DE2803870A1 - Heterocyclische derivate von 1-(1,3- dioxolan-2-ylmethyl)-1h- imidazolen und -1h-1,2,4-triazolen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von fungi und bakterien - Google Patents

Heterocyclische derivate von 1-(1,3- dioxolan-2-ylmethyl)-1h- imidazolen und -1h-1,2,4-triazolen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von fungi und bakterien

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DE2803870A1 DE19782803870 DE2803870A DE2803870A1 DE 2803870 A1 DE2803870 A1 DE 2803870A1 DE 19782803870 DE19782803870 DE 19782803870 DE 2803870 A DE2803870 A DE 2803870A DE 2803870 A1 DE2803870 A1 DE 2803870A1
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Joseph H Mostmans
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Description

11 Heterocyclische Derivate von 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1 H-imidazolen und -1H-1,2,4-triazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Fungi und Bakterien "
Priorität: 31. Januar 1977, V.St.A., Nr. 764 265 21. November 1977, V.St.A., Nr. 853 726
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate von 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imJdazolen und -1H-1,2,4-triazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vei-wendung bei der Bekämpfung von Fungi und Bakterien.
25 in den US-PSen 3 575 999 und 3 936 470 sowie der
BE-PS 835 579 sind verschiedene 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazole und -1H-1,2,4-triazole mit fungizider und antibakterieller Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von diesen bekannten Verbindungen im wesentlichen durch die Art des komplexen Substituenten in der 4-Stellung der Dioxolangruppe.
Gegenstand der Erfindung sind 1H-Imidazol- und 1H-1,2,4-Triazolderivate der allgemeinen Formel I 35
809831/0915
2SQ387Q
¥
C
-N
,)
:H2
C
I
D O
f ! ..
10 in der Q CH oder N bedeutet, Ar eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Halogenatomen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyresten substituiert ist, und Y die folgende Bedeutung hat:
a) ein 1H-Pyrrol-1-ylrest der Formel
(a)
-N
20 b) ein 1H-Pyrazol-1-ylrest der Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder
einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest bedeutet 30 und Rp ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen
niederen Alkylrest darstellt,
c) ein 1H-Imidazol-1-ylrest der Formel
35 -N
L .
809831/0915
r AS -,
in der R, ein Wasserstoffatorn, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet, R^ ein Wasserstoffatorn, eine Phenylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist und Rc ein Wasserstoffatorn oder eine
Phenylgruppe darstellt, d) ein 1H-1,2,4-Triazol-i-ylrest der Formel
^*6 (d)
10 /
in der Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylthiorest bedeutet und Ry ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt, e) ein 4H-1,2,4-Triazol-4-ylrest der Formel
R9v (e)
-N I
in der R8 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet und Rq ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, 3Q f) ein 2,3-Dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-ylrest der Formel
-N j
35 X
809831/0915
Γ Λζ
-4~ 28Q3870
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, mit der Maßgabe, daß falls X ein Schwefelatom ist, R11 ein Vfasserstoffatom bedeutet,
g) ein 1H-1,2,3,4-Tetrazol-i-ylrest der Formel
(g)
h) ein 4,5-Dihydro-5-thioxo-1H-1,2,3,4-tetrazol-i-ylrest der Formel
if
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie stereochemisch isomere Formen.
Reste der Formel (f), bei denen R11 ein Yfasserstoffatom ist, sowie der Rest der Formel (h) können auch in tautomeren Enol- bzw. Thienolformen vorliegen. Diese Enol- und Thienolformen werden, obwohl nicht explizit angegeben, ebenfalls von der
Formel (I) umfaßt.
25
Unter "niederen Alkylresten" werden geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, z.B. die Methyl-, Ethyl-, 1-Methylethyl-, 1,1-Dimethylethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe.
Unter"Halogenatomen" werden Halogene mit einem Atomgewicht von weniger als 127 verstanden, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) bedeutet Q die
Gruppe: CH und ist Y in der p-Stellung zur Dioxolanylaethoxygruppe angeordnet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei
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280387Q
denen Ar eine Halogenphenyl- oder Dihalogenphenylgruppe darstellt, wobei die 2,4-Dichlorphenylgruppe besonders bevorzugt ist«
Um die Strukturformeln der Verbindungen (I) und bestimmter, zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmaterialien und Zwi schenprodukte zu vereinfachen, wird die 2-Ar-2-(iH-imidazol-1-ylmethyl- oder -1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylgruppe, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, im folgenden mit D bezeichnet:
= D
Q = CH oder N.
Verbindungen der Formel (I), bei denen Y die vorstehende Bedeutung hat, jedoch keinen Rest d-tr Formel (f), in der R11 ein Wasserstoffatorn ist und keinen Rest der Formel (h) darstellt, d.h. Verbindungen der Formel (I-a), bei denen Y mit Y1 bezeichnet wird, lassen sich durch Umsetzen eines geeigneten reaktiven Esters der Formel (II) mit einem geeigneten substituierten Phenol der Formel (III) herstellen.
D-CH-W + HO-V "-Y
(II) (ΙΠ)
L -1
809831/091 B
r Ag ~»
In der Formel (II) bedeutet W einen reaktiven Esterrest, z.B. ein Halogenatom, eine Methylsulfonyloxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe. Die Umsetzung von (II) mit (III) erfolgt unter Bedingungen, wie sie üblicherweise bei der O-Alkylierung mit reaktiven Estern angewandt werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder 4-Methyl-2-pentanon, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen inerten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol. Ferner wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit einer geeigneten Base versetzt, z.B. einem Alkalimetallhydrid oder -carbonat, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Andernfalls kann es vorteilhaft sein, das substituierte Phenol (III) zunächst auf übliche Weise in ein Metallsalz zu überführen, vorzugsweise das Natriumsalz, in-dem man z.B. das Phenol (III) mit Metallbasen, wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid, umsetzt, und das erhaltene Metallsalz dann in der Reaktion mit (II) einzusetzen. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit werden etwas erhöhte Temperaturen angewandt} vorzugsweise führt man die Umsetzung bei etwa 80 bis 1300C durch.
Verbindungen der Formel (I), bei denen Y die Formel (c), in der R^ und R^ die vorstehende Bedeutung haben und R, ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, oder die Formeln (e), (f), (g) oder (h) hat, d.h. Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y mit Yp bezeichnet wird, können auch durch Cyclisierung eines geeigneten Zwischenprodukts (IV), bei dem A eine Aminogruppe oder deren Derivat bedeutet, mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel und gegebenenfalls Einführen geeigneter Substituenten in die erhaltenen heterocyclischen
Verbindungen hergestellt werden: 35
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280387Q
/Γ-,ν A Cyclisierung /Γ-^ γ
D-CH, -Ο-// A^ . D-CK--OM >Γ *"
(Einführung der Substituenten)
Die Natur von A in der Formel (IV) sowie die Art des bei der Cyclisierung verwendeten Cyclisierungsmittels hängen von der Bedeutung von Y2 in den gewünschten Verbindungen (I-b) ab.
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 die Formel (c) hat, in der R^ und Rc die vorstehende Bedeutung haben und R, ein Wasserstoff a torn oder ein. .niederer Alkyl thio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-1), bei denen R, mit R,1 bezeichnet wird, lassen sich aus geeigneten Isothiocyanaten der Formel(IV-a) durch Cyclisierung mit einem geeigneten Aminoethanon oder Aminoacetaldehyd der Formel (V) und anschließendes Einführen geeigneter Substituenten in die erhaltenen 1H-Imidazol-2-thiole der Formel (VI) nach an sich bekannten Methoden herstellen.
R O
/Γ-λ^Ν=ο=ς ι* IJ
D-CK2-O
(iY-a) (V)
•N
D-CH2-O-/jVtJ Einführung von R5«
(VI)
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Die Umsetzung von (IV-a) mit (V) zu (VI) erfolgt üblicherweise unter Rühren, vorzugsweise unter Erhitzen, der Reaktanten zusammen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie 2-Propanol, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat. Die Einführung der gewünschten R-z'-Substituenten in (VI) erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. werden Verbindungen (I-b-1), bei denen R,' ein Wasserstoffatom ist, durch übliche Desulfurierung von (VI) erhalten, z.B. durch Behandeln von (VI) mit Raney-Nickel oder mit verdünnter Salpetersäure. Verbindungen (I-b-1), bei denen R-j' ein niederer Alkylthiorest ist, werden durch übliche S-Alkylierung von (VI) mit einem geeigneten reaktiven Ester der Formel (VII)
(nieder-Alkyl)-W (VII)
in der W die vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem Di-(nieder-alkyl)-sulfat erhalten. Verbindungen (I-b-1), bei denen R,' ein niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen R,1 ein niederer Alkylthiorest ist, durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel erhalten. Als Oxidationsmittel eignen sich z.B. Wasserstoffperoxid,gegebenenfalls substituierte Benzolperoxosäuren, wie 3-Chlorbenzolperoxosäure, und Permanganate, wie Kaliumpermanganat. Der Oxidationsgrad, bezogen auf den SuIfoxid- oder SuIfongehalt, wird durch das Verhältnis der Reaktanten bestimmt. Bei der Herstellung von Sulfoxiden werden etwa 2 Äquivalente des Oxidationsmittels pro Mol Sulfid verwendet, während zur Herstellung von Sulfonen mindestens 4 Äquivalente notwendig sind. Die Oxidationen mit Wasserstoffperoxid und Permanganaten werden vorzugsweise in sauren wäßrigen Medien durchgeführt, während man Oxidationen mit Benzolperoxosäuren vorzugsweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem HaIo-
35 genkohlenwasserstoff, wie Dichlomethan, durchführt.
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Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 die Formel (f) hat, in der R11 ein Wasserstoffatom ist, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-2), werden üblicherweise aus einem geeigneten Zwischenprodukt der Formel (IV-b), in der X die vorste- hende Bedeutung hat, unter Verwendung eines geeigneten Alkanimidamids der Formel (VIII), in der R10 die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Säureadditionssalz als Cyclisierungsmittel hergestellt.
X NK
D-CH7-O-/ -%-NH-C-NH-NK, + R1n-C-NH, .
2 \ / Z 10 Z
(IV-b) (V ΙΠ)
R10
/—\ V—
20 D-CK -θ/Λ—N
(I-b-2)
Die Cyclisierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Vermischen und Schmelzen der Reaktanten, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten inerten organischen Flüssigkeit mit einem relativ hohen Siedepunkt,
30 wie 1,1*-Oxybis-(2-methoxyethan).
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 die Formel (f) hat, in der X ein Sauerstoffatom und R11 ein niederer Alkylrest sind, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-4), lassen sich durch N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (I-b-2), in der X ein Sauerstoffatom ist, d.h. eine Verbindung der For-
J 809831/091S
r QX ""
280387Π
mel (I-b-3), mit einem geeigneten reaktiven Ester der Formel VII herstellen.
(VII)
-o/4-N
(l-b-3)
10
R10
D-CH^-O-/
15
(l-b-4)
2 \—/ V-N- (nieder-alkyl)
Die N-Alkylierung kann auf übliche Weise durchgeführt werden,
z.B. durch Rühren der Reaktanten, vorzugsweise bei etwas er-20
höhten Temperaturen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalimetallhydrids oder -carbonats.
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Yp die Formel (e) hat, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-6), können durch Einführen von Rg in eine geeignete Verbindung (I-b-2), bei der X ein Schwefelatom ist und R10 die vorstehende Bedeutung von Rq hat, d.h. in Ausgangsverbindungen der Formel (I-b-5), hergestellt werden.
L ·
809831/0 9 1 S
D-CH -o/Xn I Einführung von
" \ / \ TVTXJ
8 (I-b-5)
R 9
10 _
8 (l-b-6)
Verbindungen der Formel (I-b-6), bei denen RQ ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, können aus (I-b-5) auf ähnliche Weise wie die Verbindungen (I-b-1) aus (VI) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I-b-6), bei denen Rg ein niederer Alkoxyrest ist, lassen sich aus den entsprechenden nieder-alkylsulfonyl-substituierten Verbindungen durch Umsetzen mit einem geeigneten niederen Alkanol unter Substitution der niederen Alkylsulfonylgruppe durch eine niedere Alkoxygruppe herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei etwas erhöhten Temperaturen in einem geeigneten, relativ polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer starken Metallbase, z.B.
30 einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid.
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y^ ein Rest der Formel (g) ist, d.h. Verbindungen der Formel (l-b-7), können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (IV), in der A eine Aminogruppe ist, d.h. einer Verbindung der Formel (IV-c), mit einem Azid, vorzugsweise einem Alkalimetallazid,
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wie Natriumazid, und einem geeigneten 1,1',1"-Methylidentris-(oxy)-tris-(nieder-alkan) der Formel (IX) in einem geeigneten sauren Medium, wie Essigsäure, vorzugsweise unter Erhitzen hergestellt werden.
+ N^" + CH/Ö-(nieder-alkyl)/, ^
(IV-c) (IX)
D-CH2-O-Z-^-N I . (i-b-7)
Verbindungen der Formel (I-t>), bei denen Y2 die Formel (h) hat, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-8), lassen sich durch Umsetzen eines Isothiocyanats der Formel (IV-a) mit einem geeigneten Azid, vorzugsweise Natriumazid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, in Gegenwart einer Alkalibase herstellen.
/T\\ /^=N (IV-a) + N ~ . D-CH- -O J' -\*( I
^0 \—/ \—Nh
(I-b-8)
Die Cyclisierung kann auch unter Rühren von (IV-a) mit dem Azid in Gegenwart eines geeigneten quaternären Ammoniumsalzes, vorzugsweise Ν,Ν,Ν-Triethylbenzolmethanaminiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie Wasser, vorzugsweise im Gemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,4-Dioxan, um die Reaktanten besser zu lösen, durchgeführt werden.
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28Q387Q
Die in den vorstehenden Verfahren in Form der freien Base erhaltenen Imidazolderviate der Formel (I) können in ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt werden, in-dem man sie mit einer geeigneten Säure umsetzt, z.B. mit einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, einer Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2-Hydroxybernsteinsäure, 2,3-Dihydroxybernsteinsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, a-Hydroxybenzolessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure oder 2-Acetyloxybenzoesäure. Die Salze können ihrerseits auf übliche Weise in die entsprechenden freien Basen überführt werden, z.B. durch Umsetzen mit einer Alkalibase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Eine Anzahl der vorstehend verwendeten Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen ist bekannt, andere können nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung ähnlicher Verbindungen hergestellt werden und manche sind neu, so daß ihre Herstellung im folgenden näher erläutert wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) können im allgemeinen aus den entsprechenden Methoxy-substituierten Verbindungen der Formel (X) hergestellt werden, indem man die Methoxygruppe durch saure Hydrolyse unter Verwendung einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure, z.B. Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, in eine Hydroxygruppe überführt.
/r~^ H'
. (HD
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r 2<o π
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Zwischenprodukte der Formel (X) können je nach der Art von Y1 nach verschiedenen Methoden erhalten werden:
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y1 die Formel (a), (b), (c) oder (d) hat, d.h. Verbindungen der Formel (X-a), bei denen Y1 mit Y1' bezeichnet wird, lassen sich durch Umsetzen eines geeigneten Halogenmethoxybenzols der Formel XI mit einem geeigneten Azol der Formel (XII) herstellen. 10
-halogen +
(XI) (ΧΠ) (X-a)
Die Umsetzung von (XI) mit (XII) erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Rühren der Reaktanten innerhalb einiger Stunden bis zu einigen Tagen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kupfer (I)-salzes, z.B. des Chlorids oder Bromids, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen.
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y1 die Formel (a) hat, sowie die entsprechenden Phenole der Formel (III) können auch nach dem in Ber. B d. 95, S. 2270 (1962) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y1 die Formel (b) hat, d.h. Verbindungen der Formel (X-b), können auch durch Umsetzen eines geeigneten (Methoxyphenyl)-hydrazins der Formel (XIII), das üblicherweise in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, mit einem geeigneten Dion der Formel XIV, in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden.
809831/0916
Γ 2*
ίΓ
CH,-θ/7 >f n Nr2 + R1-G-CK--C-R-
3 \ / ice
(XIII) (XIV)
(X -b)
Die Umsetzung von (XIII) mit (XIV) erfolgt üblicherweise durch Rühren der Reaktanten unter Rückfluß zusammen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Ethanol, vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat. Falls R^ ein Viasserstoff a torn ist, wird die benachbarte Carbonylgruppe von (XIV) vor der Umsetzung mit (XIII) vorzugsweise ketalisiert, um ein Pyrazolderivat zu erhalten, bei dem Rp unzweifelhaft in der 5-Stellung steht. Gemische von Stellungsisomeren, die andernfalls bei Verwendung von nicht-ketalisierten Aldehyden oder Ketonen der Formel (XIV) erhalten werden, können üblichen Isolierungs- und Reinigungsverfahren unterworfen werden, um die reinen Komponenten voneinander zu trennen.
3Q Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y1 ein Rest der Formel (c) ist, in der R, die vorstehende Bedeutung von R^1 hat, d.h. Verbindungen der Formel (X-c), können auch durch Cyclisierung eines geeigneten Isothiocyanats der Formel (XV) mit einem geeigneten Aminoethanon der Formel (V) und anschließendes Einführen des gewünschten R^'-Substituenten in die erhaltene Verbindung (XVI) hergestellt werden, wobei
J 809831/0915
28Q387Q
ähnliche Methoden wie bei der Herstellung von Verbindungen (l-b-1) aus (iV-a) angewandt werden.
CH3-O-(Z -^-N=C=S + (V)
(XV)
R , - JR.
CH-O-^ J^-N
HS
(XVI)
Einführung von R,1
CH,-O-f
(X-o)
1V
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y1 die Formel (d) hat, d.h. Verbindungen der Formel (X-d), können auch durch übliche Desulfurierung oder S-Alkylierung eines geeigneten 1-(Methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-thiols der Formel (XVII) hergestellt werden, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylthiorest ist.
35 CK3"O//
__^,SH ^R,
Desulfurierung ^h ο f^if oder S-Alkylie- 3 ^=/ V=
rung
(X-d)
809831/0915
Γ OCX ~1
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 1H-1,2,4-Triazol-3-thiole der Formel (XVII) können durch Cyclisierung eines geeigneten 2-(Methoxyphenyl)-hydrazincarbothioamids der Formel (XVIII) mit einer geeigneten Carbonsäure der Formel XIX
0
R7-C-OH (XIX)
oder einem entsprechenden funktionellen Derivat, z.B. einem Acylhalogenid, einem Ester oder vorzugsweise einem Imidamid der Formel XIX-a
KH
R7-C-NH2 (XIX-a)
hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise unter Rühren und Erhitzen der Reaktanten zusammen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie 2-Propanol oder Butanol.
Die Verbindungen (XVII) können auch dadurch hergestellt werden, daß man zunächst (XVIII) mit einem geeigneten Anhydrid
(XX) oder Acylhalogenid (XIX-b), die sich von einer Säure der Formel (XIX) ableiten, zu einem Zwischenprodukt der Formel
(XXI) acyliert und dieses anschließend unter Rühren und Erhitzen in einer alkoholischen Alkalibase cyclisiert.
809831/091S
S Il
(XIX-a)
28Q3870
(XVJl)
0der(R7-C0)2O
R?-CO-halogen (XIX-b)
NaOK/CH3OK j
N-NK-C-NH.
(XXI)
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (XVII) besteht darin, daß man ein Hydrazin-hydrochlorid der Formel (XIII-a) in N,N-Diethylethanamin mit einem Acylisothiocyanat der Formel (XXII) umsetzt, das Reaktionsgemisch mit Vasser wäscht, das Lösungsmittel abdampft und hierauf den Rückstand in einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase rührt und erhitzt.
N, N-Diethylethanamin >
NaOH Dichlormethan Ethanol
(XVII)
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_ 31
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y^ die Formel (e) oder (f) hat, werden aus einem N-(Methoxyphenyl)-hydrazincarboxamid oder -carbothioamid der Formel XXIII
NH-C-NH-NK2
hergestellt, wobei ähnliche Methoden wie bei der Herstellung der Verbindungen (I-b-2), (I-b-4) und(I-b-6) aus (IV-b) angewandt werden.
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y^ die Formel (g) hat, können aus einem Methoxybenzolamin der Formel XXIV
! (XXIV)
hergestellt werden, wobei man wie bei der Herstellung von Verbindungen (l-b-7) aus (IV-c) verfährt.
Die Vorstufen der Formeln (XIII), (XV) und (XXIV) sind bekannt und können nach bekannten Literaturverfahren hergestellt v/erden.
Die Vorstufen der Formel (XVIII) erhält man durch Umsetzen des entsprechenden Hydrazin-hydrochlorids mit Kaliumisothiocyanat nach dem in CA., Bd. 59, 8651 b (1963) beschriebenen Verfahren, wo das 4-substituierte Analogon speziell genannt ist.
Die Vorstufen der Formel (XXIII), bei denen X ein Schwefelatom ist, d.h. Verbindungen der Formel (XXIII-a) sind in CA., Bd. 18, 3788 (1924); CA., Bd. 47, 3342i (1953); CA., Bd. 56, P 3681a (I962); CA., Bd. 51, 12016h (1957); und J. Am. Chem. Soc, Bd. 70, S. 3439 (1948) beschrieben.
809831 /0915
Die Vorstufen der Formel (XXIII), bei denen X ein Sauerstoffatom ist, d.h. Verbindungen der Formel (XXIII-b), erhält man durch Umsetzen eines Phenyl-(methoxyphenyl)-carbamats (XXV) mit Hydrazinhydrat.
H2N-NH21H7O
■ = a».
(XXV)
O r.—λ
CH-I
(XXIII-b)
Die Carbamate der Formel (XXV) werden durch Umsetzung eines Benzolamins der Formel (XXIV) mit Chlorameisensäurephenylester erhalten. Die Verbindung der Formel (XXIII-b),bei der die Methoxygruppe in der p-Stellung steht, ist in CA. Bd. 31, 38918 (1937) beschrieben.
Ausgangsverbindungen der Formel (II), bei denen Q die Gruppe: CH ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der BE-PS 837 831 beschrieben. Im allgemeinen können die reaktiven Ester der Formel (II) in der nachstehenden Reaktionsfolge hergestellt werden:
Ein geeignetes 1-Ar-2-bromethanon der Formel (XXVI) wird analog den in Synthesis (1974) (I), S. 23 beschriebenen Verfahren mit 1,2,3-Propantriol ketalisiert. In einer bevorzugten Ausführungsform erhitzt man beide Reaktanten einige Stunden unter azeotropen Wasserabtrennung in einem geeigneten organisehen Lösungsmittel unter Rückfluß, vorzugsweise in Gegenwart eines einfachen Alkohols, wie Ethanol, Propanol, Butanol
809831/0915
oder Pentanol, und in Gegenwart einer geeigneten starken Säure, wie 4-Methylbenzolsulfonsäure. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol, sowie gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan.
Das erhaltene Dioxolan (XXVII) wird dann mit Benzoylchlorid zu einem Benzoat der Formel(XXVIII) umgesetzt, das man anschließend mit 1H-Imidazol oder 1H-1,2,4-Triazol umsetzt.
Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren und Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten starken Metallbase, wie Natriummethylat, durchgeführt, wobei ein Zwischenprodukt der Formel (XXIX) entsteht. Den gewünschten reaktiven Ester der Formel (II) stellt man dann üblicherweise dadurch her, daß man zunächst die Verbindung (XXIX) in einem alkalischen Medium hydrolysiert und dann die Hydroxygruppe der erhaltenen Verbindung (XXX) in an sich bekannter Weise in einen reaktiven Ester überführt. Beispielsweise stellt man Methansulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate durch Umsetzen des Alkohols mit Methansulfonylchlorid bzw. 4-Methylbenzolsulfonylchlorid her, während Halogenide durch Umsetzen des Alkohols mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder PhosphorylChlorid, erhalten werden. Falls der reaktive Ester ein Jodid ist, wird dieses vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Halogenaustausch mit Jod hergestellt.
Die genannten Reaktionen können folgendermaßen dargestellt werden:
809831/091B
280387Q
Br-CH2-C-Ar + KOCK-CKOK-CK2Oh
(XXVI)
Br-CH
C, H-COCl
O 3 ν.
-CH2OH
CK--O-C-CH
ώ 0
(xxvn) (χχνπΐ)
1H-Imidazol oder 1Η-1,2,4-Triazol
/DJvIF CK., -^- Ar
O Il H7-O-C-
(XXIX)
OK
O
j! (3JJ
(XXX)
ν Bildung des Esters
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Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden:
Ein geeigneter reaktiver Ester der Formel (II) wird auf übliehe Weise mit einem N-(Hydroxyphenyl)-acetamid der Formel (XXXI) zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXXII) umgesetzt, dessen Amidgruppe dann durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit einer alkoholischen Alkalibase, in das entsprechende Amin (IV-c) überführt wird.
10
Zwischenprodukte der Formel (IV), bei denen A eine Isothiocyanatgruppe ist, d.h. Verbindungen der Formel (IV-a), können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanaten aus Aminen erhalten werden, z.B. durch Umsetzen von (IV-c) mit Kohlenstoffdisulfid und N,N'-Methantetraylbis-(cyclohexanamin) in Pyridin.
Zwischenprodukte der Formel (IV), bei denen A eine Hydrazincarbothioamidgruppe ist, d.h. Verbindungen der Formel (IV-b-1), erhält man aus (IV-a) durch Umsetzen mit Hydrazinhydrat.
Zwischenprodukte der Formel (IV), bei denen A eine Hydrazincarboxamidgruppe ist, d.h. Verbindungen der Formel (IV-b-2), erhält man dadurch, daß man zunächst eine Verbindung (IV-c) durch Umsetzen mit Chlorameisensäurephenylester in ein Phenylcarbamat (XXXIII) überführt und dieses dann anschließend mit Hydrazinhydrat umsetzt.
Die vorstehenden Reaktionen können folgendermaßen schematisch dargestellt werden:
J 809831/0915
+ KO-// J4-NH-C-CH
(Π) + KO-</ ^NH-C-CH, D-CH--Ο-(/ -A-NH-C-CK,
(XXXI)
(XXXII)
OK'
Pyridin
(IV -a)
D - CK2 -O
(lV-c)
\nK-C-o/ ^
(XXXIII)
D-CH-O
XH - C - NK -NH
(lV-b-1)
(IV-b-2)
30 Die Zwischenprodukte der Formeln (IV-b-1) und (IV-b-2) sowie ihre stereochemisch isomeren Formen sind neu und daher Gegenstand der Erfindung. Die Zwischenprodukte der Formeln (IV-a), (XXXII), (IV-c) und (XXXIII) sind ebenfalls neu und als solche Gegenstand der Erfindung. Neben ihrer Eignung als Zwischen-
35 produkte besitzen sie selbst fungizide und antibakterielle Wirkung. ' K
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280387Q
Wie aus der Formel (I) ersichtlich ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf, nämlich in der 2- und 4-Stellung des Dioxolankerns. Sie existieren daher in verschiedenen stereochemisch isomeren Formen, die neben ihren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die diastereomeren Racemate von (I), die nach dem in CA., Bd. 76, Index Guide, Abschnitt IV, S. 85 (1972), beschriebenen Regeln als eis- bzw. trans-Formen bezeichnet werden, können nach herkömmlichen Methoden aufgetrennt werden. Geeignete Methoden sind z.B. die selektive Kristallisation und die
chromätographische Trennung, z.B. die Säulenchromatographie. 15
Da die stereochemische Konfiguration bereits in den Zwischenprodukten (II) und (IV) fixiert ist, können die eis- und trans-Formen bereits in diesem oder sogar in einem früheren Stadium getrennt werden, so daß die entsprechenden Formen von (i) daraus erhalten werden können. Die Trennung der eis- und trans-Formen derartiger Zwischenprodukte kann nach den vorstehend beschriebenen herkömmlichen Methoden erfolgen.
Die diastereomeren eis- und trans-Racemate können auf übliche Weise weiter in ihre optischen Isomeren aufgetrennt werden, d.h. das cis(+)-, cis(-)-, trans(+)- und trans(-)-Isomere.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind wirksame Fungizide und Bakterizide. Beispielsweise besitzen sie hohe Aktivität gegenüber zahlreichen Fungi, z.B. Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii und Saprolegnia species, sowie Bakterien, z.B. Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcen,wie
809831 /09 1 S
Staphylococcus homolyticus, und Streptococceri/Wie Streptococcus pyogenes. Aufgrund ihrer starken, lokalen sowie systemischen antimikrobiellen Aktivität eignen sich die Verbindungen der Erfindung zur Bekämpfung oder Verhütung des Pilz- und Bakterienwachstums und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die von derartigen Mikroorganismen verursacht werden.
Die starke antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus den folgenden Versuchen hervor, die lediglich der Erläuterung dienen und die Erfindung weder hinsichtlich der bekämpfbaren Mikroorganismen noch hinsichtlich des Bereiches der Formel (I) beschränken.
15 Versuch A:
Wirksamkeit der Verbindungen (I) gegenüber der Vaginal- Candidose bei Ratten
Bei weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von +, 100 g werden eine Ovariektomie und eine Hysterektomie vorgenommen. Nach 3-wöchiger Erholung verabfolgt man innerhalb 3 aufeinanderfolgenden Wochen einmal wöchentlich subcutan 100 ug Oestradiolundecylat in Sesamöl. Der derart induzierte Pseudooestrus wird durch mikroskopische Untersuchung des Vaginaismears kontrolliert. Futter und Wasser werden ad
25 libitum bereitgestellt.
5 Die Ratten werden intravaginal mit 8 χ 10 Zellen von
Candida albicans infiziert, die 48 Stunden bei 37°C auf einem Sabouraud-Medium gezüchtet und mit Kochsalzlösung verdünnt worden sind. Die Infektion erfolgt unterschiedlich vom 25. bis zum 32. Tag nach dem chirurgischem Eingriff, je nach dem Auftreten von Anzeichen des induzierten Pseudooestrus.
Die zu untersuchenden Arzneistoffe werden über 2 Tage einmal täglich, beginnend mit dem Tag der Infektion, oral verabreicht. Bei jedem Experiment werden mit Placebos behandelte Kontrollgruppen verwendet. An mehreren Tagen nach der Infek-
L _J
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r 33 -ι
tion wird Vaginalsmear mit sterilen Spateln entnommen, die man dann in ein, in Petrischalen befindliches Sabouraud-Medium einbringt und 48 Stunden bei 370C inkubiert. Falls kein Wachstum von Candida albicans auftritt, ist dies auf die Arzneiverabreichung zurückzuführen, da dieses negative Ergebnis bei keiner der Placebo-behandelten Kontrollgruppen auftritt.
In den Tabellen I und II ist die niedrigste untersuchte ora-Ie Arzneistoffdosis angegeben, die am 14. Tag nach der Infektion aktiv ist.
Versuch B:
Wirksamkeit der Verbindungen (I) gegenüber der Kropfcandidose
15 von Truthähnen
14 Tage alte Truthähne werden im Kropf mit 4 χ 10 Zellen von Candida albicans infiziert, die 48 Stunden bei 370C auf Sabouraud-Medium gezüchtet und mit Kochsalzlösung verdünnt worden sind. Das Volumen des Inoculums beträgt 1 ml. Die zu untersuchenden Arzneistoffe werden in 500 mg Lacton vorgemischt und dann ohne weitere Zusätze mit 1000 g Futter vermischt. Die Arzneistoffkonzentration in dem Futter wird in mg/kg ausgedrückt.
Den Tieren wird das Medizinalfutter an 13 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag der Infektion, gegeben. Am Ende des Versuchs werden sämtliche Tiere geschlachtet. Bei der Autopsie werden die Kröpfe entfernt, geleert und in einem Ultra-Turrax-Mischer in 15 ml steriler Kochsalzlösung gemahlen. Bei einer Koloniezählung auf Sabouraud-Agar werden die in den Tabellen I und II genannten Ergebnisse erzielt, die die EBcq wiedergeben, d.h. die Arzneistoffdosis, bei der die Kröpfe von 50 % der Tiere einen vollständig negativen Candida albicans-Test ergeben.
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it er
Tabelle I
CIS
Base oder Salz
Vaginal- Kropf-Can-
Candidose bei didose bei
Ratten: mini- Truthähnen
male wirksame ED,-q (mg/kg
Dosis (mg/kg) FutTer)
25 /
30 CH,
-P I
V NH
Base
Base
Base
Base
Base
2.HIiO3
Base 1,25
1,25
2,50
2,50
10
16
125
16
125
125
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Tabelle I - Fortsetzung
■Ν
O.
^-N-CH,
! H3C
'
V-N-CII-CH,
fl . ;
.N Base
Base
HNO-
Base
1,25
Ρ— N-CH,-CIT -N|23
H3C
HS
4 ι
N=N
LC-S
rN
-N Base Base
Base Base
2,5
2,5
10
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Tabelle I - Fortsetzung
10
15
20
25
30
35 ■
S-CH2-CH3
i 2HN0
S-CII3 >=-N
-Nu
3)2
S-CH-(CH,)
S- -N ClI
S-CII,
,N=T
-N
S-ClI3
2HN0,
2HN0 2HN0,
2HN0,
HNO
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Tabelle I - Fortsetzung
CH,
S-CH3
Vn
-N I
O = S=O
>=Ν
-N
0-CH0-CH
■Ο
/N-
-N
-N
HNO,
2ΗΝ0,
2ΗΝ0-
Base-HpO
11/2(COOH)2
2,5
■ 2,5
1,25
2(COOII)2 2,5
2,5
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Tabelle I - Fortsetzung
(COOII) 1 Base 10 16
S=O 1/2 CII3-CH-CH
-N I I
OH
3 31
/N=N
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co
Ul
ω ο
ro cn
ιο ο
Verbindungen der Formel I
Tabelle II
Q Ar 3" 6 4 Y Base
oder
Salz		 Vaginal-Candidose bei
Ratten: minimale wirksa
me Dosis (mg/kg)t 		Kropf-Candidose bei
Truthähnen ED50
(mg/kg Futter)
cn 2, 4-C1 -C,II„ 4-(-N~J ) 5
cn 2,4-Cl2-C6II3 /—N
3-(-HJ )		 2(COOH)2 2,5 -
N 1,25 8
CA
to CO CD CO 00
Gegenstand der Erfindung sind ferner fungizid und antibakteriell wirksame Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe in einem Lösungsmittel oder einem festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthalten. Die Arzneimittel enthalten eine fungizid oder antibakteriell wirksame Menge mindestens einer Verbindung (I) entweder allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Bestandteilen im Gemisch mit geeigneten Trägerstoffen. Die Arzneimittel können auf herkömmliche V/eise für die üblichen Applikationsarten formuliert werden.
Bevorzugte Arzneimittel liegen als Dosierungseinheiten vor, die pro Dosierungseinheit eine wirksame Menge des Wirkstoffs
15 im Gemisch mit geeigneten Trägerstoffen enthalten. Obwohl
die Menge des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, sind Dosierungseinheiten mit etwa 50 bis 500 mg, insbesondere etwa 100 bis 250 mg, des Wirkstoffs bevorzugt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 16,4 Teilen 2-Methyl-IH-imidazol, 37,4 Teilen i-Brom-4-methoxybenzol, 1 Teil Kupfer(I)-bromid, 20 Teilen Kaliumcarbonat und 270 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 1 Woche unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert mit 2,2'-0xybispropan. Der Extrakt wird zweimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, worauf man die saure wäßrige Phase abtrennt und mit Natriumhydroxid alkalisch macht. Das Produkt wird zweimal mit 2,2'-0xybispropan extrahiert. Durch Trocknen der vereinigten Extrakte, Filtrieren und Eindampfen erhält man 4 Teile (41 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazol als Rückstand.
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Ein Gemisch aus 4 Teilen des erhaltenen Produkts und 37,5 Teilen einer 48prozentigen BromwasserstoffSäurelösung wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch ein, digeriert den Rückstand mit einem Gemisch aus 2-Propanon und 2,2'-0xybispropan,
filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus einem Gemisch von Ethanol und 2,2'-OxyMspropan, wobei 3» 8 Teile (69 %) 4-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-phenolmonohydrobromid; F. 181 bis 2O5°C erhalten werden.
10
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 19,2 Teilen 2-Ethyl-1H-imidazol, 37,4 Teilen 1-Brom-4-methoxybenzol, 1 Teil Kupfer(I)-jodid, 20 Teilen Kaliumiodid und 180 Teilen N, N-Dimethylacetamid wird 1 Woche unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Produkt mit 2,2'-0xybispropan. Nach der Filtration über Diatomeenerde trennt man den Extrakt von der wäßrigen Phase ab und säuert ihn mit konzentrierter Salpetersäure an. Das erhaltene Nitrat wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethanol und 2,2'-OxyMspropan kristallisiert, wobei 6,2 Teile (12 %) 2-Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-mononitrat; F. 132,6°C, erhalten werden.
Ein Gemisch aus 5,2 Teilen 2-Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol und 75 Teilen einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab und digeriert den Rückstand mit 2-Propanon. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 6,1 Teile (100 %) 4_(2-Ethyl-1H-imidazol-1-yl)-phenol-monohydrobromid erhalten werden.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 28,8 Teilen 2-Phenyl-1H-imidazol, 37,4 Teilen 1-Brom-4-methoxybenzol, 20 Teilen Kaliumcarbonat und
L J
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180 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 1 Woche bei Rückflußtemperatur gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit 2,2'-0xybispropan. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 10 Teile (25 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-1H-imidazol als Rückstand erhalten werden.
Ein Gemisch aus 10 Teilen des erhaltenen Produkts und 150 Teilen einer 48prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf trennt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in Methanol. Die Lösung wird mit einem geringen Überschuß Natriumhydroxid gesättigt. Nach Zusatz von 2,2'-0xybispropan fällt ein Produkt aus, das abfiltriert und getrocknet wird, wobei 7,9 Teile (76 %) Natrium-4-(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)-phenolat erhalten werden.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 13,8 Teilen 1H-1,2,4-Triazol, 18,7 Teilen 1-Brom-4-methoxybenzol, 5 Teilen Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen Kupfer(I)-Chlorid und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 2 Tage unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Benzol. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Trichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Digerieren des Rückstands mit 2,2'-0xybispropan erhält man ein Produkt, das abfiltriert und getrocknet wird, wobei 7,8 Teile (44,5 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol, F. 99,4°C, erhalten werden.
35 Ein Gemisch aus 8 Teilen des erhaltenen Produkts und
150 Teilen einer 48prozentigen Bromwasserstoffsäurllösung
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wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und digeriert den Rückstand mit 2-Propanon. Durch Abfiltrieren des Produkts und Kristallisieren aus Ethanol erhält man 5,5 Teile (74 %) •5 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-phenol; P. 255,40C
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1,7 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamid, 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 68 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 1000C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Trichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-0xybispropan digeriert. Durch Abfiltrieren des Produkts und Kristallisieren aus 4-Methyl-2-pentanon erhält man 2,8 Teile (61 %) cis-N-i4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl]' acetamid; F. 180,5°C.
Ein Gemisch aus 8,9 Teilen des erhaltenen Produkts, 1,5 Teilen Kaliumhydroxid und 80 Teilen 1-Butanol wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und aus Methylbenzol kristallisiert, wobei 6,6 Teile (82 %) cis-4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl-
30 methoxy/-benzolamin; F. 164,4°C erhalten werden.
Beispiel 6
Eine gerührte und in einem Eisbad gekühlte Lösung von 8,4 Tei len cis-4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-iraidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-benzolamin in 75 Teilen Pyridin und 112 Teilen Trichlormethan wird tropfenweise mit 3,5 Tei-
L· J
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len Chlorameisensäurephenylester versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Trichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 1,1'-Oxybisethan und 2,2'-0xybispropan digeriert. Durch Abfiltrieren des Produkts und Kristal lisieren aus 4-Methyl-2-pentanon erhält man 8,6 Teile cis-Phenyl-f4-/2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1 , 3-dioxolan-4-ylmethoxyy'-phenyl3'-carbamate; F. 170,60C.
Ein Gemisch aus 6 Teilen des erhaltenen Produkts, 50 Teilen Hydrazinhydrat und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und rührt, bis das Produkt ausgefallen ist. Es wird abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert, wobei 4,8 Teilen (9I 0A) cis-N-f4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (1 H-imidazol-1-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyZ-phenylj'-hydrazincarboxamid-hemihydrat; F. 187,5°C erhalten werden.
Beispiel 7
Eine gerührte und in einem Eis/Salzbad gekühlte Lösung von 13 Teilen Kohlenstoffdisulfid und 2,1 Teilen Ν,Ν'-Methantetraylbis-(cyclohexanamin) in 15 Teilen Pyridin wird tropfenweise bei -10 bis -50C mit einer Lösung von 4,2 Teilen cis-4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-benzolamin in 25 Teilen Pyridin versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 3 Stunden bei -10 bis -50C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein, löst den Rückstand in 20 Teilen Essigsäure, rührt die Lösung und gibt 50 Teile Wasser zu. Man filtriert den entstandenen Niederschlag ab, neutralisiert das Filtrat mit Kaliumcarbonat und extrahiert das Produkt mit 1,1'-Oxybisethan.
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Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Trichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abge-
-5 dampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-0xybispropan erhält man ein Produkt, das abfiltriert und getrocknet wird, wobei 3,2 Teile (69 %) cis-1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1H-imidazol;
10 F. 136°C, erhalten werden.
Eine gerührte Lösung von 14 Teilen des erhaltenen Produkts in 160 Teilen Methanol wird mit 7,5 Teilen Hydrazinhydrat versetzt. Hierauf rührt man weitere 2 Stunden bei Räumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen, getrocknet und aus Ethanol kristallisiert, wobei 10,7 Teile cis-N-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj -hydrazin-
carbothioamid; F. 167,30C, erhalten werden. 20
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-yl)-phenol, 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 68 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wird über Nacht bei 1000C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Benzol. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Nitrat überführt, das man abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert, wobei 3,5 Teile (59 %) cis-1-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(iH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl ^-iH-imidazol-nitrat;
F. 191,10C, erhalten werden.
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1 Beispiel 9
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen
die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen bzw. nach Umsetzen der freien Basen mit einer geeigneten Säure in Form von Säureadditionssalzen erhalten:
cis-1-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-/4-(1H-pyrrol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethylJ-1H-imidazol; F. 149,8°C; 10
cis-1 -/4-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-ylmethoxy_/-phenyiy-1H-pyrazol; F. 135,6°C und
cis-1 -/4-/2- (2,4- Di chlorphenyl)-2-(1 H- imidazol-1 -ylmethyl)-1 , 3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl]-1H-1 ,2,4-triazol; F.140,10C.
Beispiel 10 Ein Gemisch aus 2,8 Teilen Natrium-4-(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)-phenolat, 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat und 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird über Nacht bei 1000C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Benzol. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-0xybispropan in das Nitrat überführt, das man abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethanol und 2,2'-0xybispropan kristallisiert, wobei 3,7 Teile (55 %) cis-1-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- ylraethoxy/-phenyll-2-phenyl-1H-imidazol-dinitrat; F. 191,8°C,erhalten werden.
Beispiel 11
Eine gerührte Suspension von 1,6 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion in 200 Teilen Dimethylsulfoxid und
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45 Teilen Benzol wird mit 7,6 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-yl)-phenol versetzt und 1 Stunde bei 500C gerührt. Hierauf gibt man 16,8 Teile cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat zu. Nach weiterem 6stündigem Rühren bei 1000C kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon digeriert, worauf man das Produkt abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, um 14,7 Teilen (78 %) cis-1-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}-1H-imidazol; F. 142,90C zu erhalten.
Beispiel 12
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 werden cis-1-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl] -2-methyl-1 H-iinidazol-dinitrat; F. 183,90C durch Umsetzen von 4-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-phenolmonohydrobromid mit cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat und cis-1-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl]--2-ethyl-1H-imidazol-oxalat (1:2); F. 185,6°C durch Umsetzen der letztgenannten Verbindung mit 4-(2-Ethyl-1H-imidazol-1-yl)-phenol hergestellt.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 4 Teilen Ethanimidamid-hydrochlorid, 5 Teilen eis-N-{4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj- -hydrazincarboxamid-hemihydrat und 4 Teilen Natriumacetat wird in einem Ölbad 30 Minuten bei 1600C geschmolzen. Hierauf löst man die Schmelze in Trichlormethan, wäscht die Lösung mit V/asser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus
L J
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2-Propanol erhält man 2 Teile (39 %) cis-4-/'4-/2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (IH-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 223,80C.
Beispiel 14
6 Teile cis-N-[4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj· -hydrazincarboxamidhemihydrat und 5 Teile Methanimidanid-acetat werden vermischt
-ΙΟ und unter IR-Bestrahlung geschmolzen. Die Schmelze wird abgekühlt und in Trichlormethan gelöst, worauf man die Lösung mit Wasser wäscht und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Kohle dampft man das Filtrat ein, digeriert den Rückstand in einem Gemisch aus 2-Propanol und 1,1'-0xybisethan und filtriert das Produkt ab. Durch Kristallisation aus 2-Propanol erhält man 3,6 Teile (60 %) cis-4-£4-/2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 212,8°C.
Beispiel 15
Eine gerührte Lösung von 1,2 Teilen 1-Brompropan und 4 Teilen cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3- on in 50 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,32 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Hierauf rührt man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und nochmals 1 Stunde bei 500C, gießt das Reaktionsgemisch dann in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit 1,1'-Oxybisethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicgel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98 : 2) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und
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r 55 ι
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2,2'-0xyMspropan erhält man 3 Teile (70 %) cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(1 H-imidazol-1-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -2,4-dihydro-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 143,3°C.
Beispiel 16
Nach dem Verfahren von Beispiel 15 werden cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -2,4-dihydro-2-(1-methylethyl)-3H-1,2,4-
-jo triazol-3-on; F. 145,70C durch Umsetzen von cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on mit 2-Brompropan; cis-4-f4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -2,4-dihydro-2-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 144,2°C durch Umsetzen der erstgenannten Verbindung mit Jodmethan und cis-4-/2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl -2,4-dihydro-5-methyl-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on-mononitrat; F. 180,2°C durch Umsetzen von cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on mit 1-Brompropan hergestellt.
Beispiel 17
5 Teile Methanimidamid-acetat und 5 Teile cis-N-i4-/2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl]--hydrazincar'bothioamid werden in einem Mörser gründlich vermischt und hierauf etwa 30 Minuten auf 1600C erhitzt. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus 2-Propanol erhält man 2,5 Teile (50 %) cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl -
35 4H-1,2,4-triazol-3-thiol; F. 235,3°C
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Γ Cf0
1 Beispiel 18
Ein Gemisch aus 5 Teilen cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1 -ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj·- 4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 5 Teilen Raney-Nickelkatalysator und 200 Teilen Methanol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf dekantiert man die Lösung heiß, versetzt mit 450 Teilen Tri chlorine than, trocknet die organische Phase, filtriert und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Durch Abfiltrieren des Produkts und Trocknen erhält man 2 Teile (42 %) cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}-4H-1,2,4-triazol; F. 153,4°C.
Beispiel 19
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-1-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj-1H-imidazol;
trans-1-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylJ-1H-1,2,4-triazol;
trans-1- £4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-clioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}-1H-pyrazol;
1 _ £4-/2- (4-Chlorphenyl)-2- (1H-imidazol-1 -ylmethyl )-1,3-dioxo-
lan-4-ylmethoxy/-phenyl} -1 H-imidazol; 30
1 - £4-/2- (4-Bromphenyl)-2- (1H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyljr -1 H-imidazol;
1 - £4-/2- (4-Fluorphenyl )-2- (1H-imidazol-1 -ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/'-phenylj--1 H-imidazol; ^
1 - £4-/2- (2, 6-Dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -1 H-imidazol;
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r 51- π
1 - Ik-Iz- (IH-Imidazol-1 -ylmethyl)-2- (4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj- -1 H-imidazol;
1 _ /4-/2- (IH-Imidazol-1 -ylmethyl)-2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyy-phenyl} -1 H-imidazol;
1 - {4-/2- (1 H-Imidazol-1 -ylmethyl)-2- (2-methyl-4-chlorphenyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy_/-phenyl} -1 H-imidazol;
1 _ £4-/2- (4-Chlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1 -ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyijf -1 H-pyrazol;
1 - &-/2- (1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methylphenyl) -1,3-
dioxolan-4-ylmethoxyy-phenyli-1 H-pyrazol; 15
1-ί4-/2-(IH-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl]--1 H-pyrazol;
1 - {4-/2- (4-Chlorphenyl)-2- (1 H-imidazol-1 -ylmethyl )-1,3-dioxo lan-4-ylmethoxy/-phenyl} -1H-1,2,4-triazol;
1-ik-fz-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxo lan-4-ylmethoxy/-phenyl3'-1H-1,2,4-triazol und
1-{4-/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)»1,3-dioxolan-4-ylmethoxyy-phenyl3'-1H-1,2,4-triazol.
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 8,7 Teilen (4-Methoxyphenyl)-hydrazin-hydro-Chlorid, 8,1 Teilen 1-Phenyl-1,3-butandion, 7 Teilen Kaliumcarbonat und 160 Teilen Ethanol wird 20 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in V/asser und extrahiert das Produkt zweimal mit 2,2'-Oxy'bispropan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Petrolether kristallisiert.
L· _J
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1 Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 7 Teile (53 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol; P. 1100C.
5 Beispiel 21
Nach dem Verfahren von Beispiel 20 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen 2,2,6,6-Tetramethyl-3,5-heptandion, 2,4-Pentandion bzw. 1,3-Diphenyl-1,3-propandion anstelle von
1-Phenyl-1,3-butandion die folgenden Pyrazole hergestellt: 10
3,5-Bis- (1,1-dimethylethyl )-1 - (4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol; F. 122,60C;
1-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-monohydrochlorid; F. 131 - 136°C;
1-(4-Methoxyphenyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazol; F. 119,4°C;
Beispiel 22
Ein Gemisch aus 17,5 Teilen 2-Amino-i-phenylethanon-hydrochlorid, 16,5 Teilen 1-Isothiocyanato-4-raethoxybenzol, 10 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 200 Teilen 2-Propanol wird zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 500 Teile Wasser, filtriert das Produkt ab und kocht 1 Stunde unter Rühren mit 240 Teilen lOprozentiger Salzsäure unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man das Produkt ab, wäscht mit Wasser und 2-Propanol und trocknet, wobei 25,3 Teile (90 %) 1-(4-1-Iethoxyphenyl)-5-phenyl-1 H-
30 imidazol-2-thiol; F. 267,40C, erhalten werden.
Beispiel 23
Ein Gemisch aus 12 Teilen 1-(4-Hethoxyphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol-2-thiol, 10 Teilen Raney-Nickel-Katalysator, 160 Teilen Ethanol, 130 Teilen Ethylacetat und 36 Teilen Ammoniumhydroxid wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf dekantiert man die Lösung ab und kc3ht das restliche Raney-Nickel nochmals in einem Gemisch aus I60 Teilen Etha-
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Γ CQ
nol und 180 Teilen Ethylacetat. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und die vereinigten Ethanol/Ethylacetat-Phasen werden eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 2-Propanol und Wasser kristallisiert. Durch Abfiltrieren und
5 Trocknen des Produkts erhält man 6,5 Teile (61 %)
1-(4-Methoxyphenyl)-5-phen3ri-1 H-imidazol; F. 105,7°C
Beispiel 24
Eine gerührte Lösung von 17 Teilen 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-thiol und 10,15 Teilen Bromethan in 200 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 2,9 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 2stündigem Rühren des Reaktionsgemische bei Raumtemperatur gießt man dieses in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit 2,2f-0xybispropan.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden ist. Das entstehende Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 18 Teile (81 %) 2-(Ethylthio)-1-(4-methoxyphenyl)-IH-imidazol-monohydrochlorid; F. 1750C.
Beispiel 25
Nach dem Verfahren von Beispiel 24 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen eines geeigneten Bromalkans anstelle von Bromethan die folgenden Verbindungen hergestellt:
1_(4-Methoxyphenyl)-2-(propylthio)-1H-imidazol-monohydro-
chlorid; F. 136,8°C und
30
1 _ (4-Methoxyphenyl) -2-/"( 1 -methylethyl )-thio/-1 H-imidazolmonohydrochlorid; F. 172,60C.
Beispiel 26
Eine gerührte Lösung von 11 Teilen 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-thiol in 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit
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1,6 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 1 stUndigem Rühren "bei Raumtemperatur gibt man 6,65 Teile Dimethylsulfat zu und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man das Reaktionsge-
5 misch in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit
1,1f-Oxybisethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden ist. Durch Abfiltrieren des entstehenden Hydrochloride und Kristallisieren aus 2-Propanol erhält man 7,8 Teile (60 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(methylthio)-1H-imidazol-monohydrochlorid; F. 1780C.
Beispiel 27
Eine gerührte Lösung von 2,2 Teilen 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-2-thiol und 0,8 Teilen Natriumhydroxid in 80 Teilen Methanol wird mit 1,33 Teilen Dimethylsulfat versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit 1,1f-0xybisethan. Der Extrakt wird getrocknet und filtriert und das Filtrat wird mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden ist. Durch Abfiltrie ren des entstehenden Hydrochloride und Kristallisieren aus 2-Propanol erhält man 1,8 Teile (66 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-
25 methyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-monohydrochlorid; F. 218,3°C.
Beispiel 28
Nach dem Verfahren von Beispiel 27 wird 1-(4-Methoxyphenyl)-2 (methylthio)-5-phenyl-1H-imidazolj F. 159°C durch Umsetzen von 1-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol-2-thiol mit Dimethylsulfat hergestellt.
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 13,5 Teilen N-(4-Methoxyphenyl)-hydrazincarbothioamid, 15'Teilen Ethanimidamid-hydrochlorid, 15 Teilen Natriuraacetat und 120 Teilen 1-Butanol wird 1 Stunde
L -
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unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Re aktionsgemisoh ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und gibt 140 Teile Petrolether zu. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags erhält man 12,5 Teile (83 %) 4-(4-Methoxy-■5 phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol; F. 214,2°C.
Beispiel 30
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen eines geeigneten Alkanimidamid-hydrochlorids anstelle von Ethanimidamid die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol; F. 191,5°C und
4-(4-Methoxyphenyl)-5-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol; F. 165,4°C.
Beispiel 31
Ein Gemisch aus 10,5 Teilen 4-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 10 Teilen Raney-Nickelkatalysator, 18 Teilen Ammoniumhydroxid und 200 Teilen Methanol wird 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf dekantiert man das Reaktionsgemisch heiß und kocht den Raney-Nikkelkatalysator in 160 Teilen Methanol. Nach dem Abdekantieren des Methanols werden die vereinigten Methanolphasen eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2,2*-0xybispropan kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 4,2 Teile Zf-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-4H-1,2,4-triazol; F. 111,9°C.
Beispiel 32
Nach dem Verfahren von Beispiel 31 werden die folgenden 4-(4-Methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazole durch Desulfurierung
der entsprechenden 4-(4-Methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiole hergestellt;
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3-Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-monohydrochlorid; F. 221,2°C und
4-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-4H-1,2,4-triazol-monohydrochlorid.
Beispiel 33
Eine gerührte Lösung von 2,1 Teilen 4-(4-Methoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-thiol und 0,8 Teilen Natriumhydroxid in 40 Teilen Methanol wird mit 1,33 Teilen Dimethylsulfat versetzt, worauf man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur rührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2'-0xybispropan in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 1,8 Teile (70 %) 4-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-monohydrochlorid; F. 171,5°C.
Beispiel 34
Nach dem Verfahren von Beispiel 33 wird 4-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-monohydrochlorid; F. 165,10C durch Umsetzen von 4-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol mit Dimethylsulfat hergestellt.
Beispiel 35
Zu einer gerührten Lösung von 35,7 Teilen 4-(4-Methoxyphenyl)-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-monohydrochlorid in 100 Teilen Essigsäure und 300 Teilen Vfasser werden portionsweise 44 Teile Kaliumpermanganat gegeben, wobei man die Temperatur bei etwa 300C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, entfärbt das Reaktionsgemisch mit einer ITatriumsulfitlösung und neutralisiert mit Natriumhydro gencarbonat. Anschließend filtriert man das Ganze und
L -i
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kocht den Filterkuchen zunächst zweimal in 320 Teilen Methanol und dann zweimal in 360 Teilen Ethylacetat, wobei das Ge misch jeweils filtriert wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand wird in 200 Teilen Wasser digeriert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und getrocknet, wobei 28 Teile (80 %) 4-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-4H-1,2,4-triazol; F. °
10 Beispiel 36
Ein Gemisch aus 17 Teilen (4-Methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 16,3 Teilen Benzoylisothiocyanat, 10 Teilen N,N-Diethylethanamin und 130 Teilen Dichlormethan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wäscht man das Gemisch mit Wasser und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 4,5 Teilen einer 50prozentigen Natronlauge und 80 Teilen Ethanol versetzt, worauf man das Ganze 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß kocht. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Durch Abfiltrieren des Niederschlags und Kristallisieren aus 1-Butanol erhält man 13 Teilen (46 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-thiol; F. 2600C.
Beispiel 37
Ein Gemisch aus 10 Teilen 2-(4-Methoxyphenyl )-hydrazincarbothioamid, 10,6 Teilen Methanimidamid-acetat und 80 Teilen 1-Butanol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser und 2,2'-0xybispropan, filtriert den Niederschlag ab und trocknet ihn, wobei 7,6 Teile (73 %) 1 -(4-Methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-thiol erhalten werden.
Beispiel 38
Ein Gemisch aus 17,5 Teilen 2-(4-Methoxyphenyl)-hydrazincarbothioamid, 10 Teilen Acetanhydrid und 90 Teilen Dimethylbenzol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluß gekocht.
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Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und versetzt mit 2,2'-0xyt>ispropan und Wasser. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags erhält man 14,5 Teile (89 %) Essigsäure-2-(aminothioxomethyl)-1-(4-
5 methoxyphenyl)-hydrazid.
Ein Gemisch aus 14,5 Teilen des erhaltenen Produkts, 5 Teilen Natriumhydroxid und 80 Teilen Methanol wird 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit Wasser und stellt mit Salzsäure einen pH von 5 ein. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags erhält man 12,3 Teile (91 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-thiol.
15 Beispiel 39
Nach dem Verfahren von Beispiel 38 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge Propionsäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid 5-Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-thiol hergestellt.
Beispiel 40
Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-thiol, 16 Teilen Raney-Nickelkatalysator, 80 Teilen Methanol und 27 Teilen Ammoniumhydroxid wird über Nacht unter Rühren unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig in das Hydrobromid überführt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und digeriert den Rückstand in 2-Propanon. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Salzes erhält man 4,9 Teile (90 #) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-monohydrobromid; F. 185,80C.
Beispiel 41 35 !lach dem Verfahren von Beispiel 40 werden die folgenden
1H-1,2,4-Triazole und ihre Säureadditionssalze durch Desulfu-
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rierung der entsprechenden 1H-1,2,4-Triazol-3-thiole hergestellt:
5-Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-oxalat (1:1); und
1-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1H-1,2,4-triazol; F. 98,10C.
Beispiel 42
Ein Gemisch aus 8 Teilen 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-thiol, 3,1 Teilen Natriumhydroxid und 40 Teilen Methanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 4,9 Teile Dimethylsulfat zu und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit 1,1'-Oxybisethan. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Trichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus 2,2'-0xybisprcpan erhält man 5,6 Teile (65 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol; F. 54,90C
25 Beispiel 43
Nach dem Verfahren von Beispiel 42 wird 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol-monohydrochlorid; F. 179,3°C, durch Umsetzen von 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3~thiol mit Dimethylsulfat hergestellt.
Beispiel 44
Ein Gemisch aus 6 Teilen 1-(4-Methoxyphenyl )-5-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-thiol, 2,2 Teilen Natriumhydroxid und 60 Teilen Methanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf gibt man 4,4 Teile Bromethan zu und rührt weitere 3 Minuten. Anschließend versetzt man mit Wasser und extra-
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hiert das Produkt mit 2,2'-0XyMsPrOPaIi. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-0xybispropan in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus einem Gemisch von 2-Propanol und 2,2f-0xybispropan kristallisiert. Hierbei werden 3 Teile (38 %) 3-(Ethylthio)-1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-monohydrochlorid; F. 149,2°C erhalten.
Beispiel 45
Nach dem Verfahren von Beispiel 44 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(Sthylthio)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol als Rückstand und
5-Ethyl-3-(ethylthio)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolmonohydrochlorid; F. 123,40C.
20 Beispiel 46
Ein Gemisch aus 14 Teilen 1-(Ethylthio)-1-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-monohydrochlorid und 113 Teilen einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wird 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in Wasser. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Durch Abfiltrieren des Niederschlags und Kristallisieren aus 2-Propanol erhält man 8,3 Teile (72,5 Si) 4-/2-(Ethylthio)-1H-imidazol-1-yl/-phenol; F. 165,20C.
Beispiel 47
Nach dem Verfahren von Beispiel 46 werden die folgenden Phenole aus den entsprechenden methoxy-substituierten Verbindungen hergestellt:
35
4-/2-(Methylthio)-1H-imidazol-1-yl/-phenol; F. 2040C;
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1 4-/2-(Propylthio)-1H-imidazol-1-yl/-phenol; F. 118,10C; 4- /2-/(1 -Methyl ethyl )-thio/-1 H-imidazol-1 -ylj--phenol;
F. 162,90C; 5
4-(5-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-phenol; F. 245,20C;
4-/5-Methyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-1-yl/-phenol;
F. 255,5°C; 10
4-/2-(Methylthio)-5-phenyl-1H-imidazol-1-yl/-phenol; F. 236,3°C;
4-(5-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)-phenol; F. 301 bis 3100C; 15
4-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-phenol; F. 163,3°C;
4-(3,5-Diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)-phenol-2-propanolat (2:1);
F. 215,6°C; 20
4-/3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-1H-pyrazol-1-yl/-phenol; F. 268,7°C;
4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)-phenol; F. 209,7°C; 25
4-(3-Methyl-1H-pyrazol-1-yl)-phenol;
4-/3-(Ethylthio)-1H-1,2,4-triazol-1-yl/-phenol; F. 166,60C; 30 4-/3-(Methylthio)-1H-1,2,4-triazol-1-yl/-phenol; F. 1700C;
4-/5-Ethyl-3-(ethylth±o)-1H-1,2,4-triazol-1-yl/^phenol-monohydrobromid; F. 171,20C;
4-/5-Hethyl-3- (methyl thio )-1H-1,2,4-triazol-1 -ylZ-phenol-
monohydrobromid; F. 239,20C;
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r 48 π
280387Q 4-/3-(Ethylthio)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl/-phenolmonohydrobromid;
4-(5-Phenyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-phenol-monohydrobromid; F. 261,60C;
4-(5-Methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-phenol-monohydrobromid; F. 262,4°C;
10 4-(5-Ethyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-phenol; F. 136,70C; 4-(3-Methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-phenol; F. 289,5°C; 4-(3-Ethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-phenol; F. 239,9°C;
4-/3-Methyl-5- (methyl thio )-4H-1,2,4-triazol-4-yl/-phenol; F. 261,3°C;
4-/3- (Methylsulfonyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl/-phenol; F. 20 F. 211,5°C;
4-(3-Propyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-phenol; und
4-/3-(Methylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-phenol; F. 176,2°C.
25 Beispiel 48
Ein Gemisch aus 174 Teilen 2-Brom-1-(3-chlorphenyl)-ethanon, 81 Teilen 1,2,3-Propantriol, 7,4 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure, 94 Teilen 1-Butanol und 528 Teilen Benzol wird 20 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in verdünnte Natronlauge und trennt die Schichten voneinander. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Methylbenzol extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Hierbei werden 238 Teile cis+trans-2-(Brommethyl)-2-(3-chlorphenyl)-1,3-dioxoian-4-methanol als Rückstand erhalten.
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238 Teile des erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch aus 144 Teilen Pyridin und 1135 Teilen Trichlormethan gelöst und auf etwa 5° C abgekühlt. Hierauf tropft man bei einer Temperatur unterhalb 10°C 149 Teile Benzoylchlorid zu und rührt dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und trennt die Schichten. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Trichlormethan extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird einige Stunden in Hexan gerührt. Durch Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen an der Luft erhält man 128 Teile cis+trans-j^- (Brommethyl)-2- (3-chlorphenyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-benzoat.
Ein Gemisch aus 26 Teilen 1H-Imidazol und 68,5 Teilen einer 30prozentigen Natriummethylatlösung wird 15 Minuten unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf gibt man 90 Teile N,N-Dimethylformamid zu und destilliert das Methanol biszzu einer Innentemperatur von 130°C ab. Anschließend wird eine Lösung von 1025 Teilen cis+trans-/2-(Brommethyl)-2-(3-chlorphenyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-benzoat in 225 Teilen N,N-Dimethylformamid zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit 4-Methyl-2-pentanon. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 43 Teile cis+trans-/2-(3-Chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-benzoat als
Rückstand erhalten werden. 30
Ein Gemisch aus 45 Teilen des erhaltenen Produkts, 36 Teilen einer 50prozentigen Natronlauge, 600 Teilen 1,4-Dioxan und 200 Teilen Wasser wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser, versetzt mit Trichlormethan und trennt die Schichten. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, ge-
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280387Q
trocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt. Nach 2stündigem Rühren in einem Eisbad filtriert man das Salz ab und trocknet es, wobei 14 Teile cis+trans-2-(3-Chlorphenyl)-2- (1H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3
chlorid; F. 198,3°C erhalten werden.
Ein Gemisch aus 68 Teilen cis+trans-2-(3-Chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol und 570 Teilen Pyridin wird auf 00C abgekühlt. Hierauf entfernt man das Eisbad und tropft 26,3 Teile Methansulfonylchlorid zu, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 200C steigt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch dann in Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, um 32 Teile /2-(3-Chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-
20 ylmethylZ-methansulfonat-monohydrochlorid zu erhalten.
Beispiel 49
Nach dem Verfahren von Beispiel 48 wird unter Verwendung äquivalenter Mengen eines geeigneten Ausgangsmaterials die foigende Verbindung hergestellt:
/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-methansulfonat.
30 Beispiel 50
Ein Gemisch aus 1,6 Teilen 1H,1,2,4-Triazol, 54 Teilen N, N-Dimethylformamid und 45 Teilen Benzol v/ird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 0,78 Teilen einer 78prozentxgen Natriumhydriddispersion und rühr~ das Ganze 3'ΰ Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 8,9 Teile cis-2-(Brc:.-meuhyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylbencvat zu und rührt über Nacht bei 15O0C. Das Reaktionsgemisch ;/ir.i dann abge-
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kühlt und in Wasser gegossen, worauf man das Produkt dreimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 8,5 Teile cis-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-benzoat als Rückstand erhalten werden.
Ein Gemisch aus 289 Teilen des erhaltenen Produkts, 200 Teilen einer 50prozentigen Natronlauge, 1500 Teilen 1,4-Dioxan und 300 Teilen Wasser wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulen-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95 J 5) als Eluiermittel gereinigt. Durch Auffangen der ersten Fraktion und Abdampfen des Eluiermitteis erhält man 89 Teile cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-
20 4-methanol; F. 138,2°C.
Ein Gemisch aus 30,6 Teilen der erhaltenen Verbindung und 75 Teilen Pyridin wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 17f2 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt.
Nach beendeter Zugabe rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, gießt dann das Reakti ons gemisch in Eiswasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Eluiermittel gereinigt. Durch Auffangen der ersten Fraktion und Abdampfen des Eluiermittels erhält man 21 Teile cis-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-
35 1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-methansulfonat; F. 98°C.
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1 Beispiel 51
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (I) mit cis-Konfiguration
5 bzw. entsprechende Säureadditionssalze hergestellt:
eis
•fl
CH2-CH3
25 /rN
Salz oder Base F., 0C
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2KNO3 191.9
20 -jf" 1J 2KNO3 166.4
-N I 2HNO-3 172,3
K2-CH2-CH3
-N^ Base 135,4
35 _
-N I ■ 2 KNO3 156,?
/ l S-CH, -Ca-
Salz oder Base F.. 0C
137,3
.5
S-CH-
-N 15
S-CK(CH3)2
S-CH3
30
'S-CK3
35
S-CK.
—Ν Ι 2HNO3 148,6
S-CH2-CH2-CH3
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-N I 2KNO. 166,6
20 y*
2KNO- 192, 1
25 \ J 3
"N
2KNO3 152,2
160, 1 Base '
Salz oder Base
F.. 0C
CH- -CH \ -
HNO.
161,4
2HNO.
164,9
5-
Ν V
-N
S-CH2-CH3
C(CK3J3
HNO.
Base
Base
Base
157.2 138,3 167.1 192,1
CH.
CK.
2HCl
196,2
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Salz oder Base
HNO-H2O 1^2,1
CH \ /
—Ν HNO
162,3
-rf
15
SO2CH3 Base 1/2 H3O
123,5
20
-N
25 CH-
-N S-CH.
30
C\ HNO.
HCl
2HNO
2HNO
187.3
209,9
151,3
157
35
SO2CH3 Base
126
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Y Salz oder Base F.. 0C
2(COOK)2 148.7
0-CH2-CH3
CH2-CH3
.^"ι 2ΗΝΟ 177.4
YtJ 3
Beispiel 52
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (I) und Säureadditionssalze hergestellt:
/ -
eis- oder trans-1^4-/2-(3-Chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl3'-1H-imidazol-oxalat (1:2); F. 175,80C;
cis-1-f4-/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj--1 H-imidazol; F. 120,40C;
cis-1-f3-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylraethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}-1H-imidazol-oxalat (1:2); F. 132,10C und
cis-1 -/2-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2- (1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenyl}-1H-imidazol-oxalat (1:2); F. 172,40C.
35
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1 Beispiel 53
Eine gerührte und in einem Eisbad gekühlte Lösung von 4 Teilen cis-4-i'4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1-ylmethyl )-1 , 3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj"-3- (methylthio)-4H-1,2,4-triazol in 130 Teilen Dichlormethan wird mit 1,5 Teilen 3-Chlorbenzolperoxosäure versetzt und 2 Stunden gerührt. Hierauf wäscht man das Reaktionsgemisch mit einer Natriumhydro gencarbonatlösung, trocknet, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98 : 2) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus absolutem Ethanol kristallisiert, wobei 2,7 Teile (52 %) cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylraethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}-3-(methylsulfinyl)-4H-1,2,4-triazol-oxalat (2 : 3); F. 142,7°C, erhalten werden.
20 Beispiel 54
Nach dem Verfahren von Beispiel 53 wird cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -3-methyl-5-(methylsulfinyl)-4H-1,2,4-triazol-oxalat (1:1) -2-propylat (2:1); F. 116,4°C durch Umsetzen von cis-4- /4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxv/-phenylj·-3-methyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol mit 3-Chlorbenzolperoxosäure hergestellt.
Beispiel 55
Eine gerührte Lösung von 1,35 Teilen 1-Brompropan und 5.Teilen cis-4-£4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyy-phenylj- -4H-1,2,4-triazol-3-thiol in 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,32 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Hierauf rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Trichlor-
L. ■
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methan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhaltnis 98 : 2) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2'-0xybispropan in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon umkristallisiert, wobei 3,1 Teile (42 %) cis-4-14-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj- 3-(propylthio)-4H-1,2,4-triazol-oxalat (1:2); F. 146,9°C, erhalten werden.
Beispiel 56
Nach dem Verfahren von Beispiel 55 wird cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}-3-/(1-methyethyl)-thio/-4H-1,2,4-triazol-oxalat (1:2); F. 140,2°C durch Umsetzen von cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/- phenyl}-4H-1,2,4-triazol-3-thiol mit 2-Brompropan hergestellt.
Beispiel 57
Eine gerührte Lösung von 1,33 Teilen Dimethylsulfat in 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,32 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach einstündigem Rühren bei etwa 500C gibt man 4,3 Teile cis-4-£4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on zu, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt dann das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Trichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 1,1'-Oxybisethan in das Nitrat überführt, das man abfiltriert und aus Ethanol kristall!- siert, wobei 2,6 Teilen (53 %) cis-4-A-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-
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r 13 π
phenyl}-2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-on-mononitrat; F. 208,60C erhalten werden.
Beispiel 58
Eine gerührte Lösung von 1,74 Teilen Bromethan und 6 Teilen cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on in 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,5 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt und 2 Stunden bei etwa 400C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98 : 2) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2,2!-0xybispropan kristallisiert, worauf man das Produkt abfiltriert und trocknet und so 4,1 Teile (66 %) cis-4-[4-/2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl7j-2-ethyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 1120C erhält.
25 Beispiel 59
Nach dem Verfahren von Beispiel 58 v/erden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}'-2,4-dihydro-5-methyl-2-(1 methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 170,7°C durch Umsetzen von cis-4-i4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj'-2,4-dihydro-5-
35 methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on mit 2-Brompropan und
cis-4-;'4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-
1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj'-2-ethyl-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 154,5°C durch Umsetzen von L j
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cis-4-Μ-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylπlethoxy/-phenyl}--2,4-dihydΓO-5-πlethyl-3H-1,2,4-triazol-3-on mit Bromethan.
5 Beispiel 60
Ein Gemisch aus 1 Teil Natriumazid, 2 Teilen 1,1',1"-/Methyli dentris-(oxy)/-trisethan, 4,2 Teilen cis-4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-benzolamin und 50 Teilen Essigsäure wird 4 Stunden bei 700C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und neutralisiert mit Kaliumcarbonat. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2,2f-0xybispropan kristallisiert, worauf man das Produkt abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, so daß 2,9 Teile (61 %) cis-1-i4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl]--1H-tetrazol; F. 132,6°C, erhalten werden.
Beispiel 61
Ein Gemisch aus 1,3 Teilen Natriumazid, 4,6 Teilen cis-t/2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1H-imidazol und 80 Teilen Methanol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf gibt man 1 Teil Natriumhydroxid zu und rührt eine weitere Stunde unter Rückfluß. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und wäscht mit 1,1'-Oxybisethan. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure bis pH 4 angesäuert, worauf man den Niederschlag abfiltriert und aus 1-Butanol kristallisiert, wobei 2,8 Teile (55 #) cis-1-^4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj·- 1H-tetrazol-5-thiol; F. 211,7°C, erhalten werden.
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r 24
28Ü3870
1 Beispiel 62
Ein Gemisch aus 5 Teilen Ethanimidamid-hydrochlorid, 5 Teilen cis-N- ik-l'Z- (2,4-Dichlorphenyl)-2- (1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyv;-phenyl) -hydrazincarbothioamid, 5 Teilen Hatriumacetat und 60 Teilen 1-Butanol wird 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und 210 Teilen 2,2f-0xybispropan und rührt das Ganze 30 Minuten bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und aus 1-Butanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und in 80 Teilen Methanol gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man nochmals und trocknet 2 Tage bei 800C, wobei 3 Teile cis-4-/4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/~ phenyl>-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol; F. 247,6°C, erhalten werden.
Beispiel 63 Ein Gemisch aus 60 Teilen cis-'i-/4-/"2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4~ylmethoxy_/-pheiiylj-1H-imidazol und 900 Teilen Ethylacetat wird unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Nach dem Abkühlen auf etwa 500C tropft man 45 Teile 2-Propanol zu, das vorher mit Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Hierauf rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert das entstandene Hydrochlorid ab und trocknet im Vakuum bei 45°C, wobei 57 Teile (81 %) cis-1-^4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj-1H-imidazoldihydrochlorid, F. 238,7°C, erhalten werden.
Beispiel 64
Ein gerührtes Gemisch aus 3*2 Teilen 4-(1H-Imidazol-1-yl)-phenol und 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,7 Teil einer 76,5prozantigen Natriumhydriddispersion versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 8,2 Teile CXS-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-raethansuifonat zu und rührt v/eitere 3 Stun-
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28Ü3Ö70 den bei 130 C. Anschließend kühlt nan das Reaktionsgeraisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulen-Chromatographie an Siiicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgelangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Dar Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, worauf man das Produkt abfilfcriert und trocknet und so 4,4 Teile cis-1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-/4-(1H-imidazol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethyi}-1H-1,2,4-triazol; F. 128,8°C.
Beispiel 65
Wach dem Verfahren von Beispiel 64 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-/4-/2-(methylthio)-!n-imidazol-'l -yl/-phenoxyinechylj -1, J5-dioxolan-2-ylmethyl/-1H-1,2,4-triazol; F. 185, 6°C;
cis-4-^4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}'-3-(in ethyl thio)-4H-1,2,4-triazol; F. 184,7°Cund
cis-1-/Z-(2,4-Dichlorphenyl)-4-{4-/2-(ethylthio)-1H-imidazol-1 -yl/-phenoxymethyljf-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1H-1,2,4-triazoi-dinitrat; F, 149,6 bis 150,S0C.
Beispiel 66
Nach dem Verfahren von Beispiel 48 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Methansulfonate hergestellt:
35
_l
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r S3 -η
/2-(4-Methoxyphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-methansulfonat;
/2-Phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-methansulfonat;
/2-(4-Chlorphenyl)»2-(1H-1, 2,4-triazol-/I-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-methansulfonat;
/2-(4-Bromphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-raethansulfonat;
/2-(4-Fluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-methansulfonat;
15
/2-(4-Methylphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-methansulfonat und
/2-(4-Methoxyphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl/-methansulfonat.
Beispiel 67
Nach dem "Verfahren von Beispiel 8 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt:
1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-/2-(1H-pyrrol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethylj--1 H-imidazol;
1 -}_2~ (3-Chlorphenyl)-4-/4- (1H-pyrrol-1 -ylj-phenoxymethyl/7-1, 3-dioxolan-2-ylmethyl j'-1 H-imidazol;
1-(Z-(4-Methoxyphenyl)-4-/4-(1H-pyrrol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)--1 H-imidazol;
1-J2-(4-Methylphenyl)-4-/4-(1H-pyrrol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethyl}--1 H-imidazol;
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r 2<* π
28Q3870 1-/2- (2,4-Dichlorphenyl )-4-/4- (1 H-pyrrol-1 -yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethyl}-1H-1,2,4-triazol;
1-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-/2-(1H-pyrrol-1-yl)-phenoxy-5 methyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethyl} -1H-1,2,4-triazol;
1 -[2-(4-Methoxyphenyl)-4-/4-(1H-pyrrol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethyl}-1H-1,2,4-triazol;
1 -£2-(4-Methylphenyl)-4-/4-(1H-pyrrol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethylj--1 H-1,2,4-triazol ;
1-Z3-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy_/-phenylJ -1 H-pyrazol;
1 - (2-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylraethoxyy-phenylj' -1 H-pyrazol;
1-ΪΑ-Ζ2- (3-Chlorphenyl)-2- (1H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,2-20 dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj-1H-pyrazol;
1 -^.2- (2,4-Dichlorphenyl)-4-/4- (1H-pyrazol-1 -yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylraethyl}-1H-1,2,4-triazol;
1 _ {2-. (4-Methylphenyl) -4-/4- (1 H-pyrazol-1 -yl) -phenoxymethyl/-1, 3-dioxolan-2-ylmethyljr-1H-1, 2,4-triazol;
1 _:"3_/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-
dioxolan-4-ylmethoxyy-phenyi;-1H-1,2,4-triazol; 30
1- /2-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-iraidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylraethoxyy-phenylJ-1II-1,2,4-triazol;
1_^4-/2-(3-Chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-35 dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylf-1H-1,2,4-triazol;
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r 25
28U387Q 1 _ {4-/2- (1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -Z- (4-methylphenyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -1H-1,2,4-triazol;
1 _ /4-/2- (1 H-Imidazol-1 -ylmethyl)-2- (4-raethoxyphenyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl3- -1H-1,2,4-triazol;
1 _ [z- (2,4-Dichlorphenyl)-4-/4- (IH-imidazol-1 -yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethylV -1 H-1,2,4-triazol;
1-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-4-/3- (1H-imidazol-1 -yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylraethyl}--1H-1,2,4-triazol;
1-£2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-/2-(IH-imidazol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethyl} -1 H-1,2,4-triazol;
1-f4-/4- (1 H-Imidazol-1 -yl)-phenoxymethyl/-2- (4-methylphenyl )
1,3-dioxolan-2-ylmethyl} -1H-1,2,4-triazol;
1 _ Ik-/k- (1 H-Imidazol-1 -yl )-phenoxymethyl/-2- (4-inethoxyphenyl )-1,3-dioxolan-2-ylmethyiJ- -1 H-1,2,4-triazol;
4- [3-/2- (2,4-Dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1 -ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyiy-4H-1,2,4-triazol;
4-f2-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl^ -4H-1,2,4-triazol;
4-(4-/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4methylphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl^ -4H-1,2,4-^rIaZOl;
4..(/,_/2- (1 H-Imidazol-1 -ylmethyl )-2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl3· -4H-1,2,4-triazol;
1 - [2- (^, 4-Dichlorphenyl) -4-/2- (4H-1,2,4-triazol-4-yl) -phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethyl}--1 H-1,2,4-triazol;
809831/091B
1-/2-(4-Methylphenyl)-4-/4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethylj--1H-1,2,4-triazol und
1- {2-(4-Hethoxyphenyl)-4-/4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethylj-1H-1,2,4-triazol.
Beispiel 6S
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2- (1H-iniidazol-1 -ylmethyl)-1, Z-dioxolan-4-ylmethoxy/-benzolamin;
2-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-iraidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxo lan-4-ylmethoxy/-benzolainin;
4-/2-(2,4-Dichlorphenyi)-2- (1H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-benzolaniin;
4-/2-(lH-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dio:iolan-4-ylmethoxy/-benzolamin und
k-/2-(IH-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan~4-ylmethoxy/-benzolamin.
Beispiel 69
Nach dem Verfahren von Beispiel 60 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die fol genden Verbindungen hergestellt:
1-[3-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl/-1H-tetrazol;
1-{2-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj"-1 H-tetrazol;
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r 2*
1-M-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1, 2,4-triazol-1-ylmethyl) 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylv-1H-tetrazol;
1-/4-/2^(1 H-Imidazol-1-ylmethyl )-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}--1H-tetrazol und
1 - /4-/2- (1 H-Imidazol-1 -ylmethyl )-2- (4-raethoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl^-1H-tetrazol.
10 Beispiel 70
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die fol genden Verbindungen hergestellt:
N-/3-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-iraidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyrj'-hydrazincarboxamid;
N- [h-{~2- (2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1, 2,4-triazol-1 -ylmethyl) 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy7-phenylj'-hydrazincarboxamid;
N- lk-/Jz~ (1 H-Iraidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methylphenyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj- -hydrazincarboxamid und
N-[4-/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan^-ylmethoxyZ-phenyiy-hydrazincarboxamid.
Beispiel 71
Nach dem Verfahren von Beispiel 14 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die fol genden Verbindungen hergestellt:
4_/3-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj--2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
35.
L -I
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4-,'4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyy-phenyljr-2,4-dihydro-3H-1, 2,4-triazol-3-on;
5 4- ;.4-/2- (1H-Imidazol-1 -ylmethyl)-2- (4-methylphenyl)-1,3-
dioxolan^-ylmethoxyT-phenylj- -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3 on und
4-14-/2- (1H-Imidazol-1 -ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl^-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol- 3-on.
Beispiel 72
Nach dem Verfahren der ersten Stufe von Beispiel 7 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(3-isothiocyanatophenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1H-imidazol;
1-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1H-1,2,4-triazol;
1-Ik-(4-Isothiocyanatophenoxyraethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1H-imidazol und Λ
1-/4-(4-Isothiocyanatophenoxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1H-imidazol.
30 Beispiel 73
Nach dem Verfahren von Beispiel 61 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-£3-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl V1 »3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj"-1 H-tetrazol-5-thiol;
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1-^4-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl} -1H-tetrazol-5-thiol;
1-£4-/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan^-ylmethoxyZ-phenyljT-i H-tetrazol-5-thiol; und
1-/4-/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj--1 H-tetrazol-5-thiol.
10 Beispiel 74
Nach dem Verfahren der zweiten Stufe von Beispiel 7 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsver Mndungen die folgenden hergestellt:
N- [3-/2- (2,4-Dichlorphenyl )-2- (1 H-imidazol-1 -ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl}-hydrazincarbothioamid;
N-£4-//^-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1K-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj~~hydrazincarbothioamid; 20
N-£4-/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyI^-hydrazincarbothioamid und
N-/4-/2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl^-hydrazincarbothioamid.
Beispiel 75
Nach dem Verfahren von Beispiel 17 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die fol genden Verbindungen hergestellt:
4«{3-/2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan^-ylmethoxyZ-phenylj- -4H-1,2,4-triazol-3-thiol;
35- 4-£4-/2- (2,4-Dichlorphenyl )-2- (1H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl ) 1,3-dioxolan-4-yimethoxy/-phenyl]· -4H-1,2,4-triazol-3-thiol;
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28Q3870 4-/4-/2-(1K-IraidazoI-1-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy_/-phenylJ -4H-1,2,4-triazol-3-thiol und
4- lk-1'2- (IH-Imidazol-1 -ylmethyl)-2- (4-methoxyphenyl)-1, 3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl]--4K-1,2,4-triazol-3-thiol.
Beispiel 76
Ein Gemisch aus 17 Teilen (4-Hethoxyphenyl)-hydra2in-hydrochlorid, 14 Teilen 4,4-Dimethoxy-2-butanon, 14 Teilen Kaliumcarbonat und 240 Teilen Ethanol wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und kocht den Rückstand unter Rühren mit 200 Teilen lOprozentiger Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und neutrali-
1S siert den Rückstand mit Ammoniumhydroxid. Das Produkt wird dreimal mit 2,2'-0xybispropan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromaüographie an Silicagel mit Trichlormethan als Eluiermitfcel ^ereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluierraittel wird abgedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Hexan, Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält 2,4 Teile 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol.
25 Beispiel 77
Nach dem Verfahren von Beispiel 64 wird unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen cis-1-[Z-(2,4-Dichlorphenyl)-4-/4-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-phenoxymethyl/-1,3-dioxolan-2-ylmethylj--1 H-1,2,4-triazol,
-o
F. 148,6 C, hergestellt.
809831/0915

Claims (1)

  1. " Heterocyclische Derivate von 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazolen und -1H-1,2,4-triazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Fungi und Bakterien "
    Priorität: 31. Januar 1977, V.St.A., Nr. 764 265 21. November 1977, V.St.A., Nr. 853 726
    20 Patentansprüche
    Heterocyclische Derivate von 1-(1, 3-Dioxolan-2-ylmethyl)· 1H-imidazolen und -1H-1,2,4-triazolen der allgemeinen Formel I
    n N
    O (χ)
    in der Q CH oder N bedeutet, Ar eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Halogenatomen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxy-
    resten substituiert ist, und Y die folgende Bedeutung hat:
    809831/0915
    "2" 280387Q
    1 a) ein 1H-Pyrrol-1-ylrest der Formel
    -α
    b) ein 1H-Pyrazol-1-ylrest der Formel
    10 τ/
    in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiοrest bedeutet und R£ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt,
    c) einen 1H-Imidazol-1-ylrest der Formel
    -N
    R1
    in der fU ein V/asserstoffatom, eine Phenylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet, R^ ein Yfesserstoffatom, eine Phenylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist und Rc ein Wasserstoffatorn oder eine Phenylgruppe darstellt,
    d) ein 1H-1,2,4-Triazol-1-ylrest der Formel
    30 R,
    Jt °
    in der Rg ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkyl-
    L 809831/0915 _j
    thiorest bedeutet und Ry ein Wasserstoffatorn, eine Phenyl-
    gruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt,
    e) ein 4H-1,2,4-Triazol-4-ylrest der Formel
    5 R~
    -N
    in der RQ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-,
    niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet und Rg ein V/assers toff atom oder ein niederer Alkylrest ist, f) ein 2,3-Dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-ylrest der Formel
    15 R
    C. (f)
    -N I
    X U
    20
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R1Q und R^1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, mit der Maßgabe, daß falls X ein Schwefelatom ist, R11 ein Wasserstoffatorn bedeutet,
    g) ein 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-ylrest der Formel
    -N I
    h) ein 4,5-Dihydro-5-thioxo-1H-1,2,3,4-'fcetrazol~1-ylrest der
    Formel
    /N=N
    -ϊί I
    und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie stereochemisch isomere Formen.
    L· 80983 1/0915 _j
    Γ Π
    280387Q
    2. 1-^4- /^-U^-Dichlorphenyl^-OH-imidazol-i-ylmethyl)-1, 3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj'-1H-imidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie stereochemisch isomere Formen.
    1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenylj -1H-1,2,4-triazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie
    stereochemisch isomere Formen. 10
    4. 1 _ /4-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2- (IH-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyir-1H-pyrazol und dessen, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie stereochemisch isomere Formen.
    5. cis-1- /4-/2- (2,4-Dichlorphenyl)-2- (-IH-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-phenyl) -1H-imidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
    20 6. Verbindungen der allgemeinen Formel
    25 2—^ X
    -NK-Ii-NH-NH,
    in der Q CH oder N ist, Ar eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, die durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
    35 und deren stereochemisch isomere Formen.
    809831/0915
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    D-CH2-W (II)
    in der D den Rest
    bedeutet und W einen reaktiven Esterrest darstellt, z.B. ein Halogenatom oder eine Methylsulfonyloxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    HO^f -9-Y, (III)
    in der Y1 dieselbe Bedeutung wie Y hat, jedoch kein Rest der Formel (f) mit R11 = Wasserstoff und kein Rest der Formel (h) ist,
    in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, bei erhöhten Temperaturen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a
    (I-a)
    umsetzt, wobei das substituierte Phenol (III) vor dem Umsetzen mit der Verbindung (II) gegebenenfalls in ein Metallsalz überführt wird, oder
    809831/0915
    280387Q
    1 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    D-CTi -Q-y^f (IV)
    in der A eine Aminogruppe oder deren Derivat ist, in an sich bekannter Weise mit geeigneten Cyclisierungsmittein cyclisiert und gegebenenfalls in die erhaltenen heterocyclischen Verbindungen geeignete Substituenten einführt, so daß Verbindungen der allgemeinen Formel I-b entstehen,
    in der Y2 die Formel (c), wobei R^ und Rc die vorstehende Bedeutung haben und R-* ein Wasser stoff atom oder ein niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, oder die Formeln (e), (f), (g) oder (h) hat, wobei die Natur von A in der Verbindung (IV) und
    20 das Cyclisierungsmittel von der Bedeutung von Y-gev/ünschten Verbindung (I-b) abhängen, wobei man b, 1) Verbindungen der Formel I-b-1
    in der Ra und Rc die vorstehende Bedeutung haben und R,1 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV-a
    (IV-a)
    809831/09 1 S
    in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    (ν)
    K2N-CH-C-R5
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    HS
    ■*5
    und anschließendes, auf übliche Weise erfolgendes Einführen von R,1 herstellt, z.B. Verbindungen (I-b-1), in denen R,1 ein Wasserstoffatom ist, durch an sich bekannte Desulfurierung, Verbindungen (I-b-1), in denen R,1 ein niederer Alkylthiorest ist, durch übliche S-Alkylierung der Verbindung (VI) mit einem geeigneten reaktiven Ester der Formel (VII)
    (nieder-Alkyl)-W (VII)
    in der W die vorstehende Bedeutung hat, oder Verbindungen (I-b-1), in denen R-,1 ein niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, durch Oxidation von entsprechenden Verbindungen, in denen R-,1 ein niederer Alkylthiorest ist, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wobei der Oxidationsgrad durch das Verhältnis der Reaktanten bestimmt wird,
    b# 2) Verbindungen der allgemeinen Formel(l-b-2)
    (l-b-2) D-CH.-O^ -~—N 1
    ^ \ _ / \ XfLJ
    809831/0915
    durch an sich bekannte Cyclisierung einer Verbindung" der allgemeinen Formel IV-b
    Π (IV-b)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    NH
    Il (VIII)
    10 5I0-C1^
    oder deren Säureadditionssalz in einem inerten organischen Lösungsmittel herstellt,
    b. 3) Verbindungen der allgemeinen Formel I-b-4
    D-CH2-O
    (I-b-4)
    =/ V N- (nieder-alkyl)
    20 ö.
    durch an sich bekannte N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b-3
    NH
    mit einem geeigneten reaktiven Ester der Formel (VII) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base herstellt,
    bc 4) Verbindungen der allgemeinen Formel I-b-6
    35 /7~\
    D-CH2-O^ y-N
    809831/0915
    ~9~ 280387Q
    durch Einführen von RQ in eine Verbindung der allgemeinen Formel I-b-5 herstellt,
    D-CH.-C v ,
    ^=J V_ NH
    wobei Verbindungen (I-b-6), bei denen RQ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, auf ähnliche Weise wie die Verbindungen (I-b-1) aus den Verbindungen (VI) und Verbindungen (I-b-6), bei denen Rq ein niederer Alkoxyrest ist, aus den entsprechenden nieder-alkylsulfonyl-substituierten Verbindungen durch Umsetzen mit einem geeigneten niederen Alkanol unter Substitution des niederen Alkylsulfonylrestes durch einen niederen Alkoxyrest hergestellt werden, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei etwas erhöhten Temperaturen in einem geeigneten, relativ polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Metallbase durchführt,
    b- 5) Verbindungen der allgemeinen Formel I-b-7
    -CHOO-Cl
    durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV-c
    " " " (IV-C)
    mit einem Azid und einer Verbindung der allgemeinen
    Formel IX
    35
    CH/Ö- (nieder-alkyl )j' (IX)
    J 809831/0915
    280387Q
    1 in einem geeigneten sauren Medium herstellt, b» 6) Verbindungen der allgemeinen Formel I-b-8
    D-CH
    durch Cyclisierung einer Verbindung (IV-a) mit einem geeigneten Azid in einem geeigneten organischen Lö- -J0 sungsmittel in Gegenwart einer Alkalibase herstellt, und gegebenenfalls die in Basenform erhaltenen Verbindungen (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An-Spruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat mit 4-(1-H-Imidazol-1-yl)-phenol umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat mit 4-(1-H-1,2,4-Triazol-1-yl)-phenoi umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl- methansulfonat mit 4-(1H-Pyrazol-1-yl)-phenol umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man cis-2-(2,4-Di-
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    1 chlorphenyl)-2- (IH-imidazol-1 -ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat mit 4-(1-H-Imidazol-1-yl)-phenol umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
    6, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV-a
    m D-CH,-o/~"\-N=C=S
    10 · 2 \-J7 (IV-a)
    in der D den Rest:
    15 I
    20 bedeutet, mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV-b-1
    -O^" ^-NH-C-NH-NK^
    (IV-b-1) D-CH,- -
    umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII
    30 D-CH,-o/\nH-C-o/^> (XXXIII)
    mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV-b-2
    35 O
    D-CH -O-tLnK-C-NH-NK, (IV-b-2) \—/ z
    umsetzt.
    809831/0915
    - 12 - 280387Q
    1 13. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 bei der Bekämpfung von Fungi und Bakterien.
    809831 /0915
DE19782803870 1977-01-31 1978-01-30 Heterocyclische derivate von 1-(1,3- dioxolan-2-ylmethyl)-1h- imidazolen und -1h-1,2,4-triazolen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von fungi und bakterien Ceased DE2803870A1 (de)

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