NO168476B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(4-(4-(4-(((2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl)metoksy)fenyl)-1-piperazinyl)fenyl)triazoloner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(4-(4-(4-(((2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl)metoksy)fenyl)-1-piperazinyl)fenyl)triazoloner. Download PDF

Info

Publication number
NO168476B
NO168476B NO881306A NO881306A NO168476B NO 168476 B NO168476 B NO 168476B NO 881306 A NO881306 A NO 881306A NO 881306 A NO881306 A NO 881306A NO 168476 B NO168476 B NO 168476B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
formula
parts
triazol
piperazinyl
Prior art date
Application number
NO881306A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168476C (no
NO881306D0 (no
NO881306L (no
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Louis Jozef Elisabeth Va Veken
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO881306D0 publication Critical patent/NO881306D0/no
Publication of NO881306L publication Critical patent/NO881306L/no
Publication of NO168476B publication Critical patent/NO168476B/no
Publication of NO168476C publication Critical patent/NO168476C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Auxiliary Devices For And Details Of Packaging Control (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analoglfremgangsmåte for fremstilling av 4-[4-[4-[4-[[2,4-difluorfenyl)-2-(1H-azolylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-feny1]triazo1oner.
US-PS 4 267 179 beskriver et antall heterocykliske derivater av (4-fenyl-l-piperazinyl-aryloksymetyl-l,3-dioxolan-2-yl)metyl-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler, hvilke forbindelser angis å ha antifungale og antibakterielle egenskaper.
Meget uventet er det nu funnet at 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-dioxolan-analogene av forbindelsene som beskrevet i dette US-PS 4 267 179 har forbedret antimikrobiell virkning, spesielt mot fungi som hører til genus Aspergillus.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse som nevnt fremstilling av lH-imidazoler og 1H-1,2,4-triazoler med formelen
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
der
Q er N eller CE;
R er hydrogen, Cj^alkyl; og
R<1> er hydrogen, C^.^alkyl.
I den foregående definisjon er uttrykket "halogen" generisk for fluor, klor, brom og lod og uttrykket "Ci.^alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede hydrokarbonrest med fra 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende.
Forbindelsene med formel I der R er hydrogen inneholder i sin struktur et tautomert system og som en konsekvens kan disse forbindelser være til stede i hver av sine tautomere former, begge av hvilke er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel I kan også foreligge i hydratisert form eller i oppløsningsmiddeladdisjonsform og disse former er også ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de med formel I der R og R<*> umerket er hydrogen eller C^^alkyl.
Mere spesielle forbindelser er de foretrukne der R^ er hydrogen og R er Cj.^alkyl.
Spesielt foretrukne oppfinnelser er de der substituentene på dioxolandelen har cis-konfigurasjon.
En spesiell undergruppe med formel I omfatter de forbindelser, der Q er nitrogen.
De aller mest foretrukne forbindelser er valgt blant cls-4-[4[4[4[[2-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dloxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on og cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl] -piperazinyl] f enyl] -2-( 1,2-dimetylpropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on og farma-søytisk akseptable salter derav.
For å forenkle den strukturelle fremstilling av forbindelsene med formel I og visse utgangsstoffer og mellomprodukter som benyttes ved fremstillingen, 2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lg-imidazol-l-ylmetyl- eller 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl-gruppen herefter representeres ved symbolet D:
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved
a) O-alkylering av et egnet substituert fenol med formel (III) med et alkylerende middel med formel (II):
I formel (II) og i et antall av de følgende mellomprodukter betyr W en reaktiv avspaltbar gruppe som halogen og fortrinnsvis klor, brom eller lod, eller en sulfonyloksygruppe som for eksempel metylsulfonyloksy, 2-naftalensulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy og lignende.
Alkyleringsreaksjonen mellom II og III kan gjennomføres under kjente betingelser for gjennomføring av O-alkylering. 0—alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base. Et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel er for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan og lignende; en lavere alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2—propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dloksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et dipolart aprotisk oppløsning som for eksempel N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Syren som settes fri i løpet av reaksjonen kan fanges opp av en egnet base, som for eksempel et alkali- eller jordalkali-metall karbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, -alkoksyd, —hydrid eller -amid som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid, natrium-amid og lignende, eller en organisk base, for eksempel et amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin og lignende. I enkelte tilfeller kan det være fordelaktig å omdanne den substituerte fenol først til et metallsalt derav, fortrinnsvis natriumsaltet, på vanlig måte, for eksempel ved omsetning av (III) med en metallbase slik som natriumhydrid, natriumhydroksyd og lignende, og derefter å benytte metallsalter i den efterfølgende reaksjon med (II). Forbindelsene med formel (I) der R er hydrogen, forbindelser som representeres ved formel (I-a), kan generelt fremstilles ved b) ringslutning av et mellomprodukt med formel (XVI) med et egnet middel med formel (XVII):
I formel (XVII) betyr L<1> og L<2> begge en egnet avspaltbar gruppe som for eksempel C^.^alkyloksy, di (Cj^alkyl )amino og lignende grupper og R<1> har den ovenfor angitte betydning. RIngslutningsreaksjonen kan generelt gjennomføres i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som butanol og lignende; en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, l,l•-oksybis(2-metoksyetan); tetrahydrotiofen, 1,1-dloksyd og lignende oppløsningsmidler. Selv bm ringslutningsreaksjonen kan gjennomføres ved romtemperatur er noe forhøyede temperaturer hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten. Fortrinnsvis blir reaksjonen gjennomført ved tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med formel (I) der R er forskjellig fra hydrogen idet R representeres ved R<2> og forbindelsene representeres med formelen (I-b), som fremstilles ved N—alkylering av en forbindelse med formel (I-a) med et middel med formel (XX):
N-alkyleringsreaksjonen kan lett gjennomføres ved å følge den samme prosedyre som angitt ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) fra (VI) og (VII). Det kan imidlertid være fordelaktig å omdanne forbindelsen med formel (I-a) først til et metallsalt derav, fortrinnsvis natriumsaltet, på vanlig måte, for eksempel ved omsetning av (I-a) med en metallbase som natriumhydrid, natriumhydroksyd og lignende baser, og å benytte metallsaltet i et efterfølgende trinn ved omsetning med (XX). Tilsetningen av et iodsalt og fortrinnsvis et alkalllodld, kan være hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten.
lH-imidazol- og 1H-1,2,4-triazol-derivatene med formel (I) som oppnås i basisk form ved de foregående fremstillingsruter kan omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske
syreaddisjonssaltformer ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som hydrogenhalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer; svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksy-propan-, 2-oxopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarbok-syl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metyl-benzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4—amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer.
Saltene kan i sin tur omdannes til de tilsvarende frie baser på vanlig måte, for eksempel ved omsetning med alkali i form av for eksempel natrium- eller kallumhydroksyd.
Ut fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst to asymmetriske karbonatomer i strukturen, nemlig de som befinner seg i 2- og 4-posIsjon på dioxolankjernen. Avhengig av strukturen av R eller R<*> kan ytterligere asymmetriske sentra være til stede i R- og/eller R<*> substituenten og som et resultat kan forbindelsene med formel (I) foreligge under forskjellige stereokjemisk isomere former.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer som benyttes ovenfor er kjente forbindelser, andre kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av slike eller tilsvarende forbindelser mens ytterligere andre er nye. Et antall slike fremstillingsmåter skal beskrives nedenfor i noe større detalj.
Mellomproduktene med formlene (III) og (XVI) kan hensiktsmessig fremstilles ved å følge prosedyrer analogt det som er beskrevet i US-PS 4 267 179.
Utgangsstoffer med formel (II) som fremstilles fra l-(2,4-difluorfenyl )-2-haloetanon ved omsetning av denne forbindelse med et azolisk (VI) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvis hensiktsmessig i nærvær av en base, og derefter å omsette det således oppnådde l-(2,4-difluorfenyl)-2-(azol-l-yl)etanon (IV) med 1,2,3-propantriol med 1,2 ,3-propantriol i et egnet acetaliseringsmedium. De ønskede alkyleringsmidler med formel (II) kan lett fremstilles ved omdanning av den gjenværende hydroksygruppe i det oppnådde mellomprodukt til en reaktiv avspaltbar gruppe ifølge generelt kjente metoder. De reaktive derivater med formel (II) kan alternativt fremstilles ifølge en sekvens av reaksjoner tilsvarende den som er beskrevet i US-PS 4 267 179.
Mellomproduktene med formel (VII) fremstilles i henhold til US-PS 4 101 666, for eksempel ved acetaliseringsreaksjon av et diol med formel (V) med et l-(2,4-difluorfenyl)-2-haloetanon. I sin tur kan mellomproduktene med formel (V) oppnås med O-alkylering av et mellomprodukt med formel (III) med (klormetyl)oksyran og efterfølgende hydrolyse av epoksydet.
De tidligere beskrevne mellomprodukter og utgangsstoffer kan også omdannes i hverandre i å følge kjente transformerings-prosedyrer for funksjonelle grupper.
Forbindelsene med formel (I), farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, viser antimikrobiell aktivitet og mere spesielt har de overlegen antifungal aktivitet. Den sistnevnte aktivitet for forbindelsene med formel (I) kan vises ved en "topisk behandling av vaginal candidose hos rotter"-, "topisk behandling av mikrosporose hos marsvin"- og "oral behandling av asperglllose i mus" prøver.
I lys av den brukbare antimikrobielle aktivitet kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter og kjemiske isomere former derav, er brukbare midler for å bekjempe fungi og bakterier. For eksempel er forbindelsene funnet å være meget aktive mot et vidt spektrum fungi som for eksempel Microsporum canis, Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckil og Saprolegnla species og mot bakterier som Erysipelotrix insidiosa, Staphylococci som Staphylococcus hemolytlcus og Streptococci som Streptococcus pyogenes. I lys av den potente lokale så vel som systemiske antimikrobielle aktivitet utgjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukbare verktøy for destruksjon eller prevensjon av veksten av fungi og bakterier og mere spesielt kan de effektivt benyttes ved behandling av varmblodige dyr som lider fra sykdommer som for eksempel tinea corporis, tinea cruris, tinea manus, tinea pedis, candidosis, pityriasis verslcolor, onychomycosis, perionyxis, paracoccidioidomycis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, chromomycosis, mucormycosis, sporotrichosis, erysipelas, staphylococcosis, seborrheis dermatitt og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt attraktive på grunn av den sterkt forbedrede virkning mot Aspergillus specier og er derfor spesielt brukbare ved behandling av aspergillose i varmblodige dyr. Fagmannen på området varmblodige dyr som lider fra sykdommer forårsaket av fungi og bakterier kan lett bestemme den effektive mengde ut fra de prøver som er gitt her. Generelt ansees det at en effektiv mengde vil være fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt og mere spesielt fra 0,05 til 20 mg/kg kroppsvekt. For topisk anvendelse er det ansett at den effektive mengde er fra 0,001 til 5 vekt-* og helst fra 0,01 til 1 vekt-*.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er sagt er alle deler på vektbasis.
A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 1
a) En blanding av 200 deler 1,2,3-propantriol, 90 deler l-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon, 600
deler metansulfonsyre og 190 deler benzen ble omrørt først under tilbakeløp i 3 timer ved bruk av en vannseparator og videre over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt dråpevis til en natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble triturert I 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket, den oppnådde 80 deler tilsvarende 67,2 * ( cls+ trans )-2-( 2 .4-dif luorfenyl )-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanol (mellomprodukt 1).
b) En blanding av 69 deler 3,5-dinitrobenzoyl klorid, 80 deler ( cls+ trans)-2-(2.4-dlfluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l ,3-dioxolan-4-metanol , 400 deler pyridin og 520 deler diklormetan ble omrørt 1 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 90 deler tilsvarende 70,4*
(cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dloxolan-4-metanol 3,5-dinitrobenzoat(ester ) som en rest (mellomprodukt 2). c) En blanding av 90 deler (cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanol 3,5-dinitrobenzoat(ester), 16 deler 50* natriumhydroksyd-oppløsning, 800 deler 1,4-dioksan og 400 deler vann ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble triturert i 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde og man oppnådde 30 deler tilsvarende 56,0* cis-2-(2,4-difluor-fenyl )-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l, 3-dloxolan-4-metanol som en rest. (mellomprodukt 3). d) En blanding av 11,4 deler metansulfonylklorid, 25 deler cis-2-(2 ,4-dif luorfenyl )-2-(1H-1,2 ,4-triazol-l-ylmetyl )-1,3-dioxolan-4-metanol, 300 deler pyrldin og 390 deler diklormetan ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i triklormetan. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble triturert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 29,4 deler tilsvarende 93,2* cis-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanol metan-sulfonat(ester) som en rest (mellomprodukt 4).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-2-(2.4-difluorfen<y>l)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanol-metansulfonat(ester)etandioat (1:1)
(mellomprodukt 5).
Eksempel 2
a) Til en omrørt oppløsning av 122,0 deler (cis+trans)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanol og 1,0 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin i 1300 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 121,2 deler 2-naftalensulfonylklorid i 100 deler pyrldin i løpet av 2 timer. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med vann og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 102,3 deler tilsvarende 51,0* cis-[[2-(2 ,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl]-2-naftalensulfonat; smeltepunkt 139,5<*>C (mellomprodukt 6).
Eksempel 3
a) En blanding av 9,0 deler 4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]fenol, 13,6 deler cis-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-trlazol-l-metyl)-l,3-dioxolan-4-metanol metan-sulfonat(ester), 6,0 deler kaliumhydroksyd og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natt ved 70°C under nitrogen. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etylacetat:heksanimetanol i volumforholdet 500:300:200:0,5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,69 deler tilsvarende 38,5* cis-l-[4-[[2-(2,4-dlfluorfenyl]-2-(lH-l,2,4-trlazol-1-ylmetyl)-l,3-dloxolan-4-yl]metoksy]-fenyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazin; smeltepunkt 169,8"C (mellomprodukt 7). b) En blanding av 38,3 deler cis-l-[4-[[2-(2,4-difluor-fenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazin, 2 deler av en 4*-ig oppløsning av tiofen i metanol 4* og 600 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50<*>C med to deler 5*-lg platina på trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren avfUtrert varm og filtratet mettet med vann. Efter avkjøling ble det precipiterte produkt filtrert av, vasket med vann og 2-propanol og krystallisert fra 1,4-dioksan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 22,7 deler tilsvarende 62,6* cis-4-[4-[4-[[2-(2-(2,4-difluor-fenyl )-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl]benzenamin; smeltepunkt 193,0<*>C (mellomprodukt 8).
Eksempel 4
a) En blanding av 10 deler 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksy-fenyl )-l-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on
(fremstilt som beskrevet i eks. 7 i US-PS 4 267 179), 1,5 deler av en 50*-ig natriumhydrid-dispersjon og 300 deler dimetylsulfoksyd ble omrørt ved 60°C under nitrogen inntil skummingen hadde opphørt. Derefter ble det tilsatt 5,24 deler 2-brompropan og omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 60,'C. Ytterligere 1,5 deler 50*-ig natriumhydrid-dispersjon ble tilsatt og omrøringen fortsatt inntil skummingen ga seg. Derefter ble ytterligere 5,24 deler 2-brompropan tilsatt og det hele ble omrørt i 1 time ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 1-butanol og man oppnådde 5,2 deler tilsvarende 47* 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(1-metyletyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 209,5°C (mellomprodukt 9). b) En blanding av 4,7 deler av 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(1-metyletyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on og 75 deler 48* hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten oppløst 1 en blanding av metanol og vann. Det hele ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble triturert i 2-propanol og man oppnådde 3,9 deler tilsvarende 86* 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyf enyl )-1-piperazinyl ] f enyl] -2-( 1-metyletyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on, smeltepunkt 208,4°C (mellomprodukt 10).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(1-metylpropyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 187, b' C (mellomprodukt 11);
2,4-dihydro-4-[4-[4-(hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(3-metylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 216,6°C (mellomprodukt 12);
2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-metyl-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 239,9°C (mellomprodukt 13);
2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on som en fast rest (mellomprodukt 14);
2-etyl-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 217°C (mellomprodukt 15); og
2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-pentyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 202,1<*>C (mellomprodukt 16).
B. FREMSTILLING AV SLUTTPRODUKTER
Eksempel 5
a) En blanding av 9,8 deler 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksy-fenyl)-1-piperazinyl ] f enyl ] -2-(1-metylpropyl )-3H-l ,2,4-triazol-3-on, 12 deler cls-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanol metan-sulfonat(ester), 4,2 deler kaliumhydroksyd og 135 deler
N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet 1 2 timer ved 60°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann. Produktet ble filtrert av og tatt opp i triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 12,8 deler tilsvarende 76,1* cis-4-[4[4[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4-yl] -metoksy] f enyl] -1-piperazinyl] f enyl] -2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 189,5°C (produkt 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metyletyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 211,1'C (produkt 2); og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-Imidazol-1-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metyletyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 218,8°C (produkt 3). b) Til en omrørt oppløsning av cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metylpropyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on ble det tilsatt 3,2 deler metansulfonsyre. Efter tilsetning av 73 deler 2,2'-oksybispropan ble det krystalliserte produkt filtrert av og omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 8,4 deler tilsvarende 92,0* cls-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on metan-sulfonat (2:5); smeltepunkt 151,7°C (produkt 4).
Eksempel 6
En blanding av 2,4-dlhydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-l-plperazlnyl] f enyl] -5-metyl-2-(1-metylpropyl )-3H-l ,2,4-trlazol-3-on, 5,6 deler cis-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl]-2-naftalen-sulfonat, 1 del natriumhydroksydpellets ble omrørt i 4 timer ved 60° C under nitrogen. 300 deler vann ble tilsatt. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,7 deler eller 68,4* c_ls-4-[4-[4-[4-[[2-( 2 , 4-dif luorfenyl )-2-( 1H-1 , 2 , 4 -tr iazol-1-ylme tyl )-l ,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl] fenyl] - 2,4-dihydro-5-metyl-2-(1-metylpropyl)-3H-l,2,4-trlazol-3-on; smeltepunkt 157,2°C (produkt 5).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cls-4-f4-f4-f4-f f2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-plperazin]fenyl]-2,4-dihydro-2-(3-metylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 181,6°C (produkt 6); cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-metyl )-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 178,2°C (produkt 7); og cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazlnyl]fenyl] -2-etyl-2 ,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 186,9°C (produkt 8).
Eksempel 7
En blanding av 8,1 deler 2,4 dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksy-f enyl )-1-piperazinyl] f enyl] - 2 - ( 3-metylbutyl )-3H-l ,2,4-triazol-3-on, 10 deler c_is-2-( 2 ,4-dif luorfenyl )-2-( 1H-imidazol-l-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4-metanol metansulfonat-
(ester)monohydroklorid, 3 deler natriumhydroksyd og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 8 timer ved 70° C under nitrogen. Efter tilsetning av 200 deler vann ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med vann og 2-propanol og renset ved kolonnekromatografi over silikagel, først ved bruk av triklormetanrmetanol 99,5:0,5 og derefter ved bruk av triklormetan:etylacetat:heksan:metanol i volumforholdet 45:30:20:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 10,5 deler tilsvarende 76* cls-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yImetyl)-l ,3-dloxolan-4-yl]metoksy] fenyl] -1-piperazinyl] fenyl] -2,4-dihydro-2-(3-metylbutyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 205,0°C (produkt 9).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2 ,4-dihydro-2-( 1-metylpropyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 180,5"C (produkt 10); og cis-4-f4-f4-f4-f f2-(2.4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-pentyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 172,8'C (produkt 11).
Eksempel 8
En blanding av 7,6 deler 1,2-dimetylpropanolmetansulfonat (ester), 5 deler cis-4-f4-f4-f4-f f2-(2.4-dlfluorfenyl)-2-(lH-1 ,2 ,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-plperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, 6 deler kalium karbonat, 90 deler N,N-dimetylformamid og 135 deler benzen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved å destillere av benzen og omrøringen ble fortsatt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4—metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,4 deler tilsvarende 43* av £ij3-4-[4-[4-[4-[[2-(2 , 4-dif luorfenyl )-2-( 1H-1 ,2 ,4-triazol-l-ylmetyl )-l ,3-dioxolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2-(l ,2-dimetylpropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smeltepunkt 160,7°C (produkt 12).
Eksempel 9
En blanding av 25 deler etyl [(dimetylamino)metylen]hydrazln-karboksylat, 58 deler cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl )-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]-fenyl]-l-piperazinyl]benzamin og 75,6 deler tetrahydrotiofen 1,2-dioksyd ble omrørt i 3 timer ved 160°C i et oljebad. Man tilsatte 80 deler 4-metyl-2-pentanon. Efter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med 4-metyl-2-pentanon og tørket og man oppnådde 46,2 deler tilsvarende 70* cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl]-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioxo lan-4-yl] me tok sy] f enyl] -1-piperazinyl] - fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (produkt 13).
Den overlegne antimikrobielle aktivitet for forbindelsene med formel (I) påvises klart ved de data som oppnås i følgende forsøk. Disse gis for å illustrere de brukbare antimikrobielle egenskaper for alle forbindelser (I) og ikke å begrense oppfinnelsen med henblikk på rammen av ømfintlige mikroorganismer eller med henblikk på rammen av formel (I).
Eksempel 10
a) Topisk behandling av vaginal candldose 1 rotter
Det benyttes Vistar hunnrotter med kroppsvekt + 100 g. De
ble ovarieectomisert og hysterectomisert og efter 3 ukers rekonvalesens ble 100 jjg østradiolundecylat i sesamolje
inngitt subcutant en gang i uken i tre på hverandre følgende uker. Den således induserte pseudoøsterus ble kontrollert ved mikroskopisk undersøkelse av vaginalutskrap. Næringsmidler og vann var tilgjengelig ad libitum. Rotten ble infisert intravaginalt med 8.10^ celler Candida albicans, dyrket på Sabouraud-buljong i 48 timer ved 37"C og fortynnet med saltoppløsning. Infek-sjonsdatoen varierte fra dag 25 til dag 32 efter det kirurgiske inngrep, avhengig av opptredenen av tegn på indusert pseudoøsterus. Medikamentene som ble underrsøkt ble administrert topisk to ganger daglig i 3 på hverandre følgende dager fra og med 3 dag efter infeksjonen. For hvert forsøk forelå det placebobehandlede kontroller. Resultatene ble bedømt ved vaginalutskrap med sterile penner og flere dager efter infeksjonen. Pennene ble puttet 1 Sabouraud-buljong i Petri-skåler og inkubert i 48 timer ved 37°C. Når dyrene var negative ved slutten av forsøket, det vil si hvis det ikke opptrådte noen vekst av
Candida albicans, måtte dette skyldes medikamentadmini-streringen fordi de placebobehandlede dyr alltid var positive. Den første kolonne i Tabell I viser den laveste toplske konsentrasjon av det angjeldende medikament som ble funnet å være aktivt opptil 7 dager efter den siste topiske administrering av medikamentet.
b) Topisk behandling av mikrosporose i marsvin
Voksne alblnomarsvin ble preparert ved å klippe ryggen og
Infisering av arrhud ved å skrape fem 3 cm lange tverrkutt med Microsporum canis (stamme RV14314). Dyrene ble oppbevart individuelt i tråddukbur og mat og vann ble gitt ad libitum. Medikamentene som undersøkes ble administrert topisk en gang daglig i 14 på hverandre følgende dager fra og med 3 dag efter infeksjonen. For hvert forsøk var det placebobehandlede kontroller.
Dyrene ble bedømt 21 dager efter Infeksjon ved mikroskopisk undersøkelse av huden og ved kulturer på
Sabouraud-agar omfattende et egnet bakterielt antibio-tikum og et egnet middel for å eliminere forurensende fungi.
Den andre kolonne i Tabell I inneholder den laveste topiske konsentrasjon i * av medikamentet som undersøkes der ingen lesjoner ble observert og der det Ikke var noen kulturvekst.
Eksempel 11
Oralbehandling av asperglllose 1 mus
Sveitsiske mus med vekt 23-27 g ble infisert med Aspergillus fumigatus som beskrevet i "Antimicrob. Agents Chemother.", 1984, 26, 527-534. Dyrene ble behandlet med gavering med enten oppløsningsmidlet (polyetylenglykol 200) eller med en forbindelse med formel (I) i polyetylenglykol 200 ved en oraldose på 2,5, 1,25 og 0,63 mg/kg i 5 på hverandre følgende dager, påbegynt infeksjonsdagen. Den første behandling ble gitt umiddelbart før infeksjonen. Dyrene ble observert i 28 dager og medikamenteffektiviteten ble bedømt uttrykt ved midlere overlevelsestid i dager. Oppløsningsbehandlede dyr, infisert med A. fumigatus og som tjente som kontroller, hadde en midlere overlevelsestid på 5,33 dager.
Den midlere overlevelsestid for enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen og for cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(1H-1 ,2 ,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoksy]-fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl )-3H-1,2,4-trlazol-3-on, en forbindelse som generisk kalles itraconazol og som er beskrevet i US-PS 4 267 179, kan finnes i Tabell II.
Ut fra disse verdier kan man konkludere at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er overlegne den tidligere kjente forbindelse.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I):
    farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter der 0 er N eller CH;
    R er hydrogen, C^.^alkyl; og
    R<1> er hydrogen, C^.^alkyl.
    karakterisert ved: a) O-alkylering av en fenol med formelen
    der R og R<*> er som angitt ovenfor, med et dioxolanderivat med formelen:
    der W er en reaktiv avspaltbar gruppe, i nærvær av en base i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; b) ringslutning av et benzenamin med formelen:
    med et middel med formelen:
    der L<*> og L<2> begge betyr en avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen:
    og eventuelt hvis ønskelig å N-alkylere en forbindelse med formel (I-a) med et alkyleringsmiddel med formelen
    der R<2> er C^_^alkyl og W er en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaktivt inert medium for derved å oppnå en forbindelse med formel:
    og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til saltform ved behandling med en egnet farmasøytisk akseptabel syre, eller omvendt, omdanning av basen til den frie base med alkali.
NO881306A 1987-03-25 1988-03-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(4-(4-(4-(((2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl)metoksy)fenyl)-1-piperazinyl)fenyl)triazoloner. NO168476C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3020787A 1987-03-25 1987-03-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881306D0 NO881306D0 (no) 1988-03-24
NO881306L NO881306L (no) 1988-09-26
NO168476B true NO168476B (no) 1991-11-18
NO168476C NO168476C (no) 1992-02-26

Family

ID=21853062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881306A NO168476C (no) 1987-03-25 1988-03-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(4-(4-(4-(((2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl)metoksy)fenyl)-1-piperazinyl)fenyl)triazoloner.

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0283992B1 (no)
JP (1) JPH0667929B2 (no)
KR (1) KR960012370B1 (no)
CN (1) CN1038588C (no)
AT (1) ATE80626T1 (no)
AU (1) AU600107B2 (no)
CA (1) CA1313875C (no)
CY (1) CY1837A (no)
DE (1) DE3874576T2 (no)
DK (1) DK168336B1 (no)
ES (1) ES2044991T3 (no)
FI (1) FI89798C (no)
GR (1) GR3006420T3 (no)
HK (1) HK50395A (no)
HU (1) HU204819B (no)
IE (1) IE61802B1 (no)
IL (1) IL85823A (no)
MA (1) MA21227A1 (no)
NO (1) NO168476C (no)
NZ (1) NZ223799A (no)
PH (1) PH25023A (no)
PT (1) PT87073B (no)
SU (1) SU1635900A3 (no)
TN (1) TNSN88025A1 (no)
ZA (1) ZA882118B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
US5075309A (en) * 1989-06-09 1991-12-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones
DK0608308T3 (da) * 1991-10-15 2000-04-17 Kenneth Vincent Mason Anti-seboréformulering
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
TW218017B (no) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
ES2141329T3 (es) * 1994-01-24 2000-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungicos azolicos solubles en agua.
AP779A (en) * 1994-10-27 1999-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Apolipoprotein-B synthesis inhibitors.
US5625064A (en) * 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
TW457240B (en) * 1995-04-20 2001-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7078526B2 (en) 2002-05-31 2006-07-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
JP2006500377A (ja) 2002-06-21 2006-01-05 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された溶解性を有する医薬組成物
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP1742941A1 (en) * 2004-04-22 2007-01-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel saperconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
CN102906087B (zh) * 2010-05-19 2016-03-23 桑多斯股份公司 制备手性三唑酮的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles

Also Published As

Publication number Publication date
KR880011147A (ko) 1988-10-26
DK163288D0 (da) 1988-03-24
PT87073B (pt) 1992-07-31
FI89798C (fi) 1993-11-25
DE3874576T2 (de) 1993-02-18
IE880893L (en) 1988-09-25
NO168476C (no) 1992-02-26
MA21227A1 (fr) 1988-10-01
ATE80626T1 (de) 1992-10-15
DE3874576D1 (de) 1992-10-22
AU600107B2 (en) 1990-08-02
AU1358588A (en) 1988-09-29
DK168336B1 (da) 1994-03-14
NO881306D0 (no) 1988-03-24
KR960012370B1 (ko) 1996-09-20
SU1635900A3 (ru) 1991-03-15
HU204819B (en) 1992-02-28
EP0283992A2 (en) 1988-09-28
FI881404A (fi) 1988-09-26
IL85823A0 (en) 1988-09-30
HUT50333A (en) 1990-01-29
PT87073A (pt) 1988-04-01
EP0283992A3 (en) 1989-06-14
CA1313875C (en) 1993-02-23
EP0283992B1 (en) 1992-09-16
DK163288A (da) 1988-09-26
JPH0667929B2 (ja) 1994-08-31
TNSN88025A1 (fr) 1990-07-10
IL85823A (en) 1993-05-13
NO881306L (no) 1988-09-26
CN88101660A (zh) 1988-11-09
NZ223799A (en) 1989-12-21
FI881404A0 (fi) 1988-03-24
HK50395A (en) 1995-04-13
ES2044991T3 (es) 1994-01-16
IE61802B1 (en) 1994-11-30
GR3006420T3 (no) 1993-06-21
FI89798B (fi) 1993-08-13
JPS63277674A (ja) 1988-11-15
ZA882118B (en) 1989-11-29
CY1837A (en) 1995-12-01
PH25023A (en) 1991-01-28
CN1038588C (zh) 1998-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4916134A (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
US4267179A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
NO168476B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(4-(4-(4-(((2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl)metoksy)fenyl)-1-piperazinyl)fenyl)triazoloner.
US4791111A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
CA1292472C (en) Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
FI62836C (fi) Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av bakterier och svampar foerstoerande 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och -1h-1,2,4-triazoler
CA2331187C (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
EP0402989B1 (en) Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones
HU195647B (en) Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents
US4368200A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4229460A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4229581A (en) Hydrazine carboxamide derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4232034A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
FI65429C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler
US4268680A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
HU184845B (en) Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees