CN88101660A - 4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1h-唑基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-呱嗪基丁苯基丁三唑酮类的制备方法 - Google Patents

4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1h-唑基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-呱嗪基丁苯基丁三唑酮类的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN88101660A
CN88101660A CN88101660.8A CN88101660A CN88101660A CN 88101660 A CN88101660 A CN 88101660A CN 88101660 A CN88101660 A CN 88101660A CN 88101660 A CN88101660 A CN 88101660A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
methyl
dioxolane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN88101660.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1038588C (zh
Inventor
真·希利斯
里奥·雅各布斯·约瑟夫·巴克斯
路易·约瑟夫·伊利沙伯·范德韦肯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN88101660A publication Critical patent/CN88101660A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1038588C publication Critical patent/CN1038588C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Auxiliary Devices For And Details Of Packaging Control (AREA)

Abstract

本发明是关于具有良好的抗微生物作用的4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-唑基甲氧基)-1，3-二氧戊环-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]三唑酮类化合物及其药学上可以接受的盐和立体化学异构体的制备方法，含有上述化合物的组合物，和抑制和/或阻止患真菌或细菌引起的疾病之温血动物体内真菌和细菌生长的方法。

Description

美国专利4，267，179介绍大量的（4-苯基-1-哌嗪基-芳氧基甲基-1，3-二氧戊环-2-基）甲基-1H-咪唑类和1H-1，2，4-三唑类杂环衍生物，据介绍，这些化合物具有抗真菌和抗细菌的作用。
完全出乎预料，现已发现在所说美国专利4，267，179中所介绍化合物的2-（2，4-二氟苯基）-1，3-二氧戊环同系物显示更佳的抗微生物作用，尤其是抗属于曲霉菌属的真菌。
本发明涉及式（Ⅰ）所示的1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑化合物及其药学上可以接受的酸加成盐和立体化学异构体。式（Ⅰ）为：
Figure 88101660_IMG14
式中：Q是N或CH;
R是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基;和
R1是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基;
其中芳基是由多至3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基和三氟甲基。
在前述定义中，术语“卤素”泛指氟，氯，溴、碘;术语“C1-6烷基”意指含1～6个碳原子的直链或支链烷烃基，如：甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，1-甲基丙基，1-甲基丙基，丁基，戊基，己基等。
式中R为氢的式（Ⅰ）化合物在其结构中含有互变异构系统，因此，这些化合物可以以其各种互变异构的单体存在，其互变异构体两者均属于本发明的范畴。
式（Ⅰ）化合物可以以水合物或溶剂加成物形式存在，所有这些形式均属于本发明的范畴。
本发明中的优选化合物是式中R和R1各自为氢或C1-6烷基的式（Ⅰ）化合物。
更优选的化合物是式中R1是氢，R是C1-6烷基的上述优选化合物。
特别优选的化合物是式中在二氧戊环部分取代基为顺式构型的上述更优选的化合物。
具体的一组式（Ⅰ）化合物包括式中Q为氮的上述化合物，上述优选的或特别优选的化合物。
最优选的化合物选自：顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮和顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基）苯基〕-2-（1，2-二甲基丙基）-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮及其药学上可以接受的盐。
为了简化式（Ⅰ）化合物，及其在制备中所使用的某些起始原料和中间体的结构表示方法，在下文中将用符号D代表2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基或1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基基团：
Figure 88101660_IMG15
用式（Ⅱ）烷基化剂将式（Ⅲ）所示适宜取代的苯酚O-烷基化，即可制得式（Ⅰ）化合物。反应式如下：
Figure 88101660_IMG16
在式（Ⅱ）和大量的下述中间体中，W代表反应活性离去基团，如：卤素，最好是氯，溴或碘或磺酰氧基，如：甲磺酰氧基，2-萘磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基等。
（Ⅱ）与（Ⅲ）的烷基化反应可以在已知的进行O-烷基化反应的条件下进行。所说O-烷基化反应一般可在适当的反应惰性溶剂中，在适宜的碱存在下进行。适宜的反应惰性溶剂有：芳香烃，如：苯，甲苯，二甲苯，等等;卤代烃，如：二氯甲烷，氯仿等等;低级烷醇，如：甲醇，乙醇，1-丁醇，等等;酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如：1，4-噁烷，乙醚，四氢呋喃等;偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺（DMF），N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺，二甲亚砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷二酮等，或所说溶剂的混合物。可以用适宜的碱吸收在该反应过程中释放出的酸，例如碱或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，烷氧化物，氢化物或氨化物，如：碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠，氨基钠等，或者是有机碱，例如胺，如：三乙胺，N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，4-甲基吗啉等。在某些情况下，最好按惯用方法，如：（Ⅲ）与金属碱（如：氢化钠，氢氧化钠等）反应，先将取代苯酚（Ⅲ）转化成其金属盐，最好是钠盐，并且在与（Ⅱ）的反应中使用该盐。
另外，按照本文引为参考文献的美国专利4，101，666中所介绍的方法，即可制得式（Ⅰ）化合物，例如，在酸的存在下，由式（Ⅳ）酮与式（Ⅴ）二醇进行缩醛化反应即得，所说的酸包括：苯磺酸，4-甲基苯磺酸，甲磺酸等类似的酸。
Figure 88101660_IMG17
所说缩醛化反应一般在反应惰性溶剂中进行。这些溶剂包括：芳香烃，如：苯，甲苯，卤代烃，如：氯仿，烷醇，如：乙醇，丙醇，丁醇，等，或者是这些溶剂的混合物。最好是通过共沸蒸馏除去在该反应过程中释放出的水。或者将唑（Ⅵ）（式中Q的定义如式（Ⅰ）所述）用式（Ⅶ）中间体（式中R1和R2定义如前所述）N-烷基化，也可合成式（Ⅰ）化合物。反应式如下：
Figure 88101660_IMG18
所说的N-烷基化反应一般在适宜的碱存在下，在适宜的反应惰性溶剂或这类溶剂的混合物中进行。适宜的反应惰性溶剂包括：芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯等;低级烷醇，如：甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如：1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等;偶极非质子传递溶剂，如：DMF，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮，等;卤代烃，如：二氯甲烷，氯仿等。用于吸收该反应过程中释放出的酸的适宜碱有：碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，氨化物，或氢化物，如：氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，等，或有机碱，如：N，N-二甲基-4-吡啶胺，三乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺。
在某些情况下，最好使用过量的唑（Ⅵ）或者按已知方法，如：用碱金属的氢氧化物，烷氧化物，氨化物或氢化物处理唑（Ⅵ），先将后者转化成其盐，特别是其碱金属盐。
通过适宜的式（Ⅸ）取代苯胺与式（Ⅷ）中间体环合，或者通过式（Ⅹ）苯胺与式（Ⅺ）试剂环合也可得到式（Ⅰ）化合物。反应式如下：
Figure 88101660_IMG19
该环合反应可在适宜的极性溶剂（如：水），可与水溶混的有机试剂（如2-丙醇，2-丙酮等）中进行，最好在升高的温度下，特别应加入碱金属或碱土金属的碘化物（如：碘化钾），搅拌反应物来完成该反应。
此外，按下述规范的N-烷基化方法，用式（ⅩⅢ）苯将式（ⅩⅡ）哌嗪N-烷基化，或用式（ⅩⅣ）苯将式（ⅩⅤ）哌嗪N-烷基化，即可制得式（Ⅰ）化合物。在式（ⅩⅢ）和（ⅩⅣ）中，W1代表适宜的反应活性离去基团，例如，卤素，如：氯就溴，尤其是氟。反应式如下：
Figure 88101660_IMG20
上述N-烷基化最好在稍微升高的温度下，在适当的有机溶剂中（如：DMF，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等），在适宜的碱存在下（如：碱金属氢化物或其碳酸盐等类似的碱），搅拌反应物，即可完成该反应。
一般通过式（ⅩⅥ）中间体与适宜的式（ⅩⅦ）试剂环合，便可制得式中R为氢的式（Ⅰ）化合物，该化合物用式（Ⅰ-a）代表。反应式如下：
Figure 88101660_IMG21
在式（ⅩⅦ）中，L1和L2均代表适宜的离去基团，如：C1-6烷氧基，二（C1-4烷基）氨基等类似基团，R1定义如前所述。所说环合反应一般在适宜的反应惰性溶剂中进行，例如，醇，如：丁醇等，醚，如：四呋喃，1，4-二噁烷，1，1′-氧二（2-甲氧基乙烷）;四氢噻吩1，1′-二氧化合物等类似的溶剂。尽管环合反应可以在室温下进行，但稍微提高温度，有利于提高反应速度。该反该最好在反应混合物的回流温度下进行。以适宜的式（ⅩⅨ）脒或其酸加成盐将式（ⅩⅧ）中间体环化，也可制得式（Ⅰ-a）化合物。反应式如下：
所说环化最好在相对高沸点的适宜的反应惰性有机溶剂（如：1，1′-氧二（2-甲氧基乙烷）存在下，将反应物混合，加热，即可进行该反应。
用式（ⅩⅩ）试剂将式（Ⅰ-a）化合物N-烷基化，即可制得式中R不是氢的式（Ⅰ）化合物，以R2代表所说的R，用式（Ⅰ-b）代表所说化合物。反应式如下：
Figure 88101660_IMG23
所说N-烷基化反应以如同由（Ⅵ）和（Ⅶ）制备式（Ⅰ）化合物的方法进行，可以很容易地完成该反应。但最好以惯用方式先将式（Ⅰ-a）化合物转化成其金属盐，最好是钠盐，例如：由（Ⅰ-a）与金属碱（如：氢化钠，氢氧化钠等类似碱）反应，并在其后与（ⅩⅩ）的反应中使用该金属盐。加入碘化盐，最好是碱金属碘化物可能是有利的。稍微升高温度并搅拌可以提高反应速度。
将前述制备中得到的碱形式的式（Ⅰ）1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑衍生物用适宜的无机或有机酸处理，可转化成其具有治疗作用的非毒性酸加成盐。所说无机酸包括：氢卤酸，如：盐酸，氢溴酸等类似酸，硫酸，硝酸，磷酸等;所说有机酸包括：乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，（Z）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸，等类似的酸。
反之，也可以以惯用的方法将这些盐转化成相应的游离碱，即，使该盐与碱（如：氢氧化钠或氢氧化钾反应）。
由式（Ⅰ）可见，本发明化合物在其结构中，即在二氧戊烷部分的2-位和4-位于至少有两个不对称碳原子。根据R和/或R1的结构，在所说R和/或R1取代基中还有其他不对称中心，因此，式（Ⅰ）化合物可以以不同的立体化学异构体形式存在。式（Ⅰ）的立体化学异构体及其药学上可以接受的盐也应属于本发明的范畴。
按惯用方法分离，可得到（Ⅰ）的非对映异构外消族体（以J.Org.Chem.35（9），2849-2867（1970）所述规则，以其顺式和反式异构体表示）。最好所采用的方法包括：选择性结晶，层析分离，如柱层析。
由于在许多中间体化合物中已形成其各自的立体化学构型，因此，也可以在各自的中间体阶段分离顺，反异构体，或者，如有可能，在更早的阶段分离之。这类中间体的例子有式（Ⅱ）、（Ⅶ）、（Ⅷ）、（Ⅹ）、（Ⅻ）、（ⅩⅣ）、（ⅩⅥ）、（ⅩⅧ）中间体。由前述方法从各分离后的中间体可以制得相应的（Ⅰ）非对映异体。这类中间体之顺，反异体的分离可按惯用方法进行，如按前文所述用于分离式（Ⅰ）化合物之顺反异构体所述方法进行。
显然，以对熟知本领域的人员所公知的技术，还可以将顺，反外消旋体进一步拆分成它们的旋光异构体，分别为顺式（+），顺式（-），反式（+），反式（-）体。如果在上述中间体和/或化合物中还有其他的不对称中心，以前述方法还可以将所得立体混合物进一步分离。如果要求某一特定的立体化学形式，最好采用立体选择性制备法合成所说化合物，该制备法最好使用纯净的对映异构体作起始原料。
在前述制备中所使用的许多中间体和起始原料是已知化合物，同时，按制备所说或类似化合物的公知技术，还可制备属于新的其余化合物。下文将对许多这类制备过程进行更详细的描述。
按照类似于本文引为参考文献的美国专利4，267，179所述方法，可很方便地制得式（Ⅲ），（ⅩⅥ），（ⅩⅧ）中间体。
式（Ⅱ）起始原料的制备方法为：由1-（2，4-二氟苯基）-2-卤代乙酮与唑（Ⅵ）在反应惰性溶剂中反应（如有必要，加入碱），继之在适宜的缩醛介质中，使由此而得的1-（2，4-二氟苯基）-2-（唑-1-基）乙酮（Ⅳ）与甘油反应即得。按本领域众所周知的方法，将所得中间体中仍有的羟基转化成反应活性的离去基团，可方便地制得所需要的式（Ⅱ）烷基化剂。按照类似于美国专利4，267，179所述反应步骤，也可以制得所说式（Ⅱ）反应活性衍生物。
按照本文引为参考文献的美国专利4，101，666所述方法，如：通过式（Ⅴ）二醇与1-（2，4-二氟苯基）-2-卤代乙酮的缩醛反应，可制得式（Ⅶ）中间体。先用（氯甲基）环氧乙烷将式（Ⅲ）中间体O-烷基化，然后水解环氧化物，可得到式（Ⅴ）中间体。
按已知官能团转换法也可以将前述中间体和起始原料彼此转化。
式（Ⅰ）化合物及其药学上可以接受的盐和立体化学异构体显示抗微生物作用。更准确地说，它们具有很高的抗真菌作用。在“大鼠阴道念珠菌病的局部治疗”试验，“豚鼠小孢子菌病局部治疗”试验，和“小鼠曲霉菌病口服治疗”试验中，可以证实式（Ⅰ）化合物的后一作用。
就其有用的抗微生物作用而言，为了便于给药，可将题目化合物配制成各种药物剂型。
为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成份的以任意酸加成盐形式的有效量具体化合物与药学上可以接受的载体充分混合。根据所要求的给药模式，可选用各种各样的载体。这些药用组合物最好是适于口服，直肠或肠胃外注射给药的单元剂量剂型。例如，就制备口服剂型组合物而言，可使用任何常用的药用介质。例如，就口服液体制剂而言（如：混悬液，糖浆，酏剂，溶液）可采用水，丙二醇，油，醇等类似物作载体;就粉剂，丸剂，胶囊剂，片剂而言，可用淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂这类固体载体。由于给药方便，片剂和胶囊剂代表最佳的口服单元剂量剂型，其中每一剂型显然应采用固体药用载体。就肠胃外给药组合物而言，虽然还要加入其他成份（如助溶剂），但通常所用的载体包括水，至少大部分是水。例如，可制备注射溶液，其中载体包括：盐水，葡萄糖溶液或两者的混合物。也可制备注射用混悬液，其中可使用适宜的液体载体，悬浮剂等。就适用于经皮给药的组合物而言，载体任意地包括渗透增强剂/或适宜的湿润剂，它们可以任意地与次要量的任何天然添加剂合并使用，但这些添加剂不应给皮肤造成明显的损害作用。所说添加剂可以促进皮肤给药，和/或可以有助于制备所要求的组合物。这些组合物可以各种途径给药，如：透皮给药，局部点滴，膏剂。由于（Ⅰ）的酸加成盐水溶度高于相应的碱，显然更适于含水组合物制剂。
为了便于给药和剂量均匀，将上述药用组合物配制成单元剂量剂型则尤为有利。在本文说明书和权利要求书中所采用的单元剂量剂型属于适用于单元剂量的物理分散单体，每一单体含有预先确定量的活性成份（根据计算的可产生所期望的治疗效果而定）和所要求的药用载体。这类单元剂量剂型的实例有：片剂（包括刻痕片和包衣片），胶囊，丸剂，粉包剂，糯米纸囊剂，注射用溶液和混悬液，茶匙剂，片匙剂等，以及成套的制剂。
式（Ⅰ）化合物及其药学上可以接受的酸加成盐和立体化学异构体是有效的防治真菌和细菌的药物。例如，已发现该化合物对多种真菌和细菌有很强的对抗作用，真菌类，例如：犬小孢子菌，卵状糠疹癣菌，栉霉属须疮菌，红毛癣菌，疣状瓶霉，新型隐球菌，热带念珠菌，白色念珠菌，毛霉菌，烟曲霉菌，申克氏孢子丝菌，水霉菌，细菌类，如：丹毒丝菌属insidiosa，葡萄属链球菌族，如：溶血性葡萄球菌和酿脓链球菌。由于其强有力的局部及全身抗微生物作用，本发明化合物能够阻断或防止真菌和细菌的生长，特别是可以有效地用于治疗温血动物疾病，如：体癣，股癣，手癣，脚癣，念珠菌病，花斑癣，甲癣，甲周炎，类球孢孢子菌病，组织胞浆菌病，球孢子菌病，隐球菌病，着色真菌病，毛霉菌病，分支孢菌病，丹毒，葡萄球菌病，脂溢性皮炎等。
本发明化合物的尤为引入注目之处在于其大大改进了抗曲霉真菌的作用，因此，特别适用于治疗温血动物的曲霉菌疾病。
根据本文所给出的实验结果，熟悉治疗温血动物真菌和/或细菌病的人员能够很容易确定其有效量。一般期望有效量应为0.01mg-50mg/Kg体重，最好是0.05-50mg/Kg体重。局部应用时，期望有效量应为0.001%-5%（重量），最好是0.1-1%（重量）。
下列实施例旨在对本发明作出详细的解释，但并不限定本发明的范围。除非另有说明，所有的份数均以重量计。
A.中间体的制备：
实施例1
a）利用分水器，将由200份丙三醇，90份1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮，600份甲磺酸，190份苯组成的混合物先搅拌回流3小时，然后再于室温下搅拌过夜。将该反应混合物滴加到碳酸氢钠溶液中。用氯仿提取产物，用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发。用4-甲基-2-戊酮研磨残留物，滤出产物，干燥，得到80份（67.2%）（顺式+反式）-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇（中间体1）。
b）将由69份3，5-二硝基苯甲酰氯，80份（顺式+反式）-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇，400份吡啶，520份二氯甲烷组成的混合物于室温下搅拌3小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于水中。用氯仿提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层分离，用氯仿/甲醇（99∶1v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液，得到90份（70.4%）顺式-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇3，5-二硝基苯甲酸酯（残留物）（中间体2）。
c）将由90份（顺式）-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇3，5-二硝基苯甲酸酯，16份50%的氢氧化钠溶液，800份1，4-二噁烷，400份水组成的混合物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，用二氯甲烷提取产物，用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发。用4-甲基-2-戊酮研磨残留物，滤出产物，干燥，得到30份（56.0%）顺式-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇（残留物）（中间体3）。
d）将由11.4份甲磺酰氯，25份顺式-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇，300份吡啶，390份二氯甲烷组成的混合物于室温下搅拌3小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于氯仿中。将有机相干燥，过滤，蒸发。用二丙醚研磨残留物。滤出产物，干燥，得到29.4份（93.2%）顺式-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇甲磺酸酯（残留物）中间体4）。
以类似的方法还制得了：
顺式-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇甲磺酸酯乙二酸盐（1∶1）（中间体5）。
实施例2
a）在2小时内，将溶于100份吡啶中的121.2份2-萘磺酰氯溶液滴加到搅拌着的，溶于1300份二氯甲烷中的，122.0份（顺式+反式）-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇和1.0份N，N-二甲基-4-吡啶胺溶液中。滴加完毕，在室温下连续搅拌过夜。用水将该反应混合物洗涤两次，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿洗脱。收集纯净部份，蒸发洗脱液。残留物在4-甲基-2-戊酮中结晶。滤出产物，干燥，得到102.3份（51.0%）顺式-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲基〕-2-萘磺酸酯;m.p.139.5℃（中间体6）。
实施例3
a）于70℃，在氮气氛下，将由9.0份4-〔4-（4-硝基苯基）-1-哌嗪基〕苯酚，13.6份顺式-2-〔2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇甲磺酸酯，6.0份氢氧化钾和90份DMF组成的混合物搅拌过夜。冷却后，用水稀释该反应混合物。滤出沉淀产物，并经硅胶柱层析分离之，用氯仿/乙酸乙酯/己烷/甲醇（500∶300∶200∶0.5v/v/v/v）的混合物洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱剂。残留物用4-甲基-2-戊酮结晶。滤出产物，干燥，得到6.69份（38.5%）顺式-1-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基）苯基〕-4-（4-硝基苯基）哌嗪;m.p.169.8℃（中间体7）。
b）于常压下，50℃，用2份5%钯-炭催化剂氢化由38.3份顺式-1-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-4-（4-硝基苯基）哌嗪，2份噻吩溶液（4%的甲醇溶液）和600份2-甲氧基乙醇组成的混合物。吸收完计算量的氢后，热过滤除掉催化剂，并用水使滤液饱和。冷却后，滤出沉淀产物，用水和2-丙醇洗涤，并在1，4-二噁烷中结晶。滤出产物，干燥，得到22.7份（62.6%）顺式-4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯胺;m.p.193.0℃（中间体8）。
实施例4
a）将由10份2，4-二氢-4-〔4-〔4-〔4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮（按美国专利4，267，179中实施例ⅩⅦ所述方法制得），1.5份氢化钠（50%分散体），300份二甲亚砜组成的混合物，于60℃，在氮乞氛下，搅拌，直至不再有泡沫产生为止。然后加入5.24份的2-溴丙烷，并于60℃，连续搅拌1小时。再加入1.5份氢化钠（50%分散体）并连续搅拌直至不再有泡沫产生为止。然后再加入5.24份2-溴丙烷，并将整个反应物于60℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却，倒入水中，用氯仿提取产物。用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（99∶1v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱剂，残留物在1-丁醇结晶，得到5.2份（47%（2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（1-甲基乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.209.5℃（中间体9）。
b）将由4.7份2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（1-甲基乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，75份48%的氢溴酸水溶液组成的混合物搅拌回流3小时。蒸发该反应混合物，并将残留物溶于甲醇和水的混合液中。用碳酸氢钠溶液中和整个反应物，并用氯仿提取产物。干燥提取液，过滤，蒸发。用2-丙醇研磨残留物，得到3.9份（86%）2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（1-甲基乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，m.p.208.4℃（中间体10）。
以类似的方法制得了下列中间体：
2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.187.6℃（中间体11）;
2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（3-甲基丁基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.216.6℃（中间体12）;
2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.239.9℃（中间体13）;
2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-三酮（固体残留物）（中间体14）;
2-乙基-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.217℃（中间体15）;
2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-戊基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.202.1℃（中间体16）。
最终产物的制备
实施例5
a）将由9.8份2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，12份顺式-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇甲磺酸酯，4.2份氢氧化钾，135份DMF组成的混合物，在氮气氛下，于60℃，加热搅拌2小时。蒸发该反应混合物。将残留物溶于水中。滤出产物，并溶于氯仿中。将有机层干燥，过滤，蒸发。将残留物置于乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到12.8份（76.1%）顺式-4-〔4-〔4-〔4-（〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基）甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.189.5℃（化合物1）。
以类似的方法还制得了下列化合物：
顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.211.1℃（化合物2）;
顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.218.8℃（化合物3）。
b）搅拌于80份丙酮中的6.8份顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4三唑-3-酮溶液，并加入3.2份甲磺酸。在加入73份二丙醚后，滤出结晶产物，并在乙腈和二丙醚的混合液中重结晶。滤出产物，干燥，得到8.4份（92.0%）顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基）甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮甲磺酸盐（2∶5）;m.p.151.7℃（化合物4）。
实施例6
将由4份2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，5.6份顺式-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲基〕-2-萘磺酸酯，1份氢氧化钠颗粒和90份DMF组成的混合物，在氮气氛下，于60℃，搅拌4小时。加入300份水，滤出沉淀产物，用水洗涤，并经硅胶硅层析分离，用氯仿/甲醇（9∶1v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液。残留物在2-丙醇中结晶。滤出产物，干燥，得到4.7份（68.4%）顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-5-甲基-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.157.2℃（化合物5）。
以类似的方法还制得了：
顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（3-甲基丁基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.181.6℃（化合物6）;
顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.178.2℃（化合物7）;
顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2-乙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.186.9℃（化合物8）。
实施例7
将由8.1份2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（3-甲基丁基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，10份顺式-2-（2，4-二氟苯基）-2-1H-咪唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-甲醇甲磺酸酯单盐酸盐，3份氢氧化钠，90份DMF组成的混合物，在氮气氛下，于70℃，搅拌8小时。在加入200份水之后，滤出沉淀产物，用水和2-丙醇洗涤，经硅胶柱层析分离，先用氯仿/甲醇（99.5∶0.5v/v），然后用氯仿/乙酸乙酯/己烷/甲醇（45∶30∶20∶5v/v/v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液。残留物在4-甲基-2-戊酮中结晶，滤出产物，干燥，得到10.5份（76%）顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-2-哌嗪基〕苯基〔-2，4-二氢-2-（3-甲基丁基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.205.0℃（化合物9）。
以类似的方法还制得了：
顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.180.5℃（化合物10）;
顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-戊基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.172.8℃（化合物11）。
实施例8
使用分水器，将由7.6份1，2-二甲基丙醇甲磺酸酯，5份顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，6份碳酸钾，90份DMF，135份苯组成的混合物，于回流温度下搅拌。蒸除苯使该反应混合物浓缩，并在回流温度下连续搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷提取产物。用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（99∶1v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液。残留物在4-甲基-2-戊酮中结晶。滤出产物，干燥，得到2.4份（43%）顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（1，2-二甲基丙基）-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮;m.p.160.7℃（化合物12）。
实施例9
将由25份〔（二甲胺基）亚甲基〕肼羧酸乙酯，58份顺式-4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯腙，75.6份四氢噻吩1，1-二氧化物组成的混合物于160℃（油浴）搅拌3小时。加入80份4-甲基-2-戊酮。冷却后，滤出沉淀产物，用4-甲基-2-戊酮洗涤，干燥，得到46.2份（70%）顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮（化合物13）。
C.药理学实例
由下列实验所得数据可以清楚地证实式（Ⅰ）化合物之卓越的抗微生物作用。补充所说数据仅对所有式（Ⅰ）化合物有用的抗微生物作用加以说明，但并不是限定本发明的敏感微生物之范围，也不是限定式（Ⅰ）的范围。
实施例10
a）大鼠阴道念珠菌病的局部治疗
选用一体重约100g的雌性Wistar大鼠，切除卵巢和子宫，并在3周恢复期后，将于芝麻油中的100μg雌三醇十一烷酸酯皮下给药，每周一次，连续给药3周。通过阴道涂片的显微镜检查控制由此而引起的伪动情期。照常任意给受试动物食物和水。将在萨布罗氏肉汤中，于37℃生长48小时并用盐水稀释过的细胞数为8×105的白色念珠菌使大鼠阴道内感染。根据引起假性发情期出现的特征，在外科手术后其感染期从+25至+32天不等。从感染后第三天开始，连续3天，每天2次局部施用受试药物。每一试验均有安慰剂治疗作为对照。感染后数天，用无菌拭子进行阴道涂片以分析结果。将拭子放入于陪替氏培养皿中的萨布罗氏肉汤中，于37℃孵育48小时。试验结束时，动物为阴性，即，如果无白色念珠菌出现，这肯定是由于用药的原故，因为安慰剂对照组均为阳性。表Ⅰ中的第一纵行列出了受试药物的最低局部浓度，经试验发现：在该浓度下，最后一次局部给药后，其作用可持续多至7天。
b）豚鼠小孢子菌病的局部治疗
将成熟Albino豚鼠剪掉背部的毛，划5条3cm长的横向切口，用犬小孢子菌（RV14314品系）感染划过的皮肤。将该动物各圈在丝网眼笼中，照常任意提供食物和水。从感染后第3天开始连续14天局部施用受试药物，每天一次。每一试验均做安慰剂治疗作为对照。
感染后21天，通过对皮肤的显微镜检查，并在含有用以消灭真菌污染的适宜抗菌素和适宜药物的萨布罗氏琼脂中培养，由此对动物作出评价。
表Ⅰ中的第二纵行包括受试药物的最低局部浓度（%），在此浓度下，无损伤，并无培养物生长。
表Ⅰ
化合物编号 大鼠阴道念珠菌病最低局部浓度 大鼠小孢子菌病最低局部浓度
124612 ～0.050.0160.0160.0310.031 0.0310.063～0.063～0.063～0.063
实施例11    小鼠曲霉病的口腔治疗
按照Antimicrob    Agents    Chemother，（1984，26，527-534）所介绍的方法，用烟曲霉菌感染体重为23～27g的瑞士（Swiss）小鼠。从感染的当天开始连续5天，以管饲法用溶剂（聚乙二醇200）或于聚乙二醇中的式（Ⅰ）化合物，剂量为2.5，1.25，0.63mg/Kg    o.d.（口服剂量）治疗受试动物。首次治疗在感染后立即进行。观察动物28天，并以平均存活时间（天数）评价药效。经烟曲霉菌感染并用溶剂治疗的动物作为对照，其平均存活时间为5.33天。
表Ⅱ列出了本发明中的某些化合物和由美国专利4，267，179介绍，俗称为“itraconazole”的平均存活时间，后者的化学名为：顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氯苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
从这些数值可以得出结论，本发明化合物优于先有技术化合物。
表Ⅱ
Figure 88101660_IMG24
＊＝itraconazole
D.组合物实例
下列配方举例说明了本发明所述适用于给动物和人类患者系统给药的单元剂量剂型的典型药用组合物。在所有这些实施例中所采用的活性成份（A.I.）均指式（Ⅰ）化合物或其药学上可以接受的酸加成盐。
实施例12    口服滴剂
在60～80℃，将500g    A.I.溶解在0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷至30～40℃后加入35升聚乙二醇，并充分搅拌该混合物。然后加入溶于2.5升纯水中的1750g糖精钠溶液，并在搅拌的同时加入2.5升可可香料剂，加入适量的聚乙二醇使总体积达50升，由此制得每升含10mg    A.I.的口服滴剂溶液。将所得溶液灌装于适当的容器中。
实施例13    口服溶液
将9g    4-羟基苯甲酸甲酯，1g    4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的纯水中。取3升该溶液，先溶入10g    2，3-二羟基丁二酸，然后再溶入20g    A.I.将后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，并向该合并后的溶液加入12升丙三醇和3升70%的山梨糖醇溶液。将40g糖精钠溶于0.5升水中并加入2毫升红莓和2毫升鹅莓香料剂。后一溶液与前一溶液合并，并加入适量的水使总体积达20升，由此制得每一茶匙剂（5ml）含20mg    A.I.的口服溶液。将所得溶液灌入适当的容器中。
实施例14    胶囊剂
将20g    A.I.，6g十二烷基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅，1.2g硬脂酸镁一起猛烈搅拌。将所得混合物分装入1000粒适宜的硬质胶囊中，每粒含20mg    A.I.。
实施例15    包膜片剂
片心的制备
将100g A.I.，570g乳糖，200g淀粉充分混合，然后用在约200ml水中的5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-K 90
Figure 88101660_IMG25
）溶液使之湿润。将该湿性粉末过筛，干燥，再次过筛。然后加入100g微晶纤维素（Avicel
Figure 88101660_IMG26
）和15g氢化过的植物油（Sterotex
Figure 88101660_IMG27
）。将所有混合物充分混合，压制成片，制得10000片，每片含10mg A.I.。
包衣
将5g乙基纤维素（Ethocel 22cps
Figure 88101660_IMG28
）溶于150ml二氯甲烷中，并将该溶液加到于75ml变性乙醇中的10g甲基纤维素（Methocel 60 HG
Figure 88101660_IMG29
）溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色混悬液（Opaspray K-1-2109
Figure 88101660_IMG30
）并使整个混合物均匀化。在包衣装置中用该混合物给片心包衣。
实施例16    注射用溶液
将1.8g    4-羟基苯甲酸甲酯，0.2g    4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，边搅拌边加入4g乳酸，0.05g丙二醇，4g    A.I.。将该溶液冷至室温，补加适量的注射用水，使总体积达到1升，由此制得每毫升含4mg    A.I.的溶液。将该溶液过滤消毒（U.S.P.ⅩⅧ    p.811），并装入无菌容器中。
实施例17    栓剂
将3g A.I.溶于含3g 2，3-二羟基丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液中。将12g表面活性剂（SPAN
Figure 88101660_IMG31
）与适量（加足量至300g）的甘油三酯（Witepsol 555
Figure 88101660_IMG32
）一起熔化。将后一混合物与前一溶液充分混合。在约37～38℃将由此得到的混合物倒入模具中，得到100粒栓剂，每粒含30mg A.I.。

Claims (7)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可以接受的盐或立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为，
Figure 88101660_IMG1
式中，Q是N或CH，
R是氢，C1-6烷基，或芳基C1-6烷基，和
R是氢，C1-6烷基或芳基C1-6烷基，
式中芳基是由多至3个取代基任意取代的苯基，各取代基分别选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，该方法的特征在于：
a)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，用式(Ⅱ)二氧戊环烷衍生物将式(Ⅲ)苯酚 O-烷基化，式(Ⅱ)为，
Figure 88101660_IMG2
式中Q的定义同上所述，W是反应活性离去基团，式(Ⅲ)为，
Figure 88101660_IMG3
式中R和R1的定义同上所述，
b)在反应惰性溶剂中，在酸存在下，式(Ⅳ)酮与式(Ⅴ)二醇缩醛化，并伴随着除去水，式(Ⅳ)为，
Figure 88101660_IMG4
式中Q的定义同上所述，式(Ⅴ)为，
Figure 88101660_IMG5
式中，R、R1的定义同上所述，
c)在反应惰性溶剂中，用式(Ⅶ)中间体将式(Ⅵ)的唑或其盐 N-烷化，式(Ⅵ)为，
Figure 88101660_IMG6
式中Q的定义同上所述，式(Ⅷ)为，
Figure 88101660_IMG7
式中R、R1的定义同上所述，W是反应活性离去基团，
d)在反应惰性极性溶剂中，式(Ⅷ)或(Ⅺ)中间体分别与式(Ⅸ)或(Ⅹ)苯胺环合，式(Ⅷ)、(Ⅺ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)分别为：
Figure 88101660_IMG8
式中Q、R、R1、W的定义同上所述，
e)在反应惰性溶剂中分别用式(Ⅷ)或(ⅩⅣ)苯胺将式(ⅩⅡ)或(ⅩⅤ)哌嗪 N-烷基化，式(ⅩⅡ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)分别为：
Figure 88101660_IMG9
Figure 88101660_IMG10
式中Q、R、R1的定义同上所述，W1是反应活性离去基团，
f)式(ⅩⅥ)苯胺或式(ⅩⅧ)肼羧酸酰胺在反应惰性溶剂中分别与式(ⅩⅦ)或式(ⅩⅨ)试剂环合，由此得到式(Ⅰ-a)化合物，如有必要，在反应惰性介质中用式(ⅩⅩ)烷基化剂任意地将式(Ⅰ-a)化合物 N-烷基化，由此得到式(Ⅰ-b)化合物，并且，如有必要，通过用适宜的药学上可以接受的酸处理，可以将式(Ⅰ)化合物进一步转化成盐，或反之，用碱将该盐转化成其游离碱，和/或制备其立体化学异构体，式(ⅩⅥ)(ⅩⅧ)分别为：
上式中Q的定义同前所述，式(ⅩⅦ)、(ⅩⅨ)分别为：
Figure 88101660_IMG12
上式中R1的定义同上所述L1和L2均代表离去基团，式(Ⅰ-a)、(ⅩⅩ)、(Ⅰ-b)分别为：
Figure 88101660_IMG13
上式中Q、R1的定义同上所述，R2是C1-6烷基或(芳基)C1-6烷基，W是反应活性离去基团，式(Ⅰ-b)为。
2、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中反应物中的R和R1各自为氢或C1-6烷基。
3、根据权利要求2所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中反应物中的R1是氢，R是C1-6烷基。
4、根据权利要求3所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中反应物中的二氧戊环上的取代基为顺式构型。
5、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中反应物的Q是氮。
6、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中用作起始原料的是2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，顺式-2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇甲磺酸酯，氢氧化钾和N，N-二甲基甲酰胺，并且制得的化合物是顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
7、根据权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中所用起始原料是1，2-二甲基丙醇甲磺酸酯，顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，苯，并且所制得的化合物是顺式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊环-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（1，2-二甲基丙基）-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
CN88101660A 1987-03-25 1988-03-25 4－[4－[4－[4－[[2－(2,4－二氟苯基)－2－(1h－唑基甲基)－1,3－二氧戊环－4－基]甲氧基]苯基－1－哌嗪基丁苯基]三唑酮类制备方法 Expired - Fee Related CN1038588C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3020787A 1987-03-25 1987-03-25
US030,207 1987-03-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN88101660A true CN88101660A (zh) 1988-11-09
CN1038588C CN1038588C (zh) 1998-06-03

Family

ID=21853062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88101660A Expired - Fee Related CN1038588C (zh) 1987-03-25 1988-03-25 4－[4－[4－[4－[[2－(2,4－二氟苯基)－2－(1h－唑基甲基)－1,3－二氧戊环－4－基]甲氧基]苯基－1－哌嗪基丁苯基]三唑酮类制备方法

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0283992B1 (zh)
JP (1) JPH0667929B2 (zh)
KR (1) KR960012370B1 (zh)
CN (1) CN1038588C (zh)
AT (1) ATE80626T1 (zh)
AU (1) AU600107B2 (zh)
CA (1) CA1313875C (zh)
CY (1) CY1837A (zh)
DE (1) DE3874576T2 (zh)
DK (1) DK168336B1 (zh)
ES (1) ES2044991T3 (zh)
FI (1) FI89798C (zh)
GR (1) GR3006420T3 (zh)
HK (1) HK50395A (zh)
HU (1) HU204819B (zh)
IE (1) IE61802B1 (zh)
IL (1) IL85823A (zh)
MA (1) MA21227A1 (zh)
NO (1) NO168476C (zh)
NZ (1) NZ223799A (zh)
PH (1) PH25023A (zh)
PT (1) PT87073B (zh)
SU (1) SU1635900A3 (zh)
TN (1) TNSN88025A1 (zh)
ZA (1) ZA882118B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
US5075309A (en) * 1989-06-09 1991-12-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones
WO1993007847A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-29 Kenneth Vincent Mason Anti-seborrhoeic formulation
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
TW218017B (zh) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
WO1995019983A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Watersoluble azole antifungals
SK281908B6 (sk) * 1994-10-27 2001-09-11 Janssen Pharmaceutica N. V. Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky
US5625064A (en) * 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
TW457240B (en) 1995-04-20 2001-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
AU2003243354A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
MXPA05000232A (es) 2002-06-21 2005-06-17 Transform Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20070293674A1 (en) * 2004-04-22 2007-12-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel Saperconazole Crystalline Forms and Related Processes, Pharmaceutical Compositions and Methods
RU2585760C2 (ru) * 2010-05-19 2016-06-10 Сандоз Аг Способ получения хиральных триазолонов

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63277674A (ja) 1988-11-15
NO881306L (no) 1988-09-26
DE3874576T2 (de) 1993-02-18
TNSN88025A1 (fr) 1990-07-10
CN1038588C (zh) 1998-06-03
FI881404A0 (fi) 1988-03-24
EP0283992A3 (en) 1989-06-14
CY1837A (en) 1995-12-01
AU600107B2 (en) 1990-08-02
CA1313875C (en) 1993-02-23
FI881404A (fi) 1988-09-26
SU1635900A3 (ru) 1991-03-15
IL85823A0 (en) 1988-09-30
FI89798B (fi) 1993-08-13
IE61802B1 (en) 1994-11-30
IL85823A (en) 1993-05-13
DK163288A (da) 1988-09-26
FI89798C (fi) 1993-11-25
NO168476C (no) 1992-02-26
DK168336B1 (da) 1994-03-14
NO168476B (no) 1991-11-18
PT87073A (pt) 1988-04-01
NO881306D0 (no) 1988-03-24
DE3874576D1 (de) 1992-10-22
HUT50333A (en) 1990-01-29
KR880011147A (ko) 1988-10-26
EP0283992A2 (en) 1988-09-28
DK163288D0 (da) 1988-03-24
HK50395A (en) 1995-04-13
ZA882118B (en) 1989-11-29
HU204819B (en) 1992-02-28
ES2044991T3 (es) 1994-01-16
PH25023A (en) 1991-01-28
PT87073B (pt) 1992-07-31
KR960012370B1 (ko) 1996-09-20
ATE80626T1 (de) 1992-10-15
GR3006420T3 (zh) 1993-06-21
EP0283992B1 (en) 1992-09-16
IE880893L (en) 1988-09-25
JPH0667929B2 (ja) 1994-08-31
NZ223799A (en) 1989-12-21
MA21227A1 (fr) 1988-10-01
AU1358588A (en) 1988-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1038588C (zh) 4－[4－[4－[4－[[2－(2,4－二氟苯基)－2－(1h－唑基甲基)－1,3－二氧戊环－4－基]甲氧基]苯基－1－哌嗪基丁苯基]三唑酮类制备方法
CN1101391C (zh) 抑制法呢基转移酶的2－喹诺酮衍生物
CN1091596C (zh) 抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法
CN1102593C (zh) N－[4－(杂芳基甲基)苯基]－杂芳基胺类化合物
CN1078210C (zh) 水溶性吡咯系杀真菌剂
JP2574656B2 (ja) 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法
EP0237962A2 (de) 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPH05246999A (ja) 置換フエニル誘導体
CN86105558A (zh) 新的(4-取代的-哌嗪基)哒嗪类的制备方法
JPS6257634B2 (zh)
CN1135229C (zh) 用作广谱抗真菌剂的水溶性唑类
CN1025193C (zh) 抗真菌用的唑酮类衍生物的制备方法
CN1033451C (zh) α-取代的苯甲胺衍生物
CN1076727C (zh) 作为阿朴脂蛋白－b合成抑制剂的新型三唑酮
CN1026489C (zh) 抗鼻病毒的(硫代)吗啉基和哌嗪基烷基酚醚的制备方法
CN1085668C (zh) 6－[三唑基[3－(三氟甲基)苯基]甲基]－2－喹啉酮和喹啉硫酮
JPH02501733A (ja) ２，４，４‐トリ‐および２，２，４，４‐テトラ置換１，３‐ジオキソラン化合物
CN1071420A (zh) 4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3h-1，2，4-三唑-3-酮衍生物
CN1045582A (zh) [5(6)(苯并异-，苯并异噻-或吲唑-3基)-1h-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸酯
US4843089A (en) Antimycotic agent
CN1349540A (zh) 抗真菌的醚类
CN1081189C (zh) 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
CN1075071C (zh) (r)－(e)－(4－取代苯基－1,3－二硫杂环戊烷－2－亚基)－1－咪唑基乙腈,含有它的抗真菌组合物及其制备方法
CN1706834A (zh) 具抗真菌活性的三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途
JPS60161984A (ja) アゾリルメチルシクロアセタール、その製法及びそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee