SE439633B - Forfarande for framstellning av heterocykliska derivat av 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler - Google Patents

Forfarande for framstellning av heterocykliska derivat av 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler

Info

Publication number
SE439633B
SE439633B SE7801089A SE7801089A SE439633B SE 439633 B SE439633 B SE 439633B SE 7801089 A SE7801089 A SE 7801089A SE 7801089 A SE7801089 A SE 7801089A SE 439633 B SE439633 B SE 439633B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
parts
compound
phenyl
ylmethyl
Prior art date
Application number
SE7801089A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7801089L (sv
Inventor
J Heeres
L J J Backx
J H Mostmans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SE7801089L publication Critical patent/SE7801089L/sv
Publication of SE439633B publication Critical patent/SE439633B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

15 b 1H-1,a;4-uriazcl-1-y1 med r°rme1n vaco1o39-9 r 2. och .farmalceutiskt godtagbara syraadditionssalter och stereokemiskt l isomera former därav, vari: Q betecknar CH eller N; Ar betecknar fenyl eller substituerad fenyl, varvid substítuerad fenyl har från 1 till 2 substítuenter Som obereonde av vannflra utföres av halo, lågalkyl eller làgalkyloxi; och Y betecknar en grupp som UfGEO-res -avà lH-pyrrol-l-yl med, formeln: (fl): lH-pyrazol-l-yl med formeln e 2 r lvardera_betecknar väte, lågalkyl eller fenyl; e1H-ímídazol-1-yl med_formeln R1 och R2 3 _N>=~ >=' nu (0) vari 113 betecknar' välte, lågallzyl, fenyl, làgallwltio, lågalkyl- 'sculfinyl eller lågallqflsulfonyl, R¿l_ betecknar väte, làgallqfl eller fenyl; , “s _N;j H7 'ter-i 116 betecknarevate eller lågallqltio, och H7 betecknar väte, lågalkyl eller fenyl; lÅkH-l , 2, ll-triazol-lt-yl med eformeln b (d) 10 15 7801089-9 3 vari R8 betecknar väte, làgalkyl, làgalkyloxi, làgalkyltio, lågalkyl- sulfinyl eller làgalkylsulfonyl, och H9 betecknar väte eller låg- alkyl; 2, 3-diväte-4H-L2,ll-triazol-ll-yl med formeln R 10 )=N .N | 2*'N'R11 X vari X betecknar 0 eller S, och H10 och Rll var för sig oberoende av varandra utgöres av väte eller lågalkyl, varvid då X betecknar S, lll betecknar väte; (f) lH-l,2,3,4-tetrazol-1-yl med formeln /N=N- -N | (8): \::N eller Ä,5-diväte-5-tiooxo-lH-l,2,3,4-lH-1,2,3,4-tetrazol-l-yl med formeln (h)- -FT >T_NH S karakteriserat därav, att man a) bringar en förening med formeln -D-CH -W (II) Z vari D betecknar ri* den) - éflz>< År 0 o í___l_. och W betecknar en reaktív esteràterstod, såsom halo, metylsulfo- nyloxi eller 4-metylfenylsulfonyloxí, att reagera med en förening med formeln 10 15 i vao10s9+9 vari Yï är samma som Y men ej betecknar en_radíkal med formeln betecknar väte, och ej en radikal med formeln (h), (f), vari R11 för att framställa en förening med formeln _ _ / i Y n caz o<<;3>- 1 varvid reaktionen utföres i ett reaktionsinert organiskt lös- g(ï11) (I-a) rningsmedel lämpligen i närvaro av en lämplig bas och vid höjda temperaturer, och eventuellt omvandlar substituerad fenol III till ett_metallsalt därav, innan man bríngar densamma att rea- V gera med en förening II; eller b) framställer en förening med formeln I R “H (IM _* _ / D CHZ Oí__ vari R4 är definierad såsom tidigare och Rš betecknar lågalkyl- i sulfinyl eller lågalkylsulfonyl, genom att underkasta en mot- švarande förening med formeln S(låga1ky1) (I-b-9) -az D-cnz-o c ' 4 en oxidationsreaktion med ett lämpligt oxidationsmedel, lämpligen en bensenperoxosyra, såsom 3-klorobensenperoxosyra, varvid oxida- tíonsgraden bestämmes genom förhållandet av reaktanterna; eller c) framställer en förening med formeln A %1o D-cH -o- _ v I-b-2 zg g NH c u a genom att cyklisera med kända metoder en förening med formeln D-caz-o«<:}>-NH-É-NH-NH2 (iv-b) med en förening med formeln NH II R10-C-NHZ (VIII) 15 20 7801089-9 eller ett syraadditionssalt därav, i ett reaktionsinert orga- niskt lösningsmedel; eller d) framställer en förening med formeln R il» D 'CHZ _°'@'_}:1!I-(1àga1ky1) genom att N-alkylera på vanligt sätt en förening med formeln (I-b-4) R1o n-cnz-OG-Q-:Y (vb-s) 0 med en lämplig reaktiv ester med formeln (lågalkyl)-W (VII) vari W'är definierad såsom ovan, i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel i närvaro av en bas; eller e) framställer en förening med formeln RQ Daifwßgsšj genom att desulfurera på känt sätt en förening med formeln (I-b~10) R D-CHZ-0 "| (I-b-5) eller f) framställer en förening med formeln Ro D-cHZ-o-Q-fifi (I-b-H) I - (iågaikyi) genom att underkasta en motsvarande förening (I-b~5) en standard- -S-alkylering med en lämplig reaktiv ester med formeln VII, som är definierad såsom ovan; eller i i »78;Û1.08.9f9 g) framställer en förening med formeln .R n-cHZ-o@-NÉ_ I Så-(lågalkyl) RQ >:7§ -N (I-b"1Z) eller 1 D-CH2-O- (I~b-13) S02-flågalkyl) genom att underkasta en motsvarande förening med formeln (leb-11) en oxidationsreaktion med ett lämpligt oxídaticns- 5' medel; ellera h) framställer en förening med formeln _ _ / ä” en GHz O®W _| O-(lågalkyl) genom att bringa en motsvarande förening med formeln (I-b-13) (I-b-14] att reagera med en lämplig lågalkanol, varvid reaktionen lämp- ligen utföres vid svagt höjda temperaturer i ett lämpligt polärt 10 organiskt lösningsmedel i närvaro av en stark metallbas; eller i) framställer en förening med formeln Ner \:Jq (I-b-7) D-CH -O- 2 genom att upphetta en förening med formeln _ ___/ _ D cnz o Q-NHZ (Iv c) med en azíd och en förening med formeln cH[o- (lågalkynjs (IX) o i ett lämpligt surt medium; eller g 15 j) framställer en förening med formeln _ àN n-cHz-o- *lim (I-b-s) i s genom att cyklisera en förening med formeln n-cH2-o-®+N=c=s (lv-a) . med en lämplig azid i ett lämpligt organiskt lösningsmedel i 10 15 20 25 78Ü1Û89~9 närvaro av alkali; och om så önskas, framställer terapeutiskt användbara syraadditionssalter av föregående föreningar med for- meln I, som erhållits i basform.
Det skall märkas att grupper med formeln (f) vari Rll beteck- nar väte, liksom grupper med formeln (h) också kan föreligga i tautomer enol- respektive tienolform. Sådana enol- och tienolformer omfattas naturligtvis av formeln (I) även om de ej eflpliclt anges i ovanstående strukturer. - Med uttrycket "lågalkyl" avses här raka och grenade kolväte- rester med från l till 6 kolatomer, såsom metyl, etyl, l-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl och liknande; och med uttrycket "halo" avses halogener med en atomvikt mindre än 127, dvs. fluor, klor, brom och jod.
Föredragna föreningar med formeln (I) är sådana vari Q beteck- nar CH och vari substituenten Y är belägen i den ställning 1 bensen- kärnan som är para till dioxolanylmetoxigruppen. Speciellt före- dragna är de föreningar variAr betecknar en halofenyl- eller di- halofenylgrupp, företrädesvis 2,4-diklorofenyl.
För att förenkla den strukturella beteckningen av föreningar (I) och vissa utgàngsmaterial och mellanprodukter som användes för framställning därav kommer gruppen 2-Ar-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl eller lH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl, vari Ar har ovan angiven betydelse, att betecknas med symbolen D: Fi “i Ar “2 >< vari Q betecknar CH eller N. _ De föreningar med formeln (I) vari Y har ovan angiven be- tydelse men ej betecknar en grupp med formeln (f) vari B11 be- tecknar väte och ej en grupp med formeln (h), vilket Y betecknas med Yl och föreningarna med formeln (I-a), kan framställas genom reaktion mellan en lämplig reaktiv ester med formeln (II) och en lämpligt substituerad fenol med formeln (III). 10 15 _20 25 e7a01os9-9 de gn-caz-gw. + I Ho /_-\- I _________> (II) i (m) n-c1-I2-o-(/_ vi (Lä) Ilformeln (II) betecknar W en reaktiv esterrest, såsom halo, metyl- sulfonyloxi, Ä-metylfenylsulfonyloxi och liknande. (Reaktionen mellan (II) och (III) utföres under mom temnken kända betingelser för O-alkylering med reaktiva estrar. Reaktionen utföres i allmänhet Ii I _ ett lämpligt, vid reaktionen inert organiskt lösningsmedel såsom NJI-dimetylformaxnid, jlLN-dimetylacetamid, hexametylfosfortriamid, dimetylsulfoxid, Ä-metyl-Z-pentanon och liknande, eventuellt i blandning med andra vid .reaktionen inerta. lösningsmedel såsom aroma- tiska. kolväten, t.ex. .bensen, metylbensen, dimetylbensen och lik- nande. "Det vidare fördelaktigt att till reaktionsblaxidningen sätta en lämplig bas såsom en alkalimetallhydrid eller -karbonat,a för att öka.*reaktionshastighetem Armars kan det vara iördelaktigt att först-överföra. den substituerade fenolen (III) till ett metall- salt därav, lämpligen natriumsaltet, på. vanligt sätt, t.ex. genom.
I reaktionmellan (III) och metallbaser såsom natriumhydrid, natrium- hydroxid och liknande, och att därefter använda detta metallsalt vid reaktionenomed (III). En något höjd temperatur lämplig för att öka reaktionshastigheten och reaktionen utföres företrädesvis» vid från 'cirka 8o°c till c1r1 Föreningar med formeln (I) vari Y har formeln (c) vari H4 har' ovan angiven betydelse och IR3 betecknar väte, lågalkyl- tio, làgalkylslzllfiinyl eller lågalkylsulfonyl, eller formeln (e), (f), (g) eller (h), vilket Y betecknas med Y2 och föreningarna. med formeln (I-b), kan också :framställas genom cyklisering av en lämplig mellanprodukt (IV) vari A betecknar en aminogrupp eller 'ett .derivat därav, :med ett lämpligt cykliseringsmedel, och, om så. önskas, tmföring av lämpliga substituenter i de så erhållna. hetero- cykliska föreningarna. I 78010899 9 A Ya D_CH2_0 Cykliâering D_CH2_O införing av '_ substituenter (IV) (I-b) Betydelsen a.v A i formeln (IV) liksom typen a.v cyklisermgs- medel som användes vid cykliseringssteget beror på betydelsen a.v Ya i de önskade föreningarna. (I-b) såsom visas i det följande.
Föreningar med formeln (I-b) vari Ye har formeln (c) vari 114 5 har ovan angiven betydelse och H3 betecknar väte, lågalkyltio, lágalkylsulfinyl eller lågalkylsulfonyl, vilket H3 betecknas med H3' och föreningarna. med (I-b-l), kan härledas från ett lämpligt isotiocyanat med formeln (IV-a.) genom cyklisermg av det sistnämda. 10 med en lämplig aminoetanon eller aminoacetaldehyd med formeln (V) och efterföljande införing av lämpliga substituenter i den så erhållna. lH-imidazol-Q-tiolen med formeln (VI) enligt inom tekniken kända förfaranden _ RÅ. o D-CHZ -OQ/m-“Cä + HZN-ÉIÉI-Icl-R __ s ---e- (IV e) (v) Hs >=N D-cH2-o@N:_| mföring av -R3' \ "' 7 4 (VI) (I-b-l) in 15 20 25 30 35 A därtill omfattar väteperoxid, eventuellt 10 IIvso1os9-9 Reaktionen mellan (IV-a) och (V) för framställning av (VI) utföres lämpligen genom omröring, läxnpligen under upphettning, av reaktionskomponentema tillsammans i ett läxnpligt organiskt lös- ningsmedel, såsom en làgalkanol, t.ex. 2-propanol, i närvaro a.v en lämplig bas, såsom ett alkali- eller Jordalkalimetallkarbonat eller fvätekarbonat. Införingen av önskade substituenter H3' i (VI) kan åstadkommas genom allmänt kända förfaranden såsom följande.
Da 113' betecmar väte erhålles föreningarna (I-b-i) latt genom avsvavling av (VI) på. vanligt sätt, t.ex. genom att den sist- nämnda föreningen behandlas med Raney-nickel eller med utspädd salpetersyra, Då. H3' betecknar lågalkyltio kan föreningarna. (I-b-l) erhållas genom att (VI) S-alkyleras på vanligt sätt med en lämplig i reaktiv -ester med formeln (VII) (lâgalkyl ) -W (VII) vari W har ovan angiven betydelse, eller med ett di(lågalkyl)sulfa.t.
Då. H3' betecknar làgalkylsulfinyl eller lågalkylsulfonyl erhålles I föreningarna (I-b-l) genom att motsvarande föreningar vari R3' betecknar lágalkyltio utsättas för en oxidationsreaktion med ett lämpligt oxidationsmedel. Lämpliga oxidationsmedel som kan användas substituerade bensenperoxo- t..ex. S-klorobensenperoxosyra, och permanganatsalter såsom till sulfoxid- eller syror, kaliumpermanganat. Graden a.v oxidation, dvs. slulfonnivån, bestämmes av förhållandet mellan reaktionskomponenterna..
Då. sulfoxider skall framställas skall cirka 2 ekvivalenter av oxi- dationsmedlet användas per mol sulfid under det att minst 4 ekvi- va.lenter är nödvändigt för framställning av sulfoner. Oxidation med väteperoxid och permanganatsalter utföres lämpligen i surt vattenhaltigt medium under det att oxidation med bensenperoxosyror lämpligen utföres i ett lämpligt, vid reaktionen inert organiskt lösningsmedel, t.ex. ett halogenerat kolväte såsom diklorometan.
Föreningar med formeln (I-b) vari Ya har formeln (f) vari Ru betecknar väte, (I-fb-2), härledes bäst från en lämplig mellanpro- duktgmed formeln (IV-b) vari X har ovan angiven betydelse, under användning av en lämplig alkanimidamid med formeln (VIII) vari B10 har ovan angiven betydelse, eller ett syraadditionssalt därav som cykliserande medel. _.._..__..:...ï._.___., _. 11 7801089-9 Ü ä* D-cnz-o-GNH-c-NH-NHZ + Rm-c-NHZ (IV-b) (vm) B10 -N D-cI-z2_o.®-N | à-NH x (I-b-z) Cykliseringsreaktionen kan utföras enligt inom tekniken kända. metoder, t.ex. genom sammanblandning och smältning av reaktions- komponenterna, om så önskas inärvaro av en lämplig, vid reaktionen inert organisk vätska med relativt hög kokpunkt, såsom Llïoxybis- 5 (Z-metoxietan) .
Föreningar med formeln (I-b) vari Ya har formeln (f) vari X betecknar 0 och B11 betecknar làgalkyl, (I-b-IL), kan framställas genom N-alkylering av en förening med formeln (I-b-2) vari X be- tecknar 0, (I-b-3), med en lämplig reaktiv ester med formeln (VII).
B10 _- N D-CHZ -O I?_ I + (v11) à-NH kr O (I-b-s) RIO - *N-(làgalkyl). o (I-b-é) 10.
V15 20 7801089-9 Denna N-alkylering kan utföras pá vanligt sätt, t.ex. genom omröring av reaktionskomponenterna tillsammans, lämpligen vid något höjd temperatur i ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom di- metvlsulfoxid, i närvaro a.v en lämplig bas, såsom en .alkalimetall- hydrid eller -karbonat.
'Föreningar med formeln (I-b) vari Yé har formeln (e), (I-b-6), kan framställas genom införing av R8 i en lämplig förening (I-b-2), vari X betecknar S och Rlo har betydelsen av R9 som definierats ovan, vilka utgàngsföreningar betecknas med formeln (I-b-5).
R D .”'CH2_O u2= I :Lnföriflg- 3.3! \ / %NH _. R _ , 5 8 (I-b-s) .p i R 9 >=N D-cH -OQ-N i] 2 :___ “ß (I-b-ó) .Föreningar med formeln (I-b-6) vari H8 betecknar väte, låg- alkyltio, lågalkylsulfinyl 'eller .lågalkylsulfonyl härledes från (I-b-5) enligt .liknande förfaranden som beskrivits ovan för fram- ställning .av föreningar (I-b-l) från (VI). Sådana föreningar med formeln (1-10-6) vem Rs betecknar iagalkyiexi kan härledas från motsvarande lågalkylsulfonylsubstituerade föreningar genom att de sistnämndabrirzgas att reagera med en lämplig lågalkanol så. att làgalkylsulfonylgruppen ersättes med en làgalkyloxigrupp. Heaktionen utföres lämpligen vid en något höjd temperatur :lett lämpligt rela- tivt polärt, organiskt lösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid, i när- varo 'av en stark metallbas såsom en alkali- eller jordalkalimetall- hydrid. g Föreningar med formeln (I-b) vari Ya betecknar en grupp med formeln (g), (I-b-T), kan framställas genom reaktion mellan en 7801089-9 mellanprodukt med formeln (IV) vari A betecknar en aminogrupp, (IV-e), och en azid, lämpligen en alkalimetallazid, t.ex. natríum- azla, och en lämplig 1,1',1"-mety11dyntr1s(0xi)flr1S(låsalkan) med formeln (IX) i ett lämpligt surt medium, t.ex. ättiksyra, lämpligen 5 under upphettning.
.D-CHZ-OGNHZ + N3' +CH[Ö-(1¿ga1ky1)]3 E (IV-c) _ \r==ar Ia-czæz-c><š::šš>-af I e _- \=N (I-b-1) Föreningar med formeln (I-b) vari Y2 har formeln (h), (I-b-8), kan erhållas genom reaktion mellan ett isotiocyanat med formeln (IV-a) och en lämplig azid, lämpligen natriumazid, i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t.ex. en làgalkanol såsom metanol, etanol, 10 2-propanol och liknande i närvaro av alkali.
:N I T _ *J (rv-a) + N3 D-c 'ZQGß/ i š7._.NI-z _(I-b-s) Denna cykliseringsreaktion kan också utföras genom omröring av (IV-a) med aziden i närvaro av ett lämpligt kvaternärt ammoniumsalt, företrädesvis N,N,N-trietylbensenmetanaminiumklorid, i ett lämpligt b~ 10 15 20 25 330 i i vsoiflss-9 1U .lösningsmedelssystem såsom vatten, lämpligen i blandning med ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom 1,4-dioxan, så att reaktions-\ komponenterna löses bättre. ' i " De imidazolderivat med formeln (I), som erhållits i basform vid ovanstående framställningar, kan överföras till motsvarande terapeutiskt användbara syraadditionssalter genom reaktion med en lämplig syra, såsom en oorganisk syra såsom halogenvätesyra, dvs. klorvätesyra, bromvätesyra eller Jodvätesyra; svavelsyra, salpeter- syra eller tiocyansyra; en fosforsyra¿ en organisk syra såsom ättik- _syra, propansyra, hydroxiättiksyra, 2-hydroxipropansyra, 2-oxo-c propan-syra., etandisyra, propandisyra, lJL-butandisyra., (Z)-2-buten- disyra, (E)-2-butendisyra, 2-hydroxi-1,4-butandisyra, 2,3-dihydroxi- 1,4-butandisyra, 2-hydroxi-1,2,3-propantrikarboxylsyra, bensoesyra, 3-fenyl-2-propensyra, a-hydroxibensenättiksyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, 2-hydroxietansulfonsyra, 4-metylbensensulfonsyra, 2-hydroxibensoesyra, 4-amino-2-hydroxibensoesyra, 2-fenoxibensoe- syra eller 2-acetyloxibensoesyra. Salterna kan i sin tur överföras till motsvarande fria baser på vanligt sätt, t.ex. genom reaktion med alkali såsom natrium- eller kaliumhydroxid.
" Ett antal av de mellanprodukter och utgångsmaterial som an- vändes vid ovanstàende framställningar är kända föreningar, andra kan framställas enligt inom tekniken kända metoder för framställ- .ning av liknande föreningar och vissa därav är nya och framställ- ningen därav kommer följaktligen att beskrivas 1 det följande. i Utgångsmaterial med formeln (III) kan i allmänhet härledas från motsvarande metoxisubstituerade föreningar med formeln (X) genom att metoxigruppen i de sistnämnda överföras till en hydroxi- grupp genom sur hydrolys med hjälp av en stark, icke oxiderande mineralsyra, såsom bromvätesyra 1 ättiksyra.
+ CH3-o_<::É>~ Yi I ¿_l__íí____;> i (x) Mellanprodukter med formeln (X), som användes som utgångs- material kan erhållas enligt många olika metoder, beroende pà be- tydelsen av Ylii formeln (X). gi e = Mellanprodukter med formeln (X) vari Yl har formeln (a); (b), (c) eller (d); vilket Yl betecknas med Yl'7 och mellanprodukterna (III) 7801089-9 lb _med (X-a), kan lätt framställas genom reaktion mellan en lämplig halometoxibensen med formeln (XI) och en lämplig azol med formeln (XII).
Y l Caro / halo + Yin-I š Crg-OQ* 1 (X1) (XII) (X-a) Reaktionen mellan (XI) och (XII) utföres enligt inom tekniken 5) kända förfaranden, t.ex. genom omröring av reaktionskomponenterna tillsammans under från flera timmar till flera dagar i ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid, hexametylfosfortriamid, dimetylsulfoxid och liknande, före- trädesvis i närvaro av ett lämpligt koppar(I)salt, t.ex. kloriden 10 eller bromiden, för att öka reaktionshastigheten.
De mellanprodukter med formeln (X) vari Yl har formeln (a) liksom motsvarande fenoler med formeln (III) kan också framställas enligt den metod som beskrivas i Ber. 95, 2270 (1962).
Mellanprodukter med formeln (X) vari Yl har formeln (b), 15 (X-b), kan också framställas genom reaktion mellan en lämplig '(metoxifenyl)hydrazin med formeln (XIII), som vanligen användes i form av ett syraadditionssalt, och en lämplig dion med formeln (XIV) vari R och R2 har ovan angiven betydelse. l .L _) / vn vn Icl) i f) CHIOQ 2 + Rl-c-CHZ-c-RZ' - ~¶> CH3-O4<:É%yqÉï;: R 2 (X-b) (Lp 10 _ genom cykli vso1os9-9 16 Reaktionen mellan (XIII) (och (XIV) utföres lämpligen genom omrörning och återloppskolming av reaktionskomponentema. tillsammans i i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t.ex. en lågalkanol såsom etanol, lämpligen- men ej nödvändigtvis i närvaro av en lämplig bas såsom ett .a.lka.li.rnetallkarbonat, t.ex. kaliumkarbonat. Då. Bl beteck- nar väte .ketaliseras lämpligen angränsande karbonylgrupp i (XIV) innan (XIV) bringas att reagera med (XIII) för framställning av säkert är belägen i 'j-ställning. Bland- ett pyrazolderivat vari Ra las vid använd- ningar av ställningsisomerer som annars kan erhål ning :a.v icke ketaliserade aldehyder eller ketoner med formeln reningsförfaranden a.v (XIV) kan utsättas för isolerings- och randra. ardtyp för separering a.v de rena. beståndsdelarna. från va Mellanprodükter med formeln (X) vari Yl betecknar en grupp med formeln (c) vari H3dbetecknar R3' enligt ovan, (X-c), kan också. härledas från ett lämpligt isotiocyanat med formeln (XV) sering av det sistnämda med en lämplig aminoetanon med formeln (V) och efterföljande införing av önskade R3'-sub- stituenter i så erhàllen (XVI) enligt lilmande förfaranden som beskrivits ovan för framställning av föreningar (I-b-l) från (IV-a). stand 1./ 7801Û89~9 inför-ing a.v H3* R4 cH3-o / t-ï-Lväzk _... >=N R3' (X-C) Mellanprodukter med formeln (X) vari Yl betecknar en grupp med fbrmeln (d), (X-d), kan också framställas av en lämplig 1- (metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-tiol med formeln (XVII) genom avsvavling eller S-alkylering av den sistnämnda. på vanligt sätt 5 för framställning a.v (X-d) vari H6 betecknar väte eller lågalkyltio.
SH R N- 6 Nï CI-ïïo / avsvavling; E ç;_;3-Q..1\( ! '_ “N eller S-al _ \:=-.\ï R7>"' kylering RK I (Xvn) (ma) slvso1os9-9 10 1:5 lH-l,2,4-tria2ol-3-tioler med formeln (XVII) som användes som utgångsmaterial kan härledas från en lämplig 2-(metoxifenyl)hydrazin- karbotioamid med formeln (XVIII) genom oyklisering a.v den sistnämda. med en lämplig karboxylsyra med formeln e íï RT-c-on (XIX) i eller ett funktionellt derivat därav, såsom en acylhalid, en ester eller lämpligen en imidamidned formeln H l H7-C-NH2 (XIX-a) Reaktionen utföres lämpligen genom omröring och upphettning av reak- tionskomponenterna tillsammans i ett lämpligt organiskt lösnings- medel, t.ex. en lâgalkanol såsom 2-propanol, butanol och liknande.
I Alternativtlan samma föreningar (XVII) erhållas genom att (XVIII) först acyleras med en lämplig anhydrid (XX) eller acylhalid (XIX-b) härledd från en syra med formeln (XIX), för framställning ar en mellanprodukt med formeln (XXI), och efterföljande cyklisering ax den sistnämnda genom omröring och upphettning av (XXI) i alko- holisk alkali. Oyanstående reaktion kan schematiskt visas enligt följande: r ä CH3-OGNH-NH-C-NHZ i z+ (xxx-a) (Xvn) (xvm) i 4 - elle; i RY-co-nalo NaoH/cz-:son - (RT-ccnzo (xxx-b) e (XX) 19 7801089-9 Ytterligare en annan metod för framställning av föreningar med formeln (XVII) består 1 att en hydrazinväteklorid med formeln (XIII-a) bringas att reagera med ett acylisotiocyanat med formeln (XXII) i N,N-dietyletanamin, reaktionsblandningen tvättas med vatten, 5 lösningsmedlet avdunstas och återstoden därefter omröres och upphet- tas i en blandning av diklorometan och etanol i närvaro av alkali. o i H CH3-GG-NH-NHZ . Hcl + s=c=N-c-R7 (xm-a) (xxn) N.N-fdietyletanaminfl-\ NaOH I (XvII) diklorometan ~ 91112139?- Mellanprodukter med formeln (X) vari Yl betecknar en grupp med formeln (e) eller (f) kan lätt härledas från en N-(metoxifenyl)- hydrazinkarboxamid eller karbotioamid med formeln _ \_ i- _ cn3o@ NH NHNHQ (xxIII) genom användning av liknande förfaranden som beskrivits ovan för framställning av föreningar (I-b-2), (I-b-4) och (I-b-6) från (IV-b).
Mellanprodukter med formeln (X) vari Yl betecknar en grupp med formeln (g) kan härledas från en metoxibensenamin med formeln 10 NH CH3-O 2 (xxïv) enligt förfaranden som beskrivits ovan för framställning av för- eningar (I-b-7) från (IV>c).
Utgángsmaterialen med formlerna.(XIII), (XV) och (XXIV) är allmänt kända och kan framställas enligt metoder som finns beskriv- na 1 litteraturen. 7801089-'9 BU Utgångsmaterial med formeln (XVIlI) framställes lätt genom reaktion mellan motsvarande hydrazinväteklorid och kaliumisotio- cyanat, enligt det förfarande som beskrivits i C.A. âg, 8651 b (1963) vari den 4-substituerade analogen finns speciellt beskriven.
= Utgângsmaterial med formeln (XXIII) vari X betecknar S, (XXIII~a), finns beskrivna i C.A., l§, 378 (l924); C.A., EI, 33421 (1953); c.vA., 6, P 3681a. (1962); c.A., _5_1_,12o16n (1957); och JÅ Am. Chem. Soc., IQ, 3439 (l9Ä8).
Utgångsmaterial med formeln (XXIII) vari X betecknar O, in (XXIII-b), erhålles lätt genom reaktion mellan ett fenyl(metoxi- -fenyl)karbamat (XXV) och hydrazinhydrat i o v Il v ~ cH3-o-NH-c-o H2N'NEz'hzO I (XXV) o / H __ _ css-o . NH-c-ms-Nea (xxm-b) Karbamaten med formeln (XXV) framställes lätt genom reaktion mellan en bensamin med formeln (XXIV) och fenylkarbonokloridat.
Föreningen med formeln (XXIII-b) vari metoxigruppen är belägen i 1; pafa-ställning finns beskriven i 0.11.. 31, 3891 (1937), Utgångsmaterial med formeln (II) vari Q betecknar CH och för- farandeniför framställning därav beskrivas i BE ps 837 831. I ali- imänhet kan reaktiva estrar med formeln (II) framställas enligt följande reaktionsföljd. 7 30 I En lämplig l-Ar-2-bromoetanon med formeln (XXVI) utsättes för en ketaliseringsreaktion med l,2,3-propantriol enligt metoder lsom är analoga med de som beskrivits i Synthesis, lgïfi (1), 23.
Vid ett föredraget sätt att utföra reaktionen àterloppskokas Ibàda.reaktionskomponenterna tillsammans i flera timmar under azeo- 7 gg tropt avlägsnande av vatten i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, 10 15 20 25 7801089-9 21 lämpligen i närvaro av en enkel alkohol, såsom etanol, propanol, butanol, pentanol och liknande, och i närvaro av en lämplig stark syra såsom 4-metylbensensulfonsyra. Lämpliga organiska lösnings- medel är t.ex. aromatiska kolväten, såsom bensen, metylbensen, di- metylbensen och liknande och mättade kolväten, såsom oyklohexan.
Den så erhallna.dioxolanen (XXVII) bringas därefter att rea» gera med bensoylklorid för framställning av ett bensoat med formeln (XXVIII) och den sistnämda bringas därefter att reagera med lH- imidazol eller lH-l,2,4-triazol. Denna reaktion utföres lämpligen genom omröring och upphettning av reaktionskomponenterna tillsam- mans i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t.ex. N,N-dimety1- formamid,i närvaro av en lämplig stark metallbas, t.ex. natrium- metanolat för framställning av en mellanprodukt med formeln (XXIX). önskade reaktiva estrar med formeln (II) framställes sedan lätt genom att först (XXIX) hydrolyseras i alkaliskt medium och hydroxi- gruppen i så erhàllen (XXX) därefter överföres till en reaktiv ester därav enligt metoder som är allmänt kända inom tekniken.
Exempelvis framställes metansulfonat och 4-metylbensensulfonat lätt genom reaktion mellan alkoholen och metansulfonylklorid eller 4- metylbensensulfonylklorid och halider kan framställas genom reaktion mellan alkoholen och lämpligt halogeneringsmedel såsom sulfuryl- klorid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforylklorid och liknande. Då den reaktiva estern är en Jodid framställes denna lämpligen av motsvarande klorid eller bromid genom att halogenen ersättas med jod.
Ovanstående reaktioner kan àskàdliggöras enligt följande: *%í7ao1os9-9 22 d.
H ' l BL--caz-c-Ar + Hocnz-cßon-cz-zzon 9 (xxvl) 1 fBr-CH f Ar 7 ll Br-CI-I v r l_ ¶ 2 §< c6H5coc1 ZX l Q' l Lien oH å* -o-c-c H. 2 - 2 6 a (xxvn) (XXVIII) . N l - . U 1H-1m1dazo1.e11er lH-l.2.4-tr1az°l~' GW l NaocHß / Dm* _ f CHW A1- - í 2 - n ß LícHZ-o-c-cæï- : D D (xxïx) N “l1 os' Qw l ------> l . lcHz > lo Lícnzon (xxx) i reaktiv esterbildning (II) Mellanprodukter med formeln (IV) kan erhållas enligt följande l reaktionsföljd. lO 15 7801089-9 25 En lämplig reaktiv ester med formeln (II) bringas pá vanligt sätt a.tt reagera. med en N-(hydroxifenyDacetamid, (XXXI), för fram- ställning av en mellanprodukt med formeln (XXXII), vars amidgrupp utsattes för alkalisk hydrolys, t.ex. med alkanolisk alkali, för framställning a.v motsvarande amin (IV-c).
Mellanprodukter med formeln (IV) vari A betecknar isotiocya.- na.to, (IV-a), härledes lätt ërav genom användning a.v kända metoder för framställning a.v isotiocyanat från aminer, t.ex. genom reaktion mellan (IV-c) och koldisulfid och N,N'-metantetraylbis(cyklohexan- amin) i pyridin.
Mellanprodukter (IV) vari A betecknar en hydrazinkarbotíoamid- grupp (IV-b-l), kan härledas från (IV-a) genom reaktion därav med hydraz inhydrat .
Mellanprodukter (IV) vari A betecknar en hydrazinkarboxamid- grupp, (IV-b-Q), kan framställas genom att (IV-c) först omvandlas till ett fenylkarbamat (XXXIII) genom reaktion mellan den förra. och fenylkarbonokloridat och efterföljande reaktion mellan (XXXIII) och hydrazinhydrat.
Ovanstående reaktioner àskàdliggöres sohematiskt nedan. o l / \ || (n) + Ho®NH-c-~:H3 ED-CHTQÜNH-c-cz-IB (XXXI) (Xxxu) 7801089-9 21% pyrídšn' 'O / \ 4 F lygfifggwe-Cá n-cHZ-o NH-c-OQ ' 1 m4) f . (xxxm) 1 HzN-NHZ. H20 i HZN-NHZ. H20 i i l l D -caz-o NH-'d-NH-NH D-cHfo//fi-Åavr-z-c-NH-Naz ._ 2 (lv-bn) (IV-b-Z) Mellanprodukter med formlerna. (IV-b-l) och (IV-b-2) och stereo- kemiskt isomera. former därav bedömas vara. nya. och utgör som använd- bazamellanprodukter ytterligare en del av uppfinningen. Mellanpro- dukter med formlerna (IV-a), (XXXII), (IV-c) och (XXXIII) bedömes 5d också vara. nyagoch har, bortsett från att de kan användas som mellan- produkter, själva antifimgala och antibalcteriella. egenskaper. e Av formeln (I) framgår att föreningarna. enligt uppfinningen fhariminst två. asymnetriska kolatomer i strukturerna., nämligen de som är placerade i 2- och Ä-ställning i dioxolankärnan, och de kan följ- 10 aktligen föreligga i olika. stereokemiskt isomera- former. De stereo- kemiskt isomera. formerna av (I) och de farrnaceutiskt godtagbara. syraadditionssalterna. därav omfattas av uppfinningen. i .De diastereomera. racematen a.v (I), betecknade som cis- respek- . tive transformerna kan, enligt de regler som finns beskrivna. i 15 om., 16, Index Guide, sektion Iv, eid 85 (1972), erhållas separat 10 15 20 25 30 35 40 7801089-'9 25 enligt konventionella metoder. Lämpliga metoder som med fördel kan användas omfattar t.ex. selektiv kristallisering och kromatografisk separering, t.ex. kolonnkromatografi.
Eftersom den stereokemiska konfigurationen redan är fastställd i mellanprodukterna (II) och (IV) är det också möjligt att separera cis- och transformer vid detta eller till och med ett tidigare steg, varefter motsvarande former av (I) kan härledas därav på ovan angivet sätt. Separeringen av cis- och transformer av sådana mellanprodukter kan utföras enligt konventionella.metoder som be- skrivits ovan för separering av cis- och transformer av föreningarna (I)- Det är klart att cis- och transformer av diastereomera racemat vidare kan upplöses i de optiska isomererna cis(+), cis(-), trans(+) och trans(-) genom användning av metoder kända inom tekniken.
Föreningarna med formeln (I) och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav utgör användbara medel för bekämpning av svamp och bakterier. Exempelvis har dessa föreningar och syraaddi- tionssalter visat sig vara höggradigt aktiva mot en stor mängd svampar såsom Miorosporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii och Saprolegnia species, och mot bakterier såsom Erysipelotrix insidiosa, Staphylococci såsom Staphylococous hemolyticus och Streptococci såsom Streptoooccus pyogenes. På grund av deras kraftiga, lokala, liksom systemiska, antimikrobiella aktivitet utgör föreningarna.en1igt uppfinningen användbara medel för förstöring eller förhindrande av växt av svamp och bakterier och speciellt kan de effektivt användas för behandling av föremål som drabbats av sådana.mikroorganismer.
Den kraftiga antimikrobiella aktiviteten hos föreningarna (I) framgår klart av de värden som erhållits vid följande försök; dessa- värden anges dock endast för att åskådliggöra de användbara.anti- mikrobiella egenskaperna hos samtliga föreningar (I) och ej för att begränsa.uppfinningen vare sig med avseende på omfattningen av känsliga mikroorganismer eller med avseende på omfattningen av formeh1(I).
Försök A: Aktivitet av föreningar (I) mot vaginal candidos hos råttor. ' Honråttor av Wistar-stammen med en kroppsvikt av É 100 g an- vändes. De ovariektomiserades och hysterektomiserades och efter tre 10 15 aop 25 30 35 vso1os9-9 ' behandlade -kontroller . 26 veckors .återhämtning administrerades _10O pg östradiolundeoylat i sesamolja. subkutant en gång i veckan under tre på varandra följande veckor. Härigenom inducerad pseudoöstrus kontrollerades genom mikro- skopisk undersölaiirxg av vaginalsekret. Foder-och vatten fanns till- gängligt ad libitum. .
Råttorna. infekterades intravaginalt med 8.105 celler Candide. albicans, odlade på. Sabouraud-buljong i 48 timmar vid 3700 och spädda. med salin. Infektionsdatum varierade från dag +25 dag +32 I efter det .kirurgiska ingreppet beroende på förekomsten a.v tecken på. induc.era.d pseudo-östrus.
.De läkemedel som skulle undersökas administrerades oralt en gång per dag under två. dagarimed utgångspunkt från infektionsdagen.
För varje försök fanns placebobehandlade kontroller. Resultaten värdera.des genom att vaginalsekret uppsamlades' med sterila. prov- stickor under flera dagar efter infekteringen. Provstickorna. place- rades .i Sabouraud-buljong i petriskålar och inkuberades i 48 timmar ' vid .37°C. Om någon växt av. Candide. a.lbicans ej uppträdde, dvs. om djuren var negativa. vid försökets slut kunde detta. hänföras till administrationen a.v läkemedel då det aldrig inträffade med placebo- I tabellerna I och II nedan anges den lägsta orala. dosen av det läkemedel som skall undersökas som visade sig vara. aktiv på den 14:e dagen efter infektionen.
Försök B: Aktivitet a.v föreningar (I) mot candidos i p krävan hos kalkoner. 14 dagar gamla. kalkoner infekterades i krävan med ll- . 10 Candide. albicans celler, odlade på Sabouraud-buljong i 48 timmar vid 37°C och utspädda. med salin. Ympvolymen var l ml. Det läkemedel som skulle undersökas förblandades i 500 mg lakton och iblandades därefter lOOO g foder utan några. tillsatser. Koncentrationen av det läkemedel som undersöktes i fodret uttrycktes i mg/kg.
Djuren erhöll det Iäkemedelstillsatta. fodret under 13 på 6 p varandra. följande dagar med början från :ínfektionsdagem Vid slutet a.v försöket dödades samtliga djur. Vid autopsi avlägsnades krävan, tömdes och maldes i en ultra-turraxblandare i 15 ml steril sa.lin.
Kolonirälmingutfördes på Sabourand agar och de resultat som anges i tabellerna. I och II anger ED o, dvs. den dos av läkemedlet vid vilken krävan hos 50% av djuren var fullständigt negativ med av- seende på Candida albícans. 27 _7801G89~9 mv mwfl mv mm., mmwf man .än mmn .man .umnøou >@ wx\ms H. omnm wx\ma I, fl wow w>H@x@«@w n»wwm&. "n@øoxH«u.wwn1w«>m»x H wpufiøamo ümoppmn mos wo@«wn«@.H@cfiwfl> pfiww u@HHm.w@m > >|A1ív|o|~=o|fl:||4 o mflu du mzw z Au É\ = ||:||||f| H qqmm«s '28 7ao1os9-9 .. oPv .m2 za.. z: , I. .. @__o..~^@__ov|___lf O-.V man _! zIIK 1 :z ß _ Ev m3 _ | z|| m? mm, z I . msn IN Zulu m... z lí m3 oF . .man z..
, .HÜ .. . .. :Om w&\wE aum oußfd.. E H n Ä .wow då.. . ma , måw m . »xfläw .man .h »då nå? wøm »_ uhmfioxfidå. mofl .Gdïmfi .n mbwfluddo . mnopvmw må moßuâu Éâwa, 7801089-9 29 .uwhwo.w. >d än. fl. ... omm-m "nwfioxfidx mos Eïmš fl woufiuâo u nom .mšflßxæwmm anamma "annah .. uofi .maufiudmo .flmøflwdb »då 35» mun u : .I/z ~ åns n - N m m:o-~:o-z|./\V . .man Z| Jèun' ä m n:o-~:o-z% O om: - m .S5 z- zílll nmošßïzlø nzo O om: n 7__l . . oz: z- - E... 9.0-2 / O än. > ficpvwmvnom .øHf fimmš. 50 å m mO2:~ 7 Z- 7 _ _ z “Å m_._o»~__u-~__o-m ~m 7 m 7 nOZSN 7 Z.. z I röá .. 7 m nOZEN Z- n:u-~:o-m 7 Z||/ m 2 ..._23 7 7 _ z- 7 z||7 7 w|on: _ Hz .. m.N ...man 7 _ W... 4 zl _ , m: 7 wuïws .owšwom. vd. åmë .m omnw .Fmnmfmëfivxoæwm .anamma pdmn fiøaflm man > “nmfioxfiæx mos Gmëmnx .n uoøaøcæo "aøsuafi mo: uoøfiwflæo Hmfimm> 7801089-9 Awflfiflunwmnàowv H .Hümmäfi . 7801089-9' 31 fi ..................................................................................................... -. / \ - 2 ON: .nozæ zïl z- |z\ s m Zl.. .
E 2 _ 02.5 v? m ïz :må 3.0 3 | mozš _ z- z \. mzoá S. - mozš z- z I , ßmzovåoá m å? .umnucw »d wuïwë w o mm fi nov .wbfimxmmww .mswwmfi namn. .Møflflm mdm > "hønoxflmx mon dmbmë .n woflfiwflmo »annah mo: mowflwfldo fimfiwm> ñwânppwmvñoä H Émwmä. 1a01os9-9 32 1 ím ON: EB IV z- oflmflo mzw m:o Z I.. o. É , Zl m. 3 _ oz:~ _ \ |z m.. o Zl.. - mä »ozš _ I z- _ Z . mzoá m I - - må oz: ¶ A n g :o _ fizo m , z! 1 mä oz: l w.- ¶ , mzoíá z _ .umšøou än wuïws a. omnm . .fi now .mäwvxwmmw .mawmwmfluflam .aøfifim mmm. , w nnwcošumx man flmñmå fl moufløcmo "nouuan mos mowflfifimo Hdfiwn> Äwânfivwmöpøwv .H ämmš ._ __.. -. ,..--...._._._ 7801089-9 . I \ : , I K I I ' I I ( É I I I | I X l I | I \ I l ' E ' | I . | | I I ! I I | ' I I ! I | 1 | l | I I I | I - I I ! i I l IlIc;lln.nlu\l.lIII“III.fi~llv|clllillllniänllllllIlalqgnlu|nllnnllllnIll-l Zl! HZ\ m mfifi ~:~ _ mmošohmzo .mä NÉOOUV mhoouwü I 022m wzoouï _ Z *P1 5 2:- z mo I l 542kr; mm z--z r-flz 9 z- /ILJ å lkflzm? | j 2.' \É O u” PT' :o-~:o-o W .m - w m _ f i l m6.. w m F. m .~ om wëàs _ .Éäoæ å Mwåus fi ¶ am .n .wå wksupxwwww .wämfi ämnoxfidx mom nmbmëflfi moøflvflmu .nouwmfi .mon moflwvflmo dmnfiwm ,.@HÜW MÜHHÜ Wdfl Amfinppmwpmowv H fimmä. 511 78010899 I.I.._I|II w ä: ä.. ^ -vè m:@u,_-oé.~ z Ziå: - må NÉOOUVN A zçå m:@o--u¿..~ mo ZH|\ - m .få A _ vlè Sæoäzooè :o Zndflx ¶ _ wx ms.. ¶ .vmnmou .vd wuïmë .fi omnmí .h mon .mfiuuxøwuw .mßwwßfi uàßw > .H4 O .rumnox . . . .. . . :Ho _ .. nwflfiw . ...dax won Qu>m§ fi moøflofimo mumw. mos moøfløšo Hmfiwc> mmm H fiweæow øwë Hmwfinofimm _ HH ämmä 15 20 Kp (_, äO 7801089-9 55 På grund av de antifungala och antibakteriella.egenskaperna hos föreliggande föreningar med formeln (I) eller syraadditions- salter därav kan man erhålla värdefulla.kompositioner vilka inne- håller dessa föreningar som aktiv beståndsdel i ett lösningsmedel eller en fast, halvfast eller flytande bärare eller spädningsmedel, och. vidare erhålles en effektiv metod för bekämpning av svamp- eller bakterieväxt som består i att man använder en effektiv anti- fungal eller antibakteriell mängd av dessa föreningar (I) eller salter därav. Antifungala och antibakteriella kompositioner som om- fattar en effektiv mängd av en aktiv förening (I), antingen enbart eller i kombination med andra aktiva terapeutiska beståndsdelar, i blandning med lämpliga bärare kan lätt framställas enligt konven- tionella farmaceutiska metoder för brukliga administrationssätt.
Föredragna.kompositioner är i dosenhetsform och omfattar per dos- enhet en effektiv mängd av den aktiva beståndsdelen i blandning med lämpliga bärare. Även om mängden aktiv beståndsdel per enhetsdos kan variera inom relativt vida gränser föredrages dosenheter som omfattar från cirka 50 till cirka 500 mg, speciellt från cirka lOO till cirka 250 mg aktiv beståndsdel.
Uppfinningen åskådliggöres närmare genom följande exempel.
Om ej annat anges avser samtliga delar däri viktdelar.
EXEMPEL I. En blandning av 16,4 delar 2-metyl-lH-imidazol, 37,4 delar l~bromo-4-metoxibensen, 1 del koppar(I)bromid, 20 delar kaliumkarbonat och 270 delar N,N-dimetylformamid omröres och åter- loppskokas i en vecka. Reaktionsblandningen kyles, hälles i vatten och det hela extraheras med 2,23-oxibispropan. Extraktet tvättas två gånger med en utspädd saltsyralösning. Den sura vattenhaltiga fasen separeras och göres alkalisk med natriumhydroxid. Produkten extraheras två gånger med 2,2ïoxibispropan. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och indunstas och ger 4 delar (41%) l-(4-metoxifenyl)-2- metyl-lH-imidazol som en återstod.
En blandning av 4 delar l-(4-metoxifenyl)-2-metyl-lH-imidazol och 37,5 delar 48-procentig bromvätesyralösning omröres och äter- loppskokas över natten. Efter kylning indunstas reaktionsblandningen. Återstoden tritureras i en blandning av 2-propanon och 2,2'-oxibis- propan. Produkten avfiltreras och kristalliseras ur en blandning av etanol och 2,2'-oxibispropan varvid erhålles 3,8 delar (69%) ü-(2- metyl-lH-imidazol-l-yl)fenolmonovätebromid; smältpunkt 181-205°C.
EXEMPEL II. En blandning av 19,2 delar 2-etyl-lH-imidazol, 37,4 delar 1-bromo-4-metoxibensen, 1 del koppar(I)jodid, 20 delar kalium- lo 5 15 20' 25 ac 5357 ÄO f EÜCEMPEL III . 7301089-9 56 jodid och l80 delar NJI-dimetylzacetamid omröres och återloppskokas i en vecka. Reaktionsblandningen kyles, spädes med vatten och pro- dukten extraheras med 2,2'-oxibispropan. Efter filtrering över hyflo 'separeras extraktet från- den vattenhaltiga. fansen och surgöres med en koncentrerad salpetersyralösning. Det bildade nitratsaltet a.v- filtreras och kristalliseras ur en blandning av etanol och 2,2'-oxi- bispropan varvid erhålles 6,2 delar (12%)*2-etyl-l-(li-metoxifenyfl- in-imiaazoimononicrac; smäicpunxt 132,6°c.
En blandning a.v 5,2 delar 2-etyl-l-(li-metoxifenyl)-lH-imidazol .och 75 delar iPS-procentig bromvätesyralösning i isättika. omröres och återloppskokas över natten. Lösningsmedlet avdunstas och àter- stoden tritureras i 2-propanon. Produkten avfiltreras och torkas och ger 6,l delar (l00%)l 4-(2-etyl-lH-imidazol-l-yl)fenolmonoväte- bromid. _ _ En blandning av 28,8 delar â-fenyl-lH-imidazol, 37,4 delar l-bromo-il-metoxibensen, 20 delar kaliumkarbonat och 180 delar NAI-dimetylacetamid omröres under en vecka. vid återflödestemperatur.
Reaktionsblandningen kyles, hälles i vatten och produkten extraheras två gånger med 2,2'-oxibispropan. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och indunstas- och l0 delar (25%) l-(4-metoxifenyl)-2-g fenyl-lH-imidazol erhålles som en återstod.
En blandning av 10 delar l-(ll-metoxiífenyl)-2-;E'enyl-lH-imida.zol och 150 delar ÄB-procentig bromvätesyralösning omröres och återlopps~ kokas över natten. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum och återstoden löses i metanol. Lösningen mättas med ett litet överskott av natrium- hydroxid. Efter tillsatsav 2,2'-oxibispropan utfälles produkten.
'Den avfiltreras och torkas och ger 7,9 delar (76%) natrium-LL-(E- ifenyl-lH-imidazol-l-yl hifenolat . _EXEMPEL Iv. ” delar l-bromo-L-metoxibensen, 5 delar kaliumkarbonat, 0,5 delar En blandning a.v 13,8 delar lH-l,2,4-triazol, 18,7 koppar(I)klorid och 90 delar NJ-dimetylformamid omröres och åter- loppskokas i 2 dagar. Reaktionsblandningen kyles och hälles i vatten.
Produkten extraheras två gånger med bensen. De sammanslagna extrakten tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografermg över silikagel med hjälp av tri- klorometan som elueringsmedel. De rena. fraktionerna. uppsamlas och 'eluermgsmedlet avdunstas. Återstoden tritureras i 2,2'-oxibispropan. f Produkten avfiltreras och torkas och ger 7,8 delar (44,5%) l-(ll- mecoxifenyl)-1H-1,2,4-triazoi; smä1tpunktg99,4°c.
En blandning av 8 delar l-(Ä-metOxifenylW-lH-l,EJL-triazol och 10 15 20 35 40 7801089-9 37 150 delar av en 48-procentig bromvätesyralösning omröres och åter- loppskokas över natten. Reaktionsblandningen indunstas och återsto- den tritureras i 2-propanon. Produkten avfiltreras och kristalliseras ur etanol varvid erhålles 5,5 delar (74%) 4-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)- fenoi; smäitpunkt 255,4°c.
EXEMPEL V. En blandning av 1,7 delar N-(4-hydroxifenyl)acetamid, 4,2 delar cis-2-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmetyl)-1,3- dioxolan-4-ylmetylmetansulfonat, 2 delar kaliumkarbonat och 68 delar N,N-dimetylformamid omröres över natten vid lO0°C. Reaktionsbland~ ningen kyles och hälles i vatten. Produkten extraheras två gånger med triklorometan. De sammanslagna extrakten tvättas två gånger med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden tritureras i en blandning av 4-metyl-2-pentanon och 2,2'-oxibispropan. Produkten avfiltreras och kristalliseras ur 4-metyl-2-pentanon varvid erhålles 2,8 delar (61%) cis-Ndi;-[2-(2,u-diklordfenyi)-2-(1H-in.1da;zd1-1-y1- metyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl aoetamid; smältpunkt l80,5°C.
En blandning av 8,9 delar cis-N-{§-[2-(2,4-diklorofenyl)-2- (lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetcxi]fenyl}acetamid, 1,5 delar kaiiumhydrdxld den 80 delar l-butandi dmröšes och åter- loppskokas över natten. Reaktionsblandningen indunstas och vatten sättes till återstoden. Den utfällda produkten avfiltreras och kristalliseras ur metylbensen varvid erhålles 6,6 delar (82%) cis-4-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan- 4-ylmetoxi]bensenamin; smältpunkt l64,4°C.
EXEMPEL VI. Till en omrörd och kyld (isbad) lösning av 8,4 delar cis-4»[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmetoxi]bensenamin i 75 delar pyridin och ll2 delar triklorometan sättes droppvis 3,5 delar fenylkarbonokloridat. Då tillsatsen av- slutats fortsättes omrörningen i 3 timmar vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen hälles i vatten och produkten extraheras två gånger med triklorometan. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och indunstas. Återstoden tritureras i en blandning av 1,1'-oxibisetan och 2,2'-oxibispropan. Produkten avfiltreras och kristalliseras ur 4-metyl-2-pentanon varvid erhålles 8,6 delar ois-fenylí4-[2-(2,4-di- klorofenyl)-2-(IH-imidazol-1-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyfiy karbamat; smäitpunkc 17o,6°c. ' En blandning av 50 delar hydrazinhydrat, 6 delar cis-fenyl-í4- [2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl- metoxi]fenyl}-karbamat och 100 delar 1,4-dioxan omröres och återlopps- kokas i 2 timmar. Reaktionsblandningen kyles, hälles 1 vatten och 10 15 20 Ed a 3 40 ' 7801Û89'9 omröres tills produkten utfälles. Den avfiltreras och kristalliseras ur etanol varvid erhålles 4,8 aeiar (91%) e1s-N-{§-[2-(2,4-aik1or0- " - 1 fenyl)~2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenylj- ahydrazinkarboxamidhemihydrat3 smältpunkt l87,5°C.
EXEMPEL VII.“ Till en omrörd och kyld (is-saltbad) lösning av l3 delar koldisulfid och 2,l delar N,N'-metantetraylbis[cyklohexanamin] i 15 delar nyridin sättes droppvis en lösning av 4,2 delar ois-4- [2-(2,4~diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl- metoxišbensenamin i 25 delar pyridin vid en temperatur mellan -lO°C och -5°C. Då tillsatsen avslutats fortsättes omrörningen först vid -10 till -5°C 1 3 timmar och därefter vid rumstemperatur l timme.
Reaktionsblandningen indunstas. Återstoden löses i 20 delar ättik- syra- lösningen omröres och 50 delar vatten tillsättes. Den bildade fällningen avfiltreras och filtratet neutraliseras med kaliumkarbonat.
Produkten extraheras med 1,1'-oxibisetan. Extraktet torkas, filtreras - och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografering över 2 silikagel med hjälp av triklorometan som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet indunstas. Återstoden kristalliseras ur en blandning av 4-metyl-2-pentanon och 2,2'-oxi- bíspropan. Produkten avfiltreras och torkas och ger 3,2 delar (69%) cis-l-[2-(2,4-diklorofenyl)-4-(4-isoticcyanatofenoximetyl)- Il,3-dioxolan-2-ylmetyl]-lH-imidazol; smältpunkt l36°C. tTill en omrörd lösning av 14 delar cis-l-[2-(2,4-diklorofenyl)- Ä-(4-isotiocyanatofenoximetyl)-l,3-dioxolan-2-ylmetyl]-lH-imidazol i 160 delar metanol sättes 7,5 delar hydrazinhydrat. Omröringen fortsättes i 2 timmar vid rumstemperatur. Den utfällda produkten, avfiltreras, tvättas med metanol, torkas och kristalliseras ur etanol varvid erhålles 10,7 delar cis~N-§H-[2-(2,4-diklorofenyl)-2- (lH-imidazol-l-ylmetyl)~l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-hydrazin- karbotioamid; smältpunkt l67,3°C. _ f EXEMPEL VIII. En blandning av 1,8 delar 4-(lH-imidazol-l-yl)fenol, 4,2 delar cis-2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3- dioxolan-4-ylmetylmetansulfonat, 2 delar kaliumkarbonat och 68 delar N,N-dimetylformamid omröres överxatten vid lO0°C. Reaktionsbland~ g'ningen kyles och hälles i vatten. Produkten extraheras två gånger med bensen. De sammanslagna extrakten tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Ãterstoden överföras till nitratsaltet i ' 2-propanon. Saltet avfiltreras'och kristalliseras ur etanol varvid erhålles 3,5 delar (59%) cis-l~{4-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imida- zol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-lH-imídazolnitrat; smaitpunkt 191,1°c. 10 15 20 25 30 35 40 EXEMPEL XII. 7801089-9 39 EXEMPEL IX. Analogt med förfarandet i exempel VIII och under an- vändning av ekvivalenta.mängder lämpliga utgångsmaterial erhålles följande föreningar i form av den fria basen eller i form av ett syraadditionssalt efter reaktion mellan den fria basen och en lämplig syra: eie-l-š 2-(2, 4-a1k1erefeny1)-4- [4-(1H-pyrre1-1-y1)- fenoximetyllel,3-diexelen-2-y1metyi}-laæimiaazel; emälcpunkt 149,8°c; cis-l-{Å-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-metyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-lH-pyrazol; emältpunkt 135,6°c; een eie-1-{§-[2-(2,4-aikierefenyi)-2-(1H-1m1dazo1-1-y1- metyl)~l,3-dioxolan~4-ylmetoxi]fenyl?-lH-l,2,4-triazol; emaltpunkt 14o,1°c.
EXEMPEL X. En blandning av 2,8 delar natrium-4-(2-feny1-1H-im1da- zol-1-yl)feno1at, 4,2 delar cis-2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol- l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetylmetansulfonat och 100 delar di- metylsulfoxid omröres över natten vid lO0°C. Reaktionsblandningen kyles och hälles i vatten. Produkten extraheras tvâ gånger med bensen. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och indunstas. Återstoden överföras till nitratet i 4-metyl-2-pentanon och 2,2'- oxibispropan. Saltet avfiltreras och kristalliseras ur en blandning av etanol och 2,2'-oxibispropan varvid erhålles 3,7 delar (55%) cis-l~fÅ-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-di- oxolan-4-y1metoxi]fenyl}-2~fenyl-lH-imidazoldinitrat; smältpunkt 19l,8°c.
§§§M§EL XI. Till en omrörd suspension av 1,6 delar 78-procentig natriumhydriddispersion i 200 delar dimetylsulfoxid och 45 delar bensen sättes 7,6 delar 4~(lH-imidazol-1-yl)fenol och omröringen ferteä-ttee 1 en timme vid 5o°c. Därefter tillsättes 16,8 delar cis-2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmetylmetansulfonat. Efter omröring i 6 timmar vid lOO°C kyles reaktionsblandningen, hälles 1 vatten och produkten extraheras med bensen. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Återstoden tri- tureras i 4-metyl-2-pentanon. Produkten avfiltreras och kristalli- seras ur 4-metyl-2-pentanon varvid erhålles 14,7 delar (78%) cis- l-f4-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1~ylmetyl)-1,3-dioxolan~ Iff-ylmetexi] fenyl) -1H-1m mezel y emaltpunkc 142, 9°c.
Analogt med förfarandet i exempel XI framställes cis- l-{4-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH~imídazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4- 10 15 20 50 v35 H0 fEKEMPEL XIV. 7801089-9 H0 ylmetoxi]-fenylfi-2-metyl-lH-imidazoldinitrat; smältpunkt l83,9°C genom reaktion mellan.4-(2-metyl-lH-imidazol-l~y1)fenolmonovätebromid och cis-2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan- 4-ylmetylmetansulfonat; och cis-l-í§-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH- imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-2-etyl-lH-imida- zoletandioat (l:2); smältpunkt l85,6°C genom reaktion mellan den sistnämnda och 4-(2-etyl-lH-imidazol-1-y1)fenol.
ExEMæEL xIII._ En blandning av 4 delar ecanimidamiavatekiorid, 5 delar cis-N-{#-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3- dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}hydrazinkarboxamidhemihydrat och 4 delar natriumacetat sammansmältes i ett oljebad vid 16006 i 30 minuter.
Smältan löses i triklorometan. Lösningen tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografe- ring över silikagel_med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (95;5 med avseende på volymen) som elueringsmedel. De rena 'fraktionerna.uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden kristalliseras ur 2-propanol, varvid erhålles 2 delar (39%) cis- 4-{Ä-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan- ¶ 4-ylmetoxi]fenyl}-2,4-diväte-5~metyl-3H-lg2,4-triazol-3-on; smält- punkt 223,8°C.
Genom att följa förfarandet i exempel XIII framställes på líknande.sätt: . ' çis-4-[4-[2-(2,4-díklorofenyl]2-(1H=1,2,4-tríazol-1-y1metyl)~ 1,5-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl]-Z,4-díhydro-3H-1,Z,4-triazol- ,3-on; smp Z05,2°C, 7 7 a 6 delar e1s-N-{y-[2-(2,4-aikiorofenyl)-2-(1H-1m1da- zol-1-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]-fenyl}hydrazinkarboxamid- hemihydrat och.5 delar metanimidamidacetat blandas och samman- smältes under IR-bestràlning. Smältan kyles och löses i trikloro- metan. Lösningen tvättas med vatten och behandlas med aktivt kol.
Det sistnämnda avfiltreras och filtratet indunstas. Återstoden tritureras i en blandning av 2-propanol och 1,1'-oxibisetan. Pro- dukten avfiltreras och kristalliseras ur 2-propanol varvid erhålles 3,6 delar (60%) cis-4-{Ä-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-y1- metyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-2,4-diväte-3H-l,2,4-triazol- 3-on; smältpunkt 212,8°c, W I EXEMPEL XV. .Till en omrörd lösning av 1,2 delar 1-bromopropan och 4 delar c1s--4-{§-[2-(2,4-aikiorofenyl)-2-(1H-1m1dazo1-1-y1mety1)- 1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyà'-2,4-diväte-3H-1,2,4-triazol-3-on i 50 delar dimetylsulfoxid sättes 0,32 delar 78-procentig natrium- 10 15 20 25 50 35 78010894 Ä1 hydriddispersion. Omröringen fortsättes först i en timme vid rums- temperatur och därefter i en timme vid 5000. Reaktionsblandningen hälles 1 vatten och produkten extraheras två gånger med l,l'-oxi- bisetan. De sammanslagna extrakten tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografe- ring över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (98:2 med avseende på volymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna.uppsam1as och elueringsmedlet avdunstas.. Återstoden kristalliseras ur en blandning av 4-metyl~2-pentanon och 2,2'-oxi- bispropan varvid erhålles 3 delar (70%) cis-4-{Ä-[2-(2,4~dikloro~ fenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxilfenylš~ 2,4-diväte-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; smältpunkt l43,3°CÄ Genom att följa förfarandet i exempel XV framställes på liknande sätt: cís-4-[Ä-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmetoxí]fenyl]-2~etyl-Z,4-dihydro-SH-1,2,4- triazol-3-on; smp 143,7°C; cís-4-[fl-[2-(2,4-díklorofcnyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1~y1metyl)~ 1,3-dioxolan~4-ylmetoxi]fenyl]-Z,4-díhydro-2-mety]-SH-1,2,4- triazo1~3-on; smp 171,2°C; cis-4-[Ä-[2-(2,4-diklorofeny1)-2-(1H~1,2,4-tríazo1-1-y1metyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmetoxí]fenyl/-Z,4~dihydro-2~(1-metyletyl)-3H- 1,2,4-triazol-3-on; smp 173,6°C; cís-4-[4-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-1,2,4-triazo1-1-y1metyl)- 1,3-dioxolan-4~y1metoxi]fenyl]-2,4-dihydro~2-propyl-3H~1,2,4~ triazol-3-on; smp 1S8,7°C; cis-4-[4-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-1,Z,4-tría20l-1~ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-y1metoxi]fenyL]-Z,4-dihydro-5-metyl-SH-1,Z,4- triazol-3~on; smp 19600; cis-4-[Å-[2-(2,4~diklorofenyl]-2-(IH-1,Z,4-tríazo1-1-y1metyl)- 1,3~díoxo1an-4-y1metoxí]fenyl]-Z-etyl-2,4-dihydro-SH-1,Z,4- triazol-3-on; smp 189,5°C; . cis-4-[4-[2-(Z,4-diklorofeny1]~2-(1H-1,2,4-triazo1-1-y1metyl)- 1,3-dioxolan~4-ylmetoxi]fenyl]-2,4-dihydro-5-metyl-2-(1-metylr etyn-sH-a,z,4-1:riaz01-s-0n; smp 171,9°c och cis-4~[4-[2-(2,4-diklorofenyll-Z-(1H-1,2,4-triazo1-1-y1metyl)- 1,3-dioxo1an-4~ylmetoxi7fenyL]-Z,4-dihydro-2,5-dimety1-3H- 1,z,4-tr1az01-s-on; smp 196,s°c. 10 15 20 25 ,3O 535 '7801089-9_ EXEMPEL XVI. Analogt med förfarandet i exempel XV framställes cis-4-{4-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(IH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-di- oxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-2,4-diväte-2-(l-metyletyl)-3H-l,2;Ä-triazo1- 3-nn; smaltpunkt l45,7°c genom reaktion mellan e1s-4-{#-[2-(2,4- 5diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxo1an-4-ylmetoxi]- fenyl}-2,4-diflåte®-3H-l,2,4-triazol-3-on och 2-bromopropan; els-ll-Ql- [2-(2,Iæ-dlklorofenyn-a-(lH-lmldazol-l-ylmetyl)-l, 3- aloxolan-ll-ylmecoxl] renyljl -2, læ-dlvafie-z-metyl- 31-1-1, a, ll-trlazol- 3-on; smältpunkt l44,2°C genom reaktion mellan den förra och jodo- metan; och cis-4-{Å-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyly-2,4-diväte-5-metyl-2-propyl-3H-l,2,4- triazol-3-onmononitrat; smältpunkt l80,2°C genom reaktion mellan cis-4-{§-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-di- oxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-2,4-diväte-5-metyl-3H-1,2,4-triazol-3-on och 1-bromopropan. 5 EXEMPEL XVII. 5 delar metanimidamidacetat och 5 delar cis-N-{#- [2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4- ylmetoxi]fenyl}hydrazinkarbotioamid blandas noggrant i en mortel goch upphettas därefter i cirka 30 minuter vid l60°C. Reaktionsbland- 5 ningen kyles, vatten tillsättes och produkten extraheras med tri- klorometan. Extraktet torkas, filtreras-och indunstas. Återstoden kristalliseras ur 2-propanol varvid erhålles 2,5 delar (50%) cis- 4-{§-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmetoxi]fenyl}-HH-1,2,H-triazol-3-tiol; smältpunkt 235,3°C.
EDLEMPEL xvIII. En blandning av 5 delar cls-Ll-Ü»ïz-(QA-alkloro- fenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-4H- l,2,4-triazol-3-tiol, 5 delar Raney-nickelkatalysator och 200 delar metanol omröres och âterloppskokas 1 en timme. lösningen dekanteras medans den är varm. 450 delar triklorometan tillsättes. Den orga- niska fasen torkas, filtreras och indunstas. Återstoden kristalli- seras Ur 4-metyl-2-pentanon. Produkten avfiltreras och torkas och ger 2 delar (ä2%) cis-4-{Ä-[2-(2§4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l- ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-ÄH-1,2,4-triazol; smält- punkt 153, 4°c. g EXEMPEL XIX. En blandning av 8,7 delar (4-metoxifenyl)hydrazinväte- klorid, 8,1 delar 1-fenyl-1,3-butandion, 7 delar kaliumkarbonat och 160 delar etanol omröres och återloppskokas i 20 timmar. Reaktions- blandningen kyles och hälles i vatten. Produkten extraheras två gånger med 2,2'-oxibispropan. De sammanslagna extrakten tvättas med 10 15 20 25 30 35 40 7801089~9 43 vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden kristalliseras två gånger ur petroleumeter. Produkten avfiltreras och torkas och ger 7 delar (53%) 1-(4-metoxifenyl)-3-metyl-5-fenyl-1H-pyrazol; smältpunxt 11o°c.
EXEMPEL XX- Analogt med förfarandet 1 exempel XX och under använd- ning av en ekvivalent mängd av 2,2,6,6-tetrametyl-3,5-heptandion, 2,4-pentandion eller 1,3-difenyl-1,3-propandion i stället för däri använd 1-fenyl-1,3-butandion erhålles följande pyrazoler: 3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-1-(4-metoxifenyl)-lH-pyrazol; smält-punkt 122,6°c; 1-(4-metoxifenyl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazolmonohydroklorid; smältpurmt 131-136°c; och 1-(4-metoxifenyl)-3,5-difenyl-1H-pyrazol; smältpunkt ll9,4°C.
EXEMPEL XXI.. En blandning av 17,5 delar 2-amino-l-feny1etanon- väteklorid,a16,5 delar l-isotiocyanato-4-metoxibensen, 10 delar natriumvätekarbonat och 200 delar 2-propanol omröres först i 30 minuter vid rumstemperatur och därefter i 2 timmar vid återflödes- temperatur. Reaktionsblandningen hälles i 500 delar vatten. Produk- ten avfiltreras och omröres och återloppskokas i en timme med 240 delar 10-procentig saltsyralösning. Efter kylning avfiltreras pro- dukten, tvättas med vatten och 2-propanol och torkas varvid er- hålles 25,3 delar (90%) l-(4-metoxifenyl)-5-fenyl-lH-imidazol-2- uni; smälcpunke a67,4°c.
EXEMPEL XXII. En blandning av 12 delar 1-(4-metoxifenyl)-5-fenyl~ lH-imidazol-2-tiol, 10 delar Raney-nickelkatalysator, 160 delar etanol, 180 delar etylacetat och 36 delar ammoniumhydroxid omröres och återloppskokas över natten. Lösningen dekanteras och återstående Raney-nickel kokas ånyo i en blandning av 160 delar etanol och 180 delar etylacetat. Lösningsmedlet dekanteras. De sammanslagna etanol/ etylacetat-faserna indunstas. Återstoden kristalliseras ur en bland- ning av 2-propanol och vatten. Produkten avfiltreras och torkas .och ger 6,5 delar (61%) 1-(4-metoxifenyl)-5-fenyl-lH-imidazol; smäitpunkf; 1o5,7°c.
EXEMPEL XXIIÉ. Till en omrörd lösning av 17 delar l-(4-metox1feny1)- 1H-imidazol-2-tiol och 10,15 delar bromoetan 1 200 delar dimetyl- sulfoxid sättes 2,9 delar 78-procentig natriumhydriddispersion. Det hela omröres i âtimmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälles 1 vatten och produkten extraheras två gånger med 2,2'-oxibis- propan. De sammanslagna extrakten tvättas med vatten, torkas, filtre- ras och surgöres med 2-propanol som tidigare mättats med gasformigt 10 "15 zoo 25 35 40.
.EXEMPEL XKIV. '7801089-9 UH klorväte. Det bildade vätekloridsaltet avfiltreras och kristallise- ras ur 2-propancl. Produkten avfiltreras och torkas och ger 18 delar (81%) 2-(etyltio)-l-(4-metoxifenyl)-lH-imidazolmonoväteklorid; smäitpunkt 175°c.
Analogt med förfarandet i exempel XXIV och under an- vändning av en ekvivalent mängd av en lämplig bromoalkan i stället för däri.använd bromoetan framställes: l-(Äemetoxifenyl)-2-(propyltio)-lH-imidazolmonoväteklorid; smält- punkt 136,8°c; och l-(4-metoxifenyl)-2-[(1-metyletyl)tio]-lH-imidazolmonoväteklorid; smälcpunkt 172,6°c. 6 EXEMPEL XXXL Till en omrörd lösning av ll delar l-(4-metoxifenyl)- olflfimidazol-2-tiol i 100 delar dimetylsulfoxid sättes 1,6 delar 78-procentig natriumhydriddispersion. Efter omröring 1 en timme vid rumstemperatur tillsättes 6,65 delar dimetylsulfat och det hela omröres ytterligare i en timme vid rumstemperatur. Reaktionsbland- ningen hälles i vatten och produkten extraheras två gånger med l,l'- oxibisetan. De sammanslagna extrakten tvättas med vatten, torkas, filtreras och filtratet surgöres med 2-propanol som tidigare mättats (med gasformigt klorväte. Det bildade klorvätesaltet avfiltreras och kristalliseras ur 2-propanol varvid erhålles 7,8 delar (60%) l-(4-metoxifenyl)-2-(metyltio)-lH-imidazolmonoväteklorid; smält- punkt 178°c.
EXEMTEL XXVI. Till en omrörd lösning av 2,2 delar l-(4-metoxi- fenyl)-5-metyl-lH-imidazol-2-tiol och 0,8 delar natriumhydroxid i BO delar metanol sättes 1,33 delar dimetylsulfat. Det hela omröres i en timme vid rumstemperatur och hälles i vatten. Produkten extra- 6 heras med 1,1'-oxibisetan. Extraktet torkas, filtreras och filtratet surgöres med 2-propanol som tidigare mättats med gasformigt klorväte.
Det bildade klorvätesaltet avfiltreras och kristalliseras ur 2-pro- panol varvid erhålles 1,8 delar (66%) l-(4-metoxifenyl)-5-metyl-2- åmetyicio)-1H-imiaazolmonoväteklorid; smälfipunkc 218,3°c.
EXEMPEL XXVII. Analogt mediörfarandet i exempel XXVII framställes l-(4-metoxifenyl)-2-(metyltio)-5-fenyl-lH-imidazol; smältpunkt 15900, rgenom reaktion mellan l-(4-metoxifenyl)-5-fenyl-lH-imidazol-2-tiol och aimefiylsuirac. l EXEMPEL XXVIIL En blandning av 13,5 delar N-(4-metoxifenyl)hydrazin- karbotioamid, 15 delar etanimidamidväteklorid, 15 delar natriumacetat roch 120 delar l-butanol omröres och àterloppskokas i en timme. Reak-_ tionsblandningen kyles, 100 delar vatten tillsättes och därefter lO 15 20 25 35 40 7801Û89~9 45 140 delar petroleumeter. Den utfällda.produkten avfiltreras och tor~ kas och ger 12,5 delar (83%) 4-(4-metoxifenyl)-5-metyl-4H-1,2,4- triazol-3-tiol; smältpunxt 214,2°c.
EXEMPEL XXIX. Analogt med förfarandet i exempel XXIX och under an- vändning av en ekvivalent mängd av en lämplig alkanimidamidväte- klorid i stället för däri använd etanimidamid framställes: 5-etyl-4-(4-metoxifenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol; smältpunkt 191,5°c; och 4-(4-metoxifenyl)-5-propyl-ÄH-1,2,4~triazol-3-tiol; smältpunkt 165,4°c.
EXEMPEL XXX. En blandning av 10,5 delar 4-(4-metoxifenyl)-5- metyl-ÄH-l,2,4-triazol-3-tiol, 10 delar Raney-nickelskatalysator, 18 delar ammoniumhydroxid och 200 delar metanol omröres och åter- loppskokas i 4 timmar. Reaktionsblandningen dekanteras 1 varmt till- stånd och Raney-nickelskatalysatorn kokas 1 l6O delar metanol. Den sistnämda dekanteras och de sammanslagna metanolfaserna indunstas. Återstoden kristalliseras ur en blandning av 4-metyl-2-pentanon och 2,2'-oxibispropan. Produkten avfiltreras och torkas och ger 4,2 delar 4-(4-metoxifenyl)-3-metyl-ÄH-1,2,4-triazol; smältpunkt lll,9°C.
EXEMPEL XXXI. Enligt förfarandet i exempel XXXI erhålles följande 4-(4-metoxifenyl)-HH-1,2,4-triazoler genom avsvavling av motsvarande 4-(4-metoxifenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-tioler: 3-etyl-4-(4-metoxifenyl)-4H-1,2,4-triazolmonoväteklorid; smaltpunkt 221,2°c; och 4-(4-metoxifenyl)-3-propyl-4H-1,2,4-triazolmonoväteklorid.
EXEMPEL XXXII. Till en omrörd lösning av 2,1 delar 4-(4-metoxi- fenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol och 0,8 delar natriumhydroxid i 40 delar metanol sättes 1,33 delar dimetylsulfat och omröringen fort- sättes i en timme vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälles i vatten och produkten extraheras tre gånger med diklorometan. De sammanslagna extrakten tvättas med en mättad natriumkloridlösning, ltorkas, filtreras och indunstas. Återstoden överföres till väte- kloridsaltet i 2-propanol och 2,2'-oxibispropan. Saltet avfiltreras och kristalliseras ur 2-propanol. Produkten avfiltreras ochtorkas och ger 1,8 delar (70%) 4-(4-metoxifenyl)-3-(metyltio)-ÄH-l,2,4~ triazolmonoväteklorid; smältpunkt l7l,5°C.
EXEMPEL XXXIII. Enligt förfarandet i exempel XXXII' framställes 4-(4-metoxifenyl)-3-metyl-5-(metyltio)-4H-1,2,4-triazolmonoväte- kl0Pid3 Smälfipunkfi 155,10, genom reaktion mellan 4-(4-metoxifenyl)- 5-metyl-ÄH-1,2,4-triazol-3-tiol och dimetylsulfat. io 15 20- .25 35 0-w 7ê01089~9 46 EXEMEEL XXX¶II. Till en omrörd lösning av 35,7 delar 4-(4-metoxi- fenyl)-3-(mety1t1o)-4H-1,2,læ-triazelmonevätekleria i ioo delar ättiksyra och 300 delar vatten sättes portionsvis 44 delar kalium- permanganat under det att temperaturen hålles vid cirka. 3000. Då. tillsatsen avslutats fortsättes omröringen i 2 timmar vid rumstempe- ra.tur. Reaktionsblandningen avfärgas med en natriumsulfitlösning och neutraliseras med natriumvätekarbonat. Det hela filtreras och filterkakan kokas först två gånger i 320 delar metanol och därefter två gånger i 360 delar etylacetat under det att blandningen filtreras varje gång. De sammanslagna filtraten indunstas och återstoden tri- tureras i 200 delar vatten. Produkten avfiltreras, tvättas med vatten.och med 2-propanol, och torkas varvid erhålles 28 delar (80%) 4-(4-metoxifenyl)-3-(metylsulfonyl)-4H-l,2,4-triazol; smältpunkt L 191,1°c.
EXEMPEL XXXV' _En blandning av 17 delar (4-metoxifenyl)hydrazin- väteklorid, 16,3 delar bensoylisotiocyanat, 10 delar N,N-dietyletan- amin och 130 delar diklorometan omröres i en timme vid rumstemperatur Blandningen tvättas med vatten och lösningsmedlet avdunstas. Där- efter tillsättes 4,5 delar 50-procentig natriumhvdroxidlösning och 80 delar etanol till återstoden och det hela omröres och återlopps- kokas i 30 minuter. Blandningen neutraliseras med koncentrerad saltsyra och spädes med vatten. Den utfällda produkten avfiltreras och kristalliseras ur l-butanol varvid erhålles 13 delar (46%) l-(4-metoxifenyl)-5-fenyl~lH-1,2,4-triazol-3-tiol; smältpunkt 260°C.
EXEMPEL XXXVI En blandning av 10 delar 2-(4-metoxifenyl)hydrazin- karbotioamid, 10,6 delar metanimidamidacetat och 80 delar l-butanol omröree een ater1oppskokae.1 en timme. Efter kylning tillsättes vatten och 2,2'-oxibixpropan varefter produkten utfälles. Den av- filtreras och torkas och ger 7,6 delar (73%) 1ë(4-metoxifenyl)-lH- 15,2, n-triatzel-B-tiel. _ ' ' EXEMPEI,XXXVII. En blandning av 17,5 delar 2-(4-metoxifenyl)hydra- zinkarbotioamid, 10 delar ättiksyraanhydrid och 90 delar dimetylben- sen omröres och återloppskokas i en timme. Reaktionsblandningen får 0 svalna till rumstemperatur och 2,2'-oxibispropan och vatten till- sättes. Den utfällda produkten avfiltreras och torkas och ger 14,5 delar (89%) ättiksyra»2-(aminotiooxometyl)-lF(4-metoxifenyl)hydrazid.
En blandning av 14,5 delar ättiksyra-2-(aminotioxometyl)-l- (4-metoxifenyl)hydraz1d, 5 delar natriumhydroxid och 80 delar metanol omröres och àterloppskokas i 30 minuter. Reaktionsblandningen kyles och vatten tillsättes. Det hela ställes på pH 5 med en saltsyralösnmm 10 15 20 25 35 40 78010899 U7 Den utfällda produkten avfiltreras och torkas och man erhåller 12,3 delar (91%) l-(4-metoxifenyl)-5-metyl-1H-1,2,4-triazol~3-tiol.
EXEMPEL XXXVIII. Enligt förfarandet i exempel XXXVIII och med hjälp av en ekvivalent mängd propansyraanhydrid 1 stället för däri använd ättiksyraanhydrid framställes 5-etyl-1-(4-metoxifenyl)-lH-l,2,4- triazol-3-tiol.
EXEMPEL XEQX. En blandning av 4,5 delar l-(4-metoxifenyl)-5-metyl- lH-l,2,4-triazol-3-tiol, 16 delar Raney-nickelkatalysator, 80 delar metanol och 27 delar ammoniumhydroxid omröres och àterloppskokas över natten. Reaktionsblandningen filtreras och filtratet indunstas. Återstoden överföres till bromvätesaltet med en 48-procentig brom~ vätesyralösning i isättika. Lösningsmedlet avdunstas och återstoden tritureras 1 2-propanon. Saltet avfiltreras och torkas och ger 4,9 delar (90%) l-(4-metoxifenyl)-5-metyl-lH-1,2,4-triazolmonoväte- ibrcmid; smaltpunxc 185,8°c.
EXEMPEL XL, Analogt med förfarandet i exempel ifløüï fnmßtälles följande lH-l,2,ü-triazoler och syraadditionssalter därav genom av- svavling av motsvarande lH-1,2,4-triazol-3-tioler: 5-etyl-l-(4-metoxifenyl)-lH-1,2,4-triazoletandioat (l:l); och l-(4-metoxifenyl)-5-fenyl-lH-1,2,4-triazol; smältpunkt 98,106.
EXEMPEL XLI En blandning av 8 delar 1-(4-metoxifenyl)-lH-1,2,4- triazol-3-tiol, 3,1 delar natriumhydroxid och 40 delar metanol om- röres i 30 minuter vid rumstemperatur. Därefter tillsättes 4,9 delar dimetylsulfat och omröringen vid rumstemperatur fortsättes i 3 tim- mar. Vatten sättes till reaktionsblandingen och produkten extraheras två gånger med 1,1'-oxibisetan. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromtografering över silikagel med hjälp av triklorometan som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden kristalliseras ur 2,2'-oxibispropan och ger 5,6 delar (65%) l-(4- metoxifenyl)-3-(metyltio)-lH-1,2,4-triazol; smältpunkt 54,900.
EXEMTEL XLII Analogt med förfarandet 1 exempel XLI framställes 1-(4-metoxifenyl)-5-metyl-3-(metyltio)-lH-1,2,4~triazolmonoväte- klorid; smältpunkt 179,3°C, genom reaktion mellan 1~(4-metoxifenyl)- 5-metyl-IH-1,2,4-triazol-3-tiol och dimetylsulfat.
EXEMPEL XLIII. En blandning av 6 delar 1-(4-metoxifenyl)-5-metyl- IH-l,2,4-triazol-3-tiol, 2,2 delar natriumhydroxid och 60 delar metanol omröres i 30 minuter vid rumstemperatur. Därefter tillsättes 4,4 delar bromoetan och omröringen fortsättes i 3 timmar. Vatten tillsättes och produkten extraheras med 2,2'-oxibispropan. Extraktet 10 15 raol 25 '40 n1l8 ?8010d9'9 -torkas, filtreras och indunstas. Återstoden överföres till väte- kloridsaltet id4-metyl-2-pentanon Qch 2,2'-oxibispropan. Saltet av- filtreras och kristalliseras ur en blandning av 2-propanol och 2,2'- oxibispropan, varvid erhålles 3 delar (38%) 3-(etyltio)-1-(4-metoxi- fenyl)-5-meuyl-1H-1,2,4-triaznlmonoväzekloria; emelcpunkt 1n9,2°c.
ExEMæE1;xLIv. Analøgu med förfarandet 1 exempel nns: och under an- vändning av ekvívalenta mängder lämpliga utgàngsmaterial framställes: 3-(etylbio)-l-(4-metoxifenyl)-lH-1,2,4-trïezol som en återstod och 5-etyl-3-(etyltio)-1-(4-metoxifenyl)-1H-1,2,4-triazolmonoväteklorid; smälupnnkt 123,4°c. e ExEMæEL xnvy En blandning av 14 delar 2-(ecy1c1o)-1-(4-mecy1- fenvl)#lH-imidazolmonoväteklorid och 113 delar 48-procentig brom- vätesyra~i isättika omröres och àterloppskokas 1 3 timmar. Reak- tionsblandningen indunstas och återstoden löses 1 vatten. Lösningen neutraliseras med natriumvätekarbonat. Den utfällda produkten av- filtreras och kristalliseras ur 2-propanol varvid erhålles 8,3 delar (T2,5%) 4-[2-(etyltio)-lH-imidezol-1-yl]fenol; smältpunkt 165,2°c.
EXEMPEL XLVI. Analogt med förfarandet 1 exempel XLV dframställes följande fenoler av motsvarande metoxisubstituerede föreningar: 4-[2-(metyltio)-lH-imidazol-1-yl]fenol; smältpunkt 204°C; 4-fe-(propyltio)-1n-imidazol-1-y1]renol; snälcpunkt 118,1°c; 4-{;-[1-mecy1euy1)u1ø]-1H-1m1aezo1-1-y§}fenp1; snälcpunxb 162,9°c; 4-(5-necyl-ln-imidnzol-1-yl)feno1; amälupunxs 245,2°c; 4-{5-metvl-2-(mebyltio)-lH~im1dazol-l-yllfenol; smältpunkt 255,5°C; 4-[2-(metyltio)-5-fenyl-1H-ímidazol-1-ylJfenol; smältpunkt 236,3°C; 4-(5-fenyl-lH-imidazol-1-yl)fenol; smältpunkt 301-3lO°C; 4-(3,5-dimetyl-lH-pyrazo1-1-yl)fenol; smältpunkt l63,3°C; 4-(3,5-difenyl-ln-pyrazol-1¿y1)feno1-2-propanolac (2=1); smältpunkt e15,6°c; d 4-[3,5-bis(l,1-dlmetyletvl)~lH-pyrazol-l-yllfenol; smältpunkk 268,7°C 4-(3-neuy1+5-fenyl-lufpyrazo1-1-y1)feno1; smälßpnnkt 2o9,7°c; d 4-(3-metyl-lflepyrazol-1-yl)fenol; 4-[3-(etyltio)-1H-l,2,4-triazol-l-y1]fenol; smältpunkt l66,6°C; 4-[3-(metyltio)-1H-l,2,4#triazol-1-yl]fenol; smältpunkt l70°C; 4-[5~etyl-3-(etyltio)-lH-1,2,4-triazol-lfyl)feno1monovätebrom1d; l smältpunkt 171,a°c; 4-[5-metyl-3-(metyltio)-lH-1,2,4-triazol-1-yl]fenolmonovätebromid; smä1cpunkt¶a39,2°c; n dÅs[3-(etyltio)-5-metyl-lH-l,2,4-trlazol-l-yl]fenolmonovätebromid; lO 15 20 25 35 40 EXEMEL XLVII. 7801089-9 U9 4-(5-fenyl-lH-1,2,4-triazol-l-yl)fenolmonovätebromid; smältpunkt 261,6°c; 4-(5-metyl-lH-1,2,4-triazol-l-yl)feno1monovätebromid; smältpunkt 262,4°c; 4-(5-etyl-lH-1,2,4-triazol-1-yl)fenol; smältpunkt l36,7°C; 4-(3-metyl-ÄH-1,2,4-triazol-4-yl)fenol; smältpunkt 289,5°C; 4-(3-ecyi-än-1,2,4-trlazol-n-y1)ren°1; smäifipunkt a39,9°c; 4-[3-metyl-5-(metyltio)-4H-1,2,4-triazol-4-yllfenol; smältpunkt 261,3°c; 4-[3-(metylsulfonyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yllfenol; smältpunkt 2ll,5°C; 4-(3-propyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)feno1; och 4-(3-(mecyitio)-nu-1,2,4-triazoi-4-ya]renol; smäitpunkt 176,2°c.
En blandning av 174 delar 2-bromo-1-(3-klorofenyl)- etanon, 81 delar l,2,3-propantriol, 7,4 delar 4-metylbensensulfon- syra, 94 delar l-butanol och 528 delar bensen omröres och àterlopps- kokas i 20 timmar med vattenseparator. Reaktionsblandningen hälles i en utspädd natriumhydroxidlösning och skikten separeras. Den vat- tenhaltiga fasen extraheras två gånger med metylbensen. De samman- slagna organiska faserna tvättas två gånger med vatten, torkas, filtreras och indunstas, varvid erhålles 238 delar cis+trans-2- (bromometyl)-2-(3-klorofenyl)-l,3-dioxolan-4-metanol som en återstod. 238 delar cis+trans-2-(bromometyl)-2-(3-klorofenyl)-1,3-dioxo- lan-4-metanol löses i en blandning av 144 delar pyridin och 1135 delar triklorometan och lösningen kyles till cirka 5°C. Därefter tillsättes droppvis 149 delar bensoylklorid vid en temperatur under l0°C. Då tillsatsen avslutats fortsättes omröringen i 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälles 1 vatten och skikten separeras. Den vattenhaltiga fasen extraheras två gånger med tri- klorometan. De sammanslagna extrakten tvättas två gånger med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden omröres några få timmar i hexan. Den utfällda produkten avfiltreras och torkas i luft, var- vid erhálles 128 delar cis+trans-2-(bromometyl)-2-(3-klorofenyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmetyl]bensoat.
En blandning av 26 delar lH-imidazol och 68,5 delar 30-procen- tig natriummetanolatlösning omröres och återloppskokas i 15 minuter. 90 delar N,N-dimetylformamid tillsättes och metanolen avdestilleras till en inre temperatur av l30°C uppnås. Därefter tillsättes droppvis en lösning av 1025 delar cis+trans-[2-(bromometyl)-2-(3-k1orofenyl)- 1,3-diøxolan-4-yimecylJbensoac 1 225 deiar N,N-aimecyiformamia. na tillsatsen avslutats fortsättes omröringen i 3 timmar under återflöde. 10 15 D20 * ,25 35 nog 1801089-9 50 Reaktionsblandningen kyles; vatten tillsättes och produkten extrahe- ras tre gånger med 4-metyl-2-pentanonf De sammanslagna extrakten tvättas två gånger med vatten, torkas, filtreras och indunstas, var- vid erhålles 43 delar cis+trans-[2-(3-klorofenyl)-2-(lH-imidazol-l- i ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetyl]bensoat som en återstod.
En blandning av 45 delar ciswrans-[2-(3-k1orofeny1)-2-(1H- imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetyl]bensoat, 36 delar 50- procentig natriumhydroxidlösning, 600 delar 1,4-dioxan och 200 delar vatten omröres och återloppskokas i en timme. Reaktionsblandningen kyles och hälles i vatten. Triklorometan tillsättes och skikten separeras. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden överföras till vätekloridsaltet i 2-propa- non och 2-propanol. Efter omröring i 2 timmar i isbad avfiltreras 'saltet och torkas, varvid erhålles 14 delar cis+trans-2-(3-kloro- -fenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-metanolmonoväte- xiorid; smältpunxt 198,3°c. _ En blandning av 68 delar cis+trans-2-(3-klorofenyl)-2-(lH- imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-metanol och 570 delar pyridin kyles till O°C. Isbadet tas bort och 26,3 delar metansulfonylklorid fptillsättes droppvis (exoterm reaktion: temperaturen stiger till 20°C). Då tillsatsen avslutats fortsättes omröringen i 3 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälles i vatten och pro- dukten extraheras med triklorometan. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Återstoden överföras till vätekloridsaltet i 2- propanon och 2-propanol. Saltet avfiltreras och kristalliseras ur 2-propanol varvid erhålles 32 delar [2-(3-klorofenyl)-2-(lH-imida- zol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetyl]metansulfonatmonoväteklorid. 7 EXEMPEI.XUUII.Analogt med förfarandet i exempel XLVII och under användning av ekvivalenta mängder lämpliga utgángsmaterial fram- stänea p i [2-(ln-midazol-i-ylmecvl)-2-(4-metox1feny1 )-1, 3-a1oxo1an-V4- ylmetyllmetansulfonat.
EKEMTEI.IL. En blandning av 1,6 delar lH-l,2,4-triazol, 54 delar fN,N-dimetylformamid och, 45 delar bensen omröres och återloppskokas i 2 timmar. Efter kylning tillsättes 0,78 delar 78-procentig natri- umhydriddispersion och det hela omröres i 30 minuter vid rumstempe- ratur; Därefter tillsättes 8,9 delar cis-2-(bromometyl)-2-(2,4-di- klorofenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetylbensoat och omröringen fortsättes över natten vid 15o°c. neamzionsblananmgen lfyles och names 1 vatten. Produkten extraheras tre gånger med bensen. De sammanslagna 10 20 25 30 7801689-'9 51 extrakten tvättas två gånger med vatten, torkas, filtreras och in- dunstas varvid erhålles 8,5 delar cis-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH- 1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetyl]bensoat som en återstod.
En blandning av 289 delar cis-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH- l,2,4-triazol-1-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetylJbensoat, 200 delar 50-procentig natriumhydroxidlösning, 1500 delar 1,4-dioxan och 300 delar vatten omröres och återloppskokas i 2 timmar. Reaktionsbland- ningen kyles och hälles i vatten. Produkten extraheras med dikloro- metan. Extraktet tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (95:5 med av- seende på volymen) som elueringsmedel. Den första fraktionen upp- samlas och elueringsmedlet avdunstas, varvid erhålles 89 delar cis-2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-di- oxolan-4-metanol; smältpunkt l38,2°C.
En blandning av 30,6 delar cis-2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH- 1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-metanol och 75 delar pyridin omröres vid rumstemperatur och droppvis tillsättes 17,2 delar metansulfonylklorid. Då tillsatsen avslutats fortsättes omröringen över natten vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälles i is- vatten och produkten extraheras två gånger med diklorometan. De sammanslagna,extrakten tvättas två gånger med en utspädd saltsyra- lösning och två gånger med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (95:5 med av- seende på volymen) som elueringsmedel. Den första fraktionen upp- samlas och elueringsmedlet avdunstas varvid erhålles 21 delar cis- [2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmetyl]metansulfonat; smältpunkt 98°C.
EXEMIPEL L 7801Û89~9 52 Analogt med förfarandet i exempel VIII och under an- vändning av ekvivalenta. mängder lämpliga utgàngsmaterial framstäl- les följande föreningar med formeln I med cis-konfiguration och syraadditionssalter därav: ï ä ÉHZ o o Cl _e l'___.L_.cz-zz-o@- ¶Y ï _ ~ Salt eller basform -Ne -\f 1 zI-:NQS >=N C33 _.N' -N I zzmoa .q- N ~ czu-:Z-cz-I; rzN -N e] zI~INO.3 æa-.N CHZ -CHZ-CI-Iz' /z-:N- ..N' \ bas- -N S-CH3 _-». "_ - 2 HNO3 nun-N ~ s -cx-r, -czzz Y cis smälfipuñkt °c 191,9 166.
:P _ 172,3 S3 Y ' Salt eller basforsn 7801089-9 smälbpunkt °c .AIr-:T ZI-INO .>==N S-CH3 -fi -w ZI-.ÉNO3 S-CHz-CHZ -CI-ïs ZI-TJNO f! >==N s-czï-(cayz 3 -Å&¶ zHNo -L 2HNo3 _l zHNo bas- -N i HNO \____ 3 ' S-C” -CI-í 137,8 148,6 19;1 r-fl UI CV w IV 1em1 Laga %7ao1os9+9 HH Y v .
Saítfleller basfófší 7 Smäitpunkf: ÖÖ -N- zI-moa 164,9 \=N -N - É ' _ *vf-J . 19:93 1=7,z “N s-cHZ-cz-:s _ bag 1738, 3 f \1\:; 01-13 -N _ , , _N\ l i bas 107,1 s-cH2-cH3 - ctcHg, . _ ___: i bas _ 192,1 '\.- - N-x c(c:~:3)3 i CH.
X J ...N I _ ¶ :Hcl ¶ 196,2 CH., / \ -N í . 1 W - __N “I Hrroynzo 10-.1 L -í C33 _ __N __-N I _ HNO3 162,3 ' “s-cz-z ' ff 7301089-9 Y Salt eller basform Smältpunkt °C [TN -N I bas 1/2 H o 123,5 __ 2 >--N sOzCHs HNo3 1s7,s Hc1 zos, 9 zHNo3 151,: zHNo3 151 -v-I bas H20 126 sïo-ÄH Hz *z /=N .N | 2(cooH)2 148, 1 -N o-cH2-cH3 > cH,-c:-13 f-N zHvo 1 v 1 _ 11 7 HJ ' 10 15 >2O 25 ÉO se 140 i' (7so1os9-9 56 EXEMPEL LI. Analogt med förfarandet 1 exempel v11: och under en- vändning av ekvivalenta mängder lämpliga.utgàngsmaterial framstäl- àeles även följande föreningar med formeln I och syraadditionssalter därav: cis eller trans-l4§-[2-(3-klorofenyl)-2-(lH-imidazol~l-ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-lH-imidazoletandioat (l:2); _ emältpunkt 175,8°c; eie-i- íix- [2- (1H- 1m~1aezo1-1-y1mety1)-2-(uémecoxifenyl )-1, 3- dioxolan-4-ylmetoxilfenyl}-lH-imidazol; smältpunkt l20,4°C; ' e1e-1-šL3-[2-(2, u-diklorefenyl)-2-(1H-im1de.zo1-1-y1mety1)-1 , 3- dioxolan-4-ylmetoxilfenyl}-lH-imidazoletandioat (l:2); ,smältpunkt l32,l°C; och cie-l- (2- [2- (2, 4-c11k1orofeny1)-2-(ln-lmidezel-l-ylmetyl)-1, 3- adioxolan-4~ylmetox1]fenyl}-lH-imidazoletandioat (l:2); emältpunxt 17e,4°c;' i ( cis~1-[Z-(2,4-díklorofenyl)-4-/Ä-[2-(propyltío)-1H-ímidazol-14yl]- fenoximetyl]-1,3-díoxolanfi2~y1metyl]-1H-1,2,4-triazol~dihydro- klorid-monohydrat; smp 157,8°C; _cis-4~[Ä-[2-(2,4-díklorofenyl)~2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmety1)- 1,3-díoxolan-4-ylmetoxi]fenyl]~4H-1,2,4-tríazol; smp 190,6°C; cis-1~[Ä-[2-(2,4-díklorofenyl)-2-(1H-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)- 1,3-díoxolan-4~ylmetoxijfenylj-S-metyl-1H-1;2,4-triazol; smp 160,3°C; . ' ( cis-4-[4-(2-(2,4-díklorofenyl)-Z-(1H-1,2,4-tríazo1-1-y1metyl)- 1,3~díoxolan~4~ylmetoxi]fenyl]-3-metyl-5-(metyltío)-4H-1,2,4- tríazol; smp 173°C. V I EXEMPEL LII. Till en omrörd och kyld (isbad) lösning ax 4 delar cis-4-í§-[2~(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidezol-1-ylmetyl)-1,3-di- exelen-u-yimeeexilrenyi)-3-(metyltio)-4H-1,2,1+-trieze1 1 13o delar fdeklorometan sättes 1,5 delar 3eklorobensenperoxosyra och omröring- en fortsättes i 2 timmar. Reaktionsblandningen tvättas med en natriumvätekarbonatlösning, torkas, filtreras och indunstas. Åter- stoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (98:2 med av- seende på volymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna upp- samlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden överföres till etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet avfiltreras och kristalliseras ur absolut etanol, varvid erhålles 2,7 delar (52%) cis-4e[4-[2- (2,4-diklorofenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl- metexilfenyß -3-(mety1eu1fmy1)-4H-1,2, 4-tr1e.zo1ecana1ee.t (2: 3) ; smältpunkt l42,7°C; 10 20 25 30 35 UU 57 g 7801089 9 Genom att följa förfarandet i exempel LII framställes på liknande sätt: cís-1-[2-(Z,4-diklorofenyl)-4-[Ä-[3-metyl-5-(metylsulfinyl)-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]fenoximetyl]-1,3-dioxolan-2-ylmetyl]-IH- 1,2,4-triazol; smp 1S6°C.
Genom att följa förfarandet i exempel LII men använda dubbel mängd 3-klorobensenperoxosyra framställes på liknande sätt: cis~1-/Y-(Z,4-diklorofenyl)-4-[Ä-[2-(metylsulfonyll-1H-imidazol- 1-yljfenoxímetylj-1,3-dioxo1an-2-ylmetyl]-1H-1,Z,4-triazol; smp 169,4°c.
EXEMPEL LIII. Analogt med förfarandet 1 exempel LIII framställes 015-4- {4- [z- (a, n-amlorofenyl )-2-(1H-1m1dazo1-1-y1mecy1)-1, 3-a1- oxolan-4-ylmetoxi]fenyl}3-metyl-5-(metylsulfinyl)-4H~l,2,4~triazol- etandioat (lzl). 2-propanolat (2:l); smältpunkt ll6,4°C genom reak- tion mellan cis-4-ÅÄ-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl- metyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-3-metyl-5-(metyltio)-4H- l,2,4-triazol och 3-klorobensenperoxosyra.
EXEMPEL LIV. Till en omrörd lösning av 1,35 delar 1-bromopropan och 5 delar c1s-4-í4-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-1midazol-l-yl- metyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxilfenyå-JßL1,2,4-triazol-3-tiol 1 100 delar dimetylsulfoxid sättes 0,32 delar 78-procentig natrium- hydriddispersion. Det hela omröres 1 3 timmar vid rumstemperatur.
Reaktionsblandningen hälles i vatten och produkten extraheras två gånger med triklorometan. De sammanslagna extrakten tvättas med vatten, brkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (98:2, med avseende på volymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden överföras till etandioatsaltet 1 2-propanol och 2,2'-oxibispropan. Saltet avfiltreras och kristalliseras ur 2-propanol varvid erhålles 3,1 delar (42%) ois-4-í4-[2-(2,4~di- klorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-l,3-dioxolanÄ4-ylmetoxi]- fenyl}-3-(propyltio)-4H-1,2,4-triazoletandioat (l:2); smältpunkt 146,9°c.
EXEMPEL LVL Analogt med förfarandet i exempe1.IV framställes c1s-4-{h-fa-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-imiaazol-1-ylmecyl)-1,3-d1- oxolan-4-ylmetoxilfenyl -3-[(1-metyletyl)tio]-4H-l,2,4-triazo1etan- aioau (1=2); smälupunkt 14o,2°c genom reaktion mellan c1s-4-{ß-[2- (2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-d1oxolan-4-y1metoxi}- 10 15 gizo 25 .BO 55 140 EXEMPEL LVL D kristalliseras ur etanol varvid erhålles 2,6 delar (53%) dvso1os9-9 58 fenyiä-4Hf1,2,4-triazøl-3-tiol och 2-bromopropan. e T111 en omröra lösning av 1,33 delar aimetylsuifac 1 100 delar dimetylsulfoxid sättes 0,32 delar 78-procentig natrium- hydriddispersion. Efter omröring i en timme vid cirka 50°C till4 sättes 4,3 delar cis-4-{§-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-1- ylmetyl)~l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-2,4-diväte-5-metyl-3H-1,2,4- triazol-3-on. Det hela.omröres i en timme vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen hälles i vatten och produkten extraheras två gånger med triklorometan. De sammanslagna extrakten tvättas med vatten, torkas, filtreras och indnnstas. Återstoden överföres till nitrat- saltet 1 2-propanol och 1,1'-oxibisetan, saltet avfiltreras och I cis-4-{4- [2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)~l,3-dioxolan-H-yl- metoxilfenyly-2,4-diväte-2,5-dimetyl-33-l,2,4-triazol-3-onmononitrat; smäitpunxt šo8,6°c.
EXEMPEL LVII. Till en omrörd lösning av 1,74 delar bromoetan och 6 delar cis-4-í4-[2ë(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)- l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-2,4-diväte-3H-1,2,4~triazol-3-on i 100 delar dimetylsulfoxid sättes 0,5 delar 78-procentig natrium- hydriddispersion och det hela omröres i 2 timmar vid cirka 40°C. 'fieaktionsblandningen hälles i vatten och produkten extraheras med triklorometan. Extraktet tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas.¿Återstoden renas genom kolonnkromatografering över isilikagel under användning av en blandning av triklorometan och metanol (98:2 med avseende på volymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Åter- stoden kristalliseras ur en blandning av 4-metyl-2-pentanon och I 2,2'-oxibispropan. Prodükten avfiltreras och torkas och ger 4,1 delar (66%) cis-4-íä-få-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-imidazol-l-yl- metyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-2-etyl-2,4-diväte-3H-l,2,4- criazoi-3-on; smältpunkt 112°c.
EXEMPEL LVIII. Analogt med.förfarandet enligt exempel LVII och under användning av ekvivalenta mängder lämpliga utgángsmaterial framställes: c1s-4-{5-[2-(2,4-d1k1°rofeny1)-2-(in-imiaazoi-1-ylmetyi)-1,3- a1oxo1an;4-ylmeeoxilfenyi}-2,4-a1väte-5-mety1-2-(1-mety1ety1)- 3H-l,2,4-firi8Z0l-3-On; Smälfipunkfi l70,7°C genom reaktion mellan Dc1s-4-{§-[2;(2,4-d1k1orofeny1)-2-(ln-imiaazoi-1-yimetyl)-1,3- dioxolan-4-ylmetoxi]fenyfi -2,4-diväte-5-metyl-3H-l,2,4-triazol- 3-on och 2-bromopropan; och cis-4-ån:[2-(2,4-dixiorcfenyl)-2-(ln-imiaazoi-1-yimetyi)-1,3- kf! 10 15 20 25 BO 35 40 78Û1089'9 59 dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-2-etyl-2,4-diväte-5-metyl-3H-l,2,4- triazol-3-on; smältpunkt l54,5°C genom reaktion mellan cis-4-{ä- [2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)~l,3-dioxolan-4- ylmetoxil-fenyl}-2,4-diväte-5-metyl-3H-1,2,4-triazol-3-on och bromoetan.
EXEMPEL LIX. En blandning av 1 del nauriumazla, 2 delar 1,1',1"- [metylidyntris(oxi)]trisetan, 4,2 delar c1s-4-[2-(2,4-diklorofenyl)- 2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]bensenamin och 50 delar ättiksyra omröres och upphettas i 4 timmar vid 7000. Reak- tionsblandningen kyles, hälles i vatten och neutraliseras med kalium- karbonat. Produkten extraheras med diklorometan. Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Återstoden kristalliseras ur en blandning av 4-metyl-2-pentanon och 2,2'-oxibispropan. Produkten avfiltreras och omkristalliseras ur 4-metyl-2-pentanon, varvid erhålles 2,9 delar (61%) e1s-1-{§-[2-(2,4-diklorofenyi)-2-(1H-1m1daz01-1-y1- metyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-lH-tetrazol; smältpunkt l32,6°C.
EXEMPEL LX. En blandning av l,3 delar natriumazid, 4,6 delar cis-l-[2~(2,4-diklorcfenyl)-4-(4-isotiocyanatofenoximetyl)-1,3-di- oxolan-2-ylmetyl]-lH-imidazol och 80 delar metanol omröres och àter- loppskokas 1 en timme. Därefter tillsättes l del natriumhydroxid och omröringen under àterflöde fortsättes 1 en timme. Reaktionsbland- ningen kyles, hälles 1 vatten och tvättas med 1,1'-oxibisetan. Vat- tenfasen surgöres med sa1tsyra.till pH = Ä. Den utfällda produkten avfiltreras och kristalliseras ur l-butanol varvid erhålles 2,8 delar (55%) c1s-1-íy-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-1m1aazo1-1-y1- metyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-lH-tetrazol-5-tiol; smält- punkt 211,7°c.
EXEMPEL LXI En blandning av 5 delar etanimidamidväteklorid, 5 delar cis-N-{4-[2~(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-hydrazinkarbotioamid, 5 delar natriumacetat och 60 delar l-butanol omröres och àterloppskokas i 30 minuter. Reaktionsblandningen kyles, 100 delar vatten och 210 delar 2,2'-oxibispropan tillsättes och det hela.omröres i 30 minuter vid rumstemperatur. Den utfällda produkten avfiltreras, tvättas med vatten och med 2-propanol och kristalliseras ur l-butanol.
Produkten avfiltreras och kokas i 80 delar metanol. Efter kylning avfiltreras den ånyo och torkas 2 dagar vid 80°C, varvid erhålles 3 delar cis-4-{Å-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)- l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-tiol; smälcpunkt 247,6°c. 10 ,15' 20 30 35 i 7801(.)89 v 9 60 EXEMPEL EXII. En blandning av 60 delar e1s-1-{§-[2-(2,4-a1k1ere- fenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-1H- imidazol och 900 delar etylacetat omröres och upphettas till åter- flöde tills all fast substans gått i lösning. Efter kylning till cirka 5000 tillsättes droppvis 45 delar 2-propanol som tidigare mättats med klorväte. Efter omröring över natten vid rumstemperatur iavfiltreras det bildade vätekloridsaltet och torkas i vakuum vid 45°C, varvid erhålles 57 delar (81%) cis-l-{§-[2-(2,4~dik1orofenyl)- 2-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenylß-lH-imidazol- divatekloriag smäitpunxt 238,?°c. , ÉXEMPEL LXIII. Till en omrörd blandning av 3,2 delar 4-(lHfimida- zol-l~yl)fenol och lO0 delar dimetylsulfoxid sättes 0,7 delar 76,5- procentig natriumhydriddispersion och det hela omröres i 30 minuter vid rumstemperatur. Därefter tillsättes 8,2 delar e1s-[2-(2,4-a1- klorofeny1)¥2-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetyl]- emetansulfonat och omröringen fortsättes i 3 timmar vid 13006. Reak- tionsblandningen kyles, hälles i vatten och produkten extraheras med diklorometan. Extraktet tvättas med vatten, torkas, filtreras ,och indunstas. Ãterstoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel under användning av en blandning av triklorometan och ' mmetanol (97:3 med avseende på volymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden kristalliseras ur 4-metyl-2-pentanon. Produkten avfiltreras och torkas och ger 4,4 delar cis-1-íg-(2,4-diklorofenyl)-4-f4-(lH- imidazol-1-yl)-fenoximetyl]-1,3-dioxolan-2-ylmetyl}-lH-l,2,4- triezei; smalcpunkc 128,8°c.
EXEMREL EXIV1 Analogt med förfarandet i exempel EXIV och under an- vändning av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial framställes: ieis-1-I?-(2,4-dik1orofeny1)-4;{h-(2-(metyitie)-1H-imidazøl-1-yil- fenoximetyiš-1,3-diexolen-2-ylmetyi)-1H-1,2,4-criezei; smaitpunkc 185,6°c; cis-4-{Ä-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(lHæl,2,4-triazol-l-ylmetyl)- l,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl}-3-(metyltio)-4H-l,2,4-triazol; emaltpunxt 184,7°c; een cis-l-[2-(2,4-diklorofenyl)ë4-{ä-[2-(etyltio)-lH-imidazolfl-yl]- fenoximetyib-1,3-dioxolan-2-ylmetyl]-lH-1,2,4-triazoldinitrat; emaltpunkt 149,6-15o,8°c. , 5 10 15 20 25 30 35 7801089-'9 61 EXEMPEL LXV. användning av ekvivalenta mängder lämpliga utgångsmaterial fram- ställes 4-{4~[ä-(2,4-aiklorofenyl)-2~(1H-1,2,u-triazo1-1-y1mety1)- 1,3-dioxolan-H-ylmetoxiffenyl}~2,H-diväte-BH-1,2,H-triazol-3-on; smp. 2o5,2°c.
EXEMPEL LXVI. En blandning av 17 delar (4-metoxifenyl)hydraz1n- väteklorid, 14 delar 4,4-dimetoxi-2-butanon, 14 delar kaliumkarbonat och 240 delar etanol omröres och àterloppskokas 1 2 timmar. Reak- tionsblandningen indunstas och återstoden omröres och återloppskokas 1 enidmme med 200 delar 10-procentig saltsyralösning. Lösnïngsmedlet avdunstas och återstoden neutraliseras med ammoniumhydroxid. Produk- ten extraheras tre gånger med 2,2'-oxibispropan. De sammanslagna ex- trakten tvättas med vatten, torkas, filtreras och indunstas. Åter- stoden renas genom kolonnkromatografering över silïkagel med hjälp av triklorometan som elueringsmedel. De rena fraktionerna.uppsamlas och eluerlngsmedlet avdunstas. Återstoden kristalliseras ur hexan.
Produkten avfiltreras och torkas och ger 2,4 delar l-(4-metoxifenyl)- 3-metyl-lH-pyrazol.
EXEMPELcLXVII. Analogt med förfarandet i exempellllll och under Analogt med förfarandet i exempel XIV och under användning av ekvivalenta mängder lämpliga.utgångsmaterial framställes: cis-1-íë-(2,4-diklorofenyl)-4-{4-(3-metyl-lH-pyrazol-l-yl)~fenoxi- metyil-1,3-dioxoian-2-y1metyi}-1H-1,2,4-triazoi; smäicpunkt 148,6°c.
EXEMPEL LXVIII 1) Till en omrörd och kyld (isbad) lösning av 25,8 delar cis-1-[4~[2-(2,4-diklorofenyl)-Z-(IH-imídazol-1-ylmetyl)~1,3- dioxolan-4-ylmetoxi]-fenyl/-2-(metyltio)-1H-imidazol i 390 delar diklorometan sättes 28 delar 3-klorobensenperoxosyra och det hela omröres över natten vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen tvättas med en natríumvätekarbonatlösníng, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografi över silikagel under användning av en blandning av triklorometan och metanol (98:2 i volym) såsom elueringsmedel. De rena frak- tíonerna uppsamlas och elueríngsmedlet avdunstas. Återstoden kristalliseras från en blandning av 4-metyl-2-pentanon och 2,2'-oxibispropan. Produkten avfiltreras och omkristalliseras från 4-metyl-2~pentanon för att i utbyte ge 14,8 delar cis-1-[Ä-[2-(2,4-diklorofenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmetyl)-1,3- dioxolan-4-ylmetoxi]fenyL]-2-(metylsulfonyl)-1H-imidazol-mono- hydrat; smp 126OC. 10 15 62 fd 7801Ü89~9 _2)_ Till 30 delar dímetylsulfoxid sättes 1,44 delar absolnt etanol under det att kvävgas införes. Sedan tillsättes 1 del av en natriumhydriddispersion 78-% och det hela omröres vid SOOC tills Skumning har upphört. 5 delar cis-4-[4-[2-(2,4-di- klorofenyl)-2-(IH-imídazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-y1metoxi]- fenyl]-3-(metylsulfonyl)~4H-1,2,4-triazol tillsättes under kväveatmosfär och omröríng fortsättes i 1 timme vid 60°C. Reak- tionsblandningen kyles och hälles på vatten. Produkten extrahe- ras med diklorometan. Extraktet tvättas med vatten, torkas, 'filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromato- grafi över silikagel under användning av en blandning av tri- klorometan och metanol (98:2 i volym) såsom elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueríngsmedlet avdunstas. Åter- stoden omvandlas till etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet av- § filtreras och kristalliseras från absolut etanol för att i ut- byte ge 1,1 delar (17 %) av cis-4~[Ä-[2-(2,4-diklorofenyl)-2- (JH-imidazol-1-y1metyl)~T,3-dioxolan-4-ylmetoxi]fenyl]-3-etoxi- 4H-1,Z,4-triazol-etandioat (1:2); smp l48,7°C.

Claims (2)

áß 78010899 Patentkrav
1. Förfarande för framställning av en kemisk förening som utgöres av ett azolderivat med formeln: fi-°N Qwl' ' (I) CHí\::ï<,-Ar O Y ~\ 0 CH2~O och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna och stereokemískt ísomera formerna därav, vari Q utgöres av CH eller N; Ar utgöres av fenyl eller substituerad fenyl, varvid substítuerad fenyl har från 1 till 2 substituenter, som oberoende utgöres av halo, lågalkyl eller lågalkyloxi; och radikalen Y betecknar en grupp som utgöres av en lH-pyrrol~l-yl-radikal med formeln -NÜ (a) en IH-pyrazol-1-yl-radikal med formeln (b) vari R1 och R2 vardera utgöres av väte, lågalkyl eller fenyl; en lH~imidazol-1-yl~radikal med formeln ' R -ïgëi (c) vari RS utgöres av väte, lågalkyl, fenyl, lågalkyltio, lágalkyl- sulfinyl eller lågalkylsulfonyl, R4 utgöres av väte, lâgalkyl eller fenyl; en IH-1,2,4-tríazo1~1-yl-radikal med formeln /R5 -N/NW ( d l _¥LN E? __.__._..._.f <...__. __., .., . ,. .__-___ -->---_..-_..-_._.._-_..._...._ _. 7eo1os9¿9 e av vari R6 utgöres av väte eller lågalkyltío och R7 utgöres av väte, lågalkyl eller fenyl;¶ . den 4H-1,2,4-tríazol-4-yl-radikal med formeln -IN-_ Iggy à:N , 8 vari R8 utgöres av väte, lâgalkyl, lågaUqdoxi,lågulky1tio, låg- alkylsulfinyl eller 1ågalkylsulfmnd.och Rg utgöres av väte eller lågalkyl; en 2,3-díväte-4H-1,2,4-triazol-4-yl-radikal med formeln R1o )=N -N I X/ïWRH vari X utgöres av.0 eller S, och R10 och R11 varderà oberoende utgöres av väte eller lågalkyl, varvid när X betecknar S beteck- (e) (f) nar R11 väte; 7 en 1H~1,2,3,4-tetrazol-l~y1-radikal med formeln 21k? f c) c-.N ge eller ' _ en 4,5-díväte-5-tioxo-1H-1,Z,3,4-tetrazol-1-yl-radikal med for- meln _N -N 13 (h) H o _ sf' k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) bríngar en förening med formeln -D-CH -W (ll) 2 vari D betecknar N I _ CH Ar íf>x<š o l____L och W betecknar en reaktív esteråterstod, såsom halo, metylsulfo- nyloxi eller 4-metylfenylsulfonyloxi, att reagera med en förening med formeln w 7801089-9 Ho-@_X1 (m) vari Y1 är samma som Y men ej betecknar en radikal med formeln (f), vari R1] betecknar väte, och ej en radikal med formeln (h), för att framställa en förening med formeln D-cHZ-o@_Y1 u-a) varvid reaktionen utföres i ett reaktionsinert organiskt lös- ningsmedel lämpligen i närvaro av en lämplig bas och vid höjda temperaturer, och eventuellt omvandlar substituerad fenol III till ett metallsalt därav, innan man bríngar densamma att rea- gera med en förening II; eller b) framställer en förening med formeln RI n-cH2-o (I-b-I) R4 vari R4 är definierad såsom tidigare och Rš betecknar lågalkyl- sulfinyl eller lågalkylsulfonyl, genom att underkasta en mot- svarande förening med formeln S(lågalkyl) Dafizlrgšifi all) 4 en oxidationsreaktion med ett lämpligt oxidationsmedel, lämpligen en bensenperoxosyra, såsom 3-klorobensenperoxosyra, varvid oxida- tionsgraden bestämmes genom förhållandet av reaktanterna; eller c) framställer en förening med formeln Rw n CH o 'Ilq (I b z) 2 Qrrwfl genom att cyklisera med kända metoder en förening med formeln x D-cHfo-ÜNHÄ-Nn-Nnz (lv-b) med en förening med formeln NH R10-C-NH2 (VIII) oi?801089-9 » i u, eller ett syraaddítionssalt därav,.i ett reaktíonsinert orga- niskt lösningsmedel; eller i d) framställer en förening med formeln R * . - v). n-cnz-o-ÜNZQF-(lågaikyl) p (I-b-4) O genom att N-alkylera på vanligt sätt en förening med formeln* Rw e n-cH2-o (I-b-s) 0 I med en lämplig reaktív ester med formeln (lågalkyl)-W (VII) vari Wiär definierad såsom ovan, i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel i närvaro av en bas; eller e) framställer en förening med formeln s s i RQ _ D-cH2-o-©_'_@ (I-b-m) genom att desulfurera på känt sätt en förening med formeln I R D~CH2-O- __! (I-b-5) eller f) framställer en förening med formeln _ R9 D-cflz-o-Q-N-J (I-b-H) 1 -(lågalkyl) genom att underkasta en motsvarande förening (I-b-5) en standard- -S-alkyleríng med en lämplig reaktiv ester med formeln VII, som är definierad såsom ovan; eller gg 7801089-9 g) framställer en förening med formeln R D-cuz-o«<::>-ïšélß (I~b-123 e l ller O" (lågälkfl) R9 Hr alm ~»N S02-(lågalkyl) genom att underkasta en motsvarande förening med formeln [I-b-11) en oxidationsreaktion med ett lämpligt oxidacions- medel; eller h) framställer en förening med formeln n-cflz-o 0~(làgalkyl) genom att bringa en motsvarande förening med formeln (I-b~13) D-cH2-o- att reagera med en lämplig lågalkanol, varvid reaktionen lämp- ligen utföres vid svagt höjda temperaturer i ett lämpligt polärt organiskt lösningsmedel i närvaro av en stark metallbas; eller i) framställer en förening med formeln =N n-cH2-o- ïílà (I-b-7) genom att upphetta en förening med formeln _ _ _ / _ r _- D CHZ O <:šš%4¶& (IV L) med en azid och en förening med formeln CHZD-ílâgalkylljs (IX) í ett lämpligt surt medium; eller j) framställer en förening med formeln :N D-CHZ-0-<:š>-NN šfl (I-b-8) S genom att cyklisera en förening med formeln D-CHZ~O-<:É}-Nflks (IV-a) med en lämplig azid i ett lämpligt organiskt lösningsmedel i C28 närvaro av alknli; och om så önskas, framställer tcrnpcntiskt användbara syruudditionssaltor av föregående föreningar med for- meln l,som erhållits í basform.
2. Förfarunde enligt krav 1 för framställning av en kemisk förening som utgöres av 1-[4-[Y-(2,4-díklorofenyl)~3-(1H-ímíd- azol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-ylmctoxí]fcnyI]-1H-ímídazol eller farmaccutískt godtagbara syranddítíonssalter eller storcokcmiskt isomora former därav, k ä n n e tïe c k n a t därav, att _ 2-(2,4Édíklorofenyl)-2-(1H-ímídazol-1-ylmetyl)-1,3-díoxo1an-4- ylmetylmetansulfonat'bríngas att reagera med 4-(IH-ímídazol-1-y1) fenyl, och; om så önskas, farmaceutískt godtagbara syraadditions- salter framställes av produkten därav.
SE7801089A 1977-01-31 1978-01-30 Forfarande for framstellning av heterocykliska derivat av 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler SE439633B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76426577A 1977-01-31 1977-01-31
US05/853,726 US4160841A (en) 1977-01-31 1977-11-21 Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7801089L SE7801089L (sv) 1978-08-01
SE439633B true SE439633B (sv) 1985-06-24

Family

ID=27117425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7801089A SE439633B (sv) 1977-01-31 1978-01-30 Forfarande for framstellning av heterocykliska derivat av 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4160841A (sv)
JP (1) JPS53101377A (sv)
AT (1) AT367419B (sv)
AU (1) AU511358B2 (sv)
BE (1) BE863437A (sv)
CA (1) CA1117534A (sv)
CH (1) CH644117A5 (sv)
DE (1) DE2803870A1 (sv)
DK (1) DK42778A (sv)
ES (1) ES466483A1 (sv)
FI (1) FI62836C (sv)
FR (1) FR2378780A1 (sv)
GB (1) GB1594860A (sv)
GR (1) GR66115B (sv)
HU (1) HU177458B (sv)
IE (1) IE46055B1 (sv)
IL (1) IL53924A (sv)
IT (1) IT1105153B (sv)
LU (1) LU78969A1 (sv)
NL (1) NL7801088A (sv)
PH (1) PH13955A (sv)
PT (1) PT67599B (sv)
SE (1) SE439633B (sv)
SU (1) SU703020A3 (sv)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE2967202D1 (en) * 1978-07-03 1984-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4338327A (en) * 1978-10-06 1982-07-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4402957A (en) * 1979-04-04 1983-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3104311A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-azolylmethyl-1,3-dioxolan- und -dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE3104380A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
US4456605A (en) * 1981-05-07 1984-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
JPS59139380A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Yoshiki Hamada １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3484023D1 (de) * 1983-03-03 1991-03-07 Basf Ag Azolylmethylcycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS59205366A (ja) * 1983-04-12 1984-11-20 スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質
WO2002032877A2 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for preparation of n-substituted 2-sulfanylimidazoles
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
WO2007021877A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate hsp90 activity
KR100793693B1 (ko) 2006-05-09 2008-01-10 (주)유케이케미팜 이트라코나졸의 개선된 제조 방법
CN105051031B (zh) * 2012-12-25 2017-10-10 华医药 1‑([1,3]二氧戊环‑4‑基甲基)‑1h‑吡唑‑3‑胺的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575999A (en) * 1968-08-19 1971-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Ketal derivatives of imidazole
US4101664A (en) * 1975-10-06 1978-07-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(2-Ar-4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-imidazoles
US3936470A (en) * 1975-01-27 1976-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles
CA1065873A (en) * 1975-01-27 1979-11-06 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT7847838A0 (it) 1978-01-30
IE46055B1 (en) 1983-02-09
SU703020A3 (ru) 1979-12-05
HU177458B (en) 1981-10-28
JPS6339595B2 (sv) 1988-08-05
GR66115B (sv) 1981-01-16
BE863437A (nl) 1978-07-31
NL7801088A (nl) 1978-08-02
US4160841A (en) 1979-07-10
FR2378780B1 (sv) 1984-11-30
CA1117534A (en) 1982-02-02
ES466483A1 (es) 1979-06-01
IL53924A0 (en) 1978-04-30
DK42778A (da) 1978-08-01
FI62836C (fi) 1983-03-10
IL53924A (en) 1981-12-31
FI780293A (fi) 1978-08-01
AU511358B2 (en) 1980-08-14
GB1594860A (en) 1981-08-05
PH13955A (en) 1980-11-12
PT67599B (en) 1980-01-14
ATA63778A (de) 1981-11-15
CH644117A5 (de) 1984-07-13
PT67599A (en) 1978-02-01
AU3285278A (en) 1979-08-09
IE780196L (en) 1978-07-31
IT1105153B (it) 1985-10-28
FR2378780A1 (fr) 1978-08-25
LU78969A1 (fr) 1978-06-21
AT367419B (de) 1982-07-12
FI62836B (fi) 1982-11-30
JPS53101377A (en) 1978-09-04
SE7801089L (sv) 1978-08-01
DE2803870A1 (de) 1978-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE439633B (sv) Forfarande for framstellning av heterocykliska derivat av 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler
US4218458A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
JP2574656B2 (ja) 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法
US4791111A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4916134A (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
AU600107B2 (en) 4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl) triazolones
US4490530A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
HU215602B (hu) Eljárás 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-azolil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1-piperazinil/-fenil/-triazolon- származékok és -imidazolon-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US4229460A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4229581A (en) Hydrazine carboxamide derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4313953A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4232034A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4268680A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
KR810000676B1 (ko) 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법
US4533550A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CS241468B2 (en) Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production
BG60430B2 (bg) Хетероциклични производни на (4-фенилпиперазин-1-ил-арилокси- метил-1,3-диоксолан-2-ил)-метил-1н-имидазоли и 1н-1,2,4-триа- золи,методи за тяхното получаване и състави,които ги съдържат
HU184845B (en) Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7801089-9

Effective date: 19910805

Format of ref document f/p: F