FI89798C - Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner - Google Patents
Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner Download PDFInfo
- Publication number
- FI89798C FI89798C FI881404A FI881404A FI89798C FI 89798 C FI89798 C FI 89798C FI 881404 A FI881404 A FI 881404A FI 881404 A FI881404 A FI 881404A FI 89798 C FI89798 C FI 89798C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- triazol
- difluorophenyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Description
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-atsolyylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperat-sinyyli]fenyyli]triatsolonien valmistus 5 US-patentissa nro 4 267 179 kuvataan joukko (4- fenyyli-l-piperatsinyyli-aryylioksimetyyli-1,3-dioksolan- 2-yyli)metyyli-lH-l,2,4-triatsolien heterosyklisiä johdannaisia, joiden yhdisteiden kerrotaan omaavan antifun-gisidisia ja antibakteerisia ominaisuuksia.
10 Sangen odottamatta on nyt huomattu, että mainitus sa US-patentissa nro 4 267 179 kuvattujen yhdisteiden 2-(2,4-difluorifenyyli)-l,3-dioksolaanianalogeilla on parempi antimikrobinen vaikutus, erityisesti Aspergillus-suvun sieniä vastaan.
15 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-atsolyylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]triatsolonien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap- 20 poadditiosuolojen tai stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi,
I- N
25 “«XO ' 0.
0 0 /-v /-V /-V ^-N-R (I).
1 -L CH2-°^Q)r\_yN-<^)'Nv i R1' 30 jossa kaavassa Q on N tai CH; R on vety tai Cj_6-alkyyli; ja R1 on vety tai C^-alkyyli; lukuunottamatta yhdistettä cis-[4-[4-[4-[[2-(2,4- 35 difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli-1,3- 2 dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-pieratsinyyli]fenyy-li-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni.
Edellä olevissa määritelmissä termi "C1_6-alkyyli" sisältää suorat ja haarautuneet hiilivetyradikaalit, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, sisältävät rakenteessaan tautomeerisen systeemin ja sen seurauksena nämä yhdisteet voivat olla läsnä kumpanakin tautomeerisenä muotonaan, jotka kumpikin kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Kaavan (J) mukaiset yhdisteet voivat myöskin olla » olemassa hydratoituneina tai liuotinadditiomuodossa ja sellaisten muotojen tarkoitetaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin.
Edullisia tämän keksinnön yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety ja R on ) Cj.g-alkyyli.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne edulliset yhdisteet, joissa dioksolaaniosan substituentit ovat cis-muodossa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erityinen alaryh-5 mä muodostuu niistä erityisen edullisista yhdisteistä, joissa Q on typpi.
Edullisimmat yhdisteet on valittu joukosta, johon kuuluvat cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H- 1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metok-0 si]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-2-(1- metyylipropyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-oni ja cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperat-sinyyli]fenyyli]-2-(1,2-dimetyylipropyyli)-2,4-dihydro->5 3H-1,2,4-triatsol-3-oni ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävät suolat.
3
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja tiettyjen niiden valmistuksessa käytettyjen lähtöaineiden ja välituotteiden rakenteiden esityksen yksinkertaistamiseksi, 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-imidatsolyylimetyyli- tai 1H-5 1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyliryhmää kuvataan tästä lähtien symbolilla D: ''N \_ »
I_L
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek-15 sinnön mukaisesti siten, että a) O-alkyloidaan fenoli, jonka kaava on "ÖOQfr jossa R ja R1 ovat edellä määriteltyjä, dioksolaanijohdannaisella, jonka kaava on 25 II |j f N-' V_ 0 o -'
1 _U
" CH2-W
30 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, emäksen läsnäollessa reaktioinertissä liuottimessa; b) syklisoidaan bentsamiini, jonka kaava on 35 % 4 •V ,b" ch2~7^ox—/ (XVI) 5 cv°-^ ^~\ jonka kaava on reagenssi 0 2 1 Hi L -CR =N-NH-C-L (XVII), L·2 ovat molemmat poistuvia ryhmiä, reaktio- joissa L1 ja iiuottimessa, jolloin syntyy yhdiste, jonka - ^ inertissä likaava on n h f » \xö- LJl cH2-o<Q0^3^r e-.
R1 -5 ja haluttaessa N-alkyloidaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste alkyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R2-W (XX) 30 jossa R2 on C1(-alkyyli ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktioinertissä aineessa, jolloin syntyy yhdiste, jonka kaava on 35 i 5 π—Ν ^ V-Λ ^ ^..... CH2-0^>/ )^/ " ' (I-b).
R1 ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet 10 suolamuotoon käsittelemällä sopivalla farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla; tai päinvastoin muutetaan suola vapaaseen muotoon emäksellä; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 O-alkyloimalla sopivasti substituoitua kaavan (III) mukaista fenolia kaavan (II) mukaisella reagenssilla.
0 d-ch -w + V | 0-alk"'laatio ^ reaktio ) 20 <«> (III)
Kaavassa (II) ja monessa seuraavassa välituotteessa W edustaa reaktiivista poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, edullisesti klooria, bromia tai jodia, tai 25 sulfonyylioksiryhmää kuten esimerkiksi metyylisulfonyyli- oksi, 2-naftaleenisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisul-fonyylioksi tai vastaava.
(II):n alkylaatioreaktio (IIl):n kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetuissa olosuhteissa O-alkylaatioi-30 den suorittamiseksi. Mainittu O-alkylaatioreaktio voidaan käytännöllisesti suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnä ollessa. Sopiva reak-tioinertti liuotin on esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni tai 35 vastaava; haloqenoitu hiilivety, esim. dikloorimetääni, 6 tanoli, etanoli, 1-butanoli tai vastaava; ketoni, esim.
2-propanoni, 4-metyyli-2-pentatoni tai vastaava; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani tai vastaava; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim.
5 N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, heksame- tyylifosforitriamidi, dimetyylisulfoksidi, nitrobentsee-ni, l-metyyli-2-pyrrolidoni tai vastaava tai mainittujen liuotinten seos. Reaktion kuluessa vapautuva happo voidaan kerätä sopivalla emäksellä, kuten esimerkiksi alkako li- tai maa-alkalimetallikarbonaatilla, vetykarbonaatil- la, hydroksidilla, alkoksidilla, hydridillä tai amidilla, esim. natriumkarbonaatilla, kaliumkarbonaatilla, natrium-hydroksidilla, natriummetoksidilla, natriumhydridillä, natriumamidilla tai vastaavalla tai orgaanisella emäksellä lä kuten esimerkiksi amiinilla, esim. N,N-dietyylietaani-amiinilla, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinilla, 4-etyylimorfoliinilla tai vastaavalla. Joissakin tapauksissa voi olla edullista muuntaa substituoitu fenoli (III) ensin metallisuolakseen, edullisesti natriumsuolakseen, 20 tavalliseen tapaan, esim. antamalla (III):n reagoida me-talliemäksen kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin tai vastaavan kanssa, ja käyttää mainittua metallisuolaa sitten reaktiossa (II):n kanssa.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 25 voidaan valmistaa seuraten menetelmiä, jotka on kuvattu US-patentissa nro 4 101 666, johon tässä viitataan, esimerkiksi kaavan (IV) mukaisen ketonin asetalisointireak-tiolla kaavan (V) mukaisen diolin kanssa hapon, kuten esimerkiksi bentseenisulfonihapon, 4-metyylibentseenisul-30 fonihapon, metaanisulfonihapon tai vastaavan hapon läsnäollessa.
Il F R
N' 0 I_ OH OH _, °v\_ 1 1 11 1 1 /Γ~λ / ^ /Γ~\ ' V as<-'Ul M~ 35 CH2-C-A \\.f * CH2-CH-CH2-0-^/ _VI ^| _> (I) (IV) (V) R1' 7
Mainittu asetalisointireaktio voidaan käytännöllisesti suorittaa reaktioinertissä liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. trikloo-5 rimetaanissa; alkanolissa, esim. etanolissa, propanolissu, butanolissa tai vastaavassa tai sellaisten liuottimien seoksessa. Edullista on jos reaktion kuluessa vapautuva vesi poistetaan aseotrooppisella distillaatiolla.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös synte- 10 soida N-alkyloimalla atsolia (V), jossa Q on kaavan (I) yhteydessä kuvatun mukainen, kaavan (VII) mukaisella vuli- 1 7 tuotteella, jossa R :n ja R :n merkitys on edellä määritellyn mukainen.
15 f
^ O
(VI> 2 Ww W^· *
(vii) R
20
Mainittu N-alkylaatioreaktio voidaan käytännöllisesti suorittaa reaktioinertissä liuottimessa tai sellaisten liuottimien seoksessa sopivan emäksen läsnä ollessa. Sopivia reaktioinerttejä liuottimia ovat esimerkiksi aro-25 maattanen hiilivety, esim. bentseeni, metyy1ibentseeni, dimetyylibentseeni tai vastaava; alempi alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli tai vastaava; ketoni, esim.
2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni tai vastaava; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani , tetrahydrofuraani 30 tai vastaava; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyyli-sulfoksidi, nitrobentseeni, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni tai vastaava; halogcnoitu hiilivety, esim. dikloorimotnani, trikloorimetaani tai vastaava.
' ' **\ 8
Sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, vetykarbonaattia, hydroksidia, amidia tai hydridiä, esim. natriumhydroksidia, kalium-hydroksidia, kaliumkarbonaattia, natriumhydridiä tai vas-5 taavaa, tai orgaanista emästä kuten esimerkiksi N,N-dimetyy-li-4-pyridiiniamiinia, N,N-dietyylietaaniamiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia, voidaan lisätä keräämään reaktion edistyessä syntyvä happo.
Joissakin tapauksissa voi olla edullista käyttää 10 ylimäärää atsolia (V) tai muuttaa se metallisuolakseen, erityisesti alkalimetallisuolakseen sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi käsittelemällä atsolia (VI) aikaiimetallihydroksidilla, alkoksidilla, amidilla tai hydridillä.
15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada aikaan syklisoimalla kaavan (VIII) mukaista välituotetta sopivasti substituoidulla kaavan (IX) mukaisella bentseeni-amiinilla tai syklisoimalla kaavan (X) mukaista bentseeni-amiinia kaavan (XI) mukaisella reagenssilla.
20
/r-\\ /CVCVW /N-R
D-CH -OV/ \VNs Z ♦ H H-(' I \
\—/ CH2-CH2-W \—/ N
,VI111 <ix> r1
syklisaatio (D
25 0
n—K W-CH -CH ^ N-R
d-ch2-o// 'Vnh + z * nV/ \Yn I
\=zJ W-CH -CH " \—/ W N
30 Mainittu syklisointireaktio voidaan suorittaa se koittamalla reagensseja sopivan polaarisen liuottimen, esim. veden läsnä ollessa seoksena sopivan veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi 2-propanolin, 2-propanonin tai vastaavan, kanssa, edullisesti kohotetussa lämpötilassa ja edullisimmin alkali- tai maa-alkalimetä 11 L- 35 jodidin, kuten esim. kaliumjodidin läsnä ollessa.
i 9
Lisäksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (XII) mukaista piperatsiinia kaavan (XIII) mukaisella bentseenillä, tai N-alkyloimalla kaavan (XV) mukaista piperatsiinia kaavan (XIV) mukaisella 5 bentseenillä tavanomaisten N- alkylointimenetelmien mukai- sesti. Kaavoissa (XIII) ja XIV) W edustaa sopivaa reaktiivista poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia tai erityisesti fluoria.
10 _ °x_ D-CH2 f'*
(XII) (XIII) R
N-alkylaatio d) 15 _ _ _ Οχ ^___-") D-c^-o-^^-w1 + m/ iT* (xiv) (xv) 20 Mainittu N-alkylaatio voidaan suorittaa sekoitta malla reagensseja, edullisesti jonkin verran kohotetussa lämpötilassa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidissa, N,Ν-dimetyyliaset-amidissa , dimetyylisulfoksidissa tai vastaavassa, sopivan 25 emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydridin tai karbonaatin tai vastaavan emäksen, läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä joissa R on vety, joita yhdisteitä esittää kaava (I-a), voidaan yleensä valmistaa syklisoimalla kaavan (XVI) mukaista välituotetta 30 sopivalla kaavan (XVII) mukaisella reagenssilla.
10 o Π-0Η2-0^Νχ_J~^\ + L _CR =N-NH-C_L -) (XVI) (XVII) 5 0
/-v y-\ /-v ^—NH
D-CH2-0-^Jy-N^_ R1^ (I-a) 1 . 2 10 Kaavassa (XVII) L ja L· esittävät kumpikin sopivaa poistuvaa ryhmää kuten esimerkiksi C -alkyloksi, di- ~b 1 (C^_^-alkyyli)amino tai vastaava ryhmä ja R :n merkitys on edellä määritellyn mukainen.
Mainittu syklisointireaktio voidaan yleensä suorit-15 taa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa kuten esimerkiksi alkoholissa, esim. butanolissa tai vastaavassa; eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibis-(2-metoksietaanissa); tetrahydrotiofeeni-1,1-dioksidissa tai vastaavassa liuottimessa. Vaikka syklisointi-20 reaktio voidaan suorittaa huoneen lämmössä, jonkin verran kohotettu lämpötila on sopiva reaktionopeuden lisäämiseksi. Edullisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautusjäähdy tyslämpötilassa.
Kaavan (I-a) mukaisia yhdisteitä voidaan vaihtoeh-25 toisesti valmistaa syklisoimalla kaavan (XVIII) mukaista välituotetta sopivan kaavan (XIX) mukaisen amidiinin tai sen happoadditiosuolan läsnä ollessa.
0 NH
D-CH -O-/' n\-N N-(V v)-NH-C-NH-NH + ^-(Ι-ΝΗ, _1 (I-a) 3o 2 \^/v_y\^/ 2 2 / (XVIII) (XIX)
Mainittu syklisaatio voidaan suorittaa sekoittamalla ja kuumentamalla reagensseja, edullisesti sopivan reak-tioinertin liuottimen läsnä ollessa, jonka kiehumispiste on 55 suhteellisen korkea, kuten esimerkiksi 1 , 1 '-oksibis(2-metoksietaani).
11
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on muu 2 kuin vety, jota R:ää edustaa R ja joita yhdisteitä esittää kaava (I-b), voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (I-a) mukaista yhdistettä kaavan (XX) mukaisella reagens-5 silla.
0 d-a) . r2-w N-alkylaatlo ^
reaktio \ — / \_/ \— / \, — N
(XX) R1 (I-b) 10
Mainittu N-alkylaatioreaktio voidaan helposti suorittaa samojen menetelmien mukaisesti, joita kuvattiin kaavan (I) mukaisten tuotteiden valmistamiseksi (VI):sta ja (VII):stä. Voi kuitenkin olla edullista muuttaa kaavan 15 (I-a) mukainen yhdiste ensin metallisuolakseen, edullises ti natriumsuolaksi tavalliseen tapaan, esimerkiksi (I-a):n reaktiolla metalliemäksen kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin tai vastaavan emäksen kanssa, ja käyttää mainittu metallisuola sitten reaktioon (XX):n kanssa.
20 Jodidisuolan, edullisesti alkalijodidin, lisääminen voi olla hyödyllistä. Jonkin verran kohotettu lämpötila ja sekoittaminen voi nopeuttaa reaktiota.
Kaavan (I) 1H-imidatsoli- ja 1 H—1,2,4-triatsoli-johdannaiset, jotka on saatu perusmuodossaan edellisissä 25 valmisteissa, voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten vetyhalogeenihapoilla, esim. suola-, bromi- ja vastaavilla hapoilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tai vastaavalla; tai orgaanisil-30 la hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksi-etikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidio-, propaanidio-, butaanidio-, (Z)-2-buteenidio-, (E)-2-butee-nidio-, 2-hydroksibutaanidio-, 2,3-dihydroksibutaanidio, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, 35 ctaanisulfoni, bentscenisulfoni, 4-mctyylibentscenisulfoni-, sykloheksaanisulfaarni-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- tai vastaavilla hapoilla.
12
Suolat vuorostaan muutetaan vastaaviksi vapaiksi aineiksi tavalliseen tapaan, eli reaktiolla emäksen, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.
Kaavasta (I) on selvää, että tämän keksinnön yh-5 disteiden rakenteessa on ainakin kaksi epäsymmetristä hiiliatomia, nimittäin ne jotka sijaitsevat dioksolaanivtimen 2- ja 4-asemissa. Riippuen R:n ja R^:n rakenteista maini- tuissa R- ja/tai R -substituenteissa voi olla lisää epäsymmetrisiä keskuksia ja sen seurauksena kaavan (I) mukai-10 set yhdisteet voivat olla olemassa erilaisina stereokemial-lisesti isomeerisinä muotoina. (I):n stereokemiallisesti isomeeristen muotojen ja niiden farmaseuttisesti kelvollisten happoadditiosuolojen tarkoitetaan kuuluvan tämän keksinnön piiriin.
15 (I):n diastereomeeriraseemit, joita kutsutaan cis- ja trans-muodoiksi J. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970) kuvattujen sääntöjen mukaan, voidaan saada erikseen tavanomaisin menetelmin. Sopivia menetelmiä joita voidaan edullisesti käyttää ovat mm. selektiivinen kiteytys ja kromato-20 grafinen erotus esim. pylväskromatografisesti.
Koska stereokemiallinen muoto on jo määrätty osassa välituotteita, esim. kaavojen (II), (VII), (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVI) ja (XVIII), on myös mahdollista erottaa cis- ja trans-muodot tässä tai kun mahdollista 25 vielä aiemmassa vaiheessa. (I):n vastaavat diastereoiso-meeriset muodot voidaan saada niistä edellä kuvatulla tavalla. Sellaisten välituotteiden cis- ja trans-muotojen erotus voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin kuten on mainittu yllä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden cis-30 ja trans-muotojen erottamiseksi.
On selvää, että cis- ja trans-raseemit voidaan vielä erottaa optisiksi isomeereikseen, cis(+) ja cis(-) ja vastaavasti trans(+) ja trans(-) alaa taitavien tuntemilla menetclmi1tä. Jos yllä mainituissa välituotteissa 35 ja/tai yhdisteissä, syntyvät stereoisomeeriseokset voidaan 13 edelleen erottaa edellä kuvatuilla menetelmillä. Jos halutaan tietty stercoisomecrinen muoto, mainittu yhdiste voidaan edullisesti syntesoida stcrcoselektiivisillä valmistusmenetelmillä, joissa edullisesti käytetään onantio-5 meerisesti puhtaita lähtöaineita.
Osa edellä mainituissa valmisteissa käytettävistä! välituotteista ja lähtöaineista on tunnettuja yhdisteitä, toisia voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelni 1 l.ä mainittujen tai saman tapaisten yhdisteiden valmistamisek-10 si, kun taas jotkin ovat uusia. Osa näistä valmistusmenetelmistä kuvataan alla yksityiskohtaisemmin.
Kaavojen (III), (XVI) ja (XVIII) mukaisia välituotteita voidaan käytännöllisesti valmistaa seuraten niille menetelmille analogisia menetelmiä, jotka on ku-15 vattu US-patentissa nro 4 267 179, joka tässä mainitaan lähteenä.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan johtaa 1 - (2,4-difluorifenyyli)-2-halogeenietanonista antamalla tämän reagoida atsolin (VI) kanssa reaktioinertissä liuot-20 timessa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, ja antamalla siten saadun 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(atsoli-1-yyli)-etanonin (IV) reagoida 1,2,3-propaanitriolin kanssa sopivassa asetalisoivassa aineessa. Halutut kaavan (I) mukaiset alkyloivat reagenssit voidaan helposti valmistaa 25 muuttamalla saadun välituotteen jäljellä oleva hydroksryh-mä reaktiiviseksi poistavaksi ryhmäksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Mainitut kaavan (II) mukaiset reaktiiviset johdannaiset voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa US-paten-tiss nro 4 267 179 kuvattua muistuttavalla reaktiosarjalla. 30 Kaavan (VII) mukaiset välituotteet voidaan valmis taa seuraamalla menetelmiä, jotka on kuvattu US-patentissa nro 4 101 666, joka tässä mainitaan liitteenä, esim. kaavan (V) mukisen diolin asctalisointircaktiolla 1-(2,4-difIuorifenyyli)-2-halogeenietanonin kanssa. Kaavan (V) 35 mukaiset välituotteet vuorostaan voidaan saada Q-alkyloi-malla kaavan (III) mukaista välituotetta (kloorimetyy1 i)-oksiraanilla ja epoksidin hydrolyysillä.
14
Edellä kuvattuja välituotteita ja lähtöaineita voidaan myös muuttaa toisikseen sinänsä tunnetuilla funktionaalisien ryhmien L rans Tornina t i umenel e I mi M n .
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farma-5 seuttisesti kelvollisilla happoadditiosuoloilla ja niiden stereokemiallisesti isomeerisillä muodoilla on antimikro-binen vaikutus ja tarkemmin ylivoimainen antifunginen vaikutus. Tämä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus voidaan osoittaa "rottien vaginaalisen kandidoosin toop-10 pinen hoito" -testillä, "marsujen mikrosporoosin tooppinen hoito" -testillä ja hiirien aspergilloosin oraalinen hoito" -testillä.
Hyödyllisen antimikrobisen vaikutuksensa hyväksikäyttämiseksi nämä yhdisteet voidaan valmistaa erilaisik-15 si farmaseuttisiksi muodoiksi käyttöä varten.
Tämän keksinnön farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi yhdistetään vaikuttava määrä kyseistä yhdistettä, haluttaessa happoadditiosuolamuodossa, aktiivisena aineena seokseksi farmaseuttisesti kelvollisen kantajan 20 kanssa, joka kantaja voi olla hyvin erilainen riippuen halutusta käyttömuodosta. Nämä farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraa-liseen injektiokäyttöön sopivassa annosyksikkömuodossa. Esimerkiksi valmistettaessa valmisteita oraaliseen annos-25 muotoon voidaan käyttää mitä tahansa tavallista farmaseuttista ainetta, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja muita vastaavia oraalisten nestevalmis-teiden kuten suspensioiden, siirappien, eliksiirien ja liuosten tapauksessa; tai kiinteitä kantajia kuten tärkke-30 lyksiä, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, sitojia, hajottavia aineita ja muita vastaavia jauheiden, pillerien, kapselien ja tablettien tapauksessa. Helppokäyttöisyytensä vuoksi tabletit ja kapselit edustavat edullisinta oraalista annosmuotoa ja niiden tapauksessa käytetään tietysti 35 kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisia j 15 valmisteita varten kantaja koostuu yleensä steriilistä vedestä ainakin suurimmaksi osaksi, vaikka muitakin aineita esimerkiksi liukoisuuden lisäämiseksi voidaan käyttää. Injektioliuoksia voidaan valmistaa esimerkiksi niin, että 5 kantaja sisältää suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistuu injektiosuspensioita joissa käytetään sopivia nestemäisiä kantajia, suspensoivia aineita ja vastaavia. Porkiltaan i Kesti käytettäviksi sopivissa valmisteissa kantaja voi sisäl-10 tää penetraatiota auttavaa ainetta ja/tai sopivaa kostu-tusainetta, mahdollisesti yhdistettynä sopiviin lisäaineisiin pieninä määrinä, jotka lisäaineet eivät aiheuta merkittävää haittaa iholle. Mainitut lisäaineet voivat auttaa aineen levittämistä iholle ja/tai voivat auttaa haluttujen 15 valmisteiden valmistamisessa. Näitä valmisteita voidaan käyttää eri tavoin, esim. transdermaalisena tyynynä, "spot-on" -valmisteena tai voiteena. (I):n happoadditiosuolat ovat selvästi sopivampia vesiliuosten valmistukseen suuremman liukoisuutensa vuoksi aineiden perusmuotoihin verrattuna.
20 On erityisen edullista muotoilla edellä mainitut farmaseuttiset valmisteet annosmuotoon käytön helpottamiseksi ja annosten tasaamiseksi. Annosmuoto siten kuin sanaa käytetään tässä hakemuksessa ja patenttivaatimuksissa tarkoittaa fyysisesti erillisiä yksiköitä, jotka sopivat 25 yksittäisiksi annoksiksi, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta, jonka on laskettu tuottavan halutun terapeuttisen vaikutuksen, yhdessä vaaditun farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä sellaisista annosmuodoista ovat tabletit (mukaan lukien jako-30 uralla varustetut tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektioliuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat, sekä niiden erilliset monikerrat.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmascui-35 tisesti kelvolliset happoadditiosuolat ja stereokemial1iset 16 isomeeriset muodot ovat hyödyllisiä aineita taistelussa sieniä ja bakteereita vastaan. Mainittujen yhdisteiden on havaittu olevan hyvin aktiivisia esimerkiksi erilaisia sieniä vastaan, kuten esimerkiksi Microsporum canis, 5 Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenkii ja Saprolegnia species, sekä bakteereja vastaan, kuten esimerkiksi 10 Erysipelotrix insidiosa, stafylokokit kuten Staphylococcus hemolyticus ja streptokokit kuten Streptococcus pyogenes. Voimakkaan sekä paikallisen että systeemisen antimikro-bisen vaikutuksensa vuoksi tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä välineitä sienten ja bakteerien tuhoamiseen 15 ja kasvun estämiseen ja tarkemmin niitä voidaan tehokkaasti käyttää taudeista, kuten esimerkiksi tinea corporis, tinea cruris, tinea manus, tinea pedis, candidosis, pityriasis versicolor, onychomycosis, perionyxis, paracoccidioidomycosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, 20 cryptococcosis, chromomycosis, mycormycosis, sporotrichosis, erysipelas, staphylococcosis, seborrheic dermatitis, kärsivien lämminveristen eläinten hoitoon.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat erityisen houkutte-levia koska niillä on erityisen hyvä teho Aspergillus 25 species:iä vastaan ja ne ovat siksi erityisen käyttökelpoisia aspergilloosin hoitoon lämminverisissä eläimissä.
Sienten ja/tai bakteerien aiheuttamista taudeista kärsivien eläinten hoitoon perehtyneet voisivat helposti määrittää vaikuttavat määrät tässä esitettyjen tcstitulos-30 ten perusteella. Yleensä katsotaan, että vaikuttava määrä olisi 0,01 mg/kg - 50 mg/kg ruumiinpainoa ja edullisemmin 0,05 mg/kg - 20 mg/kg ruumiinpainoa. Tooppiseen käyttöön katsotaan, että vaikuttava määrä olisi 0,001 % - 5 % (painon mukaan) ja edullisemmin 0,1 - 1 v. (painon mukaan).
i 17
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan, mutta ei rajoittamaan tätä keksintöä. Jollei toisin mainita, kaikki osuudet ovat painon mukaan.
Kokeellinen osa 5 A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1 a) Seosta, jossa oli 200 osaa 1,2,3-propaani-triolia, 90 osaa 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)etanonia, 600 osaa metaanisulfonihappoa 10 ja 190 osaa bentseeniä, sekoitettiin ensin palautusjäähdyttäen 3 tuntia käyttäen vedenerotinta ja sen jälkeen yön yli huoneen lämmössä. Reaktioseos lisättiin tipoittain natriumhydroksidikarbonaattiliuokseen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä trituroitiin 4-metyy-li-2-pentatonissa. Tuote suodatettiin ja kuivatettiin, mikä tuotti 80 osaa (67,2 %) (cis+trans)-2-(2,4-difluori- fenyyli)— 2 —{1 H—1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaa-ni-4-metanolia (välituote 1).
20 b) Seosta, jossa oli 69 osaa 3,5-dinitrobentsvy- likloridia, 80 osaa (cis+trans)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2 - (1H-1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-1 ,3-dioksolaani-4-metanolia, 400 osaa pyridiiniä ja 520 osaa dikloorimetaa-nia, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämmössä. Reaktioseos 25 haihdutettiin ja jäämä otettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä puhdistettiin pylväskromatografisosti silikageelillä käyttäen seosta, jossa oli trikloori-metaania ja metanolia (99:1 tilavuusosaa) eluointiin. Puh-30 taat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, mikä tuotti 90 osaa (70,4 %) (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(111-1 , 2,4-1 rial soi -1 -yy 1 imotyy 1 i ) -1 , 3-di.oksol aan i-4-metanoli- 1, S-d i nl Lroben Isoaa l. L i (esi or i ä) jäämänä (väl i-tuote 2).
18 c) Seosta, jossa oli 90 osaa (cis)-2- (2,4- difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanoli-3,5-dinitrobentsoaatti(esteriä), 16 osaa 50 % natriumhydroksidiliuosta, 800 osaa 1,4-di-5 oksaania ja 400 osaa vettä, sekoitettiin yön yli huoneen lämmössä. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä trituroitiin 4-metyyli- 2-pentanonissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä 10 tuotti 30 osaa (56,0 %) (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia jäämänä (välituote 3) .
d) Seosta, jossa oli 11,4 osaa metaanisulfonyy-likloridia, 25 osaa (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli)—2—(1 H— 15 1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia, 300 osaa pyridiiniä ja 390 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämmössä. Reaktioseos haihdutettiin ja jäämä otettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä trituroi-20 tiin 2,2'-oksibisporaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 29,4 osaa (93,2 Z) (cis)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-2-(1H-1,2,4-triätso1-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaa-ni-4-metanolimetaanisulfonaatti(esteriä) jäämänä (välituote 4) .
25 Samaan tapaan valmistettiin myös: (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolimetaanisulfonaat-ti(esteri)etanidioaattia (1:1) (välituote 5).
Esimerkki 2 30 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 122,0 osaa (cis+trans)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-3-metanolia ja 1,0 osaa N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinia 1300 osassa dikloori-metaania, lisättiin LipoiLtain liuosta, jossa oli 121,2 35 osaa 2-naftaleenisulfonyylikloridia 100 osassa pyridiiniä, i 19 2 tunnin aikana. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämmössä. Reaktioseos pestiin kahdesti vedellä ja haihdutettiin in vacuo. Jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloo-5 rimetaania eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 102,3 osaa (51,0 %) (cis)-//.2-( 2,4-dif luorif cnyv li ) ~ 2 — (1H—1,2,4-triätso1-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-10 yyli7metyyli/-2-naftaleenisulfonaattia; sulamispiste 139,5°c (välituote 6).
Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 9,0 osaa 4-/4-(4-nitro-fenyyli)-1-piperatsinyyli/fenolia, 13,6 osaa cis-2-(2,4-15 difluorifenyyli)-2 - (1H-1,2,3-triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolimetaanisulfonaatti(esteriä), 6,0 osaa kaliumhydroksidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformnmidia, sekoitettiin yön yli 70°C:ssa typp i - ilmakehässä. Jäähdyt, ty-ään reaktioseos laimennettiin vedellä. Saostunut tuote' 20 suodatettiin pois ja puhdistettiin pylväskromat.ogra ti sest i silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin, etyyliasetaatin, heksaanin ja metanolin seosta (500:300:200:0,5 tilavuus-osaa) eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin 4-metyyli-2-pentatonista. 25 Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 6,69 osaa (38,5 %) cis-1-/4-//.2-(2,4-di fluori f enyyli) — 2 — (1 H— 1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli/metoksi/~ fenyyli/-4-(4-nitrofenyyli)piperatsiinia; sulamispiste 169,8°C (välituote 7).
30 b) Seosta, jossa oli 38,3 osaa cis-1-/4-//2-(2,4- difluorifenyyli)— 2 —(1Π—1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)- 1,j-dioksolaani-4-yyli7metoksi/fenyyli7-4-(4-nitrofenyyli)-piperatsiinia, 2 osaa tiofeenin 4 % liuosta metanolista ja 600 osaa 2-metoksietanolia hydrattiin normaalipaineessa 35 ja 50C ’c^ssa 2 osan kanssa 5 ", platinahiilikatalyy tti ä . Kun 20 laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois kuumana ja suodos kyllästettiin vedellä. Jäähdyttyään saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja 2-propan-olilla ja kiteytettiin 1,4-dioksaanista. Tuote suodatet-5 tiin pois ja kuivattiin, mikä tuotti 22,7 osaa (62,6 %) cis-4-/4-/4-/7 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1 -yy 1 imetyyli) -1 , 3-dioksolaani-4-yyli/metoksi7f enyyli_/-1 -piperatsinyyli'/bentseeniamiinia; sulamispiste 193,0°C (välituote 8).
1 0 Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 10 osaa 2,4-dihydro-4-/4-/4-(4-rr.etoksifenyyli) -1-piperatsinyyli/fenyyli/-3H-1 ,2,4-triatsol-3-onia, joka valmistettiin kuten kuvattiin US-patentin nro 4 267 179 esimerkissä XVII, 1,5 osaa 50 '0 15 natriumhydrididispersiota ja 300 osaa dimctyylisulfoksidia, sekoitettiin 60°C:ssa typpi-ilmakehässä kunnes vaahtoaminen loppui. Siihen lisättiin 5,24 osaa 2-bromipropaania ja sekoitusta jatkettiin 1 tunti 60°C:ssa. Vielä 1,5 osaa 50 % natriumhydrididispersiota lisättiin ja sekoitusta jatket-20 tiin kunnes vaahtoaminen lakkasi. Sitten lisättiin vielä 5,24 osaa 2-bromipropaania ja kokonaisuutta sekoitettiin 1 tunti 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä 25 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja etanolin seosta (99:1 tilavuus-osaa) eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin 1-butanolista, mikä tuotti 5,2 osaa (47 %) 2,4-dihydro-4-/"4-/4-(4-metoksif enyy-30 1i)-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-(1-metyylietyyli)-3H-1,2,4- triatsol-3-onia; sulamispiste 209,5°C (välituote 9).
b) Seosta, jossa oli 4,7 osaa 2,4-dihydro-4-y4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli/~3H-1,2,4- l.r ia t sol- !-on i a ja 75 osaa 48 V. vei ybrom i d i happo I i nosta !5 vedessä, sekoilell iin ja pa I ani us jäähdylel l iin ( I uni ia.
21
Reaktioseos haihdutettiin ja jäämä liuotettiin mctanol i n ja veden seokseen. Kokonaisuus neutraloitiin natriumvety-karbonaattiliuoksella ja tuote uutettiin trikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
5 Jäämä trituroitiin 2-propanolissa, mikä tuotti 3,9 osaa (86 %) 2,4-dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-pipern I-sinyyli/fenyyli/-2- (1 -metyylietyyli) -3H-1 , 2,4-triatsol-3-onia, sulamispiste 208,4°C (välituote 10).
2.4- dihydro-4-£4-/'4- (4-hydroksifenyyli) -1 - 10 piperatsinyyli7fenyyli7-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 187,6°C (välituote 11); 2.4- dihydro-4-/l)-/4- (4-hydroksifenyyli) -1 -piperatsinyyli7fenyyli7-2-(3-metyylibutyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 216,6°C (välituote 12); 15 2,4-dihydro-4-/4-/4- (4-hydroksifenyyli) -1 - p iperatsinyyli/fenyyli/-5-metyyli-2- (1 -metyy 1 ipropyy 1 i ) -3H-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 239,9°C (välituote 13); 2.4- dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1 -piperatsinyyli/fenyyli/-2-propyyli-3H-1,2,4-triatsol ,-3-oni 20 kiinteänä jäämänä (välituote 14); 2-etyyli-2,4-dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)- 1- piperatsinyylijfenyyli/-3n-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 217°C (välituote 15); ja 2.4- dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1 - 25 piperatsinyyli/fenyyli7-2-pentyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-oni; sulamispiste 202,1°C (välituote 16).
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oli 9,8 osaa 2,4-dihydro-4-/4- 30 /4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-(1 - metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 12 osaa cis- 2- (2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H — 1,2,4-triatsol-1-yylimetyy-li)-1,3-dioksolaani-4-metanolimetaanisulfonaatti(esteriä), 4,2 osaa kaliumhydroksidia ja 135 osaa N,N-dimetyyliform- 35 amidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 2 tuntia 60°C:ssa 22 typpi-ilmakehässä. Reaktioseos haihdutettiin. Jäämä otettiin veteen. Tuote suodatettiin ja otettiin trikloori-metaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote 5 suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 12,8 osaa (76,1 3) £is-4-Z4-//4-/4-//2- (2,4-di f luorif enyyli) — 2 — (1 H— 1 ,2,4-triatsol-1 -yylimetyy li) -1 , 3-dioksolaani-4-yyli/7-metoksi7~ fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli7-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli) -3H-1 , 2 , 4-triatsol-3-onia ; sulamispiste 189,5°c 10 (yhdiste 1).
Samaan tapaan valmistettiin myös: cis-4-/4-/4-/4-/'/2- (2,4-dif luorif enyyli) -2- (1H-1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli7~ metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-15 (1-metyylietyylj)-3Π-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 211,1°C (yhdiste 2); ja cis-4-/4-/4-/4- /'/~2 - (2,4-dif luorif enyyli) -2- (1H- 1.2.4- imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli/-metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2- 20 (1-metyylipropyyli)-3Π-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 218,8°C (yhdiste 3).
b) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,8 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-1Π- 1.2.4- triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli/ - 25 metoksi/fenyyli7-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia 80 osassa 2-propanonia, lisättiin 3,2 metaanisulfonihappoa. Kun oli lisätty 73 osaa 2,21-oksibisporaania, kiteytynyt tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilin 30 ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 8,4 osaa (92,0 V.) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli) -1 ,3-dioksolaani-4-yyli7-metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/ fenyyli/-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3Π-1,2,4-35 triatsol-3-oni metaanisulfonaattia (2:3); sulamispiste 151,7°C (yhdiste 4).
2 3
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 4 osaa 2,4-dihydro-4-/_4-/4-( 4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli/-5-metyyli-2-(1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 5,6- osaa 5 c i s-]]2- ( 2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metyyli/-2-naftaleeni-sulfonaattia, 1 osa natriumhydroksidipellettejä ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 4 tuntia 60°C:ssa typpi-ilmakehässä. 300 osaa vettä lisättiin. Saostunut 10 tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloori-metaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuusosaa) eluoin-tiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutett iin. Jäämä kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin ja 15 kuivattiin, mikä tuotti 4,7 osaa (68,4 %) cis-4 -/,4-/4-/4-//"2- (2,4-di f luor if enyyli) -2- (1 H -1 ,2,4-triatsol-1-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/-metoKsi7fenyy1i/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-5-metyyli-2-(1 -metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 20 157,2°C (yhdiste 5).
Samaan tapaan valmistettiin myös: cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H- 1.2.4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/-metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro- 2 5 2-(3-metyylibutyyli)-3H-1T2 r4-triatsol-3-onia;sulamispis te 181,6°C (yhdiste 6); cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)—2—(1 H— 1.2.4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-öioksolan-4-yyli/- metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-30 propyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 178,2°C (yhdiste 7); ja cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H- 1.2.4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/-mctoksi/-fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-etyyli-2,4-dihydro-3H- 35 1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 186,9°C (yhdiste 8).
24
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 8,1 osaa 2,4-dihydro-4-/4-/4-( 4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-(3-metyyli-butyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 10 osaa cis-2- (2,4-5 difluorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3- dioksolan-4-metanoli-metaanisulfonaattia(esteri)monohydro-kloridia, 3 osaa natriumhydroksidia ja 90 osaa N,N-dimetyy-liformamidia, sekoitettiin 8 tuntia 70°C:ssa typpi-ilma-kehässä. Kun oli lisätty 200 osaa vettä, saostunut tuote 10 suodatettiin, pestiin vedellä ja 2-propanolilla ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä, ensin käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99,5:0,5 tilavuusosaa) ja sitten trikloorimetaanin, etyyliasetaatin, heksaanin ja metanolin (45:30:20:5 tilavuusosaa) 15 eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin .t Jäämä kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 10,5 osaa (7G “,) cis-4-/4-/4-/4-//2- ( 2,4-difluorifenyyli)-2- (1H-1,2,4-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/-metoksi/-20 fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-(3-metyylibutyyli)-3H-1.2.4-triatsol-3-onia; sulamispiste 205,0°C (yhdiste 9).
Samaan tapaan valmistettiin myös: cis-4-/4-/ 4-/'4-/J2- (2,4-dif luorifenyyli) -2- (1H-25 1,2,4-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/- metoksij/fenyyliZ-l -piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyyli)-3-H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 180,5°C (yhdiste 10); ja cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-30 1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/~ metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyyli/-2,4-dihydro-2-pentyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 172,8°c (yhdiste 11).
Γ 25
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 7,6 osaa 1,2-dimetyy1ipropano1i-metaanisulfonaatti(esteri)ä, 5 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4,-rriatsol-1-yylimetyy]i)-5 1 , 3-dioksolan-4-yyli/-metoksi/fenyyli/-1 -piperatsinyy.l i/- fenyyli/-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 6 osaa kaliumkarbonaattia, 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja 135 osaa bentseeniä, sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos konsentroitLi n 10 tislaamalla bentseeni pois ja sekoitusta jatkettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä puhdistettiin pylväskromatografi-15 sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (99:1 tilavuusosaa) eluointiin. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäämä kiteytettiin 4-metyyli-2-pentatonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, mikä tuotti 2,4 osaa (43 %) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-di-20 fluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7~metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/-fenyyli/-2-(1 ,2-dimetyylipropyyli)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sulamispiste 160,7°C (yhdiste 12).
Esimerkki 9 (tunnettu yhdiste) 25 Seosta, jossa oli 25 osaa etyyli-/(dimetyyliamino)- metyleeniyhydratsiinikarboksylaattia, 58 osaa cis-4-/4-/4-//2-/2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli) -1 , 3-dioksolan-4-yyli_7-metoksi7 f enyyli/-1 -piperatsinyy-li7bentseeniamiinia ja 75,6 osaa tetrahydrotiofeeni-1,1-30 dioksidia, sekoitettiin 3 tuntia 160°C:ssa (öljyhaude).
80 osaa 4-metyyli-2-pantanonia lisättiin. Jäähdytyksen jälkeen saostunut tuote suodatettiin, pestiin 4-metyyli-2-pentanonilla ja kuivattiin, mikä tuotti 46,2 osaa (70 '..) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(10-1,2,4-tri-35 atsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7-metoksi/fenyyli/-1 -piperatsinyyli_/fenyyli/-2,4-dihydro-3H-1 , 2,4-triatsol -3-onia (yhdiste 13).
26 C. Farmakologiset ominaisuudet Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ylivoimaisia antimikrobista vaikutusta todistavat seuraavista kokeista saadut tulokset. Mainitut tulokset on tarkoitettu kuvaamaan kaikkien yhdisteiden (I) antimikrobisia ominaisuuksia, eikä rajoittamaan keksintöä sille alttiiden mikro-organismien tai kaavan (I) kattamien yhdisteiden suhteen, a) Rottien vaginaalisen kandidoosin tooppinen hoito Käytettiin naaraspuolisia 1100 g painoisia Wistar -rottia. Ne ovariektomisoitiin ja hysterektomisoi-tiin ja kolmen viikon toipumisen jälkeen annettiin 10 pg estradioliundekylaattia subkutaanisti kerran viikossa 3 peräkkäisen viikon ajan. Näin aiheutettua valekiimaa kontrolloitiin vaginaalisten sivelynäytteiden mikroskooppisella tarkastelulla. Ruokaa ja vettä annettiin ad libitum.
K
Rotat infektoitiin intravaginaalisesti 8.10 Candida albicans -solulla, jotka oli kasvatettu Sabouraud -liemessä 48 tuntia 37°C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella. Infek-tiopäivä vaihteli +25 ja +32 päivän välillä kirurgisista toimenpiteistä, riippuen valekiiman alkamisen merkeistä. Tutkittavat lääkkeet annettiin tooppisesti kahdesti päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä alkaen kolmannesta päivästä infektion jälkeen. Kussakin kokeessa oli plasebo-j käsiteltyjä verranteita. Tulokset mitattiin ottamalla vagi- naalisia sivelynäytteitä steriileillä vanutupoilla useina päivinä infektion jälkeen. Vanutupot pantiin Sabouraud -liemeen petrimaljoille ja inkuboitiin 48 tuntia 37°C:ssa. Kun eläimet olivat negatiivisia kokeen lopussa, so. jos 0 Candida albicans ei kasvanut, sen täytyi johtua lääkkeen antamisesta, koska plasebo -käsitellyt verranteet olivat aina positiivisia. Taulukon I ensimmäisessä sarakkeessa on alin tutkittavan lääkkeen konsentraatio, joka todettiin aktiiviseksi enintään 7 vuorokautta lääkkeen viimei-.5 sen tooppisen annon jälkeen.
27 b) Marsujen mikrosporoosin tooppinen hoito
Aikuiset albiinomarsut valmistettiin leikkaamalla niiden selät ja infektoitiin rikottuun ihoon raapimalla viisi 3 cm pituista poikittaisviiltoa Microsporum 5 canisilla (kanta RV 14314). Eläimet pidettiin yksittäin verkkohäkeissä ja ruokaa ja vettä oli saatavilla ad libitum. Tutkittavat lääkkeet annettiin tooppisesti kerran päivässä 14 peräkkäisenä päivänä alkaen kolmannesta päivästä infektion jälkeen. Jokaisessa kokeessa oli 10 plasebo -käsiteltyjä verranteita.
Eläimet arvosteltiin 21 vuorokautta infektion jälkeen ihon mikroskooppisella tutkimuksella ja viljelmillä Sabouraud -agarilla, joka sisälsi sopivaa bakteerianti-bioottia ja sopivaa ainetta kontaminoivien sienten o 1i m i — 15 noimiseksi.
Taulukon I toisessa sarakkeessa on tutkitun lääkkeen alin konsentraatio (%), jolla leesioita ei havaittu ja jossa viljelmä ei kasvanut.
Taulukko I
20 _
Vai- Rottien vaganaalinen Rottien mikrosporoosi miste kandidoosi, alin tooppinen alin tooppinen nro konsentraatio konsentraatio 1 -0,05 0,031 25 2 0,016 0,063 4 0,016 -0,063 6 0,031 -0,063 12 O,031 -0,063 30 _--
Hiirten aspergilloosin oraalinen hoito 23-27 g painavia sveitsiläisiä hiiriä infektoitiin Aspergillus fumigatus -bakteerilla kuten on kuvattu julkaisussa Antimicrob. Agents Chemother., 1984, 26, 527-534.
35 Eläimet käsiteltiin antamalla putkella vatsaan joko liuotinta (polyetyleeniglykoli 200) tai kaavan (I) mukaista / r\ 28 yhdistettä polyetyleeniglykoli 200:ssa 2,5, 1,25 ja 0,63 mg/kg o.a. (oraalinen annos) viitenä peräkkäisenä päivänä alkaen infektiopäivästä. Ensimmäinen käsittely tehtiin juuri ennen infektiota. Eläimiä tarkkailtiin 28 '> vuorokautta ja lääkkeen teho arvosteltiin keskimääräisinä elossapysymisvuorokausina. Liuottimena käsiteltyjen A. fumigatuksella infektoitujen eläinten, jotka toimivat verranteina, keskimääräinen elossapysymisaika oli 5,33 vuorokautta .
3 Keskimääräinen elossapysymisaika joillekin tämän keksinnön yhdisteille ja ci s-4 -/4 - [A -/4 -/7.2- (2,4-dikloori-fenyyli)—2—(1 H—1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyli7-metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyii7fenyyli7~2,4-dihydro-2- (metyylipropyyli) -3H-1,2,4-tnatsol-3-onille, ä jota yhdistettä yleensä kutsutaan itrakonatsoliksi ja joka kuvataan US-patentissa nro 4 267 179 (= Fl-patentti 65429), on taulukossa II.
Taulukko II
0 Yhdiste Keskimääräinen elossapysymisaika (vrk) o.a. 2,5 o.a. 1,25 · o.a. 0,63 ΠΪΌ ' ’ : r mg/kg mg/kg j mg/kg * 15,6 7,0 5,8 i 1 =28 25,3 | 10,9 6 =28 18 12,8 -5 12 - =28 21,5 * = itrakonatsoli D) Valmiste-esimerkkejä
Seuraavat valmistusohjeet ovat esimerkkejä tyy-30 pillisistä farmaseuttisista valmisteista annosmuodossa, jotka sopivat systeemisesti annettaviksi eläimille ja ihmisille tämän keksinnön mukaisesti. "Aktiivinen aine" (A.A) näissä esimerkeissä tarkoittaa kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti kelvollista happo-35 additiosuolaa.
29
Oraaliset tipat 500 grammaa A.A:ta liuotettiin 0,5 litraan 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeniglvko-lia 60-80°C:ssa. Sen jäähdyttyä 30-40°C: seen siihen li-5 sättiin 35 litraa polyetyleeniglykolia ja seos sekoiteltiin hyvin. Siihen lisättiin liuos, jossa oli 1750 grammaa natriumsakariinia 2,5 litrassa puhdistettua vettä ja sekoittaen siihen lisättiin 2,5 litraa kaakaomakuainetta ja polyetyleeniglykolia q.s. tilavuuteen 50 litraa, mistä 10 syntyi oraalisia tippoja liuoksena, joka sisälsi 10 milligrammaa A.A:ta millilitrassa. Syntynyt liuos pantiin sopiviin astioihin.
Oraalinen liuos 9 grammaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 15 1 gramma propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 grammaa 2,3-dihydroksibutaanidio-happoa ja sen jälkeen 20 grammaa A.A:ta. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin ensimmäisen liuoksen loppuosaan ja 20 siilien lisä tl iin 12 litraa 1,2, l-propaani L r io 1 ia ja 3 litraa 70 V. sorbi toliliuosta. 40 grammaa natriumsakariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja siihen lisättiin 2 milli-litraa vadelma- ja 2 millilitraa karviaisesanssia. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin ensimmäiseen, vettä lisättiin 25 q.s. tilavuuteen 20 litraa, mistä syntyi oraalista liuosta, joka sisälsi 20 milligrammaa aktiivista ainetta teelusikallisessa (5 millilitrassa). Syntyvä liuos pantiin sopiviin astioihin.
Kapselit 30 20 grammaa A.A:ta, 6 grammaa natriumlauryyli- sulfaattia, 56 grammaa tärkkelystä, 56 grammaa laktoosia, 0,8 grammaa kolloidista piioksidia ja 1,2 grammaa magne-siumstearaattia sekoitettiin voimakkaasti keskenään.
30
Syntyvällä seoksella täytettiin 1000 sopivaa kovetettua gelatiinikapselia, joista kukin sisälsi 20 milligrammaa aktiivista ainetta.
Kalvopäällysteiset tabletit
Tabletin sydämien valmistus
Seosta, jossa oli 100 grammaa Λ.A:ta, 570 grammaa laktoosia ja 100 grammaa tärkkelystä, sekoitettiin hyvin ja sen jälkeen kostutettiin liuoksella, jossa oli 5 grammaa natriumdodekyylisulfaattia ja 10 grammaa polyvinyyli-J pyrrolidonia (Kollidon-K 90 ^ ) noin 200 millilitrassa vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Siihen lisättiin 100 grammaa mikrokiteistä selluloosaa (Aviccl ^ ) ja 15 grammaa hydrattu kasviöljyä (R) (Sterotex ^ ). Kokonaisuus sekoitettiin hyvin ja puristet-5 tiin tableteiksi, jolloin syntyi 10 000 tablettia, joista kukin sisälsi 10 milligrammaa aktiivista ainetta.
Päällyste
Liuokseen, jossa oli 10 grammaa mctyyliselluloosaa (Methocel 60 IIG ® ) 75 millilitrassa denaturoitua etanolia, -'0 lisättiin liuos, jossa oli 5 grammaa etyyliselluloosaa (Ethocel 22 eps ^ ) 150 millilitrassa dikloorimetaania.
Siihen lisättiin 75 millilitraa dikloorimetaania ja 2,5 millilitraa 1,2,3-propaanitriolia. 10 grammaa polyetylee-niglykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 millilitraan -5 dikloorimetaania. Jälkimmäinen liuos lisättiin edelliseen ja siihen lisättiin 2,5 grammaa magnesiumoktadekanoaattia, 5 grammaa polyvinyylipyrrolidonia ja 30 millilitraa kon-
(TV
sentroitua värisuspensiota (Opaspray K-1-2109 ) ja koko naisuus homogenoitiin. Tablettien sydämet päällystettiin näin saadulla seoksella päällystyslaitteessa.
Injektioliuos 1,8 grammaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 grammaa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 31 0,5 litraan kiehuvaa vettä injektiota varten. Sen jäähdyttyä noin 50°C:seen siihen lisättiin sekoittaen 4 grammaa maitohappoa, 0,05 grammaa propyleenrglykolia ja 4 grammaa A.Arta. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpöön ja siihen 1. i-5 sättiin injektiovettä q.s. ad 1 litra, mistä syntyi liuos, jossa oli 4 milligrammaa A.A:ta miliilitrassa. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVIi s. 81i) ja sillä täytettiin steriilejä pakkauksia.
Peräpuikot.
10 3 grammaa A.Arta liuotettiin liuokseen, jossa oi i 3 grammaa 2,3-dihydroksibutaanidiohappoa 25 mill ilitrassu polyetyleeniglykoli 400. 12 grammaa pinta-aktiivista ainetta (SPAN ® ) ja triglyseridejä (Witepsol 555 ® ) q.s. ad 300 grammaa sulatettiin yhteen. Jälkimmäinen seos se-15 koitettiin hyvin edellisen liuoksen kanssa. Täten saatu seos kaadettiin muotteihin lämpötilassa 37-38°C, jolloin muodostui 100 peräpuikkoa, joista kukin sisälsi 30 milligrammaa A.Arta.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4—[4—[4—[4—£[2—(2,4-difluorifenyyli )- 2-5 ( lH-atsolyylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyy- li]-1-piperatsinyyli]fenyyli]triatsolonien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, .0 I- N F cj L-La,»-oOvj"ö:>=i R jossa kaavassa Q on N tai CH; .0 R on vety tai C1.6-alkyyli; ja R1 on vety tai C^-alkyyli; lukuunottamatta yhdistettä c.is-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-pieratsinyyli]fenyy-:5 li-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni, tunnettu siitä, että a) O-alkyloidaan fenoli, jonka kaava on JO :'y/ | (III), V-7 _κ1>·" jossa R ja R1 ovat edellä määriteltyjä, dioksolaanijohdannaisella, jonka kaava on 35 i 33 I- N 5 ^'xCyHF (”) 0 0-- ^ ch2-w jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, emäksen läsnäol-10 lessa reaktioinertissä liuottimessa; b) syklisoidaan bentsamiini, jonka kaava on i-N ** Il F V-λ 15 0^0^ (χνχ) ^ch2-o^x_;f>2 20 reagenssilla, jonka kaava on 0 L2-CR1=N-NH-C-L1 (XVII), 25 joissa L1 ja L2 ovat molemmat poistuvia ryhmiä, reaktioinertissä liuottimessa, jolloin syntyy yhdiste, jonka kaava on
30 K L-L »-.» 35 '' / r1' " 34 ja haluttaessa N-alkyloidaan kaavan (Ι-a) mukainen yhdiste alkyloivalla reagenssilla, jonka kaava on R2-W (XX) jossa R2 on C1.6-alkyyli ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktioinertissä aineessa, jolloin syntyy yhdiste, jonka kaava on I-N ° O \ “2'x'<w'r I—1L 2 (i-b,. R1 ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet suolamuotoon käsittelemällä sopivalla farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla; tai päinvastoin muutetaan suola .0 vapaaseen muotoon emäksellä; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol- -5 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1- piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-2-(1-metyylipropyy-li)-3H-l,2,4-triatsol-3-oni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-l-piperatsinyyli]fenyyli]-2-(1,2-dimetyylipropyyli)-2,4-di-hydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni. i 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3020787A | 1987-03-25 | 1987-03-25 | |
| US3020787 | 1987-03-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881404A0 FI881404A0 (fi) | 1988-03-24 |
| FI881404A FI881404A (fi) | 1988-09-26 |
| FI89798B FI89798B (fi) | 1993-08-13 |
| FI89798C true FI89798C (fi) | 1993-11-25 |
Family
ID=21853062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881404A FI89798C (fi) | 1987-03-25 | 1988-03-24 | Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0283992B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0667929B2 (fi) |
| KR (1) | KR960012370B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038588C (fi) |
| AT (1) | ATE80626T1 (fi) |
| AU (1) | AU600107B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313875C (fi) |
| CY (1) | CY1837A (fi) |
| DE (1) | DE3874576T2 (fi) |
| DK (1) | DK168336B1 (fi) |
| ES (1) | ES2044991T3 (fi) |
| FI (1) | FI89798C (fi) |
| GR (1) | GR3006420T3 (fi) |
| HK (1) | HK50395A (fi) |
| HU (1) | HU204819B (fi) |
| IE (1) | IE61802B1 (fi) |
| IL (1) | IL85823A (fi) |
| MA (1) | MA21227A1 (fi) |
| NO (1) | NO168476C (fi) |
| NZ (1) | NZ223799A (fi) |
| PH (1) | PH25023A (fi) |
| PT (1) | PT87073B (fi) |
| SU (1) | SU1635900A3 (fi) |
| TN (1) | TNSN88025A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA882118B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| NZ233502A (en) * | 1989-06-09 | 1991-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions |
| US5075309A (en) * | 1989-06-09 | 1991-12-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones |
| ATE182780T1 (de) * | 1991-10-15 | 1999-08-15 | Kenneth Vincent Mason | Antiseborrhoische zusammensetzung |
| IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| TW218017B (fi) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| DE69513279T2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-07-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Wasserlösliche azol-antifungus |
| KR100227231B1 (ko) * | 1994-10-27 | 1999-11-01 | 디르크 반테 | 아포리포프로테인-b 합성 억제제 |
| US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| TW457240B (en) | 1995-04-20 | 2001-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors |
| US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US7446107B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| CA2477923C (en) | 2002-03-01 | 2021-02-23 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| AU2003243354A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| MXPA05000232A (es) | 2002-06-21 | 2005-06-17 | Transform Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada. |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| US20070293674A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-12-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel Saperconazole Crystalline Forms and Related Processes, Pharmaceutical Compositions and Methods |
| CA2798002C (en) * | 2010-05-19 | 2019-12-03 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral triazolones |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
-
1988
- 1988-03-08 NZ NZ223799A patent/NZ223799A/xx unknown
- 1988-03-16 CA CA000561609A patent/CA1313875C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 KR KR1019880002863A patent/KR960012370B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 AT AT88104473T patent/ATE80626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 DE DE8888104473T patent/DE3874576T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-21 EP EP88104473A patent/EP0283992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-21 ES ES88104473T patent/ES2044991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 MA MA21468A patent/MA21227A1/fr unknown
- 1988-03-23 IL IL85823A patent/IL85823A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 SU SU884356110A patent/SU1635900A3/ru active
- 1988-03-24 PT PT87073A patent/PT87073B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 HU HU881508A patent/HU204819B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 DK DK163288A patent/DK168336B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NO NO881306A patent/NO168476C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 IE IE89388A patent/IE61802B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 ZA ZA882118A patent/ZA882118B/xx unknown
- 1988-03-24 AU AU13585/88A patent/AU600107B2/en not_active Ceased
- 1988-03-24 FI FI881404A patent/FI89798C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 CN CN88101660A patent/CN1038588C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 JP JP63069915A patent/JPH0667929B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 PH PH36690A patent/PH25023A/en unknown
- 1988-03-25 TN TNTNSN88025A patent/TNSN88025A1/fr unknown
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402784T patent/GR3006420T3/el unknown
-
1995
- 1995-04-06 HK HK50395A patent/HK50395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY183795A patent/CY1837A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89798C (fi) | Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner | |
| US4916134A (en) | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones | |
| US4791111A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties | |
| EP0118138B1 (en) | ((4-(4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles | |
| EP0006711B1 (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles, processes for preparing them and compositions containing them | |
| CA1292472C (en) | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles | |
| JP2988689B2 (ja) | 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類 | |
| US4490530A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4735942A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties | |
| US4313953A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US5075309A (en) | Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones | |
| KR820001889B1 (ko) | (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1, 3-디옥소란-2-일)-메틸-1h-이미다졸 및 1h-1, 2, 4-트리아졸의 새로운 헤테로싸이클 유도체의 제조방법 | |
| IE48762B1 (en) | Heterocyclic derivatives of(4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles,processes for preparing them and compositions containing them | |
| HU184845B (en) | Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| MA | Patent expired |