CN1091596C - 抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可用作药物的R-(+)-(E)-[4-(2-氯苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈、R-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈和它们的可药用盐。还公开了制备它们的方法和使用它们治疗真菌病的方法。

Description

抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法
                        发明领域
本发明涉及抗真菌剂、使用该抗真菌剂预防或治疗真菌病的方法、它们的新的旋光活性衍生物和盐以及制备该衍生物的方法。
                        发明背景
已知各种唑类化合物具有抗真菌活性。例如JP-A-60-218387公开了下式(a)表示的咪唑类化合物(本文采用的术语“JP-A”是指“未审查的公开日本专利申请”)：
Figure C9619665900031
另外，JP-A-62-93227公开了用作抗真菌剂的化合物。再有，JP-A-2-275877公开了上述咪唑类化合物中有旋光活性的特定化合物对须发癣菌的抗真菌活性是其外消旋化合物的约1.4倍。
                        发明描述
本发明的目的是提供包含与其外消旋化合物相比具有更卓越抗真菌活性的旋光活性化合物的抗真菌剂。
本发明的另一个目的是提供旋光活性化合物、制备它们的方法和使用它们的方法。
本发明的这些和其它目的可通过含有作为活性成分的R-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈(下文称为“化合物(B)”)或它的可药用的盐，以及可药用的载体或稀释剂的药用组合物来实现：
Figure C9619665900032
其中R表示氢原子或氯原子。
另外，本发明的这些和其它目的可通过化合物(B)或其盐来实现。
再有，本发明的这些和其它目的可通过制备化合物(B)的方法来实现，该方法包括将下式(II)表示的具有旋光活性的甘醇衍生物或其等同物与下式(III)表示的化合物反应来实现，
式II中X1和X2相同或不同，各自表示甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤原子，
Figure C9619665900042
式III中M表示碱金属原子。
此外，本发明的这些和其它目的可通过预防或治疗真菌病的方法实现，该方法包括给需此预防或治疗的人或动物服用药学上有效量的化合物(B)，或者它的可药用盐；以及可药用载体或稀释剂。
此外，本发明的这些和其它目的可通过应用化合物(B)，或者它的可药用盐制备药用组合物来实现。
                    实现发明的最佳方案
具体的化合物(B)如下所示。化合物(B)：
Figure C9619665900043
本发明人发现，化合物(B)和它的可药用盐，即(R)-对映体对皮肤真菌，尤其是高敏感菌株的抗真菌活性比它们的外消旋混合物要高数倍，并且在任何文献中未曾记载过的化合物(B)是新化合物，与其外消旋混合物相比具有卓越的未曾预料到的抗真菌活性。因而，完成了本发明。
化合物(B)尤其对红色发癣菌是高度敏感的。它的抗真菌活性是其外消旋混合物的2-4倍。
化合物(B)可采用下述方法制备。
式中X1和X2相同或不同，各自表示甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤原子；M表示碱金属原子。X1和X2表示的卤原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。M表示的碱金属原子的实例包括锂、钠和钾。
即，化合物(B)可以按JP-A-2-275877所述的相同方法，通过将式(II)表示的(S)构型的旋光活性的甘醇衍生物或其等同物与式(III)表示的二硫醇盐反应来制备。
式(III)表示的二硫醇盐可通过下面所示的1-氰甲基咪唑与二硫化碳在碱存在下于惰性溶剂中反应来制备。
Figure C9619665900061
式中M如上述所定义。
任何惰性溶剂均可用于上述反应，只要它们不抑制反应的进行。它们的实例包括醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇)，极性溶剂(如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、乙腈)，水和它们的混合溶剂。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。它们可以固体或在惰性溶剂中的溶液形式使用。碱的量(mol)是1-氰甲基咪唑的量(mol)的2-8倍，优选为4-6倍。
可使用与1-氰甲基咪唑等摩尔或过量的式(II)化合物。
反应温度在0-100℃，优选为约室温。反应时间在0.5-24小时。
所得的化合物是几何异构体E和Z的混合物，所需的E异构体可通过例如硅胶柱色谱、分级结晶进行分离和纯化。采用分级结晶和重结晶进行纯化的溶剂包括乙醇、乙酸乙酯、乙醚、己烷、丙酮和它们的混合溶剂，但不限于此。
式(II)表示的具有旋光活性的原料化合物可通过已知的下述方法1-3制备。方法1：
式中X1和X2如上述所定义。
即，它们可通过(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙烷-1，2-二醇(由2，4-二氯苯乙烯通过已知方法获得[J.Org.Chem.Soc.，57：2768(1992)])与适宜的卤化试剂(如亚硫酰氯、三溴化磷、四氯化碳/三苯基膦)或活化试剂(如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯)反应制备。方法2：
Figure C9619665900071
式中X表示氯原子或溴原子；并且X2如上述所定义。
如上所示，其中X1是氯原子或溴原子的式(II)化合物(即式(IIa)化合物)可通过下述方法制备：使(R)-1-(2，4-二氯苯基)苯乙烯氧化物(由2，4-二氯苯乙烯通过已知方法获得[J.Am.Chem.Soc.，113：7063(1991)])与卤化氢试剂反应制备式(IV)卤代醇，然后该卤代醇与适宜的卤化试剂(如亚硫酰氯、三溴化磷、四氯化碳/三苯基膦)或活化试剂(如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯)反应。方法3：
其中X2是氯原子或溴原子的式(II)化合物(即式(IIb)化合物)可通过下述方法3制备。
Figure C9619665900072
式中X表示氯原子或溴原子；并且X1如上述所定义。
即，所需化合物可通过式(V)卤代醇(可由2，4-二氯苯甲酰甲基卤通过已知方法合成[Modern Synthetic Methods，5：115(1989)])与适宜的卤化试剂(如亚硫酰氯、三溴化磷、四氯化碳/三苯基膦)或活化试剂(如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯)反应制备。
本发明的组合物是抗真菌剂，可用于治疗人或动物的真菌感染。例如可使用它们治疗由如发癣菌属、念珠菌属和曲霉属真菌引起的局部真菌感染、粘膜真菌感染和全身性真菌感染。
化合物(B)和它的可药用盐各自可单独使用或以包含化合物和可药用载体或稀释剂的组合物形式使用。可将它们配制成适于口服或非口服的制剂，例如液体制剂、片剂、乳剂、软膏剂、霜剂、洗剂和泥敷剂。
给药量可以是按照年龄、体重和给药形式确定的任一常用剂量，但对成人的普通治疗剂量为每日每公斤体重一般至少为0.05mg，优选为0.5-50mg；可每日给药一次或分数次给药。
例如以局部给药形式的局部治疗，则活性成分的浓度优选为至少0.001％，更优选为0.1-2％。治疗量优选为30-100mg/cm2。
本发明的抗真菌剂可与其它抗真菌药物或抗菌药物，例如两性霉素B、曲古霉素、宛氏菌素(varitotin)和克霉唑混合使用。
                          实施例
本发明现通过下面的实施例、制剂实施例和试验实施例得以更详细地说明，但应该清楚，它们并不对本发明构成限制。除非另外说明，所有的百分数均为重量百分数。
                          实施例1通过方法3制备化合物(B)：1-(a).(S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-溴乙醇的制备：
Figure C9619665900081
向5ml无水四氢呋喃(THF)中加入300mg(S)-3，3-二苯基-1-甲基四氢-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊烯，然后在-20℃下滴加8ml1.0M硼烷-THF溶液。在同样温度下，再滴加2.7g 2，4-二氯苯甲酰甲基溴的8ml THF溶液。将所得混合物加热到室温，然后搅拌3小时。之后，加入10ml甲醇以分解过量硼烷，然后将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取。有机层用水洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到2.5g所需产物，旋光纯度为80％对映体过量。1-(b).(S)-[1-(2，4-二氯苯基)-2-溴乙基]甲磺酸酯的制备：
Figure C9619665900091
在30ml二氯甲烷中溶解1.6g(S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-溴乙醇，然后往该溶液中加入660mg三乙胺。再在冰冷却下，往其中滴加750mg甲磺酰氯。在室温搅拌1小时后，该反应混合物用水洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，获得1.9g所需化合物的粗品。所得产物无需纯化即可用于下步反应。1-(c).(R)-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-亚基]-1-咪唑基乙腈(化合物(B))的制备：
向10ml DMSO中加入440mg氢氧化钾，并在水浴冷却下往其中滴加由300mg 1-氰甲基咪唑和210mg二硫化碳溶于5ml DMSO中制备的溶液，然后在室温搅拌1小时制备二硫醇盐溶液。之后在水浴冷却下，将所得二硫醇盐溶液滴加到由950mg(S)-1-[(2，4-二氯苯基)-2-溴乙基]甲磺酸酯溶于10ml DMSO制备的溶液中。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯(AcOEt)/正己烷＝2/1)纯化。所得结晶在乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂中重结晶，得到350mg所需产物，旋光纯度为95％对映体过量。
                     实施例2采用方法1制备化合物(B)：2-(a).(S)-1-(2，4-二氯苯基)-乙烷-1，2-二甲磺酸酯的制备：
Figure C9619665900101
将通过已知方法[J.Org.Chem.，57：2766(1992)]合成的(S)-1-(2，4-二氯苯基)-1，2-乙二醇(1.5g；旋光纯度为98％对映体过量)和3.1g三乙胺溶于50ml二氯甲烷并在冰冷却下往该溶液中滴加3.3g甲磺酰氯。在室温搅拌2小时后，该反应混合物用水洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到2.6g所需化合物的粗产物。所得粗产物无需纯化即可用于下步反应。2-(b).(R)-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈(化合物(B))的制备：
Figure C9619665900102
向20ml DMSO中加入1.09g氢氧化钾，并在水浴冷却下往其中滴加由750mg 1-氰甲基咪唑和520mg二硫化碳溶于10ml DMSO中制备的溶液，然后在室温搅拌1小时制备二硫醇盐溶液。之后在水浴冷却下，将所得二硫醇盐溶液滴加到由2.61g(S)-1-[(2，4-二氯苯基)乙烷-1，2-二甲磺酸酯粗产物溶于20ml DMSO制备的溶液中。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱色谱(AcOEt/正己烷＝2/1)纯化。所得结晶在乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂中重结晶，得到1.2g所需产物，旋光纯度为99％对映体过量。在上面的实施例中，旋光纯度用旋光活性HPLC柱(Chiralcel OD(注册商标，Daicel Chemical Industry Ltd.))通过HPLC的面积百分数计算。
                    制剂实施例1
  化合物(B)                   10份
  硬脂酸镁                    10份
  乳糖                        80份
