JPH0667929B2 - ピペラジニルフエニルトリアゾロン誘導体、その製法ならびに利用 - Google Patents

ピペラジニルフエニルトリアゾロン誘導体、その製法ならびに利用

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JPH0667929B2
JPH0667929B2 JP63069915A JP6991588A JPH0667929B2 JP H0667929 B2 JPH0667929 B2 JP H0667929B2 JP 63069915 A JP63069915 A JP 63069915A JP 6991588 A JP6991588 A JP 6991588A JP H0667929 B2 JPH0667929 B2 JP H0667929B2
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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,267,179号において、（４−フエニル−１
−ピペラジニル−アリールオキシメチル−1,3−ジオキ
ソラン−２−イル）メチル−1H−イミダゾール及び1H−
1,2,4−トリアゾールの多くの複素環式誘導体が記載さ
れており、該化合物は殺菌・殺カビ（antifungal）及び
抗バクテリア（antibacterial）特性を有することを示
唆している。
全く予想外に、該米国特許第4,267,179号に記載された
化合物の２−（2,4−ジフルオロフエニル）−1,3−ジオ
キソラン同族体は、殊にアスペルギルス属（genus Aspe
rgillus）に属する菌・カビに対して改善された抗バク
テリア活性を示すことが見出された。
本発明は式 式中、ＱはＮまたはCHであり； Ｒは水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリール−Ｃ１〜６
アルキルであり；そして Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリール−Ｃ
１〜６アルキルであり；ここに、アリールはハロ、Ｃ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ及びトリフル
オロメチルから各々独立に選ばれる３個までの置換基で
随時置換されていてもよいフエニルである、 を有する1H−イミダゾール及び1H−1,2,4−トリアゾー
ル、製薬学的に許容し得る酸付加塩並びにその立体化学
的異性体型に関する。
上記の定義において、「ハロ」なる用語は一般にフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり、「Ｃ１〜６アル
キル」なる用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び
分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、１−メ
チルプロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が含まれることを意味する。
Ｒが水素を表わす式（Ｉ）の化合物はその構造式中に互
変系を含み、従つて、これらの化合物は各々その互変体
型で存在することができ、その双方が本発明の範囲内に
含まれるものとする。
また式（Ｉ）の化合物は水和または溶媒和型で存在する
ことができ、該型は本発明の範囲内に含まれるものとす
る。
本発明の範囲内で好ましい化合物はＲ及びＲ1が独立し
て水素またはＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物
である。
より好ましい化合物はＲ1が水素であり、そしてＲがＣ
１〜６アルキルであるこれらの好ましい化合物である。
殊に好ましい化合物はジオキソラン部分における置換基
がシス立体配置を有するこれらのより好ましい化合物で
ある。
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群はＱが窒素であるこれら
の化合物、好ましいまたは殊に好ましい化合物である。
最も好ましい化合物はシス−４−［４−［４−［４−
［［２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,
2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニ
ル］フエニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプ
ロピル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン及びシス
−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イル
メチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］
フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（1,
2−ジメチルプロピル）−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾル−３−オン並びにその製薬学的に許容し得る
塩からなる群から選ばれる。
式（Ｉ）の化合物並びにその製造に用いるある出発物質
及び中間体の構造表示を簡単にするために、２−（2,4
−ジフルオロフエニル）−２−（1H−イミダゾル−１−
イルメチルまたは1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメ
チル）−1,3−ジオキソラン−４−イル基を以下に記号
Ｄによつて表わす： 式（Ｉ）の化合物は式（III）の適当に置換されたフエ
ノールを式（II）のアルキル化剤でＯ−アルキル化する
ことによつて製造することができる。
式（II）及び以下の多くの中間体において、Ｗは反応性
の離脱性基、例えばハロ、好ましくはクロロ、ブロモま
たはヨード、或いはスルホニルオキシ基、例えばメチル
スルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシま
たは４−メチルフエニルスルホニルオキシ等を表わす。
式（II）と（III）とのアルキル化反応はＯ−アルキル
化を行う当該分野において公知の条件下で行うことがで
きる。該Ｏ−アルキル化反応は適当な塩基の存在下にお
いて適当な反応に不活性な溶媒中で有利に行うことがで
きる。適当な反応に不活性な溶媒は例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ン等；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタン等；低級アルカノール、例えばメ
タノール、エタノール、１−ブタノール等；ケトン、例
えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等；
エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビス
エタン、テトラヒドロフラン等；双極性の非プロトン性
溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−
ピロリジノン等；または該溶媒の混合物である。反応過
程中に遊離する酸を適当な塩基、例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、ア
ルコレート、水素化物またはアミド、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメ
チレート、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等、或
いは有機塩基、例えばアミン、例えばN,N−ジエチルエ
タンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパン
アミン、４−エチルモルホリン、等によつて採り上げる
ことができる。ある場合には、置換されたフエノール
（III）を普通の方法において、例えば金属塩基例えば
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等との反応によつ
て、まずその金属塩、好ましくはナトリウム塩に転化
し、次に該金属塩を式（II）との反応に用いることが有
利である。
また、式（Ｉ）の化合物は米国特許第4,101,666号に記
載された方法に従つて、該特許を明細書に参照として加
える、例えば酸、例えばベンゼンスルホン酸、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の如き酸の
存在下において、式（IV）のケトンと式（Ｖ）のジオー
ルとの反応によつて製造することができる。
該アセタール化反応は反応に不活性な溶媒、例えば芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ハロゲ
ン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン；アルカ
ノール、例えばエタノール、プロパノール、ブタノール
等、またはかかる溶媒の混合物中で有利に行うことがで
きる。好ましくは反応工程中に遊離する水を共沸蒸留的
に除去する。或いは、また式（Ｉ）の化合物はアゾール
（VI）、但し、Ｑは式（Ｉ）に定義した通りである、を
式（VII）、但し、Ｒ1及びＲ2はすでに定義した意味を
有する、の中間体でＮ−アルキル化することによつて合
成することもできる。
該Ｎ−アルキル化反応は適当な塩基の存在下において適
当な反応に不活性な溶媒またはかかる溶媒の混合物中で
有利に行うことができる。適当な反応に不活性な溶媒は
例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン、等；低級アルカノール、例えば
メタノール、エタノール、１−ブタノール等；ケトン、
例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン
等；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシ
ビスエタン、テトラヒドロフラン等；双極性の非プロト
ン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベ
ンゼン、１−メチル−２−ピロリジノン、等；ハロゲン
化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン等である。反応過程中に遊離する酸を採り上げる
ために適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、アミドまたは水
素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム、水素化ナトリウム等、或いは有機塩基、例
えばN,N−ジメチル−４−ピピリジンアミン、N,N−ジエ
チルエタンアミンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２
−プロパンアミンを用いることができる。ある場合に
は、過剰量のアゾール（VI）を用いるか、或いは当該分
野において公知の方法に従つて、例えばアゾール（VI）
をアルカリ金属水酸化物、アルコレート、アミドまたは
水素化物で処理して、その金属塩型、殊にそのアルカリ
金属塩型に転化することが有利である。
また式（Ｉ）の化合物は式（VIII）の中間体を式（IX）
の適当に置換されたベンゼンアミンで環形成させるか、
或いは式（Ｘ）のベンゼンアミンを式（XI）の試薬で環
形成させることによつて得ることができる。
該環形成反応は反応体を適当な有極性溶媒、例えば水の
存在下において、適当な水−混和性有機溶媒、例えば２
−プロパノール、２−プロパノン等との混合物中にて、
好ましく昇温下で、そして最も好ましくはアルカリ金属
またはアルカリ土類金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウ
ムの存在下において攪拌することによつて行うことがで
きる。
更に式（Ｉ）の化合物は標準Ｎ−アルキル化法に従つ
て、式（XII）のピペラジンを式（ＸIII）のベンゼンで
Ｎ−アルキル化するか、または式（XV）のピペラジンを
式（ＸIV）のベンゼンでＮ−アルキル化することによつ
て製造することができる。式（ＸIII）及び（ＸIV）の
おいて、Ｗ1は適当な反応性の離脱性、例えばハロ、例
えばクロロまたはブロモ及び殊にフルオロを表わす。
該Ｎ−アルキル化は反応体を好ましくはやや昇温下で、
適当な塩基、例えばアルカリ金属水素化物または炭素塩
等の存在下において、適当な有機溶媒、例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド等中で攪拌することによつて行われ
る。
Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−
ａ）によつて表わす、は一般に式（ＸVI）の中間体を式
（ＸVII）の適当な試薬で環形成させて製造することが
できる。
式（ＸVII）において、Ｌ1及びＬ2の双方は適当な離脱
性基、例えばＣ１〜６アルキルオキシ、ジ（Ｃ１〜４ア
ルキル）アミノ等の基を表わし、そしてＲ1はすでに定
義した意味を有する。一般に該環形成反応は適当な反応
に不活性な溶媒、例えばアルコール、例えばブタノール
等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオ
キサン、1,1′−オキシビス（２−メトキシエタン）；
テトラヒドロチオフエン1,1−ジオキシド等の如き溶媒
中で行うことができる。環形成反応を室温で行うことが
できるが、反応速度を高めるために、やや昇温が適当で
ある。好ましくは、反応を反応混合物の環流温度で行
う。
また式（Ｉ−ａ）の化合物は式（ＸVIII）の中間体を式
（ＸIX）またはその酸付加塩で環形成させて製造するこ
ともできる。
該環形成は反応体を好ましくは比較的高沸点を有する適
当な反応に不活性な有機溶媒、例えば1,1′−オキシビ
ス（２−メトキシエタン）の存在下において混合し、そ
して加熱することによつて行うことができる。
Ｒが水素以外のものである式（Ｉ）の化合物、該ＲはＲ
2によつて表わされ、該化合物を式（Ｉ−ｂ）によつて
表わす、は式（Ｉ−ａ）の化合物を式（XX）の試薬でＮ
−アルキル化することによつて製造することができる。
該Ｎ−アルキル化反応は式（VI）及び（VII）の化合物
から式（Ｉ）の化合物の製造に対して概要を述べた方法
と同様にして容易に行うことができる。しかしながら、
式（Ｉ−ａ）の化合物を普通の方法において、例えば式
（Ｉ−ａ）を金属塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸
化ナトリウム等の塩基と反応させて、まずその金属塩
型、好ましくはナトリウム塩に転化し、次に該金属塩を
式（XX）との反応に用いることが有利である。ヨウ化物
塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適当であ
る。やや昇温及び攪拌により反応速度を高めることがで
きる。
上記の製造において塩基型で得られる式（Ｉ）の1H−イ
ミダゾール−及び1H−1,2,4−トリアゾール−誘導体を
適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；
或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ
酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピ
オン酸、シユウ酸、プロパンジオイツクアスイツド（Pr
opanedioic acid）、ブタンジオイツクアスイツド、
（Ｚ）−Ｚ−ブテンジオイツクアスイツド、（Ｅ）−２
−ブテンジオイツクアスイツド、２−ヒドロキシブタン
ジオイツクアスイツド、2,3−ジヒドロキシブタンジオ
イツクアスイツド、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパン
トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安
息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理
して、その治療に活性な無毒性の酸付加塩型に転化する
ことができる。また塩は普通の方法において、即ち、ア
ルカリ、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
との反応によつて対応する遊離塩基に転化される。
式（Ｉ）から、本発明の化合物はその構造式中に少なく
とも２個の不斉炭素原子、即ち、ジオキソラン核の２−
及び４−位置に位置する炭素原子を有していることが明
らかである。Ｒ及び／またはＲ1の構造式に応じて、更
に不斉中心が該Ｒ及び／またはＲ1置換基に存在するこ
とができ、従つて、式（Ｉ）の化合物は異なる立体化学
的異性体型で存在することができる。従つて、式（Ｉ）
の立体化学的異性体型及びその製薬学的に許容し得る酸
付加塩は本発明の範囲内に包含されるものとする。
ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリイ（J.Or
g.Chem.）35（９）、2849−2867（1970）に記載された
規則に従つてシス及びトランス型として表わしたジアス
テレオマー性ラセミ体を普通の方法で個別に得ることが
できる。有利に用い得る適当な方法は例えば分別結晶及
びクロマトグラフ的分離、例えばカラムクロマトグラフ
イーが含まれる。
立体化学的配置が多くの中間化合物において、例えば式
（II）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）、（ＸII）、（ＸI
V）、（ＸVI）及び（ＸVIII）においてすでに固定され
るために、またシス及びトランス型をこの時点で、また
は可能な場合には、前の段階で分離することができる。
式（Ｉ）の対応するジアステレオマー型をこのものから
すでに示した方法で誘導することができる。かかる中間
体のシス及びトランス型の分離は、式Ｉの化合物のシス
及びトランス型の分離に対して上に述べた如くして、普
通の方法によつて行うことができる。
シス及びトランス異性体を、当該分野に精通せる者にと
つては公知の製造を適用して、その光学的異性体、それ
ぞれシス（＋）及びシス（−）、トランス（＋）及びト
ランス（−）に分割し得ることは明らかである。上記の
中間体及び／または化合物に追加の不斉中心が存在する
場合、生ずる立体異性体の混合物をすでに示した方法に
よつて更に分離することができる。好ましくは、特定の
立体化学的型を望む場合、該化合物は、有利にはエナン
チオマー的に純粋な出発物質を用いる立体選択的製造方
法によつて合成されよう。
上記の製造に用いる多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であり、他は該または同様な化合物を製造する当
該分野において公知に方法に従つて製造することがで
き、一方、他のあるものは新規なものである。多くのか
かる製造方法を以下に更に詳細に述べる。
式（III）、（ＸVI）及び（ＸIII）は米国特許第4,267,
179号に記載された方法と同様にして有利に製造するこ
とができ、該特許を本明細書に参照として加える。
式（II）の出発物質は、１−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−２−ハロエタノンから、後者を適当ならば塩基の
存在下において反応に不活性な溶媒中でアゾール（VI）
と反応させ、次にかくして得られる１−（2,4−ジフル
オロフエニル）−２−（アゾル−１−イル）エタノン
（IV）を適当なアセタール化用媒質中にて1,2,3−プロ
パントリオールと反応させることによつて誘導すること
ができる。式（II）の所望のアルキル化試薬は、当該分
野において一般に公知の方法に従つて、得られた中間体
の残りのヒドロキシ基を反応性の離脱性基に転化するこ
とによつて容易に製造することができる。また式（II）
の該反応性誘導体は米国特許第4,267,179号に記載され
た方法と同様な反応順序に従つて製造することもでき
る。式（VII）の中間体は米国特許第4,101,666号に記載
の方法に従つて、例えば式（Ｖ）のジオールと１−（2,
4−ジフルオロフエニル）−２−ハロエタノンとのアセ
タール化反応によつて製造され、該特許を本明細書に参
照として加える。また、式（Ｖ）の中間体は式（III）
の中間体を（クロロメチル）オキシランでＯ−アルキル
化し、次にエポキシドを加水分解して得ることができ
る。
またすでに述べた中間体及び出発物質を当該分野におい
て公知の官能基転換法に従つて相互に転化することがで
きる。
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
は抗微生物活性（antimicrobial activity）を示し、更
に詳細にはこれらの化合物はすぐれた殺菌・殺カビ活性
を有している。式（Ｉ）の化合物の殺菌・殺カビ活性は
「ラツトにおける膣カンジダ症の局部的処置」試験、
「モルモツトにおける小胞子菌症の局部的処置」試験及
び「マウスにおけるアスペルギルス病の経口処置」試験
において立証することができる。
その有用な抗微生物活性にかんがみて、本化合物を投与
目的のために種々な製薬学的形態に調製物化することが
できる。
本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分と
して、特定の随時酸付加塩型であつてもよい化合物の有
効量を製薬学的に許容し得る担体と十分に混合し、該担
体は所望の投与方法に応じて広く種々な形態であること
ができる。これらの製薬学的組成物は好ましくは経口
的、肛門部投与または非経腸的注に適する一体となつた
投与形態である。例えば経口投与形態における組成物を
製造する際に、通常の製薬学的媒質、例えば経口用液体
調製物、例えば懸濁液、シロツプ、エリキシル及び溶液
の場合には、水グリコール、油、アルコール等；粉剤、
丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例
えば澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩解剤
等を用いることができる。投与の容易さのために、錠剤
及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表わ
し、この場合、明らかに固体の製薬学的担体が用いられ
る。非経腸用組成物に対して、担体は通常少なくとも大
部が無菌の水からなるが、例えば溶解性を助けるために
他の成分を含ませることができる。例えば注射溶液は塩
水溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液
の混合物からなる担体によつて製造することができる。
また注射可能な懸濁液を製造することができ、この場
合、適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。
経皮投与に適する組成物においては、担体は随時少割合
においてあらゆる性質の適当な添加物と配合した浸透増
強剤及び／または適当な湿潤剤からなり、該添加物は皮
ふに重大な悪影響を起こさぬものである。該添加物は皮
ふに投与を促進させることができ、そして／または所望
の組成物を製造する際に助けとなり得る。これらの組成
物を種々な方法、例えば経皮貼剤、点滴、軟膏として投
与することができる。式（Ｉ）の酸付加塩は、対応する
塩基型よりもその水に対する溶解度が増加するために、
水性組成物の製造において明らかにより適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となつた投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及び立体化学的異性体型は菌・カビ及びバクテリアを防
除する際に有用な薬剤である。例えば該化合物は種々な
菌・カビ、例えば犬小胞子菌（Microsporum canis）、
卵形ピチロスポルム（Pityrosporum ovale）、クテノミ
セス・メンタグロフイテス（Ctenomyces mentagrophyte
s）、猩紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）、フイアロ
フオラ・ベルコサ（Phialophora verrucosa）、クリプ
トコツクス・ネオホルマンス（Cryptococcus neoforman
s）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicali
s）、鵞口瘡カンジダ（Candida albicans）、ケカビ属
（Mucor species）、姻色コウジ菌ケムカビ（Aspergill
us fumigatus）、スポロトリカム・シエンキイ（Sporot
richum schenckii）及び水生菌属（Saprolegnia specie
s）に対して、並びにバクテリア、例えばエリシペロト
リツクス・インシジオサ（Erysipelotrix insidios
a）、ブドウ球菌属（Staphylococci）、例えばスタフイ
ロコツカス・ヘモリテイカス（Staphylococcus hemolyt
icus）及び連鎖球菌属（Streptococci）、例えば化膿連
鎖球菌（Streptococcus pyogenes）に対して高度に活性
であることがわかつた。その有効な局部的並びに全身的
抗微生物活性にかんがみて、本発明の化合物は菌・カビ
及びバクテリアの増殖の防除に対する有用な手段を構成
し、更に詳細には、本化合物は病気、例えば体部白癬、
股部白癬、タイニア・マヌス（tinea manus）、タイニ
ア・ベデイス（tinea pedis）、カンジダ症、くろなま
ず、爪糸状菌症、爪床周囲炎、パラコクシジオミコーゼ
（paracoccidioidomycosis）、ヒストプラズマ症、コク
シジオイデス症、酵母菌症、色素酵母菌症、毛菌症、ス
ポロトリコーシス（sporotrichosis）、丹毒、スタフイ
ロコツコシス（staphylococcosis）、脂漏性皮ふ病等に
かかつた定温動物の処置において効果的に用いることが
できる。
本発明の化合物は、アスペルギルス属に対するその極め
て改善された作用のために、殊に注意を引き、従つて、
定温動物におけるアスペルギルス病の処置に特に有用で
ある。
菌・カビ及び／またはバクテリアに起因する病気にかか
つた定温動物の処置に精通せる者には本明細書に示した
試験結果から有効量を容易に決定することができる。一
般に、有効量は0.01mg／kg〜50mg／kg体重、更に好まし
くは0.05mg／kg〜20mg／kg体重であると考えられる。局
部的用途に対しては、有効量は0.001〜５重量％、より
好ましくは0.1〜１重量％であると考えられる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲
を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての部は重
量部である。
A.中間体の製造 実施例１ ａ）1,2,3−プロパントリオール200部、１−（2,4−ジ
フルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−
１−イル）エタノン90部、メタンスルホン酸600部及び
ベンゼン190部の混合物を、水分離器を用いて、まず還
流下で３時間、そして室温で更に一夜攪拌した。反応混
合物を炭酸水素ナトリウム溶液に滴下した。生成物をト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を４−メチル−２
−ペンタノン中で砕解した。生成物を濾別し、乾燥し、
（シス＋トランス）−２−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−メタノール80部（67.2
％）を得た（中間体１）。
ｂ）3,5−ジニトロベンゾイルクロライド69部、（シス
＋トランス）−２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２
−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3−
ジオキソラン−４−メタノール80部、ピリジン400部及
びジクロロメタン520部の混合物を室温で３時間攪拌し
た。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に採り入れた。生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出後を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（9
9:1容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させ、残渣として（シス）−２−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イル
メチル）−1,3−ジオキソラン−４−メタノール3,5−ジ
ニトロベンゾエート（エステル）90部（70.4％）を得た
（中間体２）。
ｃ）（シス）−２−（2,4−ジクロロフエニル）−２−
（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジ
オキソラン−４−メタノール3,5−ジニトロベンゾエー
ト（エステル）90部50％水酸化ナトリウム溶液16部、1,
4−ジオキサン800部及び水400部の混合物を室温で一夜
攪拌した。反応混合物を水に注いだ。生成物をジクロロ
メタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタ
ノン中で砕解した。生成物を濾別し、乾燥し、残渣とし
てシス−２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H
−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４−メタノール30部（56.0％）を得た（中間体
３）。
ｄ）メタンスルホニルクロライド11.4部、シス−２−
（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリ
アゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−
メタノール25部、ピリジン300部及びジクロロメタン390
部の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を蒸発
させ、残渣をトリクロロメタンに採り入れた。有機相を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を2,2′−オ
キシビスプロパン中で砕解した。生成物を濾別し、乾燥
し、残渣としてシス−２−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−メタノールメタンスル
ホネート（エステル）29.4部（93.2％）を得た（中間体
４）。
同様の方法において、また次のものを製造した：シス−
２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−イミダ
ゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−メ
タノールメタンスルホネート（エステル）エタンジオエ
ート（1:1）（中間体５）。
実施例２ ａ）ジクロロメタン1300部中の（シス＋トランス）−２
−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−ト
リアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４
−メタノール122.0部及びN,N−ジメチル−４−ピリジン
アミン1.0部の攪拌された溶液に、ピリジン100部中の２
−ナフタレンスルホニルクロライド121.2部の溶液を２
時間にわたつて滴下した。添加終了後、攪拌を室温で一
夜続けた。反応混合物を水で２回洗浄し、真空下で蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタンを用いてカラムクロマトグラフイーによつて精
製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、シス−［［２−（2,4−
ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル
−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］
メチル］−２−ナフタレンスルホネート102.3部（51.0
％）を得た；融点139.5℃（中間体６）。
実施例３ ａ）４−［４−（４−ニトロフエニル）−１−ピペラジ
ニル］フエノール9.0部、シス−２−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イル
メチル）−1,3−ジオキソラン−４−メタノールメタン
スルホネート（エステル）13.6部、水酸化カリウム6.0
部及びN,N−ジメチルホルムアミド90部の混合物を窒素
雰囲気下にて70℃で一夜攪拌した。冷却後、反応混合物
を水で希釈した。沈澱した生成物を濾別し、シリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン、酢酸エチル、ヘ
キサン及びメタノールの混合物（500:300:200:0.5容量
比）を用いてカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、シス−１−［４−［［２
−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−ト
リアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フエニル］−４−（４−ニトロフエ
ニル）ピペラジン6.69部（38.5％）を得た；融点169.8
℃（中間体７）。
ｂ）シス−１−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエ
ニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエ
ニル］−４−（４−ニトロフエニル）ピペラジン38.3
部、メタノール中の４％チオフエン溶液２部及び２−メ
トキシエタノール600部の混合物を木炭に担持させた５
％パラジウム触媒２部と共に常圧及び50℃で水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒を熱時濾別し、濾
液を水で飽和させた。冷却後、沈澱した生成物を濾別
し、水及び２−プロパノールで洗浄し、1,4−ジオキサ
ンから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４
−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニル）
−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−
1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］
−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン22.7部（62.6％）
を得た；融点193.0℃（中間体８）。
実施例４ ａ）米国特許第4,267,179号の実施例17に記載された如
くして製造した2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４
−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエニル］
−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン10部、50％水素化
ナトリウム分散体1.5部及びジメチルスルホキシド300部
の混合物を窒素雰囲気下にて60℃で、発泡が終わるまで
攪拌した。２−ブロモプロパン5.24部を加え、攪拌を60
℃で１時間続けた。更に50％水素化ナトリウム分散体1.
5部を加え、発泡が終るまで攪拌を続けた。次いで更に
２−ブロモプロパン5.24部を加え、全体を60℃で１時間
した。反応混合物を冷却し、水に注いだ。生成物をトリ
クロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（99:1容量比）を用いてカラムクロマトグラフイー
によつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を１−ブタノールから結晶させ、
2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（１−メ
チルエチル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン5.2部
（47％）を得た；融点209.5℃（中間体９）。
ｂ）2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（１
−メチルエチル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン
4.7部及び水中の40％臭化水素酸溶液75部の混合物を３
時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残
渣をメタノール及び水の混合物中に溶解した。全体を炭
酸水素ナトリウム溶液で中和し、生成物をトリクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣を２−プロパノール中で砕解し、2,4−ジ
ヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフエニル）
−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（１−メチルエ
チル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン3.9部（86
％）を得た；融点208.4℃（中間体10）。
同様の方法において、また次のものを製造した:2,4−ジ
ヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフエニル）
−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（１−メチルプ
ロピル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン；融点18
7.6℃（中間体11）； 2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（３−
メチルブチル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン；
融点216.6℃（中間体12）； 2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−５−メチル
−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾ
ル−３−オン；融点239.9℃（中間体13）； 2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−２−プロピ
ル−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン、固体残渣とし
て（中間体14）； ２−エチル−2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−
ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエニル］
−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン；融点217℃（中間
体15）；及び2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−
ヒドロキシフエニル）−１−ピペラジニル］フエニル］
−２−ペンチル−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン；
融点202.1℃（中間体16）。
B.目的化合物の製造 実施例５ ａ）2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキ
シフエニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−２−
（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３
−オン9.8部、シス−２−（2,4−ジフルオロフエニル）
−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−
1,3−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネー
ト（エステル）12部、水酸化カリウム4.2部及びN,N−ジ
メチルホルムアミド135部の混合物を窒素雰囲気下にて
２時間攪拌し且つ60℃に加熱した。反応混合物を蒸発さ
せた。残渣を水に採り入れた。生成物を濾別し、トリク
ロロメタンに採り入れた。有機層を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−［４−［４−
［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペ
ラジニル］フエニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メ
チルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン12.
8部（76.1％）を得た；融点189.5℃（化合物１）。
同様の方法において、また次のものを製造した：シス−
４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフ
エニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメ
チル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−2,4−ジヒ
ドロ−２−（１−メチルエチル）−3H−1,2,4−トリア
ゾル−３−オン；融点211.1℃（化合物２）；及び シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフエニル）−２−（1H−イミダゾール−１−イルメ
チル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−2,4−ジヒ
ドロ−２−（１−メチルエチル）−3H−1,2,4−トリア
ゾル−３−オン；融点218.8℃（化合物３）。
ｂ）２−プロパノン80部中のシス−４−［４−［４−
［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペ
ラジニル］フエニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メ
チルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン6.8
の攪拌された溶液にメタンスルホン酸3.2部を加えた。
2,2′−オキシビスプロパン73部の添加後、結晶した生
成物を濾別し、アセトニトリル及び2,2′−オキシビス
プロパンの混合物から再結晶させた。生成物を濾別し、
乾燥し、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4
−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾ
ル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシフエニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−
メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン
メタンスルホネート（2:5）8.4部（92.0％）を得た；融
点151.7℃（化合物４）。
実施例６ 2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ピペラジニる］フエニル］−５−メチル
−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾ
ル−３−オン４部、シス−［［２−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イル
メチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メチル］−
２−ナフタレンスルホネート5.6部、水酸化ナトリウム
ペレツト１部及びN,N−ジメチルホルムアミド90部の混
合物を窒素雰囲気下にて60℃で４時間攪拌した。水300
部を加えた。沈澱した生成物を濾別し、水で洗浄し、シ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（99:1容量比）を用いてカラムクロマト
グラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノールか
ら結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−
［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエ
ニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−2,4−ジヒド
ロ−５−メチル−２−（１−メチルプロピル）−3H−1,
2,4−トリアゾル−３−オン4.7部（68.4部）を得た；融
点157.2℃（化合物５）。
同様の方法において、また次のものを製造した：シス−
４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフ
エニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメ
チル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
エニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−2,4−ジヒ
ドロ−２−（３−メチルブチル）−3H−1,2,4−トリア
ゾル−３−オン；融点181.6℃（化合物６）； シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−
イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−2,4
−ジヒドロ−２−プロピル−3H−1,2,4−トリアゾル−
３−オン；融点178.2℃（化合物７）；及びシス−４−
［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエ
ニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２−エチル−
2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン；融
点186.9℃（化合物８）。
実施例７ 2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（３−
メチルブチル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン8.1
部、シス−２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1
H−イミダゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン
−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）一塩
酸塩10部、水酸化ナトリウム３部及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド90部の混合物を窒素雰囲気下にて70℃で８時
間攪拌した。水200部の添加後、沈澱した生成物を濾別
し、水及び２−プロパノールで洗浄し、シリカゲル上
で、溶離剤として、まずトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（99.5:0.5容量比）、次にトリクロロメタ
ン、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールの混合物（4
5:30:20:5容量比）を用いてカラムクロマトグラフイー
によつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンか
ら結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−
［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−２−（1H−イミダゾル−１−イル）−1,3−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペ
ラジニル］フエニル］−2,4−ジヒドロ−２−（３−メ
チルブチル）−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン10.5
部（76％）を得た；融点205.0℃（化合物９）。
同様の方法において、また次のものを製造した：シス−
４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフ
エニル）−２−（1H−イミダゾル−１−イルメチル）−
1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］
−１−ピペラジニル］フエニル］−2,4−ジヒドロ−２
−（１−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾル−
３−オン；融点180.5℃（化合物10）；及び シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−
イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−2,4
−ジヒドロ−２−ペンチル−3H−1,2,4−トリアゾル−
３−オン；融点172.8℃（化合物11）。
実施例８ 1,2−ジメチルプロパノールメタンスルホネート（エス
テル）7.6部、シス−４−［４−［４−［４−［［２−
（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリ
アゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾル−３−
オン５部、炭酸カリウム６部、N,N−ジメチルホルムア
ミド90部及びベンゼン135部の混合物を、水分離器を用
いて、還流温度で攪拌した。反応混合物をベンゼンの留
去によつて濃縮し、攪拌を還流温度で一夜続けた。冷却
後、反応混合物を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリンゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（99:1容量比）
を用いてカラムクロマトグラフイーによつて精製した。
純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、シス−４−［４−［４−［４−
［［２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,
2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニ
ル］フエニル］−２−（1,2−ジメトキシプロピル）−
2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オン2.4
部（43％）を得た；融点160.7℃（化合物12）。
実施例９ エチル［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジノカル
ボキシレート25部、シス−４−［４−［４−［［２−
（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリ
アゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］ベン
ゼンアミン58部及びテトラヒドロチオフエン1,1−ジオ
キシド75.6部の混合物を160℃（油浴）で３時間攪拌し
た。４−メチル−２−ペンタノン80部を加えた。冷却
後、沈澱した生成物を濾過し、４−メチル−２−ペンタ
ノンで洗浄し、乾燥し、シス−４−［４−［４−［４−
［［２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,
2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニ
ル］フエニル］−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾ
ル−３−オン46.2部（70％）を得た（化合物13）。
C.薬理学的実施例 式Ｉの化合物のすぐれた抗微生物活性は次の実験におい
て得られたデータによつて明白に立証される。該データ
は全ての化合物（Ｉ）の有用な抗微生物特性の説明の補
足であり、敏感な細菌の範囲に関しても式（Ｉ）の範囲
に関しても本発明を限定するものではない。
実施例10 ａ）ラツトにおける膣カンジダ症の局部的処置 体重±100gの雌ウイスター（Wister）ラツトを用いた。
ラツトを卵巣剔除し、子宮切除し、回復の３週間後、ゴ
マ油中のエストラジオールウンデシレート100μｇを週
１回、３週間連続して皮下投与した。かくして誘発させ
た偽発情を膣塗抹の顕微鏡検査によつて調節した。飼料
及び水は任意量を与えた。サブロー肉汁（Sabouraud br
oth）で37℃にて48時間増殖させ、そして塩水で希釈し
た鵞口瘡カンジダの細胞８・105個をラツトに膣内感染
させた。偽発情誘発の徴候の現れに応じて、感染の日付
けは外科的処置後＋25乃至＋32日に変えた。試験薬剤
を、感染の３日後から開始して、１日２回、３週間連続
して局部的に投与した。各実験に対して偽薬処置した対
照を用いた。感染させて数日後、無菌の綿棒で膣塗抹を
取ることによつて結果を評価した。綿棒をペトリ皿中の
サブロー肉汁中に置き、37℃で48時間培養した。動物が
実験の終了時に負である場合、即ち、鵞口瘡カンジダの
増殖が起こらぬ場合、偽薬−処置した対照動物は常に正
であるために、これは薬剤投与によるものとみなさなけ
ればならない。第Ｉ表の第一コラムは、薬剤の最後の局
部的投与後７日間まで活性であることがわかつた試験薬
剤の最少局部的濃度を示す。
ｂ）モルモツトにおける小胞子菌症の局部的処置 成体の白モルモツトをその背を刈り込んで用意し、５本
の長さ３cmの横にひつかいて切り傷をつけ、乱切した皮
ふに犬小胞子菌（菌株RV14314）を感染させた。動物を
個々に針金網のカゴに収容し、飼料及び水は任意量与え
た。試験薬剤を、感染の３日目から開始して、１日１
回、14日間連続して局部的に投与した。各実験に対し
て、偽薬処置した対照を用いた。
皮ふの顕微鏡検査並びに適当なバクテリア抗生物質及び
汚染菌・カビを除去する適当な薬剤からなるサブロー寒
天上で培養することにより、動物を感染後21日目に評価
した。
第Ｉ表の第二コラムには、病変が認められず、そして培
養増殖がない試験薬剤の局部的少量濃度（％）が含まれ
る。
実施例11:マウスにおけるアスペルギルス病の経口処置 体重23〜27gのスイスマウスに、アンチミクロビアル・
エイジエンツ・アンド・ケモセラピイ（Antimicrob.Age
nts Chemother.）、26、527〜534（1984）に記載された
如くして、姻色コウジ菌ケムカビ（Aspergillus fumiga
tus）を感染させた。動物を摂食によつて溶媒（ポリエ
チレングリコール200）或いは2.5、1.25及び0.63mg／kg
o.d.（経口投薬量）でポリエチレングリコール200中の
式（Ｉ）の化合物により、感染の日から開始して５日間
連続して処置した。最初の処置は感染直後に行つた。動
物を28日間観察し、薬剤効力を平均生存時間（日）によ
つて評価した。姻色コウジ菌ケムカビで感染させ且つ対
照した溶媒−処置した動物は5.33日の平均生存時間をも
つていた。本発明のある化合物及び米国特許第4,267,17
9号に記載された一般的にイトラコナゾール（itraconaz
ole）と称するシス−４−［４−［４−［４−［［２−
（2,4−ジクロロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリア
ゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−3
H−1,2,4−トリアゾル−３−オンに対する平均生存時間
を第II表から知ることができる。これらの値から、本発
明の化合物は従来公知の化合物よりもすぐれていること
が結論される。
D.組成物実施例 次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.I.）は式
（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩に関する。
実施例12:経口用ドロツプ A.I.500gを２−ヒドロキシプロピオン酸0.5及びポリ
エチレングリコール1.5に60〜80℃で溶解した。30〜4
0℃に冷却後、ポリエチレングリコール35を加え、こ
の混合物を十分に攪拌した。次に精製水2.5中のナト
リウムサツカリン1750gの溶液を加え、攪拌しながら、
ココア風味剤2.5及び容量50にするために十分な量
のポリエチレングリコールを加え、1m当たりA.I.10mg
からなる経口用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を
適当な容器に充填した。
実施例13:経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ安
息香酸プロピル1gを沸騰している精製水４に溶解し
た。この溶液３中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジ
オイツク酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶
液を前者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−
プロパントリオール12及び70％ソルビトール溶液３
を加えた。ナトリウムサツカリン40gを水0.5に溶解
し、きいちごエツセンス2m及びグーズベリーエツセン
ス2mを加えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量
の水を加えて容量20にし、茶さじ一杯（5m）当たり
活性成分20mgからなる経口用溶液を製造した。生じた溶
液を適当な容器に充填した。
実施例14:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、澱粉56g、ラクト
ース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリン
酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生じ
た混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセルに充填した。
実施例15:フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び澱粉200gの混合物を十分
に混合し、その後、水約200m中のドデシル硫酸ナトリ
ウム5g及びポリビニルピロリドン［コリドン−K(Kollid
on-K90 ］10gの溶液で湿らせた。湿つた粉末混合物を
ふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結
晶性セルロース［アビセル（Avicel ）］100g及び水素
添加した植物脂［ステロテツクス（Sterotex ）］15g
を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活
性成分10mgを含有する10,000個の錠剤を得た。
被覆 変性エタノール75m中のメチルセルロース［メトセル
（Methocel）60HG ］10gの溶液に、ジクロロメタン150
m中のエチルセルロース［エトセル（Ethocel）22cps
］5gの溶液を加えた。次にジクロロメタン75m及び
1,2,3−プロパントリオール2.5mを加えた。ポリエチ
レングリコール10gを溶融し、そしてジクロロメタン75m
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデ
カン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び
濃色素懸濁液［オパスプレイ（（Opaspray)K−１−2109
］30mを加え、全体を均質化した。被覆装置中にて
かくして得られた混合物で錠剤芯を被覆した。
実施例16:注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5に溶解
した。約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸4g、プロピレ
ングリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を室
温に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１に
し、1m当たりA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を濾過
によつて減菌し、（U.S.P.XVIIp.811）、無菌の容器に
充填した。
実施例17:坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール40025m中の2,3−ジ
ヒドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。表
面活性剤［スパン（SPAN ）］12g及び300gにするため
に十分な量のトリグリセリド［ワイテプゾル（Witepso
l）555 ］を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液
と十分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38℃
の温度で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100個
の坐薬を製造した。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.式 式中、ＱはＮまたはCHであり； Ｒは水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリール−Ｃ１〜６
アルキルであり；そして Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリール−Ｃ
１〜６アルキルであり；ここに、アリールはハロ、Ｃ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ及びトリフル
オロメチルから各々独立に選ばれる３個までの置換基で
随時置換されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、製薬学的に許容し得る酸付加塩または
その立体化学的異性体型。
2.R及びＲ1が独立して水素またはＣ１〜６アルキルであ
る上記１に記載の化合物。
3.R1が水素であり、そしてＲがＣ１〜６アルキルである
上記２に記載の化合物。
4.ジオキソラン部分における置換基はシス立体配置を有
する上記３に記載の化合物。
5.Qが窒素である上記１に記載の化合物。
6.化合物がシス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,
4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾ
ル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−3
H−1,2,4−トリアゾル−３−オンである上記１に記載の
化合物。
7.化合物がシス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,
4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾ
ル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエニ
ル］−２−（1,2−ジメチルプロピル）−2,4−ジヒドロ
−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オンである上記１に記
載の化合物。
8.1種またはそれ以上の不活性担体及び活性成分として
上記１に記載の如き化合物の抗微生物的有効量を含んで
なる抗微生物用組成物。
9.R1及びＲが独立した水素またはＣ１〜６アルキルであ
る上記８に記載の組成物。
10.R1が水素であり、そしてＲがＣ１〜６アルキルであ
る上記８に記載の組成物。
11.ジオキソラン部分における置換基がシス立体配置を
有する上記10に記載の組成物。
12.Qが窒素である上記８に記載の組成物。
13.化合物がシス−４−［４−［４−［４−［［２−
（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリ
アゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）
−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オンまたはシス−４−
［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエ
ニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（1,2−
ジメチルプロピル）−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾル−３−オンである上記８に記載の組成物。
14.上記１に記載の如き化合物の抗微生物的有効量を菌
・カビ及び／またはバクテリアに感染した定温動物に全
身的または局部的に投与することからなる該動物におけ
る菌・カビ及びバクテリアの発育を抑制及び／または排
除する方法。
15.R及びＲ1が独立して水素またはＣ１〜６アルキルで
ある上記14に記載の方法。
16.R1が水素であり、そしてＲがＣ１〜６アルキルであ
る上記14に記載の方法。
17.ジオキソラン部分における置換基がシス立体配置を
有する上記16に記載の方法。
18.Qが窒素である上記14に記載の方法。
19.化合物がシス−４−［４−［４−［４−［［２−
（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（1H−1,2,4−トリ
アゾル−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−
イル］メトキシ］フエニル］−１−ピペラジニル］フエ
ニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）
−3H−1,2,4−トリアゾル−３−オンまたはシス−４−
［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチ
ル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエ
ニル］−１−ピペラジニル］フエニル］−２−（1,2−
ジメチルプロピル）−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリ
アゾル−３−オンである上記14に記載の方法。
20.a）式 式中、Ｒ及びＲ1は上記１に定義した通りである、 のフエノールを塩基の存在下において反応に不活性な溶
媒中で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 のジオキソラン誘導体でＯ−アルキル化し； ｂ）式 のケトンを酸の存在下において反応に不活性な溶媒中
で、水の除去に伴つて式 のジオールでアセタール化し； ｃ）式 のアゾールまたはその金属塩を反応に不活性な溶媒中で
式 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 の中間体でＮ−アルキル化し； ｄ）式 の中間体を反応に不活性な有極性溶媒中にてそれぞれ式 のベンゼンアミンで環形成させ； ｅ）式 のピペラジンを反応に不活性な溶媒中でそれぞれ式 式中、Ｗ1は反応性の離脱性基である、 のベンゼンでＮ−アルキル化し； ｆ）式 のベンゼンアミンまたは式 のヒドラジンカルボキシアミドを反応に不活性な溶媒中
でそれぞれ式 式中、Ｌ1及びＬ2は双方離脱性基を表わす、 の試薬で環形成させ、かくして式 の化合物を生成させ；随時必要に応じて、式（Ｉ−ａ）
の化合物を反応に不活性な媒質中にて式 R2−Ｗ （XX） 式中、Ｒ2はＣ１〜６アルキルまたは（アリール） Ｃ１〜６アルキルであり、 そしてＷは反応性の離脱性基である、 のアルキル化剤でＮ−アルキル化し、かくして式 の化合物を生成させ、そして更に必要に応じて、式
（Ｉ）の化合物を適当な製薬学的に許容し得る酸で処理
して塩型に変えるか；または逆に、塩をアルカリで遊離
塩基に変え；そして／またはその立体化学的異性体型を
製造することからなる上記１に記載の式（Ｉ）の化合物
の製造方法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/08 Ｚ 249/12 (72)発明者 ルイス・ジヨゼフ・エリザベス・バン・デ ル・ベケン ベルギー国ビー‐2350‐ボセラール・オウ デバーン 48 (56)参考文献 特開 昭62−158275（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−172486（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−11578（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、ＱはＮまたはCHであり； Ｒは水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリール−Ｃ１〜６
    アルキルであり；そして Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリール−Ｃ
    １〜６アルキルであり；ここに、アリールはハロ、Ｃ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ及びトリフル
    オロメチルから各々独立に選ばれる３個までの置換基で
    随時置換されていてもよいフエニルであるが、但し、こ
    れらの各基が組み合わさって、化合物シス−４−［４−
    ［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフエニル）−
    ２−（1H−1,2,4−トリアゾル−１−イルメチル）−1,3
    −ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フエニル］−１
    −ピペラジニル］フエニル］−2,4−ジヒドロ−3H−1,
    2,4−トリアゾル−３−オンを表わす場合を除く、 で示される化合物、製薬学的に許容し得る酸付加塩また
    はその立体化学的異性体型。
  2. 【請求項２】１種またはそれ以上の不活性担体及び活性
    成分として特許請求の範囲第１項記載の如き化合物の抗
    微生物的有効量を含んでなる抗微生物用組成物。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の如き化合物の
    抗微生物的有効量をカビ及び／またはバクテリアに感染
    したヒトを除く温血動物に全身的または局部的に投与す
    ることからなる該動物におけるカビ及びバクテリアの発
    育を抑制及び／または排除する方法。
  4. 【請求項４】式 式中、Ｒ及びＲ1は特許請求の範囲第１項に定義した通
    りである、 のフエノールを塩基の存在下において反応に不活性な溶
    媒中で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基、ハロまたはスルホニルオ
    キシ基である、 のジオキソラン誘導体でＯ−アルキル化し、そして更に
    必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当な製薬学的に許
    容し得る酸で処理して塩型に変えるか、または逆に、塩
    をアルカリで遊離塩基に変えることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】式 のベンゼンアミンを反応に不活性な溶媒中で式 式中、Ｌ1およびＬ2は、両者とも離脱基、Ｃ１〜６アル
    キルオキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノを表わす の試薬で環化して、式 で示される式（Ｉ）のＲが水素で表わされる化合物を生
    成し、そして更に必要に応じて、適当な製薬学的に許容
    し得る酸で処理して塩型に変えるか、または逆に、塩を
    アルカリで遊離塩基に変えることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】式 のヒドラジンカルボキサミドを反応に不活性な溶媒中で
    式 の試薬で環化して、式 で示される式（Ｉ）のＲが水素で表わされる化合物を生
    成し、そして更に必要に応じて、適当な製薬学的に許容
    し得る酸で処理して塩型に変えるか、または逆に、塩を
    アルカリで遊離塩基に変えることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】式 の化合物を反応に不活性な溶媒中で式 R2-W （XX） 式中、Ｒ2はＣ１〜６アルキルまたは（アリール）Ｃ
    １〜６アルキルであり、そしてＷは反応性の離脱基、ハ
    ロまたはスルホニルオキシ基である のアルキル化剤でアルキル化して、式 で示される式（Ｉ）のＲが水素以外の基で表わされる化
    合物を生成し、そして更に必要に応じて、適当な製薬学
    的に許容し得る酸で処理して塩型に変えるか、または逆
    に、塩をアルカリで遊離塩基に変えることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
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