DE3874576T2

DE3874576T2 - 4-(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl)triazolone.

Info

Publication number: DE3874576T2
Application number: DE8888104473T
Authority: DE
Inventors: Leo Jacobus Jozef Backx; Jan Heeres; Der Veken Louis Jozef Elis Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-21
Publication date: 1993-02-18
Anticipated expiration: 2008-03-22
Also published as: JPS63277674A; NO881306L; TNSN88025A1; CN1038588C; FI881404A0; EP0283992A3; CY1837A; AU600107B2; CA1313875C; FI881404A; SU1635900A3; IL85823A0; FI89798B; IE61802B1; IL85823A; DK163288A; FI89798C; NO168476C; DK168336B1; NO168476B

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

In der US-A-4 267 179 wird eine Reihe von heterocyclischen Derivaten von (4-phenyl-1-piperazinyl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazolen und -1H-1,2,4-triazolen beschrieben, welche Verbindungen fungizide und antibäkterielle Eigenschaften aufweisen sollen.
Völlig überrsschend wurde nun gefunden, daß die 2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3-dioxolan-Analoga der in dieser US-Patentschrift 4 267 179 beschriebenen Verbindungen eine erhöhte antimikrobielle Aktivität zeigen, insbesondere gegenüber Pilzen, die zur Gattung Aspergillus gehören.

BESCHFElEUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft 1H-Imidazole und 1H-1,2,4-Triazole mit der Formel
die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
Q für N oder CH steht;
R für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht; und
R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet;
worin Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt unter Hälogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy und Trifluormethyl, substituiert ist.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck "Halogen" generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod, und der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl" soll geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen umfassen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in hydratisierten oder in Lösungsmitteladditionsformen vorliegen, und diese Formen sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
Bevorzugte Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht und R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind jene bevorzugten Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff darstellt und R für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht.
Speziell bevorzugte Verbindungen sind jene stärker bevorzugten Verbindungen, worin die Substituenten am Dioxolanrest eine cis-Konfiguration aufweisen.
Eine besondere Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, bevorzugten oder speziell bevorzugten Verbindungen, worin Q für Stickstoff steht.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on und cis-4[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)- 2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2-(1,2-dimethylpropyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon besteht.
Um die Strukturdarstellungen der Verbindungen der Formel (I) und bestimmter, in der Herstellung hievon verwendeter Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen zu vereinfachen, wird die 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl- oder -1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl-Gruppe nachstehend durch das Symbol D dargestellt:
Die Verbindungen der Formel (I) können durch O-Alkylieren eines entsprechend substituierten Phenols der Formel (III) mit einem Alkylierungsreagens der Formel (II) hergestellt werden. O-Alkylierung
In der Formel (II) und in einigen der nachstehenden Zwischenprodukte steht W für eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe wie z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, oder für eine Sulfonyloxygruppe wie z .B. Methylsulfonyloxy, 2-Naphtalinsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy und dergleichen.
Die Alkylierungsreaktion von (II) mit (III) kann unter bekannten Bedingungen zur Ausführung von O-Alkylierungen vorgenommen werden. Diese O-Alkylierungsreaktion kann zweckmäßig in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base vorgenommen werden. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel ist beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen; ein niederes Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; ein Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; ein Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethen, Tetrahydrofuran und dergleichen; ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, Nitrobenzol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen, oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure kann von einer geeigneten Base wie z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -alkoxid, -hydrid oder -amid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dergleichen, oder von einer organischen Base wie z.B. einem Amin, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethy)-2- propanamin, 4-Ethylmorpholin und dergleichen aufgefangen werden. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, das substituierte Phenol (III) zunächst in ein Metallsalz hievon, vorzugsweise in das Natriumsalz, in üblicher Weise überzuführen, beispielsweise durch die Umsetzung von (III) mit einer Metallbase wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid und dergleichen, und anschließend dieses Metallsalz in der Umsetzung mit (II) einzusetzen.
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I) nach den in der US-Patentschrift 4 101 666 beschriebenen Methoden hergestellt werden, welche Literaturstelle durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird, beispielsweise durch die Acetalisierung eines Ketons der Formel (IV) mit einem Diol der Formel (V) in Anwesenheit einer Säure, wie z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen Säuren. Acetalisierung (I)
Diese Acetalisierung kann in bequemer Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, einem Alkanol, beispielsweise Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen, oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Vorzugsweise wird das im Zuge der Umsetzung freigesetzte Wasser durch azeotrope Destillation abgetrennt.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch N-Alkylieren eines Azols (VI), worin Q wie in Formel (I) definiert ist, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), worin R¹ und R die zuvor angegebene Bedeutung aufweisen, synthetisiert werden. N-Alkylierung
Diese N-Alkylierung kann in bequemer Weise in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel in Anwesenheit einer entsprechenden Base vorgenommen werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; ein niederes Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; ein Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; ein Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dergleichen; ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitrobenzol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen; ein Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen.
Die Zugabe einer geeigneten Base wie z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -amids oder -hydrids, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und dergleichen, oder einer organischen Base wie z.B. N,N-Dimethyl-4-pyridinamin, N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, kann vorgenommen werden, um die im Laufe der Reaktion freigesetzte Säure aufzufangen.
In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, einen Überschuß des Azols (VI) anzuwenden oder dieses in seine Metallsalzform überzuführen, insbesondere in seine Alkalimetallsalzform nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung des Azols (VI) mit einem Alkalimetallhydroxid, -alkoxid, -amid oder -hydrid.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) mit einem entsprechend substituierten Benzolamin der Formel (IX) oder durch Cyclisieren eines Benzolamins der Formel (X) mit einem Reagens der Formel (XI) erhalten werden.
Diese Cyclisierungsreaktion kann durch Rühren der Reaktanten in Gegenwart eines geeigneten polaren Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, im Gemisch mit einem geeigneten wassermischbaren organischen Lösungsmittel wie z.B. 2-Propanol, 2-Propanon und dergleichen, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und am meisten bevorzugt in Anwesenheit eines Alkali- oder Erdalkalimetalliodids, wie z.B. Kaliumiodid, ausgeführt werden.
Darüberhinaus können die Verbindungen der Formel (I) durch N-Alkylieren eines Piperazins der Formel (XII) mit einem Benzol der Formel (XIII) oder durch N-Alkylieren eines Piperazins der Formel (XV) mit einem Benzol der Formel (XIV) nach Standard-N-Alkylierungsverfahren hergestellt werden. In den Formeln (XIII) und (XIV) stellt W¹ eine geeignete reaktionsfähige Leaving-Gruppe dar, wie z.B. Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom und insbesondere Fluor. N-Alkylierung
Diese N-Alkiyierung kann durch Rühren der Reaktanten, vorzugsweise bei etwas erhöhten Temperaturen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B.N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, in Anwesenheit einer geeigneten Base wie z.B. eines Alkalimetallhydrids oder Alkalimetallcarbonats und dergleichen Basen ausgeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (I-a), worin R für Wasserstoff steht, können generell durch Cyclisieren eines Zwischenprodkts der Formel (XVI) mit einem geeigneten Reagens der Formel (XVII) hergestellt werden.
In der Formel (XVII) bedeuten sowohl L¹ als auch L² eine geeignete Leaving- Gruppe wie z.B. C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Di(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)amino und dergleichen Gruppen und R¹ hat die zuvor angegebene Bedeutung. Diese Cyclisierungsreaktion kann generell in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, beispielsweise Butanol und dergleichen; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofüran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybis(2-methoxyethan); Tetrahydrothiophen- 1,1-dioxid und in dergleichen Lösungsmitteln ausgeführt werden. Obwohl die Cyclisierungsreaktion bei Raumtemperatur vorgenommen werden kann, sind etwas erhöhte Temperaturen geeignet, um die Umsetzungsgeschwindigkeit zu fördern. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
Die Zwischenprdukte der Formel (I-a) können in alternativer Weise durch Cyclisieren eines Zwischenprudukts der Formel (XVIII) mit einem geeigneten Amidin der Formel (XIX) oder einem Säureadditionssalz hievon hergestellt werden.
Diese Cyclisierung kann durch Vermischen und Erwärmen der Reaktanten, vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsgsmittels mit einem verhaltnismäßig hohen Siedepunkt wie z.B. 1,1'-Oxybis- (2-methoxyethan) ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch N-Alkylieren einer Verbindung der Formel (I-a) mit einem Reagens der Formel (XX) hergestellt werden.
Diese N-Alkylierungsreaktion kann in einfacher Weise nach der gleichen Methode ausgeführt werden, wie sie für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus (VI) und (VII) angegeben ist. Es kann jedoch vorteilhaft sein, die Verbindungen der Formel (I-a) zunächst in ein Metallsalz hievon, vorzugsweise in das Natriumsalz, in üblicher Weise umzuwandeln, beispielsweise durch Umsetzung von (I-a) mit einer Metallbase wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid und dergleichen Basen, und dieses Metallsalz anschließend in der Umsetzuug mit (XX) zu verwenden. Die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkaliiodids, kann zweckmäßig sein. Etwas erhöhte Temperaturen und ein Rohren können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
Die in den vorstehenden Herstellungen in Basenform erhaltenen 1H-Imidazol- und 1H-1,2,4-Triazol-Derivate der Formel (I) können in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalze durch Behandlung mit geeigneten Säuren übergeführt werden, wie beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., und Schwefelsäure, Salpetersäure, PHosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydioxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2hydroxybenzoesäure und ähnliche Säuren. Die Salze können umgekehrt auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Umsetzen mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in die entsprechenden freien Basen übergeführt werden.
Aus Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur besitzen, nämlich jene, die sich in der 2- und 4-Stellung des Dioxolankernes befinden. In Abhängigkeit von der Struktur von R und/oder R¹ können in diesen Substituenten R und/oder R¹ weitere Asymmetriezentren vorliegen,und dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) in verschiedenen stereochemisch isomeren Formen vorliegen. Die stereochemisch isomeren Formen von (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
Die diastereomeren Racemate von (I), die gemäß den in J. Org. Chem. 35 (9), 2849 - 2867 (1970) beschriebenen Regeln als cis- bzw. trans-Formen bezeichnet werden, können nach herkömmlichen Methoden getrennt erhalten werden. Geeignete Verfahren, welche vorteilhaft angewandt werden können, umfassen beispielsweise die selektive Kristallisation und die chromatographische Auftrennung, beispielsweise durch Säulenchromatographie.
Da die stereochemische Konfiguration bereits in einer Anzahl von Zwischenverbindungen, beispielsweise in den Zwischenverbindungen der Formeln (II), (VII), (VIII), (X), (XII), (XIV), (XVI) und (XVIII) fixiert ist, ist es auch möglich, die cis- und trans-Formen in dieser Stufe oder, falls möglich, sogar in einer früheren Stufe aufzutrennen. Die entsprechenden diastereomeren Formen von (I) können daraus in der zuvor angeführten Weise abgeleitet werden.Die Auftrennung der cis- und trans-Formen solcher Zwischenverbindungen kann nach herkömmlichen Methoden, wie sie zuvor für die Trennung der cis- und trans-Formen der Verbindungen (I) beschrieben worden sind, durchgeführt werden.
Es ist ersichtlich, daß die cis- und trans-Racemate durch Anwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren weiter in ihre optischen Isomeren, cis(+) und cis(-) bzw. trans(+) und trans(-), aufgetrennt werden können. Falls zusätzliche Asymmetriezentren in den zuvor genannten Zwischenverbindungen und/oder Verbindungen vorliegen, können die erhaltenen Stereoisomerengemische nach den zuvor angegebenen Methoden weiter aufgetrennt werden. Wenn eine spezifische stereochemische Form gewünscht wird, wird diese Verbindung vorzugsweise nach stereoselektiven Herstellungsmethoden synthetisiert werden, in denen vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien zum Einsatz gelangen.
Eine Anzahl der in den vorstehenden Herstellungen verwendeten Zwischenverbindungen und Ausgangsmateriallen sind bekannte Verbindungen, andere können nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen dargestellt werden und andere wiederum sind neu. Nachstehend werden mehrere Herstellungsmethoden im einzelnen beschrieben werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (III), (XVI) und (XVIII) können in einfacher Weise nach den Methoden hergestellt werden, die den im US-Patent 4 267 179 beschriebenen analog sind, welche Patentschrift durch Bezugnahme hier aufgenommen wird.
Ausgangsmaterialien der Formel (II) können von einem 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-halogenethanon durch Umsetzen des letztgenannten mit einem Azol (VI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, und anschließendes Umsetzen des solcherart erhaltenen 1-(2,4-Difluorphenyl)-2- (azol-1-yl)ethanons (IV) mit 1,2,3-Propantriol in einem geeigneten Acetalisierungsmedium abgeleitet werden. Die gewünschten Alkylierungsreagentien der Formel (II) können leicht durch Überfüren der verbliebenen Hydroxygruppe des erhaltenen Zwischenproduktes in eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe nach in der Technik allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Diese reaktionsfähigen Derivate der Formel (II) können in alternativer Weise nach einer Reaktionsfolge hergestellt werden, die den in der US-Patentschrift 4 267 179 beschriebenen Methoden ähnlich ist.
Die Zwischenprodukte der Formel (VII) werden nach den im US-Patent 4 101 666 beschriebenen Methoden hergestellt, welche Literaturstelle durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird, beispielsweise durch die Acetalisierungsreaktion eines Diols der Formel (V) mit einem 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-haloethanon. Die Zwischenprodukte der Formel (V) ihrerseits können durch O-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit (Chlormethyl)oxiran und anschließende Hydrolyse des Epoxids erhalten werden.
Die zuvor beschriebenen Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien können auch nach bekannten Methoden zur Umwandlung funktioneller Gruppen ineinander übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Särreadditionssalze und die stereochemisch isomeren Formen hievon zeigen eine antimikrobielle Aktivität und weisen im spezielleren eine überlegene Antifünguswirkung auf. Die letztgenannte Aktivität der Verbindungen der Formel (I) kann im Versuch "Topische Behandlung von vaginaler Candidosis bei Ratten", im Versuch "Topische Behandlung von Mikrosporosis bei Meerschweinchen" und im Versuch "Orale Behandlung von Aspergillosis bei Mäusen" demonstriert werden.
Im Hinblick auf ihre nützliche antimikrobielle Aktivität können die erfindungsgemaßen Verbindungen für Versbreichungszwecke zu verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden.
Zur Herstellung der phärmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als der wirksame Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger verschiedenste Formen annehmen kann, in Abhängigkeit von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswefterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Beispielsweise können zur Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl. im Falle der Herstellung von flüssigen Oralpräparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafte orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle Selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zum Großteil, steriles Wasser enthalten, obwohl andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, einge schlossen sein können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger Physiologische Kochsalz-, Glucoselösung oder ein Gemisch aus physiologischer Kochsalzlösung und Glucoselösung enthält. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, in welchem Falle entsprechende flüssige Träger, Suspendierungsmittel und dgl. verwendet werden. In den für eine perkutane Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Natur in geringen Anteilen, welche Additive keinen erheblichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder zur Bereitung der angestrebten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, ein "spot-on", als eine Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind infolge ihrer besseren Wasserlöslichkeit gegenüber der korrespondierenden Basenform offensichtlich zur Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Es ist besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgrund der vereinfachten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosierung in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie der Ausdruck in der Beschreibung und in den Ansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte, zur Erzielung des erwünschten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält. Beispiele solcher Dosiseinneitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen und dgl., und getrennte Vielfache hievon.
Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die stereochemisch isomeren Formen hievon sind nützliche Mittel zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien. Diese Verbindungen haben sich beispielsweise gegenüber vielen Fungusarten als hoch wirksam erwiesen, beispielsweise gegenüber Microsporum canis, Pityrosporun ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor-Spezies, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii und Saprolegnia-Spezies, sowie gegenüber Bakterien, wie zum Beispiel Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcen wie Staphylococcus hemolyticus und Streptococcen wie Strepcococcus pyogenes. Wegen ihrer starken lokalen und systemischen antimikrobiellen Wirksamkeit stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Wirkstoffe für die Zerstörang oder Verhinderung des Wachstums von Pilzen und Bakterien dar, und im spezielleren können sie in wirksamer Weise zur Behandlung von warmblütigen Tieren verwendet werden, die unter Krankheiten wie z.B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea manus, Tinea pedis, Candidosis, Pityriasis versicolor, Onychomycosis, Perionyxis, Paracoccidicid omycosis, Histoplasmosis, Coccidioidomycosis, Cryptococcosis, Chromomycosis, Mucormycosis, Sporotrichosis, Erysipelas, Staphylococcosis, seborrhoische Dermatitis und dergleichen leiden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zufolge ihrer stark verbesserten Wirkung gegenüber Aspergillus-Spezies besonders attraktiv und sind daher in der Behandlung von Aspergillosis bei warmblütigen Tieren besonders von Nutzen.
Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung warmblütiger Tiere, die unter Krankheiten leiden, die von Pilzen und/oder Bakterien verursacht werden, kann leicht die wirksame Menge aus den hier angegebenen Testresultaten bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,01 mg je kg bis 50 mg je kg Körpergewicht betrögt, und stärker bevorzugt von 0,05 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht. Für topische Anwendungen wird eine wirksame Menge von 0,001 % bis 5 % (auf das Gewicht bezogen) und stärker bevorzugt von 0,1 % bis 1 % (auf das Gewicht bezogen) in Betracht gezogen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung illustrieren. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle Teile Gewichtsteile.

EXPERIMENTELLER TEIL

A. Herstellung von Zwischenverbindungen

Beispiel 1

a) Ein Gemisch aus 200 Teilen 1,2,3-Propantriol, 90 Teilen 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon, 600 Teilen Methansulfonsäure und 190 Teilen Benzol wurde zuerst bei Rückfluß 3 Stunden unter Anwendung eines Wasserabscheiders gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zu einer Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 4-Methyl-2-pentanon digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 80 Teile (67,2 %) (cis+trans)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-methanol (Zwischenprodukt 1).
b) Ein Gemisch aus 69 Teilen 3,5-Dinitrobenzoylchlorid, 80 Teilen (cis+trans)-2-(2,4-Difluorpheny )-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3- dioxolan-4-methanol, 400 Teilen Pyridin und 520 Teilen Dichlormethan wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhaltnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, wobei 90 Teile (70,4 %) (cis)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan- 4-methanol-3,5-dinitrobenzoat (Ester) als Rückstand erhalten wurden (Zwischenprodukt 2).
c) Ein Gemisch aus 90 Teilen (cis)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-methanol-3,5-dinitrobenzoat (Ester), 16 Teilen 50%iger Natriumhydroxidlösung, 800 Teilen 1,4-Dioxan und 400 Teilen Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 4-Methyl-2-pentanon digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 30 Teilen (56,0 %) cis-2-(2,4-Difluorpheny )-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4- methanol als Rückstand (Zwischenprodukt 3).
d) Ein Gemisch aus 11,4 Teilen Methansulfonylchlorid, 25 Teilen cis-2-(2,4-Difluorpheny )-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-methanol, 300 Teilen Pyridin und 390 Teilen Dichlormethan wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 29,4 Teilen (93,2 %) cis-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3dioxolan-4-methanolmethansulfonat (Ester) als Rückstand (Zwischenprodukt 4).
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
cis-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-methanolmethansulfonat (Ester)-ethandioat (1:1) als Rückstand (Zwischenprodukt 5).

Beispiel 2

Zu einer gerührten Lösung von 122,0 Teilen (cis+trans)-2-(2,4-Difiuorphenyl)- 2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol und 1,0 Teil N ,N-Dimethyl-4-pyridinamin in 1.300 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 121,2 Teilen 2-Naphthhlinsulfonylchlorid in 100 Teilen Pyridin innerhalb von 2 Stunden zugesetzt.Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Wasser gewaschen und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel mit Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produktwurde abfiltriert und getrocknet und ergab 102,3 Teile (51,0 %) cis-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl] -2-naphthalinsulfonat; Fp. 139,5ºC (Zwischenprodukt 6).

Beispiel 3

a) Ein Gemisch aus 9,0 Teilen 4-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]phenol, 13,6 Teilen cis-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol-methasulfonat(Ester), 6,0 Teilen Kaliumhydroxid und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 70ºC unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und säulenchromatographisch über Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan, Ethylacetat, Hexan und Methanol (Volumenverhältnis 500:300:200:0,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 6,69 Teilen (38,5 %) cis-1-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,-4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4yl]methoxy]phenyl]-4(4-nitrophenyl)piperazin; F. 169,8ºC (Zwischenprodukt 7).
b) Ein Gemisch aus 38,3 Teilen cis-1-[4[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4- triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-(4-nitrophenyl)piperazin, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 600 Teilen 2-Methoxyethanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator noch heiß abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gesättigt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und aus 1,4-Dioxan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 22, 7 Teile (62,6 %) cis-4[4-[4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]benzolamin; F. 193,0ºC (Zwischenprodukt 8).

Beispiel 4

a) Ein Gemisch aus 10 Teilen 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on, hergestellt wie in Beispiel XVII der US-Patentschrift 4 267 179 beschrieben, 1,5 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 300 Teilen Dimethylsulfoxid wurde bei 60ºC unter Stickstoffatmosphäre gerührt, bis das Schäumen aufhörte. Dann wurden 5,24 Teile 2-Brompropan zugesetzt und das Burren wurde eine Stunde lang bei 60ºC fortgesetzt. Weitere 1,5 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion wurden zugesetzt und das Rühren wurde fortgeführt.bis das Schäumen aufhörte. Dann wurden weitere 5,24 Teile 2-Brompropan zugesetzt und das Ganze wurde eine Stunde lang bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel mit einem Gemisch aus Tricliormethan und Methanol (Volumenverhaltnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 1-Butanol kristallisiert und führte zu 5,2 Teilen (47 %) 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] phenyl] -2-(1-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 209,5ºC (Zwischenprodukt 9).
b) Ein Gemisch aus 4,7 Teilen 2,4Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] phenyl]-2-(1-methylethy )-3H-1,2,4-triazol-3-on und 75 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde 3 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst. Das Ganze wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol digeriert und führte zu 3,9 Teilen (86 %) 2,4-Dihydro-4[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-(1H-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, F.208,4ºC (Zwischenprodukt 10).
In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
- 2,4-Dihydro-4-[ 4-[ 4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl] phenyl]- 2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 187,6 ºC (Zwischenprodukt 11);
- 2,4-Dihydro-4-[ 4-[ 4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl] phenyl] 2-(3-methylbutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F.216,6ºC (Zwischenprodukt 12);
- 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydrophenyl-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 239,9ºC (Zwischenprodukt 13);
- 2,4-Dihydr-4-[ 4-[ 4-(4-hydröxyphenyl)-1-piperazinyl] phenyl] -2propyl-3H- 1,2,4-triazol-3-on als fester Rückstand (Zwischenprodukt 14);
- 2-Ethyl-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hyoroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4- triazol-3-on; F. 217ºC (Zwischenprodukt 15); und
- 2,-4Dihydro-4-[ 4-[ 4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl] phenyl] -2-pentyl-3H- 1,2,4-triazol-3-on; F.202,1ºC (Zwischenprodukt 16).

B. Herstellung von Endverbindungen

Beispiel 5

a) Ein Gemisch aus 9,8 Teilen 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 12 Teilen cis-2- (2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanolmethansulfonat(Ester), 4,2 Teilen Kaliumhydroxid und 135 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde unter einer Stickatoffatmosphäre zwei Stunden lang auf 60ºC erwärmt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde abfiltriert und in Trichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 12,8 Teilen (76,1 %) cis-4-[4-[4-[ 4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-truiazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 189,5ºC (Verbindung 1).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- cis-4-[4-[4-[4-[[-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)- 1,3-dioxolan-4yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2- (1-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F.211,1ºC (Verbindung 2); und
- cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] 2,4-dihydro-(1-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 218,8ºC (Verbindung 3).
b) Zu einer gerührten Lösung von 6,8 Teilen cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]pheny]- 1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-( 1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on in 80 Teilen 2-Propanon wurden 3,2 Teile Methansulfonsäure zugesetzt. Nach der Zugabe von 73 Teilen 2,2'-Oxybispropan wurde das kristallisierte Produkt abfiltriert und aus einem Gemisch aus Acetonitril und 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Das Produkt wurde abbfiltriert und getrocknet und führte zu 8,4 Teilen (92,0 %) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-methansulfonat (2:5); F. 151,7ºC (Verbindung 4).

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 4 Teilen 2,4Dihydro-4-[4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-methyl-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 5,6 Teilen cis-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl] methyl] -2-naphthalinsulfonat, 1 Teil Natriumhydroxidpellets und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 4 Stunden bei 60ºC unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wurden 300 Teile Wasser zugesetzt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und säulenchromatographisch über Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhaltnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4,7 Teilen (68,4 %) cis-4-[ 4-[ 4-[ 4-[ [ 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro5-methyl-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 157, 2ºC (Verbindung 5).
In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
- cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(3-methylbutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 181,6ºC (Verbindung 6);
- cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-propyl-3H- 1,2,4-triazol-3-on; F. 178,2ºC (Verbindung 7); und
- cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4yl]methoxy]phenyl]-I1Piperazinyl]phenyl-2-ethyl-2,4-dihydro-3H- 1,2,4-triazol-3-on; F. 186,9ºC (Verbindung 8).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 8,1 Teilen 2,4-Dihydro-4-[4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]- phenyl]-2-(3-methylbutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, 10 Teilen cis-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanolmethansfonat(Ester) monohydrochlorid, 3 Teilen Natriumhydroxid und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 8 Stunden bei 70ºC unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach einer Zugabe von 200 Teilen Wasser wurde das ausgefällte Produkt abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und saäulenchromatographisch über Silicagel gereinigt, wobei zuerst ein Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenvernaltnis 99,5:0,5) als Elutionsmittel und dann ein Gemisch aus Trichlormethan, Ethylacetat, Hexan und Methanol (Volumenverhaltnis 45:30:20:5) als Elutionsmittel eingesetzt wurden. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 10,5 Teile (76 %) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl-2,4-dihydro-2-(3-methylbutyl)- 3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 205,0ºC (Verbindung 9).
In annlicher Weise wurden auch erhalten:
- cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)- 3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 180,5ºC (Verbindung 10); und
- cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-2-pentyl- 3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 172,8ºC (Verbindung 11).

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 7,6 Teilen 1,2-Dimethylpropanolmethansulfonat(Ester), 5 Teilen cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl] methoxyphenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on, 6 Teilen Kaliumcarbonat, 90 Teilen N,N-Dimethylformamid und 135 Teilen Benzol wurde bei Rückflußtemperatur unter Einsatz eines Wasserabscheiders gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Abdestillieren des Benzols eingeengt und das Rühren wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 99:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft.Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,4 Teile (43 %) cis-4-[4-[4-[4-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2H- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]- phenyl] -2-( 1,2-dimethylpropyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 160,7ºC (Verbindung 12).

C. Pharmakologische Beispiele

Die überlegene antimikrobielle Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird durch die in den nachfolgenden Versuchen erhaltenen Ergebnisse eindeutig belegt. Diese Ergebnisse werden zur Veranschaulichung der nützlichen antimikrobiellen Eigenschaften aller Verbindungen (I) angegeben, nicht aber zur Beschränkung der Erfindung hinsichtlich des Umfanges der empfindlichen Mikroorganismen noch hinsichtlich des Umfanges der Formel (I).

Beispiel 9

a) Topische Behandlung von vaginaler Candidosis bei Ratten:

Es wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von ± 100g verwendet. Sie wurden ovariectomiert und hysterectomiert und nach drei Wochen Genesung wurden wanrend drei aufeinanderfolgender Wochen einmal wöchentlich 100 ug Oestradiolundecylat in Sesamöl subcutan verabreicht. Der so induzierte Pseudo-Oestrus wurde durch mikroskopische Untersuchung von Vaginalabstrichen kontrolliert. Futter und Wasser wurden den Tieren ad libitum angeboten. Die Ratten wurden intravaginal mit 8 x 10&sup5; Zellen von Candida albicans infiziert, die auf einer Sabouraud-Brühe 48 Stunden bei 37ºC gezüchtet und mit Kochsalzlösung verdünnt worden waren. Der Tag der Infektion variierte in Abhängigkeit vom Auftreten der Anzeichen des induzierten Pseudo-Oestrus vom 25. bis zum 32. Tag nach dem operativen Eingriff. Die in Prüfung befindlichen Wirkstoffe wurden an drei aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am dritten Tag nach der Infektion, zweimal täglich topisch verabreicht.Für jeden Versuch wurden Kontrollversuche mit einem Placebo durchgeführt. Die Ergebnisse wurden ermittelt, indem an mehreren Tagen nach der Infektion mit sterilen Tupfern Vaginalabstriche genommen wurden. Die Tupfer wurden in Petri-Schalen in eine Sabouraud-Brühe gegeben und 48 Stunden bei 37ºC inkubiert. Wenn die Tiere zu Versuchsende negativ waren, d.h. wenn keine Vermehrung von Candida albicans eintrat, war dies auf die Verabreichung des Wirkstoffes zurückzufzuren, weil die mit Placebo behandelten Kontrolltiere stets positiv waren. Die erste Spalte von Tabelle I zeigt die niedrigste topische Konzentration des in Prüfung befindlichen Wirkstoffes, die sich bis zu 7 Tage nach der letzten topischen Verabreichung des Wirkstoffes als wirksam erwies.

b) Topische Behandlung von Microsporosis bei Meerschweinchen:

Erwachsene Albino-Meerschweinchen wurden durch Scheren ihrer Rücken präpariert und auf der scarifizierten Haut durch Ritzen von 3 cm langen Querschnitten mit Microsporum canis (Stamm RV 14314) infiziert. Die Tiere wurden einzeln in Drahtgitterkäfigen untergebracht und Nahrung und Wasser wurden ad libitum verareicht. Das zu überprüfende Arzneimittel wurde einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen,beginnend mit dem dritten Tag nach der Infektion, topisch verabreicht. Für jeden Versuch wurden mit Placebo behandelte Kontrolltiere verwendet.
Die Tiere wurden 21 Tage nach der Infektion durch mikroskopische Überprüfung der Haut und durch Kulturen auf Sabouraud-Agar, der ein geeignetes Bakterien-Antibiotikum und ein geeignetes Mittel zur Eliminierung kontaminierender Fungi enthielt, bewertet.
Die zweite Spalte von Tabelle I gibt die niedrigste topische Konzentration (%) des überprüften Arzneimittels an, bei welcher keine Läsionen beobachtet wurden und bei welcher keine Vermehrung in der Kultur stattfand. TABELLE I Verbindung Nr. Vaginale Candidosis bei Ratten niedrigste topische Konzentration Microsporosis bei Ratten niedrigste topische Konzentration

Beispiel 10: Orale Behandlung von Aspergillosis bei Mäusen

Swiss-Mäuse mit einem Gewicht von 23 bis 27 g wurden mit Aspergillus fumigatus infiziert, wie in Antimicrob. Agents Chemother., 1984, 26, 527 - 534 beschrieben. Die Tiere wurden über Sonden entweder mit dem Lösungsmittel (Polyethylenglycol 200) oder mit einer Verbindung der Formel (I) in Polyethylenglycol 200 mit einer Dosis von 2,5, 1,25 und 0,63 mg/kg oral an 5 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt, beginnend mit dem Tag der Infektion. Die erste Behandlung erfolgte unmittelbar vor der Infektion. Die Tiere wurden 28 Tage lang beobachtet, und die Arzneimittelwirksamkeit wurde als mittlere Überlebenszeit in Tagen bewertet. Die mit Lösungsmittel behandelten Tiere, die mit A.fumigatus infiziert worden waren und als Kontrolltiere dienten, hatten eine mittlere Überlebensdauer von 5,33 Tagen.
Die mittlere Überlebensdauer für einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung und für cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] 2,4-dihydro- 2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, welche Verbindung generisch als Itraconazol bezeichnet wird und im US-Patent 4 267 179 beschrieben ist, können der Tabelle II entnommen werden. Aus diesen Werten kann geschlossen werden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Verbindung nach dem Stand der Technik überlegen sind. TABELLE II Verbindung Nr. mittlere Überlebensdauer (Tage) * = Itraconazol
Die nacnfolgenden Formulierungen verdeutlichen typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die sich zur systemischen Verabreichung an Mensch und Tier gemäß der vorliegenden Erfindung eignen.
Die Bezeichnung "wirksamer Bestandteil" (w.B.), wie sie in diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

Beispiel 11: ORALE TROPFEN

500 g w.B. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugesetzt und das Gemisch wurde gut gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 1750 g Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und während des Rührens wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wodurch eine Lösung für orale Tropfen mit einem Gehalt an 10 mg w.B. je ml erhalten werden. Die gebildete Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 12: ORALE LÖSUNG

9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelbst. In 3 l dieser Lösung wurden zunachst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 g des w.B. gelöst. Diese Lösung wurde mit dem restlichen Teil der ersten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letzte Lösung wurde mit der ersten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis auf ein Volumen von 20 l zugesetzt und ergab eine orale Lösung mit einem Gehalt an 20 mg des wirksamen Bestandteils je Teelöffelmenge (5 ml). Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 13: KAPSELN

20 g w.B., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidale Kieselsäure und 1,2 g Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander vermischt. Das gebildete Gemisch wurde anschließend in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln abgefüllt, die jeweils 20 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Beispiel 14: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 g w.B., 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Zellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten komprimiert, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg aktiven Bestandteil enthielten.

Beschichtung

Zu einer Lösung von 10 g Methylcellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylcellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Dann wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugefügt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde zur ersten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit dem so erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 15: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 g Methyl-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach einem Kühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g des wirksamen Bestandteils zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion q.s. auf 1 l Volumen ergänzt, unter Ausbildung einer Lösung von 4 mg w.B. je ml. Die Lösung wurde durch Filtration (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 16: SUPPOSITORIEN

3 g w.B. wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g oberflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555(R) ) q.s. ad 300 g wurden zusammengeschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gefüllt, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg des wirksamen Bestandteiles enthielten.

Claims

1. Chemische Verbindung mit der Formel

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin

Q für N oder CH steht;

R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht; und

R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet;

worin Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy und Trifluormethyl, substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin die Substituenten am Dioxolanteil eine cis-Konfiguration aufweisen.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Q für Stickstoff steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich die Verbindung cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.

7. Antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine antimikrobiell wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern vermischt wird.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Anwendung als eine Medizin.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Abwendung als antimikrobielle Medizin.

11. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch a) O-Alkylieren eines Phenols der Formel

worin R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Dioxolanderivat der Formel

worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in Anwesenheit einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel; b) Acetalisieren eines Ketons der Formel

mit einem Diol der Formel

in Anwesenheit einer Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und unter gleichzeitiger Wasserabtrennung; c) N-Alkylieren eines Azols der Formel

oder eines Metallsalzes hievon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Zwischenprodukt der Formel

worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet; d) Cyclisieren eines Zwischenproduktes der Formel

mit einem Benzolamin der Formel

in einem reaktionsinerten polaren Lösungsmittel; e) N-Alkylieren eines Piperazins der Formel

mit einem Benzol der Formel

worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel; f) Cyclisieren eines Benzolamins der Formel

oder eines Hydrazincarboxamids

mit eine Reagens der Formel

worin L¹ und L² beide eine Leaving-Gruppe bedeuten, in eine reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

und N-Alkylieren dieser Verbindung der Formel (I-a) mit einem Alkylierungsmittel der Formel

R-W (XX),

worin R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder (Aryl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Medium unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

und, falls weiter erwünscht, Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) in eine Salzform durch Behandeln mit einer entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säure; oder umgekehrt, Umwandeln des Salzes in die freie Base mit Alkali; und/oder Herstellen stereochemisch isomerer Formen hievon.