将上述成分均匀混合并将混合物制成细粉或细颗粒，得到粉末制剂。
                      制剂实施例2
  化合物(B)                     50份
  淀粉                          10份
  乳糖                          15份
  乙基纤维素                    20份
  聚乙烯醇                      5份
  水                            30份
将上述成分均匀混合并捏和，然后将混合物磨碎。将所得颗粒过筛，得到颗粒制剂。
                         制剂实施例3
  化合物(B)                        0.5份
  非离子表面活性剂                 2.5份
  生理盐水溶液                      97份
将上述成分加热并混合，然后灭菌制得注射液。
                         制剂实施例4
  化合物(B)                        0.01份
  0.5％羧甲基纤维素                99.99份
将前者悬浮在后者中，得到悬浮液。
                   制剂实施例5
  化合物(B)                  1份
  聚乙二醇400                99份
将上述成分混合以溶解化合物(B)，得到涂覆用的液体制剂。
                   制剂实施例6
  化合物(B)                  2份
  聚乙二醇400                49份
  聚乙二醇4000               49份
将上述成分加热混合以溶解化合物(B)，将得到的混合物冷却获得软膏。
                   制剂实施例7
  化合物(B)                  3份
  1，2-丙二醇                5份
  硬脂酸甘油酯               5份
  鲸蜡                       5份
  肉豆蔻酸异丙酯             10份
  吐温                       4份
将上述成分的混合物加热，然后冷却，在搅拌下加入68份水，得到霜剂。
                   制剂实施例8
将1份化合物(B)、5份苄醇、30份乙醇和47份丙二醇混合以溶解化合物(B)。然后往该溶液中加入含有1份Hiviswako 104(注册商标，Wako Junyaku Co.，Ltd.)和15份纯水的水溶液，得到均匀溶液。之后，搅拌下加入1份二异丙醇胺，获得凝胶制剂。
                   制剂实施例9
将1份化合物(B)溶于5份苄醇和5份癸二酸二乙酯中，往其中加入5份鲸蜡醇、6份硬脂醇、1份山梨醇单硬脂酸酯和8份聚氧乙烯单硬脂酸酯，然后加热到70℃使其溶解。向保持于70℃的所得均匀溶液中加入70℃的纯水，然后搅拌下冷却，得到霜剂组合物。
                     试验实施例1体外抗发癣菌属的活性：
使用由1％ bactopeptone和4％葡萄糖的Sabouraud’s葡萄糖液体培养基，通过两倍大液体培养基稀释法测定最低抑制浓度(MIC)。向盛有9.8ml液体培养基的每只试管中加入0.1ml溶于DMSO的试验化合物和0.1ml分生孢子悬浮液(1×106分生孢子/ml)。在27℃培养7天后，观察真菌的生长。测定作为防止可见真菌生长的最低药物浓度MIC。结果如表1所示。
                              表1
                          MIC  (μg)/ml菌株                 化合物                外消旋化合物     TBF
                   (B)                     (B)AIFO 5466              0.02                     0.04         0.02IFO 5809              0.005                    0.02         0.01IFO 5810              0.005                    0.01         0.005IFO 5811              0.01                     0.04         0.01IFO 5929              0.01                     0.02         0.01TIMM 1189             0.01                     0.02         0.01TIMM 1814             0.02                     0.04         0.01TIMM 1815             0.02                     0.04         0.02TIMM 1817             0.01                     0.02         0.01TIMM 2789             0.0025                   0.01         0.0025BIFO 5467              0.0025                   0.005        0.005IFO 5807              0.0025                   0.01         0.005IFO 5808              0.0025                   0.01         0.005IFO 6203              0.0013                   0.005        0.0025IFO 6204              0.0025                   0.01         0.005IFO 9185              0.0013                   0.0025       0.0025TIMM 1822             0.00063                  0.0025       0.0025TIMM 1823             0.0013                   0.05         0.0025TIMM 1824             0.0013                   0.005        0.0013TIMM 1830             0.00063                  0.0013       0.00063(注)A：须发癣菌
B：红色发癣菌
TBF：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐(通用名：特比萘芬)
外消旋化合物(B)是化合物(B)的外消旋混合物。
                       试验实施例2体外抗白假丝酵母的真菌活性：
用吗啉代丙磺酸缓冲至总浓度为0.165 M(pH7.0)的RPMI 1640，通过两倍大液体培养基稀释法测定MIC。往平底微滴定板的每孔中吸移100μl酵母细胞混悬液(1-5×103细胞/ml)和100μl含化合物的培养基。在35℃培养48小时后，在630nm测定每孔的浊度。测定抑制对照真菌生长达80％(如测量浊度增加)的最低药物浓度为MIC。结果如表2所示。
                           表2
                        MIC(μg/ml)菌株               化合物              外消旋化   TBF       FCZ
                 (B)               合物(B)IFO 0197           0.0625               0.125     ＞32.0    0.25IFO 0579           0.0313               0.0625    ＞32.0    0.125IFO 1269           0.0625               0.0625    4.0       0.25IFO 1270           0.25                 0.25      ＞32.0    0.25IFO 1385           0.0625               0.125     ＞32.0    0.25IFO 1386           0.125                0.25      ＞32.0    0.5TIMM 3163          16.0                 ＞32.0    ＞32.0    16.0TIMM 3164          0.5                  0.5       ＞32.0    2.0TIMM 3165          2.0                  4.0       ＞32.0    ＞32.0TIMM 3166          1.0                  4.0       ＞32.0    8.0(注)FCZ：2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(通用名：氟康唑)
                         试验实施例3化合物(B)抗烟曲霉的体外真菌活性：
使用cacitone琼脂通过两倍琼脂稀释法测定MIC，所示casitone琼脂组成为0.9％bacto-casitone、1％bacto-酵母提取物、2％葡萄糖、0.1％KH2PO4、0.1％Na2HPO4、1％Na3C6H5O7和1.6％琼脂。将每份接种物菌环量划线接种到含有化合物的琼脂平板上，在35℃培养48小时后观察真菌的生长。测定防止可见真菌生长的最低药物浓度MIC。结果如表3所示。
                            表3
                          MIC(μg/ml)菌株              化合物             外消旋化    TBZ       ITZ
                (B)                合物(B)TIMM 0063         0.00063            0.0013      1.28      0.04TIMM 0078         0.00063            0.0013      1.28      0.04TIMM 1728         ≤0.00031          0.00063     1.28      0.08TIMM 1767         0.00063            0.0013      1.28      0.08(注)ITZ：(±)-1-仲丁基-4-[对-[4-[对-[[2R”，4S”]-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基-Δ2-1，2，4-三唑啉-5-酮(通用名：依曲康唑)

Claims (4)

1.药用组合物，它含有R-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈或它的可药用盐作为活性成分，以及可药用载体或稀释剂。
2.R-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈或其盐。
3.制备下式(B)表示的R-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈的方法：
Figure C9619665900021
该方法包括将下式(II)表示的具有旋光活性的甘醇衍生物或其等同物与下式(III)表示的二硫醇盐反应
Figure C9619665900022
式II中X1和X2相同或不同，各自表示甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤原子，
Figure C9619665900023
式III中M表示碱金属原子。
4.R-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈或它的可药用盐在制备药用组合物中的应用。
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Denomination of invention: Anti fungal agent, compound therefor, process for producing the same

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