat, tejsavat, továbbá a szulfonsavakat, mint például a p-toluolszulfonsavat és az 1,5-naftalin-diszulfonsavat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a példákban ismertetett vegyületeken túlmenően a táblázatban fel-
tüntetett vegyületeket állíthatjuk elő.
I. általáni os képletű vegyületek
R1 R2 R3 Ym
(a) képletű csoport CH3 ch3 2-Cl
(b) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(c) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(d) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(d) képletű csoport ch3 ch3 3-C1
(c) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(c) képletű csoport ch3 ch3 2,4-Cl2
(a) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(c) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(a) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Clí
(c) képletű csoport ch3 ch3 2-C1
(d) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(e) képletű csoport ch3 ch3 4—Cl
(e) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(e) képletű csoport CII3 ch3 2-C1
(e) képletű csoport ch3 ch3 4-F
(d) képletű csoport ch3 CH, 4—F
(d) képletű csoport ch3 ch3 4—Cl
(c) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(d) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(e) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(d) képletű csoport ch3 ch3 2,4-Cl2
(b) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(b) képletű csoport ch3 ch3 4-C1
(h) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(i) képletű csoport ch3 ch3 2-C1
(j) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(k) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(k) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(1) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(j) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(h) kcpletű csoport ch3 ch3 2,4-Cl2
(j) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(h) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(j) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(k) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(1) képletű csoport ch3 ch3 4-a
(1) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(1) képletű csoport ch3 ch3 4-F
(k) kcpletű csoport CH, ch3 4-F
(k) képletű csoport ch3 ch3 4—Cl
(j) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(k) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(1) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(k) képletű csoport ch3 ch3 2,4-Cl2
(i) képletű csoport ch3 ch3 2,4-Cl2
-2186 677
R1 R2 R3 Ym
(i) képletű csoport CII3 ch3 4-C1
(m)képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(n) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(o) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(p) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(p) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(r) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(o) képletű csoport ch3 ch3 2,4-Clj
(m) képletű csoport cii3 ch3 2,4-Clí
(o) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Ck
(m) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(o) képletű csoport CH, ch3 2—Cl
(p) képletű csoport ch3 ch3 2-C1
(r) képletű csoport ch3 ch3 4—Cl
(r) képletű csoport ch3 ch3 2,4~CI2
(r) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(r) képletű csoport ch3 ch3 4-F
(p) képletű csoport ch3 ch3 4-F
(p) képletű csoport ch3 ch3 4—Cl
(o) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(p) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(r) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(p) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(n) képletű csoport ch3 ch3 2,4-Cl2
(r) képletű csoport ch3 ch3 4-C1
(s) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(t) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(u) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(v) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(v) képletű csoport cii3 ch3 3—Cl.
(z) képletű csoport ch3 ch3 3—Cl
(u) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(s) képletű csoport ch3 ch3 2,4-Cl2
(n) képletű csoport ch3 ch3 3,4-Cl2
(s) képletű csoport ch3 ch3 3,4- Cl2
(z) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl.
(v) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(z) képletű csoport ch3 ch3 4—Cl
(z) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(z) képletű csoport ch3 ch3 2—Cl
(z) képletű csoport ch3 ch3 4-F
(v) képletű csoport ch3 ch3 4-F
(v) képletű csoport ch3 ch3 4—Cl
(u) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(v) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(z) képletű csoport ch3 ch3 2-F
(v) képletű csoport ch3 ch3 2,4-Cl2
(t) képletű csoport ch3 ch3 2,4—Cl2
(t) képletű csoport ch3 ch3 4-C1
Abban az esetben, ha kiindulási anyagként 2-(4-klórfenil)-2-[(4-kiór-fenil)-terc-butil]-oxiránt és 1,2,4-triazolt alkalmazunk, a reakció lefutását az A reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott oxlránokat a (II) általános képlettel jellemezhetjük. A képletben R1, R2, R3, m és Y jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
E vegyületeket újak, azonban ismert módon állíthatók elő, olymódon, hogy valamely (IV) általános képlett! ketont, a képletben R1, R2, R3, Y és m jelentése a fentiekben megadott,
a) az (V) képletíí dimetil-szulfoxónium-metiliddel reagáltatunk egy hígítószer jelenlétében, vagy
3) a (VI) képletíí trimetil-szulfónium-metilszulfáttal reagáltatunk közömbös szerves oldószer és egy bázis jelenlétében.
A (II) általános képletű oxiránok előállításához szükséges (IV) általános képletű ketonok részben ismertek [ld pl. J. Am. Chem. Soc. 1981, 4200 ff; Zh. Org. Khim. (1973), 544-46; Bull. Soc. Chiin. Francé 1972, 7, 2756-59 és Zh. Org. Khim. 12, (1976) 967-69] illetőleg ismert módon állíthatók elő.
Az a) eljáráshoz használt (V) képletű dimetil-szulfoxónium-metilid ismert vegyület [ld. J. Am. Chem. Soc. 87, 1363—1364 (1965)]. E vegyületet frissen előállított állapotban használják fel, úgyhogy in situ trimetilszulfoxónium-jodidot nátrium-hidriddel, illetőleg nátrium-amiddal reagáltatnak, valamely hígítószer jelenlétében.
A (3) eljáráshoz használt VI képletű trimetil-szulfónium-metilszulfát szintén ismert [ld. Heterocycles 8, 397 (1977)]. E vegyületet szintén közvetlenül az előállítás után használjuk fel; e vegyület dimetil-szulfid, és dimetii-szulfát in situ reakciójával állítható elő.
Az a) eljárásnál hígítószerként dimetil-szulfoxidot használunk.
Az a) eljárás hőmérsékletét szélesebb tartományban változtathatjuk; általában 80-120 °C között dolgozunk. A (II) általános képletű vegyületek a) eljárás szerinti előállításánál és a reakcióelegy feldolgozásánál ismert módon járunk el [ld. J. Am. Chem. Soc. 87, 1363—1364 (1965)].
A (II) általános képletű oxiránszármazékoknak a β) eljárás szerinti előállításánál közömbös oldószerként acetonitril jön elsősorban számításba.
A β) eljárásnál bázisként erős szervetlen vagy szerves bázisokat használunk, előnyösen nátrium-metilátot alkalmazunk. A β) eljárásnál a reakció hőmérsékletét szélesebb tartományban változtathatjuk; általában 0 és 60 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A (II) általános képletű oxirán-származékok 0) eljárás szerinti előállításánál a keletkező reakcióelegy feldolgozását szokásos módon végezzük [ld. Heterocycles 8, 397 (1977)].
A (11) általános képletű vegyületeket elkülönítés nélkül közvetlenül továbbreagáltathatjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott azolokat a (III) általános képlettel ábrázolhatjuk. A képletben X jelentése a fentiekben ismertetett jelentéssel azonos. M előnyösen hidrogénatom, nátrium- vagy káliumatom.
A találmány szerinti eljárásnál hígítószerként közömbös szerves oldószereket használhatunk; ezek közül említjük meg az alkoholokat, mint például az etanolt, metoxietanolt, vagy propánok, a ketonokat, mint például a 2-butanont; a nitrileket, mint például az acetonitrilt; az észtereket, így például az etilacetátot, az étereket, mint például a dioxánt; az aromás szénhidrogéneket, mint például a benzolt vagy toluolt; vagy az amidokat, mint például a dimetil-formamidot.
A találmány szerinti eljárásnál bázisként bármely szervetlen vagy szerves bázis figyelembe jöhet: ezek közül említjük meg az alkáli-karbonátokat, mint pl. a nátrium- vagy kálium-karbonátot; az alkáli-hidroxidokat, mint pl. a nátrium-hidroxidot, az alkáli-alkoholátokat, mint pl. a nátrium-vágy kálium-metilátot, vagy -etilátot, az alkáli-hidrideket, mint például a nátrium-hidridet;
-3186 677 továbbá a rövidszénláncú tercier alkil-aminökat, a cikloalkil-aminokat, aralkilaminokat, előnyösen a trimetilamint.
A reakció hőmérséklete széles tartományban változtatható, általában 0 és 200 °C között, célszerűen 60 és 150 C közötti hőmérsékleten dolgozunk,
A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (II) általános képletű oxiránra, 1-2 mól (III) általános képletű azolvegyületet és adott esetben 1—2 mól bázist alkalmazunk; a végtermékek elkülönítése általában ismert módon történik.
Az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá alakíthatjuk át ismert módon; például valamely (I) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben oldunk és az oldathoz savat, például sósavat adunk. A képződött sót ismert módon, például szűréssel különítjük el és adott esetben a kapott anyagot közömbös szerves oldószerrel mosva, tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek savaddíciós sói antimikrobiális, elsősorban antimikotikus hatást mutatnak; e vegyületek széles hatásspektrummal rendelkeznek, különösen Dermatophyták és sarjadzó gombák, továbbá a kétfázisú gombák így pl. a Candidafélék ellen, mint amilyen a Candida-albicans, az Epidermophyton-félék, így az Epidermophyton floccosum, az Aspergillus-félék, így az Aspergillus niger és Aspergillus fumigatus, a Trichophyton-félék, így a Trichophyton mentagrophytes, a Microsporon-félék, így a Microsporon felineum és a Torulopsis-félék, így a Torulopsis glabrata ellen alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények a humán gyógyászatban alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket, például alkalmazhatjuk Trichophyton mentagrophytes és Trichophyton-félék, Mikrosporon-félék, Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombák és kétfázisú gombák valamint penészgombák által előidézett dermatomykosis eseteiben.
Az állatgyógyászatban a fent felsorolt esetekben szintén alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények.
A találmány tárgyához tartozik a gyógyászati készítmények előállítása is: ezek nem toxikus, közömbös, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokat és egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyászati készítményeket előállíthatjuk dózisegységek alakjában is; ez azt jelenti, hogy a tabletta, drazsé, kapszula, pilula, kúp vagy ampulla a hatóanyag egyszeri dózisát, ennek törtrészét vagy többszörösét tartalmazza. A dózisegységek tartalmazhatják így pl. az egyszeri dózis 1-, 2-, 3- vagy négyszeresét vagy az egyszeri dózis felét, harmadát, vagy negyedét. A dózísegység azt a mennyiségű hatóanyagot tartalmazza, amely egy alkalommal beadható, és amely általában a napi dózis negyedének, harmadának, felének felel meg vagy a napi dózissal egyenlő.
Nem toxikus, közömbös, gyógyászatilag megfelelő segédanyagokon szilárd, fél-szilárd vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagot, segédanyagokat értünk. Az előnyös készítmények közül említjük meg a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pilulákat, granulátumokat, kúpokat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, kenőcsöket, pasztákat, zseléket, krémeket, oldatokat, púdereket, aerosolokat.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák és granulátu4 mok a hatóanyag mellett a) a szokásos töltőanyagokat vagy hígítóanyagokat, mint pl. keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glükózt, mannitot vagy kovasavat, b) kötőanyagokat, pl. karboximetil-cellulózt, alginátot, zselatint, polivinilpirrolidont, c) nedvesség-megkötőanyagot, pl. glicerint, d) szétesést elősegítő anyagot, így pl. agaragart, kalcium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, e) az oldást késleltető anyagot, így pl. paraffint,
f) az abszorpciót elősegítő anyagot, így pl. kvaterner ammónium-vegyületeket, g) nedvesítőszereket, így pl. cetilalkoholt, glicerinmonosztearátot, h) abszorpciósszert, így pl. kaolint, vagy bentonitot, i) csúsztatószert, így pl. ralkumot, kalciumot, vagy magnézium-sztearátot, szilárd polietilénglikolokat, vagy pedig az a-i) pontok alatt felsorolt anyagok elegyét tartalmazzák.
A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pilulákat, granulátumokat szokásos bcvonóanyagokkal láthatjuk el, a készítményt oly módon is összeállíthatjuk, hogy az a hatóanyagot a szervezet egy meghatározott részén, adott esetben késleltetve adja le, ahol is beágyazó anyagként pl. egy polimér-anyagot vagy viaszt használunk.
A hatóanyagot adott esetben egy vagy több, fent megadott hordozóanyaggal együtt mikrokapszula formájában is elkészíthetjük.
A kúpokat a hatóanyagok és a szokásos vízoldható vagy vízben nem oldható segédanyagok segítségével készítjük el, így pl. polietilénglikollal, zsírokkal, mint pl. kakaóvajjal, továbbá hosszabb szénláncú észterekkel, így pl. legalább 14 szénatomos zsírsavalkoholoknak legalább 16 szénatomos zsírsavakkal készült észtereivel, továbbá e vegyületek elegyével.
A kenőcsök, paszták, krémek és zselék a hatóanyag mellett a szokásos hordozóanyagot tartalmazhatják, így pl. állati vagy növényi zsírokat, viaszokat, paraffinokat, keményítőt, tragantot, ceílulózszármazékokat.polietilénglikolt, szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot, vagy cinkoxídot, továbbá a vegyületek elegyét.
A porok és aerosolok a hatóanyag mellett a szokásos hordozóanyagot tartalmazhatják, így tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot, poliamidporokat, vagy ezen anyagok elegyét. Az aerosoí készítmények a szokásos hatóanyagokat, így pl. klór-fluor-szénhidrogéneket tartalmazhatnak.
Az oldatok és az emulziók a hatóanyag mellett a szokásos segédanyagokat, így oldószereket, oldásközvetítő anyagokat és emulgeátorokat tartalmazhatnak, így pl. vizet, etilalkoholt, izopropilaikoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzilalkoholt, benzil-benzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, elsősorban gyapotolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsiraolajat, olívaolajat, ricinusolajat, szezámolajat, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilénglikolokat, zsírsav-észtereket vagy e vegyületek elegyét.
A parenterális célra szánt oldatokat vagy emulziókat steril és a vérrel izotóniás alakban állíthatjuk elő.
A szuszpenziók a hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagot, így híg folyékony higitószereket, pl. vizet, etilalkoholt, propílén-glikolt, szuszpendálószereket, pl. etoxilezett izosztearilalkoholt, polioxietilénszorbítot vagy szorbitánésztert, mikrokristályos cellulózt, aluminiummetahidroxidot, bentonitot, agar-agart, tragantot, továbbá e vegyületek elegyét tartalmazzák.
Az említett készítmények tartalmazhatnak színezőszereket, konzerválószereket, továbbá íz- és illatjavító
186 677 anyagokat, pl. borsmentaolajat, eukaliptuszolajat, édesítőszereket, pl. szacharint.
A gyógyászati készítmények 0,1—99,5, előnyösen 0,5-95 súly % hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyag mel- 5 lett egyéb gyógyászati anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti készítmények előállítása ismert módon, a hatóanyagnak és a vivőanyagoknak az elkeverésével történik. A találmány szerinti készítmények a humángyógyászatban és az állatgyógyászatban a beteg-10 ségek megelőzésére ill. a betegségek gyógyítására használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, célszerűen parenteráli- 15 san, elsősorban intravénásán adhatjuk be.
Általában a humán és az állatgyógyászatban előnyös ha a találmány szerinti hatóanyagot 10—300, 50—200 mg/kg testsúly-dózisban adjuk be 24 óránként; adott esetben a kívánt hatást a dózis megfelelő elosztásával 20 érjük el.
A fent megadott dózisértéktől el lehet térni a testsúlytól, a megbetegedés fajtájától, a gyógyászati készítmény féleségétől, a beadás időtartamától illetőleg időközeitől függően. Bizonyos esetekben eredményes lehet, 25 hogy ha a fenti dózisérték alatti mennyiséget adjuk be, más esetekben a fent megadott dózisértéket túl kell lépni. Az optimális dózisértékét, az alkalmazás módját a szakember állapítja meg.
Előállítási példák
1. példa (1) képletű vegyület előállítása
7,7 g (0,108 mól) imidazol-nátriumnak 60 ml n-propanollal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával, forralás közben 30 g (0,0935 mól) 2-(4-klór-fenil)2-(4-klór-fenil-terc-butil)-oxirán-nak 40 ml n-propanolos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszat kevertetjük, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumba betöményítjük. Az olajos maradékot diizopropil-éterrel kevertetjük. A keletkező kristályos csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Ily módon 12,7 g (35 %) 2,4-bisz(4-klórfenil)-3,3-dimetil-l-(imidazol-l-il)-2-butanolt kapunk. Op.:174°C.
Kiindulási anyag előállítása (51) kcpletű vegyület előállítása
59,2 g (0,47 mól) dimetil-szulfátnak és 32 g (0,517 mól) dimetií-szulfidnak 270 ml acetonitrillel készült oldatát 5 napig szobahőmérsékleten kevertetjük; mintegy 2 óra alatt az oldathoz ezután 20—25 °C hőmérsék- θθ létén 81,5 g (0,2655 mól) (4-klór-fenil)-(4-klór-fenilterc-butil)-ketonnak 80 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük. Ugyanazon a hőmérsékleten az elegyhez
28,7 g (0,53 mól) nátrium-metilátot adunk. Ezután a reakcióelegyet 12 óra hosszat kevertetjük, majd ezután 65 vákuumban betöményítjük. A maradékot 200 ml etilacetát és 150 ml víz elegyével egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük. 72,6 g (85,2%) nyers 2-(4-klór-fenil)-2-(4-klór-fenil-terc-butil)-oxiránt kapunk, amit közvetlenül továbbreagáltathatunk.
(52) képletű vegyület előállítása g (0,466 mól) (4-klór-fenil)-izopropil-keton, 31,3 g (0,56 nió!) kálium-hidroxid és 5 g tetrabutíl-ammónium-bromidnak 120 ml toluolial készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az elegyhez 75 g (0,466 mól) 4-klór-benzilkloridnak 60 ml toluolial készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt kevertetjük, lehűlj ük, vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 81,5 g (60%) (4-klór-fenil)(4-klór-fenil-terc-butil)-ketont kapunk, ηθ0: 1,5711.
2. példa
A (2) képletű vegyület előállítása g (0,093 mól) 2-(4-klór-fenil)-2-[2-(p-klór-fenoxi)prop-2-ilj-oxiránnak 40 ml n-propanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 7,6 g (0,107 mól) 1,2,4-triazol-nátriumnak 60 ml n-propanollal készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumba betöményítjük. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 6,7 g (18,4%) 3-(4-klórfenoxi)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-1-(1,2,4-triazol-l-il)-2-butanolt kapunk. A kapott anyagot szobahőmérsékleten 2C ml telített sósav/éter oldattal keverjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, kevés éterrel mossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 6,5 g (89%)
3-(4-klór-fenoxi)-2-(4-klór-fenil-)-3-metil-l-(l,2,4-triazoll-;l)-2-butanol-hidrokloridot kapunk. Op.; 135 °C.
Kiindulási vegyületek előállítása (53) képletű vegyület előállítása
59,2 g (0,47 mól) dimetil-szulfát és 32 g (0,557 mól) dimetil-szulfidnak 270 ml acetonitrillel készült oldatát 5 napig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 órán belül 20-25 °C hőmérsékleten 87 g (4-klór-fenil)-(2-(pklór-fenoxi)-prop-2-il]-ketonnak 80 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 28,7 g (0,53 mól) nátrium-metilátot adunk az elegyhez, ezt 12 óra hosszat kevertetjük, majd betöményítjük. A maradékot 200 ml etilacetát és 150 ml víz eiegyével egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Ilymódon 49 g (76%) nyers 2-(4-klór-fenil)-2-[2-(p-klór-fenoxi)-prop-2-il]-oxiránt kapunk, amit közvetlenül továbbreagáltatunk.
-5186 677 (54) képletű vegyület előállítása g (0,3982 mól) p-klór-fenolt és 55 g (0,3982 mól) kálium-karbonátot 400 ml toluollal elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával és vízelválasztó feltét alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet 40 °C-ra lehűtjük, majd (2-bróm-prop-2-il)-(4klór-fenil)-keton 170 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten kevertetjük, ezt követően lehűtjük, vizet adunk hozzá, majd a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. Ily módon 87 g (85 %-os hozam) nyers (4-klór-fenil)-[2-(pklór-fenoxi)-prop-2-il]-ketont kapunk, amit közvetlenül továbbreagáltatunk.
(55) képletű vegyület előállítása
65,5 g (0,36 mól) (4-klór-fenil)-izopropil-ketont 200 ml kloroformban oldunk, majd ehhez 1 ml hidrogénbromid jégecetes oldatát adjuk; ezután 30 °C hőmérsékleten 57,5 g (0,36 mól) brómot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percig, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban betöményítjük, 86,6 (92%) nyers (2-brómprop-2-il)-(4-klór-fenil)-ketont kapunk, amit közvetlenül továbbreagáltatunk.
A fentiekben leírtak szerint állíthatjuk elő a táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
Példa szám R1 R2 R3 X Ym Olvadáspont (°C)
3 (u) képletű csoport ch3 ch3 CH 4—Cl 138
4 (o) képletű csoport ch3 ch3 N 4—Cl 137
5 (u) képletű csoport ch3 ch3 N 4-C1 109
6 benzil- csoport -ch3 ch3 N 4-F 120
7 benzil- csoport ch3 ch3 CH 4-F 118-120
8 (o) képletű csoport ch3 ch3 CH 4-F 165-167
9 (o) képletű csoport ch3 ch3 N 4-F 124
10 (m) képletű csoport ch3 ch3 CH 4-C1 126
11 (ni) képletű csoport ch3 ch3 N 4-C1 112
12 (r) képletű csoport ch3 ch3 CH 4-F 93
13 (m) képletű csoport ch3 ch3 CH 164-65
14 (j) képletű csoport ch3 ch3 N 4-C1 74-76
15 (m) képletű csoport ch3 ch3 N 102-04
16 (j) képletű csoport ch3 ch3 CH 4-C1 94
17 (e) képletű csoport ch3 ch3 CH 4—Cl 80-82
Példa- szám R1 R2 R3 X Ym Olvadáspont (°C)
18 (e) képletű csoport CH3 ch3 N 4—Cl 96-98
19 (d) képletű csoport ch3 ch3 N 4-C1 114-16
20 (d) képletű csoport ch3 ch3 CH 4-C1 194
21 2-metil-4- klór-fenoxi- csoport ch3 ch3 N 4—Cl 117
22 fenoxi- csoport ch3 ch3 N 4-C1 82
23 fenoxi- csoport ch3 Cll3 CH 4—Cl 188
24 p-metil-fenil- csoport ch3 ch3 N 4—Cl 62
25 p-metil-fenil- csoport ch3 ch3 CH 4—Cl 106
26 (x) képletű csoport c2hs ch3 N 4—Cl 104-06
27 (c) képletű csoport c2h5 ch3 N 4-C1 182-84 (HC1)
28 (m) képletű csoport ch3 ch3 N 4-F 118
29 (c) képletű csoport ch3 ch3 N 4-F 82
30 (a) képletű csoport ch3 ch3 N 4-F 78
31 (c) képletű csoport ch3 ch3 CH 4-F 154
32 (a) képletű csoport ch3 ch3 CH 4-F 178
33 (m) képletű csoport ch3 ch3 CH 4-F 50
34 (a) képletű csoport c2h5 ch3 N 4-F 114
35 (c) képletű csoport c2h5 ch3 N 4-F 66
Hatástani példák
A hatás vizsgálatánál összehasonlító anyagként (A), (B) és (C) képletű ismert vegyületeket alkalmaztunk.
A. példa
Antimikotikus in vitro hatás vizsgálata Kísérleti körülmények
Az in vitro vizsgálatokhoz hígítási sorozatot készítünk; 5X104 csiraszám/ml inokulummal végezzük az ellenőrzést. Táptalajként az alábbiakat használjuk:
a) Dermatophyta és sarjadzó gombákhoz Sabourand-fclc táptalajt,
b) élesztőkhöz húskivonat-szőlőcukor/bouillon.
°C hőmérsékleten végezzük a tenyésztést; a tenyésztés ideje 24—96 óra élesztők esetében, 96 óra dermatophyta és sarjadzó gombák esetében.
A találmány szerinti, 1., 2., 3., 4. és 5. példában
186 677 ismertetett vegyületek kedvezőbb antimikotikus hatást mutatnak, mint a technika állásából ismert (A), (B) és (C) képletű vegyületek.
A. táblázat f Antimikotikus in vitro hatás
MHK-értékek γ/ml konc. táptalajban
Hatóanyag Tricho- phyton mentagr. Micor- sporum canis Candida- Torulop-
albi- cans sis glabrata
(A) (ismert) 32 64 16 32
(B) (ismert) 16 32 16 16
(C) (ismert) <1 16 >64 —
B. táblázat
Antimikotikus in vivő hatás (orális) vizsgálata egerekkel
Hatóanyag Hatás
(A) (ismert) +
(B) (ismert) k.W.
(C) (ismert) k.W.
Találmány szerinti vegyületek példa száma
1 +++
4 -M—h+4·
Találmány szerinti vegyületek példa száma
C. példa
Készítmények előállítása
1 <1 8 4 <1
2 <1 16 16 8
3 4 16 4 16
4 <1 16 <1 4
5 <1 <1 16 4
B. példa
Antimikotikus in vivő hatás (orális) vizsgálata egerekkel Kísérleti körülmények:
SPF-CF, típusú egereket intravénásán 1-2 10ó logaritmikusán növekvő mennyiségű Candida-sejtekkel fertőzünk; a Candida-sejteket fiziológiás konyhasó-oldatba szuszpendáljuk. A kezelés előtt 1 órával, majd a fertőzést követően 2 órával az állatokat 25-100 mg/testsúíy-kg dózisú készítménnyel orálisan kezeljük.
Eredmény:
A kezeletlen állatok a fertőzést követő 3-6 nap után elpusztulnak. A túlélést a fertőzést követő 6. napon ellenőrizzük; a kezeletlen kontroll állatoknál a túlélés mintegy 5%. Az 1. és 4. példák szerinti vegyületek kedvezőbb hatást mutattak, mint a technika állásából ismert (A), (B) és (C) képletű vegyületek. Az értékelést az alábbi jelzések segítségével fejezzük ki;
+++++ = nagyon jó hatás = 90 % túlélő
++++ = jó hatás a fertőzés utáni 6. napon = 80% túlélő
+++ = hatás a fertőzés utáni 6. napon = 60% túlélő
+4- = gyenge hatás a fertőzés utáni 6. napon = 40% túlélő
a fertőzés utáni 6. napon
+ = hatás nyomokban = k.W. = nincs hatás
1. Oldat:
(I) ált. képletű hatóanyag (I): 10 g
Alkohol, tiszta (96 %-os) 300 g
Izopropilmirisztát 526 g
836 g
2. Kenőcs:
(I) ált. képletű hatóanyag: 10 g
Arlacel 60 20 g (Szorbitan-inonosztearát)
Tween 60 15 g (Polio xi e tilén (20)-szorbitánnronosztearát)
Mesterséges: 30 g
Telített zsírsavak és zsíralkoholok elegye C]4-C18 Ci4-Ci8 Lanette D 100 g (Cetil-Alkohol és sztearil-alkohol elegye)
Etanol G 135 g (2-Oktil-dodekanol)
Benzilalkohol 10 g
Víz, sómentesített: 680 g lOOOg

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű hidroxi-alkil-imidazol- és -triazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, a képletben
    R1 jelentése halogén atommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal és/vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált. fenoxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, halogén-fenil-tio-csoport vagy halogénfenoxi-metilcsoport,
    R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    -7186 677
    R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    I
    X jelentése nitrogénatom vagy =CH-csoport,
    Y jelentése halogénatom, m értéke 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű oxiránt — a képletben R1, R2, R3, Y és m jelentése a fenti - valamely (111) általános képletű azol-származékkal — a képletben X jelentése a fenti és M jelentése hidrogénatom, vagy egy alkálifématom - valamely hígítószer és adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben egy savval savaddíciós sót képezünk.
  2. 2. Eljárás antimikotikus hatású gyógyászati készít5 menyek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, X, Y és m jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, vagy savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    10 lap, képletekkel
HU831141A 1982-04-02 1983-04-01 Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives HU186677B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823212388 DE3212388A1 (de) 1982-04-02 1982-04-02 Substituierte hydroxyalkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186677B true HU186677B (en) 1985-09-30

Family

ID=6160129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831141A HU186677B (en) 1982-04-02 1983-04-01 Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4879385A (hu)
EP (1) EP0090993B1 (hu)
JP (1) JPS58183674A (hu)
KR (1) KR840004412A (hu)
AT (1) ATE19626T1 (hu)
DE (2) DE3212388A1 (hu)
HU (1) HU186677B (hu)
ZA (1) ZA832328B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3402166A1 (de) * 1984-01-23 1985-07-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Azolyl-aryl-alkanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0440608A1 (en) * 1987-12-17 1991-08-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US5087620A (en) * 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
WO2013076227A1 (de) * 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Neue heterocyclische alkanol-derivate
AR109545A1 (es) 2016-09-29 2018-12-19 Bayer Cropscience Ag Derivados de triazol

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2736122A1 (de) * 1977-08-11 1979-02-22 Basf Ag Fungizide
US4414210A (en) * 1979-10-02 1983-11-08 Rohm And Haas Company 2-Hydroxyarylethyltriazole fungicides
DE2946956A1 (de) * 1979-11-21 1981-06-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydroxybutyl-imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
EP0052424B2 (en) * 1980-11-19 1990-02-28 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
AR228764A1 (es) * 1980-12-20 1983-04-15 Bayer Ag 1-azolil-3,3-dimetilalcan(c3-4)-2-onas y-2-oles,sustituidos,procedimiento para su produccion y composiciones protectoras de plantas fungicidas y reguladoras del crecimiento de las plantas a base de dichos compuestos
JPS57165370A (en) * 1981-03-18 1982-10-12 Ici Ltd Triazole or imidazole compounds, manufacture and fungicidal or plant growth regulant agent
EP0061835B1 (en) * 1981-03-18 1989-02-01 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
GR78217B (hu) * 1981-07-02 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
DE3202601A1 (de) * 1982-01-27 1983-08-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1 -hydroxyalkyl-azolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
EP0090993A3 (en) 1984-05-30
US4879385A (en) 1989-11-07
DE3212388A1 (de) 1983-10-13
ZA832328B (en) 1983-12-28
JPS58183674A (ja) 1983-10-26
EP0090993A2 (de) 1983-10-12
KR840004412A (ko) 1984-10-15
DE3363364D1 (en) 1986-06-12
ATE19626T1 (de) 1986-05-15
EP0090993B1 (de) 1986-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043419B1 (de) Antimykotisches Mittel
FI71134B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol
US4358458A (en) Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts
HU194839B (en) Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US5011850A (en) Substituted diazolylalkyl-carbinols, a process for their preparation and their use as antimycotic agents
US4910213A (en) Antimycotic agents
KR870001829B1 (ko) 비스-트리아졸 유도체의 제조방법
US4894382A (en) Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents
HU186677B (en) Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives
EP0085842B1 (de) Antimykotische Mittel
US4375474A (en) Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
HU189632B (en) Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4239765A (en) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use
EP0370300A2 (de) Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5135943A (en) 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
EP0083750A1 (de) Antimykotische Azolyl-butanole
US4843089A (en) Antimycotic agent
KR830002278B1 (ko) 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법
KR830002277B1 (ko) 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법
EP0313984A1 (de) Substituierte Azolylmethylcarbinole und diese enthaltende Arzneimittel
DE3314548A1 (de) Antimykotische mittel
US4806559A (en) Novel substituted hydroxyalkyl-azole antimycotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee