FI62836B - Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av bakterier och svampar foerstoerande 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och -1h-1,2,4-triazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av bakterier och svampar foerstoerande 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och -1h-1,2,4-triazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI62836B FI62836B FI780293A FI780293A FI62836B FI 62836 B FI62836 B FI 62836B FI 780293 A FI780293 A FI 780293A FI 780293 A FI780293 A FI 780293A FI 62836 B FI62836 B FI 62836B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ylmethyl
- parts
- compound
- dioxolan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΕΓβΐ KUULUTUSJULKAISU a-7* IBJ (11) UTLÄGGNINGSSKIUFT 62 80 6 ^ - ^ (51) K».ik?/iBt.a.3 c 07 D 405/14· SUOMI—FINLAND (M) frfnttihuk—u«—Pututumataim 780293 (22) HkkMAttptM—AMekntns^H 30.01.78 ^^ (23) AllnipUvt—GIM(h«t*dt| 30.01.78 (41) Tullut lulklMM — BlWIt oHantHg 01.08.7 8
Patentti· ja r*ki«t*rlh«llftu· (4Λ ΝίΜΜΜρκο. j. kuuM»lk*u» 30.11.82
Patana· och ragiatarstyralaan ' AMekan uthgd och utl^khfun pubikwd (32)(33)(31) Pyydetty otuolk·**—SogW prtorhot 31.01.77 21.11.77 USA (US) 76I+265, 853726 (71) Janssen Pharmaceutica Naamioze Vennootschap, Turnhoutsebaan, 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Jan Heeres, Vosselaar, Leo Jacobus Jozef Backx, Arendonk,
Joseph Hector Mostmans, Antwerp, Belgia-Belgien(BE) (7^) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä bakteereja ja sieniä tuhoavien l-(l,3-dioksolan-2-yylimetyyli)--lH-imidatsolien ja -1H-1,2,U-triatsolien heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av heterocykliskä derivat av bakterier och svampar förstörande l-(l,3-dioxolan-2-ylmetyl)-lH--imidazoler och -lH-l,2,i*-triazoler
Keksinnön kohteena on menetelmä bakteereja ja sieniä tuhoavien, kaavan I mukaisten 1-(1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidat-solien ja -1H-1,2,4-triatsolien heterosyklisten johdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja ste-reoisomeeristen muotojen valmistamiseksi,
.-N
CH2 Ar
'p><0 Y I
L^cVa_fyY
jossa kaavassa: \=S
Q on CH tai N; Ar on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituoidussa fenyylissä on 1-3 substituenttia, jotka voivat olla halogeeneja, alempia alkyylejä tai alempialkyylioksiryhmiä; ja Y on lH-pyrrol-l-yyli, jonka kaava on 62836 Ή -N (a) ; lH-pyratsoli-l^yylif jonka kaava on N R1 (b> Λ jossa R^ on vety, alempialkyyli, alempialkyylitio tai fenyyli, ja R2 on vety, alempialkyyli tai fenyyli; lH-imidatsoli-1-yyli, jonka kaava on .η (cl jossa R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli, alempialkyylitio, alempi-alkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, R^ on vety, alempialkyyli tai fenyyli, ja Rg on vety tai fenyyli; 1H-1,2, 4-triatsol-l-yyli, jonka kaava on »=,-^6 (d) y R7 jossa Rg on vety tai alempialkyylitio, ja R^ on vety, alempialkyyli tai fenyyli; 4H-1,2,4-triatsol-l-yyli, jonka kaava on
R9y-N
*j/ ; >-« R8 jossa Rg on vety , alempialkyyli, alempialkyylioksi, alempialkyylitio, alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, ja Rg on vety tai alempialkyyli; 6 2 8 3 0 2, 3-dihydro-4H-\lf 2, 4-4:riatsol-4’-'yyli, jonka kaava on
R10 >--N
"v I (f) x>=^-Rn jossa X on 0r ja R1Q on vety tai alempialkyyli ja on alempi alkyyli; tai 1H-1,2,3,4-tetrasol-l^yyli, jonka kaava on US-patenttijulkaisuissa 3 575 999 ja 3 936 470 ja BE-patent-tijulkaisussa 835 579 on kuvattu lukuisia 1-(1,3-dioksolan-2-yyli-metyyli)-lH-imidatsoleja ja 1H-1,2,4-triatsoleja, joilla on sieniä ja bakteereja tuhoavia ominaisuuksia. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat edellä mainituista pääasiallisesti dioksolaaniosan 4-asemassa olevan substituenttiryhmä-kompleksin luonteen osalta.
Tässä käytettynä termillä "alempialkyyli” tarkoitetaan suora ja sivuketjuisia hiilivetyryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyy-li, propyyli, butyyli, pentyyli ja heksyyli ja termi "halogeeni" merkitsee yleisesti halogeeneja fluori,, kloori, bromi ja jodi.
Edullisia kaavan (I) piiriin sisältyviä yhdisteitä ovat ne, joissa Q on CH ja joissa substituentti Y sijaitsee para-asemassa di-oksolanyylimetoksi-ryhmään nähden, Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Ar on halogeenifenyyli^ tai di-halogeenifenyyliryh-mä, edullisimman ollessa 2,4-^dikloorifenyyli ,
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja tiettyjen niiden valmistuksessa käytettävien lähtöaineiden ja väliyhdisteiden rakenteellisen esityksen yksinkertaistamiseksi 2-*-Ar-2- (lH-imidatsol-l-yyli-metyy- li- tai 1H<-1,2,4-triatsol-l-yy lime tyyli) -1,3-dioksolan-4-yyliryhmäs-tä, jossa Ar on edellä määritelty, käytetään tämän jälkeen symbolia D.
4 62836
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että i) yhdisteen, jonka kaava on D-CH2 (II)
jossa D on i-N
¢. N J) | Ar
Ci2
I_L
ja W on reaktiokykyinen esteritähde kuten halogeeni, metyylisulfo-nyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on HO ^ ^ Y (III) jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Y (I"a) joka reaktio suoritetaan reaktiolle neutraalissa orgaanisessa liuot-timessa edullisesti sopivan emäksen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, ja substituoitu fenoli III muutetaan mahdollisesti metalli-suolakseen, ennen kuin sen annetaan reagoida yhdisteen II kanssa; tai ii) yhdiste, jonka kaava on /ΓΛ A (IV) D_CH2_0—// jossa A on aminoryhmä tai sen johdannainen, syklisoidaan sopivalla syklisointiaineella tunnetuin menetelmin, ja haluttaessa näin saatuihin heterosyklisiin yhdisteisiin liitetään sopivat substituentit, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 62836 (I-b) D— CHT O-^y^ 2 jossa Y2 on kaavan (c) mukainen, jossa R^ ja Rj. ovat aikaisemmin määriteltyjä ja R^ on vety, alempi-alkyylitio, alempialkylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, tai kaavan (e), (f) tai (g) mukainen, yhdisteessä (IV) olevan A:n ja syklisointiaineen tyypin riippuessa halutussa yhdisteessä (I-b) olevan Y2:n merkityksestä; jolloin ii.l) yhdistettä, jonka kaava on r ' (I-b-1)
-OH
jossa R4:llä ja R,.:llä on aikaisemmin määritellyt merkitykset, ja R^' on vety, alempialkyylitio, alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, valmistetaan syklisoimalla yhdistettä, jonka kaava on / N=C=S (IV-a) D-C^-O-/' orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on K * u
I4 H
H2N-CH-C-R5 (V) jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
HS
(VI) o_ CHr° -(3A= V \ 6 62336 ja sen jälkeen liitetään Rg J tunnetuin menetelmin; esimerkiksi Rg ' ollessa vety, yhdistettä (3>b-l) saadaan poistamalla rikkiä tunnetulla tavalla,; R3 ' .ollessa alempialkyylitio, mainittua yhdistettä (I-b-1) voidaan saada suorittamalla yhdisteen (VI) normaali S-alkylointi sopivalla reaktiokykyisellä kaavan (alempialkyy— li)-W (VII) mukaisella esterillä, jossa W on aikaisemmin määritelty; kun Rg ' on alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, yhdistettä (I-b-1) saadaan hapettamalla vastaavia yhdisteitä, joissa Rg ' on alempialkyylitio, sopivalla hapettavalla aineella, hapet-tumisasteen määräytyessä reagoivien aineiden suhteen perusteella; ii.2) yhdistettä, jonka kaava on p 10 \_« ff~\ H (I-b-4)
D CH_ 0 _// \ N
^ \—. / ^—N— (alempialkyy li) valmistetaan N-alkyloimalla tavalliseen tapaan yhdistettä, jonka kaava on R10
D CH 0 // \ / N
-2_ "-h-31
sopivan reaktiokykyisen kaavan (VII) mukaisen esterin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa; ii,3) yhdistettä, jonka kaava on R
D _ CH2_ 0_/V^ \=-/ -N (I-b-6 ) *8 valmistetaan liittämällä Rr yhdisteeseen, jonka kaava on
V
- N
N (I-b-5) s/ jolloin mainittuja kaavan (I~b^6) mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on vety, alempialkyylitio, alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, saadaan samanlaisin menetelmin kuin yhdisteen (I-b-I) yhteydessä käytettäessä lähtöaineena yhdistettä (VI), kaavan (I-b-6) 7 62336 mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on alempialkyylioksi, saadaan vastaavista alempialkyylisulfonyyli-substituoiduista yhdisteistä antamalla viimeksi mainittujen reagoida sopivan alerapialkanolin kanssa alempialkyylisulfonyyliryhmän korvaamiseksi alempialkyylioksi-ryhmällä, jolloin reaktio suoritetaan edullisesti hieman normaali-lämpötilaa korkeammissa lämpötiloissa sopivassa, verraten polaarisessa orgaanisessa liuottimessa vahvan metalliemäksen läsnäollessa; ii.4) yhdistettä, jonka kaava on
--, N -N
D_CH^ V X 6 / \ ύ (I-b-7) valmistetaan lämmittämällä yhdistettä, jonka kaava on °_Qr- *™2 atsidin ja yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH/O-(alempialkyyli)(IX) sopivassa happamessa väliaineessa; ja haluttaessa, edellä esitetyistä kaavan I mukaisista yhdisteitä, jotka on saatu emäksen muodossa, valmistetaan terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.
Kohdan i) mukainen reaktio suoritetaan tunnetuissa olosuhteissa, joita käytetään suoritettaessa O-alkylointi reaktiokykyisen esterin kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä sopivassa reaktiolle iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, kuten, esim, N,N-dimetyyliformami-dissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, heksametyleenifosforihappotriami-dissa, dimetyylisulfoksidissa tai 4^metyyli-2-pentanonissa, jotka voivat mahdollisesti olla seoksina muiden reaktiolle inerttien liuottimien, kuten esim. aromaattisten hiilivetyjen, esim. bentseenin, metyylibentseenin, dimetyylibentseenin ja näiden kaltaisten liuottimien kanssa. Edelleen reaktioseokseen on edullista lisätä sopivaa emästä, kuten esim, alkalimetallihydridiä tai -karbonaattia reaktio-nopeuden lisäämiseksi, Toisaalta voi olla edullista, että substitu-oitu fenoli (III) muutetaan ensin metallisuolakseen, edullisesti natriurasuolakseen tavalliseen tapaan, esim. antamalla yhdisteen (III) 3 62836 reagoida raetalliemästen, kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin ja näiden kaltaisten emästen kanssaf minkä jälkeen mainittua metalli-suolaa käytetään yhdisteen (II) kanssa tapahtuvassa reaktiossa. Reaktionopeuden lisäämiseksi lämpötiloja on edullista korottaa jonkin verran ja reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilan ollessa välillä noin 80°C - noin 130°Cf
Yhdisteen (IV-a) reaktio yhdisteen (V) kanssa yhdisteen (VI) valmistamiseksi suoritetaan edullisesti sekoittamalla, edullisesti lämmittäen reagoivia aineita keskenään sopivassa orgaanisessa liuot-timessa, kuten pienimolekyylisessä alkanolissa, esim, 2-propanolis-sa, sopivan emäksen, kuten esim, alkali- tai maa-alkalimetallikar-bonaatin tai - vetykarbonaatin läsnäollessa. Haluttujen R^'substi-tuenttien lisääminen yhdisteeseen (VI) voidaan suorittaa yleisesti tunnetuin menetelmin, kuten esim. alla esitetyllä tavalla.
Kun R-j1 vastaa vetyä, kaavan (I-b-1) mukaisia yhdisteitä saadaan helposti poistamalla rikkiä yhdisteestä (VI) tavanomaiseen tapaan, esim. käsittelemällä viimeksi mainittua Raney-nikkelin tai laimean typpihapon kanssa. Kun R^’ vastaa alempialkyylitio-ryhmää, kaavan (I-b-1) mukaisia yhdisteitä voidaan saada suorittamalla yhdisteen (VI) normaali S-alkylointi sopivalla kaavan (VII) mukaisella reaktiokykyisellä esterillä (alempilakyyli-)-W- (VII) jossa W on aikaisemmin määriteltyf tai di(alempialkyyli)sulfaatilla. Kun R^' o- alempialkyylisulfinyyli- tai alempialkyylisulfonyyli-ryhmä, kaavan (I-b-1) mukaisia yhdisteitä saadaan hapettamalla vastaavia yhdisteitä, joissa R^' on alempialkyylitioryhmä , sopivalla hapettavalla aineella, Sopivia tähän tarkoitukseen käytettäviä hapettavia aineita ovat esim, vetyperoksidi, mahdollisesti substituoidut bentseeniperoksidit, esim, 3-klooribentseeniperoksihappo, ja perman-ganaattisuolat, kuten kaliumpermanganaatti, Hapetusaste, so. sul-foksidi- tai sulfonimäärää vastaava, määräytyy reagenssien suhteen perusteella. Kun on valmistettava sulfoksideja, yhtä sulfidimoolia kohti on käytettävä noin 2 ekvivalenttia hapettavaa ainetta, kun taas sulfonien valmistamiseksi sitä tarvitaan ainakin 4 ekvivalenttia. Hapetukset vetyperoksidilla ja permanganaattisuoloilla suoritetaan edullisesti happamessa vesipitoisessa väliaineessa, kun taas hape- 9 62336 tukset bentseeniperoksihäpoilla suoritetaan edullisesti sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim, halogenoi-dussa hiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa.
Kohdan ii,2) mukainen N^-alkylointi suoritetaan tavalliseen tapaan, esim· sekoittamalla reagoivia aineita keskenään, edullisesti jonkin verran normaalia korkeammassa lämpötilassa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim,, dimetyylisulfoksidissa, sopivan emäksen, esim. alkalimetallihydridin tai -karbonaatin läsnäollessa.
Kaavan (I-b-6) mukaisia yhdisteitä, joissa RQ on vety, alem-pialkyylitio, alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, saadaan yhdisteestä (I-b-5) käyttämällä samanlaisia menetelmiä, joita on selostettu edellä valmistettaessa yhdisteitä (I-b-1) lähtemällä yhdisteitä (VI). Valmistettaessa kaavan (I-b-6) mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on alempialkyylioksi metalliemäksenä käytetään esim. alkali- tai maa-alkalimetallihydridiä.
Kohdassa ii.4) atsidina käytetään edullisesti alkalimetalli-atsidia, esim, natriuraatsidia, ja reaktioväliaineena käytetään esim. etikkahappoa.
Kaavan (I) mukaiset imidatsoli-johdannaiset, jotka on saatu edellä esitetyissä valmistusmenetelmissä emäksen muodossa, voidaan muuttaa terapeuttisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuoloikseen antamalla emästen reagoida sopivan hapon, kuten esim., epäorgaanisen hapon kuten halogeenivetyhapon, so, kloorivetyhapon, bromivety-hapon tai jodivetyhapon; rikkihapon, typpihapon tai tiosyaanihapon; fosforihapon; oargaanisen hapon kuten etikkahapon, propionihapon, hydroksietikkahapon, 2-rhydroksipropionihapon, 2-oksopropionihapon, oksaalihapon, malonihapon, meripihkahapon, (Z)-2-maleiinihapon, (E)— 2-maleiinihapon, 2-hydroksi-l,4-meripihkahapon, 2,3-dihydroksi-l,4-meripihkahapon, 2-hydroksi-l, 2,3-propaanitrikarboksyylihapon, bent-soehapon, 3-fenyyli-2-akryylihapon, -hydroksibentseenietikkahapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, 2,hydroksietaanisulfoniha-pon, 4-metyylibentseenisulfonihapon,2-hydroksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksibentsoehapon, 2-fenoksibentsoehapon tai 2-asetyylioksi-bentsoenhapon kanssa. Suolat muutetaan vuorostaan vastaaviksi vapaiksi emäksiksi tavalliseen tapaan, esim, antamalla suolojen reagoida alkalin kuten natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.
6 2 8 3 6 ίο
Useat, edellä esitetyissä valmistusmenetelmissä käytetyt vä-liyhdisteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, toisia voidaan valmistaa alan tunnettujen menetelmien mukaisesti, joilla valmistetaan vastaavanlaisia yhdisteitä ja muutamat niistä ovat uusia ja tämän vuoksi niiden valmistusta kuvataan seuraavassa.
Kaavan (III) mukaisia lähtöaineita voidaan yleensä saada vastaavista metoksi-substituoiduista kaavan (X) mukaisista yhdisteistä muuttamalla jälkimmäisten metoksiryhmä hydroksiryhmäksi hapolla hydrolysoiden käyttämällä vahvaa ei-hapettavaa epäorgaanista happoa, kuten esim. bromivetyhappoa etikkahapossa.
CH„ 0 Y1 _^ (III) W«i ?
Kaavan (X) mukaisia, tässä lähtöaineina käytettäviä väliyhdis-teitä voidaan saada erilaisin menetelmin, riippuen mainitussa kaa-vaasa (X) olevan Y^t n tyypistä.
Kaavan (X) mukaisia väliyhdisteitä, joissa Y-^ on kaavan (a) , (b), (c) tai (d) mukainen, jolloin mainittua ryhmää Y1 edustaa Y^' ja mainittuja väliyhdisteitä (X-a), voidaan valmistaa mukavasti antamalla sopivan kaavan (XI) mukaisen halogeeni-metoksibentseenin reagoida sopivan kaavan (XII) mukaisen atsolin kanssa.
Y1 ' CH3 _ o_(^y.halo9eenl + VH _^CH3 -0-^7 (XI) (XII) (x-a)
Yhdisteen (XI) reaktio yhdisteen (XII) kanssa suoritetaan alan tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. sekoittamalla reagoivia aineita keskenään useita tunteja - useita päiviä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten, esim. Ν,Ν-dimetyyliforraamidissa, N,N-dimetyy-liasetamidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, dimetyylisulfoksidissa ja näiden kaltaisissa liuottimissa, ensisijaisimmin, reaktio-nopeuden lisäämiseksi, sopivan kupari (I) suolan, esim. -kloridin tai -bromidin läsnäollessa.
Niitä kaavan (X) mukaisia väliyhdisteitä, joissa Y^ on kaavan (a) mukainen, samoin kuin vastaavia kaavan (III) mukaisia fenoleja voidaan valmistaa myös menetelmän mukaisesti, joita on selostettu artikkelissa Ber. 95, 2270 (1962).
Kaavan (X) mukaisia väliyhdisteitä , joissa Y^ on kaavan (b) mukainen, (X-b), voidaan valmistaa myös antamalla sopivan kaavan (XIII) mukaisten (metoksifenyyli)hydratsiinin, jota käytetään tavallisesti happoadditiosuolan muodossa" reagoida sopivan kaavan (XIV) mukaisen dionin kanssa, jossa ja R2 ovat aikaisemmin määritel tyjä.
11 62 836
O ' O
λ /TVnh-nh, x _ li ji _ .
3 r1-c-ch2-c-r2 -> (XIII) (XIV) CH3-°-0^Ö (X-b)
Yhdisteen (XIII) reaktio kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan mukavasti sekoittamalla-ja keittämällä reagoivia aineita keskenään sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. pienimolekyylisessä alkanolissa kuten etanolissa, lähinnä, joskaan ei välttämättä, sopivan emäksen kuten, esim. alkalimetallikarbonaa-t-in» esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Kun vastaa vetyä, yhdisteen (XIV) viereinen karbonyyliryhmä ketalisoidaan mieluummin ennen kuin mainitun yhdisteen (XIV) annetaan reagoida yhdisteen (XIII) kanssa pyratsolijohdannaisen saamiseksi, jossa R2 on selvästi sjoittunut 5-asemaan. Paikka-isomeeriseoksia, joita voidaan muussa tapauksessa saada käytettäessä kaavan (XIV) mukaisia ketalisoi-mattomia aldehydejä tai ketoneja, voidaan käsitellä normaalein eris-tämis- ja puhdistuskäsittelymenetelmin puhtaiden aineosien eroitta-miseksi toisistaan.
Kaavan (X) mukaisia väliyhdisteitä, joissa Y.^ vastaa kaavan (c) mukaista radikaalia, jossa R3:lla on edellä määritelty R31:n merkitys, (X-c), voidaan saada myös sopivasta kaavan (XV) mukaisesta isotiosyanaatista syklisoimalla jälkimmäistä sopivalla kaavan (V) mukaisella aminoetanolilla ja liittämällä sen jälkeen näin saatuun yhdisteeseen (XVI) halutut R3’-substituentit noudattamalla samanlaisia menetelmiä, joita on tässä aikaisemmin selostettu valmistettaessa kaavan (I-b-1) mukaisia yhdisteitä käyttämällä lähtöaineina yhdisteitä (IV-a).
12 62836 CH3 -O -0-N =C =S + (V) _:_^ (XV)
Ra ^_^R- CH3-o/^N>=i ° (XVI)
Rg'in liittäminen V
CH3-Q-^~^tN^ (
V
(X-c)
Kaavan (X) mukaisia väliyhdisteitä, joissa vastaa kaavan (dl mukaista radikaalia, (X-d), voidaan valmistaa myös käyttämä llä lähtöaineena sopivaa kaavan (XVII) mukaista 1-(metoksifenyyli)-lH- 1»2,4-triatsoli-3-tiolia poistamalla viimeksi mainitusta rikkiä tai S~alkyloimalla sitä tavalliseen tapaan, jolloin saadaan yhdistettä (X-d), jossa Rg on vety tai alempialkyylitio.
\ SH N /R6
CH.-O-^ At-N rikin poisto CH^-O-/' I
tai S-alkylointi ^=-N
R? R7 (XVII) (x-d) 62836
Kaavan (XVII) mukaisia 1H-1,2,4-triatsoli-3-tioleja, joita käytetään tällöin lähtöaineina, voidaan valmistaa sopivasta kaavan (XVIII) mukaisesta 2-(metoksifenyyli)hydratsiinikarbotioami-dista syklisoimalla viimeksi mainittua sopivalla karboksyylihapol-la, jonka kaava on 0 r7-c-nh2 (XIX) tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, kuten, esim. asetyvli-halogenidilla, esterillä, tai edullisesti imidiamidilla, jonka kaava on
NH
r7-c-nh2 (XlX-a)
Reaktio suoritetaan mukavasti sekoittamalla ja lämmittämällä reagoivia aineita keskenään sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. pienimolekyylisessä alkanolissa kuten, esim. 2-propanolis;;a, butanolissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa.
Vaihtoehtoisesti samoja kaavan (XVII) mukaisia yhdisteitä voidaan saada asyloimalla ensin kaavan (XVIII) mukaista yhdistettä sopivan kaavan (XX) mukaisen anhydridin tai asyylihalogenidin (XIX-b) kanssa, joka on kaavan (XIX) mukaisen hapon johdannainen, jolloin saadaan kaavan (XXI) mukaista väliyhdistettä, ja syklisoimalla sen jälkeen viimeksimainittua yhdistettä sekoittamalla ja lämmittämällä yhdistettä (XXI) alkalin alkoholiliuoksessa. Edellä mainitut reaktiot esitetään kaavan muodossa seuraavasti: 14 62 83 6 s CH3-0 —NH -NH-C-NH2 + (XlX-a) _^ (XVU)
(XVIII) TT
'V K ^-CO-halogeeni //NaOH/CH^OH
tai (r7-C0)20 \ (XIX-b) / (XX) \ /
S
ch3-o-</ %--N-NH-C-NK2 c-r7 ö 7 (XXI)
Edelleen erääni kaavan (XVII) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmänä on menetelmä, jossa kaavan (XIII-a) mukaisen hydratsiinihydrokloridin annetaan reagoida kaavan (XXII) mukaisen asyyli-isotiosynaatin kanssa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinissa, reaktio-seos pestään vedellä, liuotin haihdutetaan pois, ja sen jälkeen jäännöstä sekoitetaan ja lämmitetään dikloorimetaanin ja etanolin seoksessa alkalin läsnäollessa.
O
ch3-o-^^-nh-nh2 . HC1 + s=c=n-c-r7 (XIU-a) (XXII) N ,Ndietyleeniamiini —---> XVII)
NaQH ' dikloorimetaani etanoli
Kaavan (X) mukaisia väliyhdisteitä, joissa Y1 on kaavan (e) tai (f) mukainen radikaali, voidaan saada helposti N-(metoksife-nyyli)hydratsii'nikarboksiamidista tai karbotioamidista, jonka kaava on 15 62 836 x cH3-°0- nh-c-nh-nh2 (XXIII)
Kaavan (X) mukaisia väliyhdisteitä, joissa on kaavan (g) mukainen radikaali, voidaan saada metoksibentseeniamiinista, jonka kaava on ch3-°-^^~NH2 (XXIV) noudattamalla menetelmiä, joita on tässä selostettu valmistettaessa yhdisteitä CI-b-7) lähtemällä yhdisteistä (IV-c).
Kaavojen (XIII), (XV) ja (XXIV) mukaiset tässä mainitut lähtöaineet ovat yleisesti tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa noudattamalla kirjallisuudessa selostettuja menetelmiä.
Kaavan (XVIII) mukaisia lähtöaineita valmistetaan helposti antamalla vastaavan hydratsiinihydrokloridin reagoida kaliumiso-tiosyanaatin kanssa menetelmän mukaisesti, jota on selostettu artikkelissa C,A. 59, 8551 b (1963), jossa on selostettu erityisesti analogisten 4-substituoitujen yhdisteiden valmistusta.
Kaavan (XXIII) mukaisia lähtöaineita, joissa X vastaa rikkiä, (XXIII-a), on selostettu artikkeleissa C.A., 18, 3788 (1924); C.A., 47, 33421 (1953); C.A., 56, P 3681a (1962); C.A., 51, 12016h (1957); ja J.Am. Chem. Soc., 70, 3439 (1948).
Kaavan (XXIII) mukaisia lähtöaineita, joissa X vastaa happea, (XXIII-b), saadaan helposti antamalla fenyyli(metoksifenyyli)-karbamaatin (XXV) reagoida hydratsiinihydraatin kanssa.
ie 62 8 3 6 /ΓΛ Π /Γ\ h-N-nh h o ch3-o^/ A-nh-c-o-/ y -1-1—l-> (XXV) o CH^-O-^ ^—NH-<3-NH-NH2 (xxm-b)
Kaavan (XXV) mukaisia karbamaatteja valmistetaan mukavasti antamalla kaavan (XXIV) mukaisen bentseeniamiinin reagoida fenyyli-karbonikloridaatin kanssa. Kaavan (XXIII-b) mukaista yhdistettä, jossa metoksiryhmä sijaitsee para-asemassa, on selostettu artikkelissa C.A., 31, 3891® (1937).
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa Q vastaa ryhmää CH ja menetelmiä niiden valmistamiseksi on selostettu BE-patentti-julkaisussa 837 831. Kaavan (II) mukaisia reaktiokykyisiä este-reitä voidaan yleensä valmistaa seuraavan reaktiosarjän mukaisesti.
Sopiva kaavan (XXVI) mukainen l-Ar-2-bromietanoni ketalisoi-daan 1,2,3-propaanitriolin kanssa tapahtuvassa reaktiossa noudattamalla samanlaisia menetelmiä, joita on selostettu artikkelissa Synthesis, 1974 (I), 23.
Ensisijaisessa reaktion suoritustavassa molempia reagoivia aineita keitetään yhdessä useita tunteja, poistamalla aseotroop-Pisesti vettä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, lähinnä yksinkertaisen alkoholin, kuten, esimerkiksi, etanolin, propanolin, 'butanolin, pentanolin ja vastaavan alkoholin läsnäollessa, ja sopivan vahvan hapon kuten 4-met.yylibentseenisulfonihapon läsnäollessa. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja näiden kaltaiset liuottimet ja tyydytetyt hiilivedyt, kuten sykloheksaani.
17 62836 Näin saadun dioksolaanin (XXVII) annetaan sitten reagoida bentsoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXVIII) mukaista bentsoaattia ja viimeksi mainitun annetaan sen jälkeen reagoida lH-imidatsolin tai 1H-1,2,4-triatsolin kanssa. Mainittu reaktio suoritetaan lähinnä sekoittamalla ja lämmittämällä reagoivia aineita yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyli-formamidissa, sopivan vahvan metalliemäksen, esim. natriummetylaa-tin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (XXIX) mukaista väliyhdis-tettä. Haluttua kaavan (II) mukaista reaktiokykyistä esteriä valmistetaan sitten mukavasti hydrolysoimalla ensin yhdistettä (XXIX) alkalisessa väliaineessa ja muuttamalla sen jälkeen nain saadun yhdisteen (XXX) hydroksiryhmä reaktiokykyiseksi esterikseen alan yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esim. metaani-sulfonaatteja ja 4-metyylibentseenisulfonaatteja valmistetaan mukavasti antamalla alkoholin reagoida metaanisulfonyylikloridin tai 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin kanssa, ja halogenideja voidaan valmistaa antamalla alkoholin reagoida sopivan halogenointi-aineen kuten, esim., sulfuryylikloridin , fosforipentakloridin, fosforipentabromidin, fosforyylikloridin ja näiden kaltaisten aineiden kanssa. Kun reaktiokykyinen esteri on jodidi, sitä valmistetaan lähinnä vastaavasta kloridista tai bromidista korvaamalla tuo halogeeni jodilla.
Edellä esitettyjä reaktioita voidaan kuvata seuraavasti: 18 62 83 6
Kaavan (IV) mukaisia väliyhdisteitä voidaan saada seuraa-van reaktiosarjan mukaisesti.
Sopivan kaavan (II) mukaisen reaktiokykyisen esterin annetaan reagoida tavalliseen tapaan N-(hydroksifenyyli)asetamidin, (XXXI), kanssa, jolloin saadaan kaavan (XXXII) mukaista väliyh-distettä, jonka amidiryhmä hydrolysoidaan alkalilla, esim. alka-lialkoholaatilla, jolloin saadaan vastaavaa amiinia, (IV-a).
Kaavan (IV) mukaisia väliyhdisteitä, joissa A vastaa iso-tiosyanaattiryhmää, (IV-a), saadaan helposti siitä soveltamalla alan tunnettuja menetelmiä, joilla valmistetaan isotiosyanaatteja amiineista, esim. antamalla yhdisteen (IV-c) reagoida rikkihiilen ja Ν,Ν-metaanitetrayylibis(sykloheksaaniamiinin) kanssa pyridii-nissä.
Edellä mainitut reaktiot on esitetty kaavoina alla: (II) + HO —^ NH — CH3 -> D—CH2— Q—^ ^-NH_ (XXXI) (XXXII) OH1 // ^ n h _^ D -CH2— 0 -(/ - 2 pyridiini ✓ yS CS2 — C »^-0
D — CH2~0 -N —C sss S
(IV-a) 62836 19
Kaavan (I) perusteella on ilmeistä, että tämän keksinnön yhdisteiden rakenteissa on ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin hiiliatomit, jotka sijaitsevat dioksolaanirenkaan 2- ja *4-asemissa, ja sen seurauksena ne voivat esiintyä erilaisina stereo-kemiallisesti isomeerisina muotoina. Kaavan (I) mukaiset stereoke-miallisesti isomeeriset muodot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat kuuluvat keksinnön suojapiiriin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden diastereomeerisia rasemaat-teja, merkitty cis- ja vastaavasti trans-muotoina sääntöjen mukaisesti, joita on selostettu artikkelissa C.A., 76, index Guide,
Section IV, s. 85 (1972), voidaan saada erikseen tavanomaisin menetelmin. Sopivia menetelmiä, joita voidaan käyttää edullisesti tähän tarkoitukseen, ovat esim., selektiivinen kiteytys ja kromatograafinen erottaminen , esim. kromatograafinen erottaminen kolonnissa.
Koska stereokemiallinen konfiguraatio on jo määräytynyt väliyhdisteissä (II) ja (IV), cis- ja trans-muodot voidaan erottaa myös tässä tai jopa aikaisemmassakin vaiheessa, minkä jälkeen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vastaavia muotoja voidaan saada näistä aikaisemmin mainitulla tavalla. Tällaisten väliyhdisteiden cis-ja trans — muotojen erottaminen voidehan suorittaa tavanomaisin menetelmin kuten edellä on selostettu erotettaessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden cis- ja trans-muotoja.
On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaat.it voidaan edelleen hajoittaa optisiksi isomeereikseen, eis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-), soveltamalla alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia sienten ja bakteerien torjuntaan soveltuvia aineita. Mainittujen yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen on todettu esimerkiksi olevan erittäin tehokkaita hyvin erilaisia sieniä vastaan kuten, esim., lajeja Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor-lajeja, Aspergillus fumigatus, Sporoptichum schenckii ja Saprolegnia-lajeja vastaan, ja bakteereja vastaan, kuten esim., lajia Erysipelotrix insidiosa, stafylokokkeja kuten lajia Staphylococcus hemolyticus ja stereptokokkeja, kuten i 20 6 2 8 3 6 lajia Streptococcus pyogenes vastaan. Ottaen huomioon tehokkaan, sekä paikallisesti että systeemisestä käytettynä, mikrobeja tuhoavan vaikutuksen, tämän keksinnön yhdisteet muodostavat käyttökelpoisen aineen sienten ja bakteerien lisääntymisen torjumiseksi tai ehkäisemiseksi ja täsmällisemmin sanoen niitä voidaan käyttää tehokkaasti hoidettaessa näistä mikro-organismeista kärsiviä kohteita.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden voimakasta mikrobeja tuhoavaa vaikutusta osoittavat seuraavissa kokeissa saadut arvot, jotka on esitetty kuvaamaan kaikkien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisia, mikrobeja tuhoavia ominaismiksia.
Koe A: Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus rotissa vaginan kandidoosia vastaa
Kokeissa käytettiin Wistar-naarasrottia, joiden kehon paino oli + 100 g. Niiltä poistettiin munasarjat ja kohtu ja kolmen viikon toipumisen jälkeen niille annettiin ihonalaisesti kolmena peräkkäisenä viikkona kerran viikossa 100 ^ug östradioliundekylaat-tia seesamiöljyssä. Näin indusoitua valekiimaa seurattiin tutkimalla mikroskooppisesta vaginarasvoja. Eläinten saataville jätettiin vapaasti ravintoa ja vettä.
Rottiin infektoitun vagmansisäisesti 8.10" Candida albicans-solua, joita oli viljelty 48 tuntia 37°C:ssa Sabouraud-lihaliemessä ja laimennettu suolaliuoksella. Infektointipäivä vaih-teli päivästä +25 päivään +32 kirurgisen käsittelyn jälkeen, riippuen aiheutetun valekiiman ilmaantumisen oireista.
Tutkittavia lääkkeitä annettiin suun kautta kerran päivässä kahtena päivänä infektointipäivästä lähtien. Kussakin kokeessa käytettiin tehottomalla lääkkeellä käsiteltyjä kontrollieläimiä. Tulokset arvioitiin ottamalla vakinarasvanäytteitä sterileillä vanu-tupoilla useina päivinä infektoinnin jälkeen. Vanutupot pantiin Petri-maljoissa olevaan Sabouraud-lihaliemeen ja idätettiin 48 tuntia 37°C:ssa. Ellei mitään Candida albicans-kasvua ilmaantunut, so. eläinten ollessa negatiivisia kokeen päätyttyessä, tämän katsottiin johtuvan lääkkeen antamisesta koska tätä ei koskaan tapahtunut tehottomalla lääkkeellä käsiteltyjen kontrollikokeiden yhteydessä.
21 62836
Alla olevissa taulukoissa I ja II esitetään pienimmät suun kautta annetut tutkimuksen alaisina olleiden lääkkeiden annokset, joiden todettiin olevan aktiivisia m.päivänä infektoinnin jälkeen.
Koe B: Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus kalkkunoilla kuvun kandidoosia vastaan.
C
14· päivän ikäisten kalkkunoiden kupuun infektoitiin 4.10 Candida albicans-solua, joita oli viljelty Sabouraud-lihaliemes-sä 48 tuntia 37°C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella. Ympin tilavuus oli 1 ml. Tutkittava lääke sekoitettiin ensin 500 mg:aan laktonia ja sen jälkeen se sekoitettiin ilman lisäaineita 1000 g:n kanssa jauhoja. Tutkittavan lääkkeen konsentraatio jauhossa ilmoitettiin yksikköinä mg/kg.
Eläimille annettiin lääkerehua 13 peräkkäisenä päivänä infektointipäivästä lähtien. Kokeen päätyttyä kaikki eläimet tapettiin. Kuvut poistettiin leikkaamalla, tyhjennettiin ja jauhettiin ultra-turrax-sekoittimessa 15 ml:aan steriloitua suolaliuosta. Bakteeripesäkkeiden laskeminen suoritettiin Sabouraud-agarilla ja taulukoissa I ja II esitetyt tulokset vastaavat ED5g-arvoja, so. lääkeannosta, jota käytettäessä 50 %:lla eläimistä kuvut olivat täysin negatiiviset Candida albicans'in suhteen.
22 62 836 1 i •H !
° I
' I
2 3 . I
H rC I
3 V I
M U I
•H W» V ! 3 1 §M ' § e . i 'jj « cO VO lA VO 1
1? 0 - OJ <“ I
5 > »— I
3 C !
·* 3 I
c ' j 3o - > un
3 3 0 I
•η ^ ω I
Cl ». j ^““"i ϊ «ώ ! : 3 M ! ill 3 ^ ! 6 £ * X I o « · rii ° I CJ -H c , S O S Ai A O O I j o \ O OJ CJ A A I | \ O-“ Ό 3 · · · · I i
\/^ -H > ,- r- CM CJ I
X CO i I
/oJ J2-S ! =·=\ ^ G ^ ‘ _s—o II j ω S I , 3 >r) > ft ----;
* I
3 *
H
O I
3 I
co I
H I
fö I
-μ I
3 3 3 3 | :3 e s % e | ^ j_ | i > OÖO o! 3 | | I I i 3
H I
_______1 23 3 62336 . r—1 iH '3 0 c 3 · ^ 3 -y 3 H Ä
3 <D
Λί k Λ · m in
•H bO CM CM I I I
w M *- <“
O
o ho ό a •3 Ό *> C O rö >
• AC f-i Π3 C I 3 O
> lO k 3 Q ' ·
« W
·· bO
Π3 x rH
i—I bO
•h a μ o * U co o
•3 C
co 3 O 3
13 3 O m O O O
3 > T— <- .r— «“
Ό 3 V V V
C O 3 Λ ^ 0) μ c 3 G C -3 •H G bfl 03 3 -3 > ft ’ 3
I—I
o 3 co Ή i 3 4-1 2 Π :3 q co co co co a :3 :3 :3 :3 o) ¢: a a a a ~ 0) 3 q; cj ·
^ OJ
0 —
£ CJ CJ
3 I —
r-> <N _P
W ^ —·
_CM CJ
H or" 0 _ ^ ° 1 - Or ζ!° 62 836 24 d ' .H 1 3 ; c 3 · 1 X 3 1 rH Λ ;
3 0J
X ^ \ • H W) ' ω v ' 1 - ' ! 3- i S> ! c · 1 ; 3 o .
> LO ,
0 Q
* W V. ! 1 « ! I—I U) ,
•H O
p a , o c u (d ; •H 3 ! CT > .
0 ft! o o , Ό X m , •rH a) <NJ tf, ' Ό -P , cj —' ui u"> oj
ra c I
: C QJ ,
d -π I
cam , •H X , hO ·· 'v ,
d d b.) I
> rl E I
I—I 1
O I
3 , s
U) c3 I
H 0
H I
d ~ m I
-P ·*» :d ω m I
S :3 :d i £ a) s s ' =d a> a) 1
K I
' * W I
--.1..1-- I. — . I I — .- -.— — .I — -. I. I .1 - I -,, I .,1
<—'S I
IXJ i
‘0 I
M I
mm» m m t t -I g g u ! U I I ,
M m ^ 1 (Ni fs! I
x XX XX I
8 u u—'o o u ; ϋ I 1 1 < 3 > Z —2 2-2 2— Z z— Z ; I O^Z^-u Cf^z-^u i 1 m ' 1 ^ 1 X I 2 ! I_ ! 25 62336 - —-—----^ ,
d I
«H I
H '
•H I
0 ' C '
d · I
32 d I
32 d I
rC *. '
d <1) — — I
32 C I CO I m ro I
•H bO I
co 32 I
O ^ '
O bO I
Ό £ '
H I
Ό " i CO ' d > '1 32 C '
d I
ci ' do '
> IX> I
d Q 1
x ω I
,, . I
t
(0 I
rH I
r-i I
•H I
+J 1 O " 1 C co 1 O 1 •H C 1 to C 1 o 3 1 o 1 Ό d 1 “d > ιΛ 1 Ό d ^ o ' CO (v) — in m m ' d,c 1 32 <D 1 -μ 1 c 1 dc 1 C ·Η bO 1 •h c x ; bO a) *·» 1 d -d bO 1 > o, e 1 -----------------------—-1 d 1 f—i 1 O ' * o o m |
W O O O
•h z z z ; 2 E X x ! co co nj nj N .
to :d :d
=d E S
£ tu ci) w /•-s 1 d o 1
0 I
£ o ' - £ '« ' υ υ : M >, Z—Z Z—Z CMZ- oz- ' z- ' 5 Il IJ [MJ ujl I S li i ,x. Il i : | /V «r «i'V \ 03 i £ t y ’
r. I W I
i ^ 1
__ J_E-—J
26 6 2 8 3 6
"i- — I
i
rtf I
rH ' J
H I
•H I
0 I
G I
3 * I
* i
i—I *-* ·—^ vO I
o3 ? ro ro — I I
X ^ I
H t>i ! co -* , 8 g : t3 S i •H i
T3 ^ I
C O , 03 > ' i
M m I
o3 v. ;
C 1 I
3 O i > lo i
3 ö I
« W i ————— , 1 ^ t
H CO I
•H O I
P C I
O C I
U 03 I
t
•H 03 I
ίο > I
O 03 I
O O I
Ό X >
•r) 0) I
t) *j cn i a cm ' X -H ' ' -2 ! C ' c ω 1
cd ·Η . I
a a w '
•P X I
hO ·· ^ 1 03 03 M 1 > i—I β ' ---- " --1 03 « I—I 1 o O' 3 CM ;
ω CO CO co X I
•h OO O·· 03 z Z 2 rp ! v EE £ 2 ! CO CM CM ^ T ' :rö 1 e ' w !
✓*n I — I
03 1 0 1 X · 1 s
·!—> J- I
w ΓΟ (J » * j 1 > t £) PTP Pj CjU ;
3 C/} 1 1 ^ i Il I
*0 1 ' H [ 62 836 27 - - - ^^^———1 — I .
ϋ 1 ^ · 1 ffl t. 1 * 2 ! ,_( ^ *
til οι I · 1 00 * I
^ fc ; •H W ' co -y o ^
O M x) 6 •H
X3 .
c O ' <ti > M fa
^ V
Cl · 3 o
> LO
3 O
y M _ _I
·· bO !
(0 -X H
rH bO
- s 0 "
C co O
•H C
to C , O T3 ,
O I
X) <X3 U1 , •H > in in in m XJ 03 · · f C O <M Mm — ΙΛ 1
txJ Λ I
X a> , C ^ !
1X3 C
C ·Η I
•H C I
bO o 1X3 -rl > a _ ; % ! § o ! H " cT cT aT* i x 0 O z 2 ! * £ 2 2 I co : 2 2 m m i
to » g I
=| o ! S ! ---, ~ 1
(XJ I
O - I
cn 1 ΰ t _ 1
<x3 “* cn I
r-1 U Z I
r " V%? HsTL- rLvojD I
I 'zA5 V Z υ Vo 5.// ;
3 11 I
<xJ O > H i.
6 2 8 3 6 28
~Ί I
1 j X * - v ^ 1 H C 1 a g * ^ v ! H *> O · - !
Ϊ * tn CO I · - I
O g> i
Ό E
•H
Ό “ C 0 § > * k ! c ' ! 3 o .
> LO -
3 Q
*S W ,
_ __ *.'· I
03 I
rH \ I
I—I txO i h e ,
+-* I
O " I
in ω I
O I
•H c I
w G I
° 03 . I
o tn in , Ό Π3 · · O , Η > (M m M — I ,
•υ oi I
G O I
οι χ: I
X 0) i μ i
G I
03 c I
G -H I
•H C I
bO <D I
03 ·Η I
> α I
I " 1 1 11 11 ' ' * 1 ' 1
m I
X I
u ‘ i x ; o3 (nj x u_o 1 M cr I ' § 6 R χ Ση : “ § g Ά So»: η ϋ 1 -¾. g n 1 ;
.μ (M <*J γ* -—» ^ I
V) I
:ο3 I
r-V g I
03 W I
O__- I
X - I
μο - I
03 I
•γη — ~ x ! M v X ! X > ^2-2 π * 2—2 2—2 2—2i t »il * 1 x x ?J \ x" 9Λ X*" '{ jli 3 v2^U ^07 2^0 ^2^!
II I I l I
H I
62 836 29 3 I 3 3 xi M 0) M ^
rH
3 bO
M X
N •H bO
tn S
0 0 « Ό o Ή lo Ό O I I co 3 W 3 X ·· 3
3 H 3 iH > *H 3 O
y c 1 «
I—I (Λ V
•HO ' -M 3 0 3 3 3 •H 3 cn > O 3 o o m Ό X m <m •HO) Ό +-> m m — 5 3
^ -H
3 3 Oi 3 ·Η · 3 ΛΜ •h bO ·· -v.
3 3 bO
:3 > H £ +j h- —------- ------ -------—--- “ ® -£
^ -H X
U) 3 /^, •H +J X fn TJ 3 OJ 0 -rrt ,3 W H :3 (J g >, :3 O 6 C· g
S3 Oi <M
3 W co ____ •H r1 1 ' 1 ' ^ " _
H
3 z~ z z2_ , o u u
III
C *, I t I
rtf * ** co *t* > m y’--- ' “
Tf co m
X E S
nC Ό Ό £ υ υ υ M ill q m rJ rg
3 . u ϋ V
3 ί ο « * *3 <
3 -Τ M OJ
Η __________ σ υ .5 ζ 6 2 8 3 6 30
Taulukko III
1-ch2-o -(QJ
R Suola |Isomeeri jVaginan Kuvun kandidoo-' kandidoosi si kalkkunalla : ___________rotilla_i_ 4-CH3 HN03 A >10 >125
2-CH3 3/2 (COOH)2 B
4-C1 " " Trans >10 2.4- Cl2 » " B - « « H HN03 A " 3.4- Cl2 " " >10 " 2-CH3-4-Cl " A + B 10 2.4- Br2 " A >10 2-F " " 20 63 4-Br " B 10 >125 4-F " Cis - 63 4-CH3 " A - 125 " (COOH)2 B - >125 4-OCH3 " Cis 20 125 4-Cl HN03 " " " 2.4- Cl2 " A >10 >125 4-Br " " - 63 3.5- (CH3}2-4-Cl " - 125 4-CN " " 10 >125 2-OCH3 2(COOH)2 " 40 125 2-C1 HN03 " >10 > 125 " 2(COOH)2 B - " 2.6- Cl2 HN03 A 40 " 2-Br " Cis - " " 2(COOH)2 Trans
2,5-(CH3)2 HN03 A
" 3/2 (COOH)2 B j 10 jatkuu...
31 * Λ O Q 7 <
Taulukko III jatkuu... o /1 Ο O O
I-1-ch2-o R Suola Isomeeri Vaginan Kuvun kandidoo- kandidoosi si kalkkunalla ____rotilla__ 2,4,6-013 HN03 A >10 >12 5 " 2 (COOH) 2 B - " . j 2-Cl-4-(t.C4H9) HN03 A 20 " | n " B " j 2.4.5- Cl3 "A 10 125 " 3/2 (COOH) 2 B ^-10 >125 2.5- Br9-4-(CH3) HN03 Cis >10 " 2- OC2H5 "A - " 4-(C6H5) " A + 3 5 125 " - Trans 10 >125 9.6- (CH3)2 HN03 A - 125 2.6- (CH3)2 " A + B - >125 3.5- (CH3)2 HN03H10 A >10 " 4-(i.C3H7) HN03 A + B 10 125 4-(t.C4H9) n A >10 >125 3.5- Cl2 HN03.H20 " >40 " 3- (CH3)-4Cl HN03 " 10 " 4- Br - Cis >10 63 2,3-Cl2 2(COOH)2 A " >125 " 3/2 (COOH)2 B »n ' -------------- ----------- 32 62 836
Ottamalla huomioon yhdisteiden sieniä ja bakteereja tuhoavat ominaisuudet tämän keksinnön avulla saadaan arvokkaita seoksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana kaavan (I) mukaisia keksinnön kohteena olevia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja liuotti-messa tai kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä laimentimes-sa tai kantajassa, ja lisäksi, keksintöä tarjoaa tehokkaan menetelmän sienten tai bakteerien kasvun ehkäisemiseksi käyttämällä sieniä tuhoavin tai bakteereja tuhoavin määrin tällaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja. Sieniä tuhoavia ja bakteereja tuhoavia seoksia, jotka sisältävät tehoavan määrän kaavan (I) mukaista aktiivista yhdistettä, joko yksinään tai muiden aktiivisten terapeuttisten aineosien yhteydessä, seoksena sopivien kantajien kanssa, voidaan valmistaa helposti tavallisia antotapoja varten tavanomaisten teknillisten farmaseuttisten menetelmien mukaisesti.
Ensisijaiset seokset ovat annosyksikön muodossa, jotka sisältävät annosyksikköä kohden tehoavan määrän aktiivista aineosaa seoksena sopivien kantajien kanssa. Vaikkakin annosyksikön sisältämän aktiivisen aineosan määrä voi vaihdella verraten laajoissa rajoissa, ensisijaisia ovat annosyksiköt, jotka sisältävät noin 50 -noin 500 mg ja täsmällisemmin sanoen noin 100 - noin 250 mg aktiivista ainetta.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista tämän keksinnön piiriä.
Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä esitetyt osat ovat paino-osia.
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 16,4 osaa 2-metyyli-lH-imidatsolia, 37,4 osaa 4-bromi-4-metoksibentseeniä, 1 osa kupari(I)bromidia, 20 osaa kaliumkarbonaattia ja 270 osaa N,N-dimetyyliformamidia sekoitetaan ja kiehutetaan viikon ajan. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja koko seos uutetaan 2,2'-oksibispropaanilla. Uute pestään kahdesti laimealla suolahappoliuoksella. Hapan vesifaasi eroitetaan ja tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidilla. Tuote uutetaan kahdesti 2,2'-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännöksenä 4 osaa (41 %) 1-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-lH-imidatsolia.
62836 33
Seosta, jossa on 4 osaa 1-(4-metoksifenyyli )-2-metyyli-lH-imidatsolia ja 3 7,5 osaa bromivetyhappoliuosta (48 %), sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä trituroidaan seoksessa, jossa on 2-pro-panonia ja 2,2’-oksibispropaania. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 3,8 osaa (69 %) 4-(2-metyyli-lH-imidatsoli-l-yyli)fenoli-monohydrobromidia; sp. 181-205°c.
Esimerkki II
Seosta, jossa on 19,2 osaa 2-etyyli-lH-imidatsolia, 37,4 osaa l-broni-4-metoksibentseeniä, 1 osa kuparKI)jodidia, 20 osaa kalium-jodidia ja 180 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sekoitetaan ja kiehutetaan viikon ajan. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan 2 ,2'-oksibispropaanilla. Hyflon läpi suodattamisen jälkeen uute eroitetaan vesifaasista ja tehdään happameksi väkevällä typpihappoliuoksella. Muodostunut nitraattisuola suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 6,2 osaa (12 %) 2-etyyli-l-(4-metoksifenyyli)-lH-imidatsoli-mononitraattia; sp. 132,6°C.
Seosta, jossa on 5,2 osaa 2-etyyli-l-(4-metoksifenyyli)-li:-imidatsolia ja 7 5 osaa bromi vetyhappoliuosta (4 8 %) jääetikkuhaoo;'-sa, sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä trituroidaan 2-propanonissa. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 6,1 osaa (100 %) 4-(2-etyyli-li---ii-r;idat-soli-l-yyli)fenolimonohydrobromidia.
Esimerkki III
Seosta, jossa on 28,8 osaa 2-fenyyli-lH-imidatsolia, 37,4 osaa l-bromi-4-metoksibentseeniä, 20 osaa kaliumkarbonaattia ja 18C osaa N,N-dimetyyliasetamidia sekoitetaan viikon ajan kiehumislämpötilas-sa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kahdesti 2,2’-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännöksenä 10 osaa (25 %) 1-(4-metoksifenyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsolia.
Seosta, jossa on 10 osaa l-(4-metoksifenyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsolia ja 150 osaa bromivetyhappoliuosta (48 %) sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan metanoliin. Liuos kyllästetään pienellä natriumhydroksi- 34 62 836 di-ylimäärällä. Kun tähän on lisätty 2,2'-oksibispropaania, tuote seostetaan. Se suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 7,9 osaa (76 %) natrium-4-(2-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fe- nolaattia.
Esimerkki IV
Seosta, jossa on 13,8 osaa 1H-1,2,4-triatsolia, 18,7 osaa l-bromi-4-metoksibentseeniä, 5 osaa kaliumkarbonaattia, 0,5 osaa kupari(I) kloridia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia sekoitetaan ja kiehutetaan 2 päivää. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös trituroi-daan 2,2'-oksihispropaanissa. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 7,8 osaa (44,5 %) 1-(4-metoksifenyyli)-lH-1,2,4-triatsolia; sp. 99,4°C.
Seosta, jossa, on 8 osaa 1-(1+-metoksifenyyli)-lH-l, 2 ,4-triatso-lia ja 15Q osaa bromivetyhappoliuosta (48 %) sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos haihdutetaan, kuiviin ja jäännös tritu-roidaan 2-propanonissa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 5,5 osaa (74 %) 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)fenolia; sp. 255,4°C.
Esimerkki V
Seosta, jossa on 1,7 osaa N-(4-hydroksifenyyli)-asetamidia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimety.yli-metaanisulfonaattia , 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 68 osaa N,N-dimetyyliformamidia sekoitetaan yön ajan lQQ°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan 4-metyyli-2-pentanonin ja 2..,2'-oksibispropaanin seoksessa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-penta-nonista, jolloin saadaan 2,8 osaa (61 %) cis-N-£4-^2-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksiy-fenyyliP-asetamidia; sp. 180,5°C.
62 336 35
Seosta, jossa on 8,9 osaa cis-N-£4“/$“(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoks47fenyyli^-asetamidia, 1,5 osaa kaliumhydroksidia ja 80 osaa 1-butanolia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään vettä. SAostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään metyylibentseenistä, jolloin saadaan 6,6 osaa (62 %) cis-4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-.4-yylimetoksi3bentseeniaraiinia; sp. 164,4°C.
Esimerkki VI
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa on 8,4 osaa cis-4-£2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-! , 3-dioksolan-4-yylimetoksi/,bentseeniamiinia 7 5 osassa pyridiiniä ja 112 osaa trikloorimetaania lisätään tiputtamalla 3,5 osaa fenyylikarbonikloridaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3. tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan seoksessa,, jossa on 1,1'-oksibisetaania ja 2,2'-oksibispropaania. Tuote suodatetaan.erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonis.ta, jolloin saadaan 8,6 osaa cis-fenyyli-[4-/^-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(IH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-di-oksolan-4-yylimetoksi/'fenyyliJ-karbamaattia; sp. 17 0,6°C.
Seosta, jossa on 5.0 osaa hydratsiinihydraattia, 6 osaa cis-fenyyli (2,4-dikloorifenyyli)-2-(IH-imidatsol-l-yyli- metyyli )-l, 3-dioksolan-4-yylimetoksi2fenyylijj-karbamaattia ja 1QQ osaa 1,4-dioksaania sekoitetaan ja kiehutetaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja sekoitetaan kunnes tuote on saostunut. Se suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan. 4,8 osaa (91 %) cis-N-(k-(2-(2,4-dikloorifenyyli )-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylime-toksiy fenyyli^ -h.ydratsiinikarboksiamidi-puolihydraattia; sp. 187,5°C.
Esimerkki VII
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jää-suolahaude) liuokseen, jossa on 13 osaa rikkihliltä ja 2,1 osaa N,N1-metaanitetrayyli-bis^sykloheksaaniamiinia.2 15 osassa pyridiiniä lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 4,2 osaa cis-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2- 36 62836 (ΙΗ-imidat sol-1-yy lime tyyli )-1,3-dioksolan-4-yyl imet oks inherit see -niamiinia 2 5 osassa pyridiiniä lämpötilan ollessa välillä -10°C --5°C. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan ensin 3 tuntia -10 - -5°C:ssa ja edelleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 20 osaan etik-kahappoa. Liuosta sekoitetaan ja lisätään 50 osaa vettä. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja suodos neutraloidaan kalium-karbonaatilla. Tuote uutetaan 1,1’-oksibisetaanilla. Uute kuivataan suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kolonnissa kromatografioimalla silikageelillä ja käyttämällä elu-ointiaineena trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,2 osaa (69 %) cis-1-(2-{2 ,4-dikloorifenyyli)-4- (4-isotiosyanaattofenoksimetyyli)-l ,3-dioksolan-2-yylimetyyli}-lH-imidatsolia; sp. 136°C.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 14 osaa cis-l-^2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-4-(4-isotiosyanaattofenoksimetyyli)-l,3-diokso-lan-2-yylimetyyld^-lH-imidatsolia 160 osassa metanolia lisätään 7,5 osaa hydratsiinihydraattia. Sekoittamista jatketaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään metanolilla, kuivataan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 10,7 osaa cis-N-C4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli )-l ,3-dioksolan-4-yylimetoksi.)fenyyli3 -hydratsiini-karbotioamidia; sp. 167,3°C.
Esimerkki VITI
Seosta, jossa on 1,8 osaa 4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenolia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(ΙΗ-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 68 osaa N,N-dimetyyliformamidia sekoitetaan yön ajan 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan nitraattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,5 osaa (59 %) cis-1-^4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-di-oks olan-4-yylimet oksi!? f enyyli^ -lH-imidatsoli-nitraattia ; sp. 191,1°C.
37 62836
Esimerkki IX
Noudattamalla esimerkin VIII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita seuraavia yhdisteitä saadaan vapaan emäksen muodossa tai happoadditiosuolana sen jälkeen kun vapaa emäs on reagoinut sopivan hapon kanssa: cis-1-^-(2,4-dikloorifenyyli )-4-^4-(lH-pyrrol-l-yyli)-fenoksi-metyyli7-l>3-dioksolan-2-yylimetyyli3-lH-imidatsolia, sp. 14 9,8°C; cis-1-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi2fenyyli -lH-pyratsolia, sp. 135,6°C; ja cis-1-^4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoks42fenyyli3-lH-l,2,4-triatsolia, sp. 140,1°C.
Esimerkki X
Seosta, jossa on 2,8 osaa natrium-4-(2-fenyyli-lH-imidatsol- 1- yyli}fenolaattia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfo-naattia ja 1QQ osaa dimetyylisulfoksidia sekoitetaan yön ajan 100°C:s-sa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti bentseenillä.. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan nitraatiksi 4-metyyli-2-pen-tanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 3,7 osaa (55 %) cis-l-{4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyyli}-2-fenyyli-lH-imidatsoli-dinitraattia; sp. 191,8°C.
Esimerkki XI
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 1,6 osaa natriumhydridi-dispersiota (78 %) 200 osassa dimetyylisulfoksidia ja 45 osaa bent-seeniä lisätään 7,6 osaa 4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenolia ja sekoittamista jatketaan tunnin ajan 50°C:ssa. Sitten lisätään 16,8 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l, 3-di-oksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaattia. Kun reaktioseosta on sekoitettu 6 tuntia lQ0°C:ssa, se jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tuote uutetaan bentseenillä. Uute kuivataan., suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.. Jäännös trituroidaan 4-metyyli-2-pentanonissa.
Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 14,7 osaa (78 %) cis-1-^4-,(2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2- (IH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-fe-nyyli^-lH-imidatsolia; sp. 142,9°C.
38 62836
Esimerkki XII
Noudattamalla esimerkin XI menetelmää valmistetaan cis-1-^4-/"2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l ,3-diokso-lan-4-yylimetoksi? fenyyli?-2-metyyli-lH-imidatsoli-dinitraattia, sp. 183,9°C antamalla 4-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fenoli-mono-hydrobromidin reagoida cis-2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaatin kanssa; ja cis-1- (^-(2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi)fenyyli^-2-etyyli-lH-imidatsoli-etaanidioaattia (1:2), sp. 185,6°C antamalla jälkimmäisen reagoida 4- ( 2-etyyli-lH-imidatsol-l-yyli) fenolin kanssa.
.Esimerkki XIII
Seos, jossa on. 4 osaa etaani-imidiamidi-hydrokloridia, 5 osaa cis-N- (4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetoks4}'fenyyl.i}-hydratsiinikarboksiamidi-puolihydraattia ja.4 osaa natriumasetaattia pidetään sulana öljy-hauteessa 16Q°C:ssa 3Q minuuttia. Sulate liuotetaan trikloorime-taaniin. Liuos pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine. haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 2-pro-panolista, jolloin, saadaan 2 osaa (39 %) cis-4-^4-(?-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetok-sijfenyyli 2,4-dihydro-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia; sp. 223 , 8°C.
Esimerkki XIV
6 osaa cis-N-(4-^2-(2,4~dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi^fenyyliJ-hydratsiini-karboksiamidi, puolihydraattia ja 5 osaa metaani-imidiamidiasetaat-tia sekoitetaan keskenään ja sulatetaan yhdessä IR-säteilyn alaisena. Sulate jäähdytetään ja liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään vedellä ja sitä käsitellään aktiivi-puuhiilen kanssa. Jälkimmäinen suodatetaan, pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan 2-propanolin ja 1,1’-oksibisetaanin seoksessa. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 3,6 osaa (60 %) cis-4-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidat-soli-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli }-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 212,8°C.
62 836 39
Esimerkki XV
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,2 osaa 1-bromipropaania ja H osaa cis-4-(4-(5-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli^-2 ,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onia 50 osassa dimetyylisulfoksidia lisätään 0,32 osaa 78 prosenttista natriumhydridi-dispersiota. Sekoittamista jatketaan ensin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja edelleen tunnin ajan 5Q°C:ssa. Reaktioseos .kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kahdesti 1,1’-oksibisetäänillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluointi-aineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta, j.olloin. saadaan 3 osaa (70 %) cis-4-(4-^2-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksl)-fenyylij-2 ,4-dih.ydro--2-propyyli-3H-l ,2.,4-triatsol-3-onia, sp. 143 ,3°C.
Esimerkki XVI
Noudattamalla esimerkin XV mukaista menetelmää valmistetaan cis-4- £4-/(2-( 2 ,4-dikloorifenyyli )-2 - (lH-imidatsoi-1-yylimetyyli )-l ,3-dioksolan-4-yylimetoksi2fenyy11^-2,4-dihydro-2-(1-metyylietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, sp. 145,7°C, antamalla cis-4-£4-(2-(2,4-dikloorifenyyli )-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyyliJ -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onin reagoida 2-bromipropaanin kanssa; 013-4-((4-,(2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi^ fenyyli]-2,4-dihydro-2-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 144,2°C, antamalla edellisen reagoida jodimetäänin kanssa.; ja cis-4-((4-(2-( 2 ,4-dikloorifenyyli )-2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli )-l , 3-dioks,olan-4-yylimetok-s jj-fenyyli J-2,4-dihydro-5-metyyli-2-propyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni-mononitraattia, sp. 180,2°C, antamalla cis-4-£4-£*2-(2 ,4-dikloorifenyyli )-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l ,3-dioksolan-4-yylimetoksi^-fenyyli}-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onin reagoida 1-bromipropaanin kanssa.
40 62836
Esimerkki XVII
5 osaa metaani-imidiamidiasetaattia ja 5 osaa cis-N-(4-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan- 4-yylimetoksi^fenyyliJ-hydratsiinikarbotioamidia sekoitetaan keskenään huoleellisesti huhmaressa ja sen jälkeen lämmitetään noin 30 minuuttia 160°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja tuote uutetaan trikloorimetäänillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 2,5 osaa (5Q %) cis-4-{4-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime tyyli )-l, 3-dioksolan-4-yylimetoksi2 fenyyli^-4H-1,2,4-triatsol-3-tiolia; sp. 235,3°C.
Esimerkki XVIII
Seosta, jossa on 5 osaa cis-4-3 4-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l ,3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyyliJ>-4H-l, 2 ,ä-triatsoli-3-tiolia, 5 osaa Raney-nikkeli-katalyyttiä ja 200 osaa metanolia sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan. Liuos dekantoi-daan kuumana. Lisätään 4 50 osaa trikloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2 osaa 0+2 %) cis-4-(4-(2-C2,4-dikloorifenyyli)-2-(lh-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyylij-4H- 1,2 ,4-triatsolia, sp. 153,4°C.
Esimerkki XIX
Noudattamalla esimerkin XI menetelmää ja käyttämä llä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita saadaan vielä seuraavia yhdisteitä ; trans-1-£+-,(2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyiimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi?fenyyli3 -lH-imidatsolia; trans-1- £+-(2-(2 , |+-dikloorifenyyli)-2 - (ΙΗ-imidat so 1-l-yy lime tyyli )- 1 ,3-dioksolan-4-yylimetoksi(fenyyli3 -1H-1,2 ,4-triatsolia; trans-1- (4-(3-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyiimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi? fenyylij -lH-pyratsolia; 1-(4-(2-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-i,3-dioksolan-U-yylimetoksi/fenyyliJ-lH-imidatsolia; 1- (4-(3-(4-bromifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-i, 3-dioksolan-U-yylimetoksiyfenyyl^ -lH-imidatsolia; 1-^4-(l-(4-fluorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-i,3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyylij -lH-imidatsolia; l-Q+-62-(2 ,6-dikloorif enyyli)-2- (1H-imi dat s oi-1-yy lime tyyli )- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi? fenyyliJ-lH-imi dat solia ; 62 836 41 l- ^4-/^2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metyylifenyyli)- 1,S-dioksolan-U-yylimetoksi^fenyyliJ-lH-imidatsolia; 1-(4-^2- (lH-imidat so 1-1-yy lime tyyli )-2 - (4-metoksifenyy li )-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli3-lH-imidatsolia; l-i4“i2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-2 - (2-metyyli-4-kloorifenyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi}fenyylij5-lH-imidatsolia; 1- (4-^2- (4-kloorifenyyli)-2- (IH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l, 3-diokso-lan-4-yylimetoksi7 fenyy liJ)-lH-pyratsolia; 1- [4-,^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2- (4-metyylifenyyli)-l , 3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyy lij, -lH-pyratsolia; 1-(4-^2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli )-2-(4-metoksifenyyli)-1,3-dioksolan-^-yylimetoksi^fenyylij-lH-pyratsolonia; 1- &-0- (4-kloorifenyyli)-2- (lH-imidatsol-1-yylimetyy li )-1,3-dioksolan-^-yylimetoksd^fenyyli^-lH-l,2,4-triatsolia; 1-(4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli )-2-(4-metyylifenyyli)-1, 3-dioksolan-4-yylimetoksi}fenyyliJ,-lH-l,2,4-triatsolia; ja 1-(4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-dioksolan^-yylimetoks^fenyyliJ-lH-l ,2 ,4-triatsolia.
Esimerkki XX
Seosta, jossa on 8,7 osaa (4-metoksifenyyli)hydratsiini-hydrokloridia, 8,1 osaa 1-fenyyli-l,3-butaanidionia, 7 osaa kalium-karbonaattia ja 160 osaa etanolia sekoitetaan ja kiehutetaan 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kahdesti 2,21-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään kahdesti petrolieetteristä. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan ,7 osaa (53 %) l-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-5-fe-nyyli-lH-pyratsolia; sp. 110°C.
.Esimerkki XXI
Noudattamalla esimerkin XX mukaista menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn 1-fenyyli-l,3-butaanidionin asemasta ekviva-lenttimäärin vastaavasti 2,2,6,6-teträmetyyli-3,5-heptaanidionia, 2.4- pentaanidionia tai 1,3-difenyyli-l,3-propaanidionia saadaan seuraavia pyratsoleja: 3.5- bia(1,1-dimetyylietyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-lH-pyratsoliaj sp. 122,6°C; 1-(4-metoksifenyyli)-3,5-dimetyyli-lH-pyratsoli-monohydrokloridia; sp. 131-136°C; l-(4-metoksifenyyli)-3,5-difenyyli-lH-pyratsolia; sp. 119,4°C; ja 42 62 83 6
Esimerkki XXII
Seosta, jossa on 17,5 osaa 2-amino-l-fenyylietanoni-hydro-kloridia, 16,5 osaa l-isotiosyanaatto-4-metoksibentseeniä, 10 osaa natriumvetykarbonaattia ja 200 osaa 2-propanolia sekoitetaan ensin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja edelleen 2 tuntia kiehu-mislämpötilassa.. Reaktioseos, kaadetaan 500 osaan vettä. Tuote suodatetaan erilleen ja sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan 240 osan kanssa 10 %:sta suolahappoliuosta. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan erilleen., pestään vedellä ja 2 %:lla sekä kuivataan, jolloin saadaan 25,3 osaa (90 %) l-(4-metoksifenyyli)-5-fenyyli-lH-imidatsoli-2-tiolia; sp. 267,4°C.
Esimerkki XXIII
Seosta, jossa .on 12 osaa l-(4-metoksifenyyli)-5-fenyyli-lH-imidatsoli-2-tiolia, 10 osaa Raney-nikkeli-katalyyttiä, 160 osaa etanolia, 180. osaa etyyliasetaattia ja 36 osaa ammoniumhydroksidia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Liuos dekantoidaan pois ja jälellä olevaa Raney-nikkeliä kiehutetaan jälleen seoksessa, jossa on 160 osaa etanolia ja 180 osaa etyyliasetaattia. Liuos dekantoidaan pois. Yhdistetyt etanolietyyliasetaatti-faasit haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 2-propanolin ja veden seoksesta. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 6,5 osaa (61 %) 1- (4~metoksifenyyli)-4-fenyyli-lH-imidatsolia; sp. 105,7°C.
Esimerkki XXIV
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 17 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-lH-imidatsoli-2-tiolia ja 10,15 osaa bromietaania 200 osassa di-metyylisulfoksidia lisätään 2,9 osaa natriumhydridi-dispersiota, 78 %. Koko seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kahdesti 2,2 ’-oksibis-propaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään, vedellä., kuivataan, suodatetaan ja tehdään happameksi 2-propanolilla., joka on tätä ennen kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä. Muodostunut hydrokloridi-suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 18 osaa (81 %) 2- (etyylitio)-1-(4-metoksifenyyli)-IH-imidatsoli-monohydroklori-dia; sp. 175°C.
62836 43
Esimerkki XXV
Noudattamalla esimerkin XXIV menetelmää ja käyttämä llä siinä käytetyn bromietaanin asemesta ekvivalenttimäärin sopivaa bromi-alkaania, valmistetaan: 1- (4-metoksifenyyli)-2- (propyylitio )-lH-imidatsoli-monohydroklo-ridia; sp. 136,8°C, ja 1- (4-metoksifenyyli1-metyylietyyli)tio) -IH-imidatsoli-mono-hydrokloridia.; sp. 172,6°C.
Esimerkki XXVI
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 11 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-lH-imidatsoli-2-tiolia 100 osassa dimetyylisulfoksidia lisätään 1,6 osaa natriumhydridi-dispersiota (78 %). Kun seosta on sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 6,65 osaa dimetyyli-sulfaattia ja koko seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kahdesti 1,1’-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja suodos tehdään happameksi 2-propanolilla, joka on aikaisemmin kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä. Muodostunut hydrokloridisuola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2- propanolistaj jolloin .saadaan 7,8 osaa (60 %) l-(4-metoksifenyyli)-2-(metyylitio)-lH-imidatsoli-monohydrokloridia; sp. 178°C.
Esimerkki XXVII
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,2 osaa 1-(4-metoksife-nyyli)-5-metyyli-lH-imidatsoli-2-tiolia ja 0,8 osaa natriumhydro-kloridia 80 osassa metanolia, lisätään 1,33 osaa dimetyylisulfaat-tia. Koko seosta,sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan 1,1’-oksibisetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja suodos tehdään happameksi 2-propanolilla, joka on aikaisemmin kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä. Muodostunut hydrokloridisuola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 1,8 osaa (66 %) 1-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-2-(metyylitio)-lH-imidatsoli-monohydrokloridia; sp. 218,3°C.
Esimerkki XXVIII
Noudattamalla esimerkin XXVII menetelmää valmistetaan l-(4-metoksifenyyli)-2-(metyylitio)-5-fenyyli-lH-imidatsolia, sp. 159°C, antamalla lT(4-metoksifenyyli)-5-fenyyli-lH-imidatsoli-2-tiolin reagoida dimetyylisulfaatin kanssa.
44 62836
Esimerkki XXIX
Seosta, jossa on 13,5 osaa N-(4-metoksifenyyli)hydratsiini-karbotioamidia, 15 osaa etaani-imidiamidi-hydrokloridia, 15 osaa natriumasetaattia ja 120 osaa 1-butanolia sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään 100 osaa vettä, minkä jälkeen lisätään 140 osaa petrolieetteriä. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 12,5 osaa (83 %) 4-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 214,2°C.
Esimerkki XXX
Noudattamalla esimerkin XXIX menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn etaani-imidiamidin asemesta ekvivalenttimäärin sopivaa alkaani-imidiamidihydrokloridia valmistetaan: 5-etyyli-4-(4-metoksifenyyli)-4H-l,2 ,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 191,5°C; ja 4-(4-metoks ifenyyli)-5-propyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 165,4°C.
Esimerkki XXXI
Seosta, jossa on 10,5 osaa 4-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-4H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia, 10 osaa Raney-nikkeli-katalyyttiä, 18 osaa ammoniumhydroksidia ja 200 osaa metanolia sekoitetaan ja kiehutetaan 4 tuntia. Reaktioseos dekantoidaan kuumana ja Raney-nikkeli-katalyyttiä kiehutetaan 160 osassa metanolia. Jälkimmäinen dekantoidaan pois ja yhdistetyt metanolifaasit haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2’-oksibispropaa-nin seoksesta.. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 4,2 osaa 4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-4H-l,2,4-triatsolia; sp. 111,9°C.
.Esimerkki XXXII
Noudattamalla esimerkin XXXI menetelmää ja poistamalla rikkiä vastaavista 4-(4-metoksifenyyli)-4H-l,2,4-triatsoli-3-tioleista saadaan seuraavia 4-(4-metoksifenyyli)-4H-l,2,4-triatsoleja: 3- etyyli-4-(4-metoksifenyyli)-4H-l,2,4-triatsoli-monohydrokloridia, sp. 221,2°C; ja 4- (4-metoksifenyyli)-3-propyyli-4H-l,2,4-triatsoli-monohydrokloridia.
62836 45
Esimerkki XXXIII
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,1 osaa 4-(4-metoksife-nyyli)-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia ja 0,8 osaa natriumhydroksi-dia 4-0 osassa metanolia lisätään 1,33 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoittamista jatketaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kolme kertaa dikloori-metaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa ja 2,2'-oksi-bispropaanissa.. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propa-nolista. Tuote suodatetaan erilleen ja.kuivataan, jolloin saadaan 1,8 osaa (70 %) 4-(4-metoksifenyyli)-3-(metyylitio)-4H- 1,2,4-triatsoli-monohydrokloridia; sp. 171,5°C.
Esimerkki XXXIV
Noudattamalla esimerkin XXXIII menetelmää valmistetaan 4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-5-(metyylitio)-4H-l,2,4-triatsoli-mono-hydrokloridia, sp. 165,1°C, antamalla 4-(4-metoksifenyyli)-5-me-tyyli-4H-l,2,4-triasoli-3-tiolin reagoida dimetyylisulfaatin kanssa.
Esimerkki XXXV
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 35,7 osaa 4-(4-metoksifenyy-li)-3-(metyylitio.)-4H-l,2,4-triatsoli-monohydrokloridia 100 osassa etikkahappoa ja 300 osaa vettä lisätään annoksittain 44 osaa kaliumpermanganaattia, jonka ajan lämpötila pidetään noin 30°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseoksesta poistetaan väri natriumsulfiitti-liuoksella ja neutraloidaan natriumvetykarbonaatilla. Koko seos suodatetaan ja suodatinkakkua kiehutetaan ensin kaksi kertaa 320 osassa metanolia ja.sitten kaksi kertaa 360 osassa etyyliasetaattia, jolloin seos suodatetaan kunkin käsittelyn jälkeen. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin ja jäännös trituroidaan 200 osassa vettä. Tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja 2-propanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 28 osaa (80 %) 4-(4-metoksifenyyli)-3-(metyylisulfonyyli)-4H-l,2,4-triatsolia; sp. 191,1°C.
62836 46
Esimerkki XXXVI
Seosta, jossa on 17 osaa (4-metoksifenyyli)hydratsiini-hydrokloridia, 16,3 osaa bentsoyyli-isotiosyanaattia, 10 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 130 osaa dikloorimetaania sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos pestään vedellä ja liuotin haihdutetaan pois. Sitten jäännökseen lisätään 4,5 osaa natrium-hydroksidiliuosta (50 %), ja 80 osaa etanolia ja koko seosta sekoitetaan ja kiehutetaan 30 minuuttia. Seos neutraloidaan väkevällä suolahapolla ja laimennetaan vedellä. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 13 osaa (46 %) l-(4-metoksifenyyli)-5-fenyyli-lH-l,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 26Q°C.
.Esimerkki XXXVII
Seosta, jossa on 10 osaa 2-(4-metoksifenyyli)hydratsiini-karbotioamidia, 10,6 osaa metaani-imidiamidiasetaattia ja 80 osaa 1-butanolia sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin.ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja 2,2'-oksibispropaania, minkä jälkeen tuote saostetaan. Se suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 7,6 osaa (73 %) l-(4-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli-3-tiolia.
Esimerkki XXXVIII
Seosta, jossa on 17,5 osaa 2-(4-metoksifenyyli)hydratsiini-karbotioamidia, 10 osaa etikkahappoanhydridiä ja 90 osaa dimetyyli-bentseeniä sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja lisätään 2,2 *-oksibis-pro-paania ja vettä. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 14,5 osaa (89 %) etikkahappo-2-(aminotioksometyyli)-1-(4-metoksifenyyli)hydratsidia.
Seosta, jossa on 14,5 osaa etikkahappo-2-(aminotioksome-tyyli)-l-(4-metoksifenyyli)hydratsidia, 5 osaa natriumhydroksidia ja 80 osaa metanolia sekoitetaan ja kiehutetaan 30 minuuttia. Reak-tioseos jäähdytetään ja lisätään vettä. Koko seoksen pH säädetään suolahappoliuoksella arvoon 5. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 12,3 osaa (91 %) 1-(4-metoksifenyyli)- 5-metyyli-lH-l,2,4-triatsoli-3-tiolia.
62836 47
Esimerkki XXXIX
Noudattamalla esimerkin XXXVIII mukaista menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn etikkahappoanhydridin asemesta ekvivalent-timäärin propionihappoanhydridiä valmistetaan 5-etyyli-l-(4-metoksi-fenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli-3-tioli.
Esimerkki XL
Seosta, jossa on 4,5 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-1H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia, 16 osaa Raney-nikkeli-katalyyttiä, 80 osaa metanolia ja 27 osaa ammoniumhydroksidia sekoitetaan ja kiehutetaan yön ajan. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrobromidisuolaksi bromivety-happoliuoksella, 48 %, jääetikkahapossa. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös trituroidaan 2-propanonissa. Suola suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 4,9 osaa (90 %) 1-(4-metoksi-fenyyli)-5-metyyli-lH-l,2,5-triatsoli-monohydrobromidia; sp. 185,8°C.
Esimerkki XLI
Noudattamalla esimerkin XL menetelmää seuraavia 1H-1,2,4-triatsoleja ja niiden happoadditiosuoloja saadaan poistamalla rikkiä vastaavista 1H-1.,2 ,4-triatsoli-3-tioleista: 5-etyyli-l-(4-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli-etaanidioaattia (1:1) ja 1- (4-metok.sifenyyli)-5-fenyyli-lH-l,2,4-triatsolia ; sp. 9 8,1°C.
Esimerkki XLII
Seosta, jossa.on 8 osaa 1-(4-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatso-li-3-tiolia, 3,1 osaa natriumhydroksidia ja 40 osaa metanolia sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 4,9 osaa dimetyylisulfaattia ja sekoittamista huoneen lämpötilassa jatketaan 3 tuntia. Reaktioseokseen lisätään vettä ja tuote uutetaan kahdesti 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kroma-tograafisesti silikageelikolonnissa käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot yhdistetään ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saadaan 5,6 osaa (65 %) l-(4-metoksifenyyli)-3-(metyylitio)-1H-1,2,4-triatsolia; sp. 54,9°C.
48 62836
Esimerkki XLIII
Noudattamalla esimerkin XLII menetelmää valmistetaan l-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-3-(metyylitio)-lH-l,2,4-triatsoli-mono-hydrokloridia, sp. 179,3°C, antamalla 1-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-lHl,2,4-triatsoli-3-tiolin reagoida dimetyylisulfaatin kanssa.
Esimerkki XLIV
Seosta, jossa on 6 osaa l-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-lH- 1,2,4-triatsoli-3-tiolia, 2,2 osaa natriumhydroksidia ja 60 osaa metanolia sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 4,H osaa bromietaania ja sekoittamista jatketaan 3 tuntia. Lisätään vettä ja tuote uutetaan 2,2'-oksibispropaanilla.
Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksi-bispropaanissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-pro-panolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 3 osaa (38 %) 3-(etyylitio)-1-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-lH-l,2,4-tri-atsoli-monohydrokloridia; sp. 149,2°C.
Esimerkki XLV
Noudattamalla esimerkin XLIV menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: 3- (etyylitio)-l-(4-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatsolia jäännöksenä; ja 5-etyyli-3-(etyylitio)-l-(4-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli-mono-hydrokloridia; sp. 123,4°C.
Esimerkki XLVI
Seosta, jossa on 14 osaa 2-(etyylitio)-l-(4-metyylifenyyli)-lH-imidatsoli-monohydrokloridia ja 113 osaa 48 %:sta bromivetyhappoa jääetikkahapossa sekoitetaan ja kiehutetaan 3 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan.veteen. Liuos neutraloidaan natriumvetykarbonaatilla. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 8,3 osaa (72,5 %) 4- ^2-(etyylitio)-lH-(imidatsol-l-yyli>?fenolia; sp. 165,2°C.
49 62336
.Esimerkki XLVII
Noudattamalla esimerkin XLVI menetelmää ja käyttämällä lähtöaineina vastaavia metoksi-substatuoituja yhdisteitä valmistetaan seuraavia fenoleja: 4-^2-(metyylitio)-lH-imidatsol-l-yyli)fenolia; sp. 204°C; 4-2T2-(propyylitio)-lH-imidatsol-l-yyliJ,'fenolia, sp. 118,1°C; (p-^d-metyylietyyliJtio^-lH-imidatsol-l-yylQ-fenolia; sp. 162,9°C; 4-(5-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fenolia; sp. 245,2°C; 4-^S-metyyli-2- (me tyylit io)-lH-imidatsol-l-yyli)1 fenolia; sp. 255,5°C; 4-£2-(metyylitio)-5-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli7fenolia, sp. 236,3°C; 4-(5-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli)fenolia, sp. 301-310°C; 4 - ( 3 ,5- dimetyyli-lH-pyratsol-l-yyli)fenolia., sp. 163,3°C; 4-(3,5-difenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)fenol-2-propanolaattia (2:1); sp. 215,6°C; 4-^3,5-bis-(l .l-dimetyylietyyliJ-lH-pyratsol-l-yyli^fenolia, sp. 268,7°C; 4-(3-metyyli-5-fenyyli-lH-pyratsol-l-yyli)fenolia; sp. 209,7°C; 4-(3-metyyli-lH-pyratsol-l-yyli)fenolia; 4-^3-(etyylitio)-lH-l,2 ,4-triatsol-l-yyli.?fenolia, sp. 166,6°C; 4-^3-(metyylitio)-lH-l,2 ,4-triatsol-l-yyli?fenolia, sp. 170°C; ^"{^“^yy-^^^etyylitio )“1H-1,2 ,4-triatsol-l-yyli?fenoli-monohydro-bromidia, sp. 171,2°C; 4-£S-metyyli-3-(metyylitio)-lH-l,2 ,4-triatsol-l-yyli?fenoli-mono-hydrobromidia, sp. 239,2°C; 4-£3-(etyylitio)-5-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli?fenoli-mono-hydrobromidia; 4-(5-fenyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenoli-monohydrobromidia, sp. 261,6°C; 4-(5-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenoli-monohydrobromidia; sp. 262,4°C; 4-(5-etyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)fenolia; sp. 136,7°C; 4-(3-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli)fenolia, sp. 289,5°C; 4-(3-etyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli)fenolia, sp. 239,9°C; 4-<f3-metyyli-5-(me.tyylitio)-4H-l, 2,4-triatsol-4-yyli) fenolia, sp. 261,3°C; (metyylisulfonyyli )-4H-l, 2 ,4-triatsol-4-yyli,/'fenolia, sp. 211,5°C; 4-(3-propyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli)fenolia; ja 4-^3-(metyylitio)-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli.>fenolia, sp. 176,2°C.
62 836 50
Esimerkki XLVIII
Seosta, jossa on 174 osaa 2-bromi-l-(3-kloorifenyyli)eta-nonia, 81 osaa 1,2,4-propaanitriolia, 7,4 osaa 4-metyylibentseeni-sulfonihappoa, 94 osaa 1-butanolia ja 528 osaa bentseeniä sekoitetaan ja kiehutetaan 20 tuntia veden eroittajaa käyttäen. Reaktio-seos kaadetaan laimeaan natriumhydroksidiliuokseen ja kerrokset eroitetaan. Vesifaasi uutetaan kahdesti metyylibentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännöksenä 238 osaa cis+trans-2-(bromimetyyli)-2-(3-kloorifenyyli)-l,3-diokso-laani-'4^metanolia.
238 osaa cis+trans-2-(bromimetyyli)-2-(3-kloorifenyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia liuotetaan seokseen, jossa on 144 osaa pyridiiniä ja 1135 osaa trikloorimetaania ja liuos jäähdytetään noin 5°C:seen. Sitten.lisätään tiputtamalla 149 osaa bentsoyyli-kloridia lämpötilan ollessa 10°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset eroitetaan. Vesifaasi uutetaan kahdesti trikloorimetäänillä. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan muutaman tunnin ajan heksaanissa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 128 osaa cis+trans-(2-(bromimetyyli)-2-(3-kloorifenyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli?-bentsoaattia.
Seosta, jossa on 26 osaa IH-imidatsolia ja 68,5 osaa nat-riummetylaattiliuosta (30 %.) , sekoitetaan ja kiehutetaan 15 minuuttia. Lisätään 90. osaa. N ,Ν-dimetyyliformamidia ja metanolia tislataan pois kunnes sisälämpötila on 130°C. Sitten lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 1025 osaa cis+trans-62-(hromimetyyli)-2-(3-kloori-fenyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyyli^bentsoaattia 225 osassa N,N-dimetyyliformamidia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 3 tuntia kiehuttaen. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja tuote uutetaan kolme kertaa 4-mety.yli-2-pentanonilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännöksenä 43 osaa cis+trans-^-(3-kloorifenyyli)-2-(1H-imidatsoi-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyyljpbentsoaattia.
62 836 51
Sesota, jossa on 45 osaa cis+trans-^2-(3-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l , 3-dioksolan-4-yylimetyyli7bentsoaat-tia, 35 osaa 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta, 600 osaa 1,4-diok-saania ja 200 osaa vettä sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Lisätään trikloori-metaania ja kerrokset eroitetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2-propanolissa. Kun seosta on sekoitettu 2 tuntia jäähauteessa, suola suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan IM· osaa cis+trans-2-(3-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanoli-monohydro-kloridia; sp. 19.8,3°C.
Seos, jossa on 68 osaa cis+trans-2-(3-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-lyylimetyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia ja 570 osaa pyridiiniä jäähdytetään 0°C:seen. Jäähaude otetaan pois ja tiputtamalla lisätään 26,3 osaa metaanisulfonyylikloridia (reaktio eksoterminen: lämpötila kohoaa 20°C:seen). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan. 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2-propanolissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 32 osaa /2-(3—kloorifenyyli1-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yylimety.yli^metaanisulfonaatti-monohydrokloridia.
Esimerkki IL
Noudattamalla esimerkin XLVIII menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: £2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-dioksolan- 4-yyiimetyyla^metaanisulfonaattia.
Esimerkki L
Seosta, jossa on 1,6 osaa 1H-1,2,4-triatsolia, 54 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja 45 osaa bentseeniä sekoitetaan ja kiehutetaan 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 0.,78 osaa 78 %:sta natrium-hydridi-dispersiota ja koko seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen älmpötilassa. Sitten lisätään 8,9 osaa cis-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-bentsoaattia ja sekoittamista jatketaan yön ajan 150°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja 52 62836 kaadetaan veteen. Tuote uutetaan kolme kertaa bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestään, kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännöksenä 8,5 osaa cis-^2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-diokso-lan-4-yylimetyyli2bentsoaattia.
Seosta, jossa on 289 osaa cis-<f2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyiimetyyl ju)bentso-aattia, 200 osaa 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta, 1500 osaa 1,4-dioksaania ja 300 osaa vettä sekoitetaan ja kiehutetaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Tuote uutetaan di-kloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti sili-kageelikolonnissa käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaaniin ja metanolin seosta , (tilavuussuhde 95:5). Ensimmäinen fraktio otetaan talteen ja eluointiaine haihdutetaan pois, jolloin saadaan 89 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolaani-4-metanolia.; sp. 138,2°C.
Seosta, jossa on 30,6 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH- 1,2 ,4-triatsol-l-yylime.tyyli)-l ,3-dioksolaani-4-metanolia ja 7 5 osaa pyridiiniä sekoitetaan huoneen, lämpötilassa ja siihen lisätään tiputtamalla 17,2 osaa metaanisulfonyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jää-vesiseokseen ja tuote uutetaan kahdesti dikloorimetaa-nilla. Yhdistetyt uutteet pestään kahdesti laimealla suolahappo-liuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageeli-kolonnissa käyttämällä eluointiaineena trikloo.rimetaanin ja metanolin seosta .(tilavuussuhde 95:5). Ensimmäinen fraktio otetaan talteen ja eluointiaine haihdutetaan pois, jolloin saadaan 21 osaa cis-^2- (2 ,4-dikloorifen.yyli)-2 - (1H-1,2 ,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetyyl42metaanisulfonaattia; sp. 98°C.
Esimerkki LI
Noudattamalla esimerkin VIII menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavia kaavan I mukaisia cis-konfiguraation omaavia yhdisteitä ja niiden happoaddi-tiosuoloja: 53 6 2 8 3 6 [J Cv_ k^y
1_LcH2.o^yY
Y o
Suola tai emäsjnuoto Sp. C
«N
. -N I 2HNO, 191.9 CH3
/= N
I 2HNO-, 166.4 ch2-ch3
c:N
-N I 2KNO-, 172.3 CH2.CH2-CH3 -N *1 emäs 135.4
y=-N
s-ch3 Π 2 HN03 156.9 /
S-CH, -CH
54 6 2 8 3 6 γ o
___ Suola tai eroäsmuoto Sp. C
• _»Π 2HNO 137.3
>=N
S-C H3 -Π 2HNO 148.6 S-CH2-CH2-CH3 -N 2HNO- 143.7 )=N 3 S-CH(CH3)2 -N I 2HNO- 166.6 V=-N 3 s-ch3 % 2HNO, 192. 1 /=f -N 2HNO, 152.2 *=( 3 S-CH3 q.
*Vl — 160-‘
N
S-CH3 CK,-CH.
>4» 3 -N I HNOj 161 4 55 62 836 Y o
_ Suola tai emäsmuoto Sp. C
% -N 2HNO, 164.9 ^=N 3
/=-N
-N I HN03 157. 2 "^S-CH2-CH3 % -N emäs 138·3 'i> CH-
)=N
-N I emäs 167.1 nN=\ s-ch2-ch3 c(gh3)3 >=] —N emäs 192.1 c(ch3)3 —Ν' 2HC1 196.2 'N=\
CH
% -N HN03.H20 162.1 C«3
)=rN
— N | HNO, 162.3 'n4 3 S-CH3 62836 56 γ , Ο
1 Suola tai emäsmuoto Sp. C
-N I emäs 1/2 H,O 123.5
)=N
so2ch3 •nI HNO, 187.3
Nm- 3 Λ ch3 % -N ,__ HC1 209.9 v=L/^> CH, "
)=rN
-N | 2 HNO- 151.3
\äN
/-CH3 c% -N | 2HNO- 157 N-=d -N/ | emäs H^O 126
y=-N
so2ch3
/= N
-N I 2(COOH) 148.7
y^N
0-CH2-CH3 CH--CH- \2 3
)=r N
-N I 2 HNO- 177.4
YiJ 3 62836 57
Esimerkki LII
Noudattamalla esimerkin VIII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan lisäksi seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja; cis tai trans-1- £4“3"2-(3-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoks^?fenyylij -IH-imidatsoli-etaani-dioaattia (1:2) sp. 175,8°C; cis-1--^2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-dioksolan-U-yylimetoksi^fenyyliJ-lH-imidatsolia; sp. 120,4°C; cis-1- (_3- (2-{ 2 ,4-dikloorifenyyli)-2- (1H-imidat sol-1-yy lime tyyli )-1, 3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyyliJ -lH-imidatso.li-etaanidioaat-tia (1:2); s,p. 132,1°C; ja cis-1-^2-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsoii-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetoksi,) f enyyl^-lH-imidat soi i-e taan idioaat-tia (1:2); sp. 172,4°C.
Esimerkki LIU
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen, jossa on 4 osaa cis-4-^4-,{2-( 2 ,4-dikloorifenyyli )-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi)fenyyli3-3-(metyylitio)-4H- 1,2,4-triatsolia 130.osassa dikloorimetaania lisätään 1,5 osaa 3-klooribentseeniperoksihappoa ja sekoittamista jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kroma-tograafisesti.silikageelikolonnissa käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde (98,2). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja luointiaine haihdutetaan pois. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaks.i 2-propanolissa. Suoa suodatetaan erilleen ja kiteytetään absoluuttisesta.etanolista, jolloin saanok-si saadaan 2,7 osaa (52 %) cis-4-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli )-l, 3-dioksolan-4-yylimetoksi./'f enyylij -3-(metyylisulfinyyli)-4H-l,2,4-triatsoli-etaanidioaattia (2:3); sp. 142,7°C.
Esimerkki LIV
Noudattamalla esimerkin LIU menetelmää valmistetaan cis-4-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli )-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli )-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi^fenyylij-3-metyyli-5-(metyylisulfinyyli)-4H-1,2,4-triatsolietaanidioaatti (1:l)-2-propanolaattia (2:1), 62 836 58 sp. 116,4°C antamalla cis-4-^4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-!, 3 -diokso lan- 4 -yyl imet oksi3fenyyli3” 3-metyyli-5-(metyylitio)-4H-l,2,4-triatsolin reagoida 3-klooribent-seeniperoksihapon kanssa.
Esimerkki LV
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,35 osaa 1-bromipropaania ja 5 osaa cis-4-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli ).-l ,3-dioksolan-4-yylimetoksi}'fenyyliJ -4H-1,2,4-triatsoli- 3- tiolia 1QQ osassa dimetyylisulfoksidia lisätään 0,32 osaa 78 %:sta natriumhydrididispersiota. Koko seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograa.fisesti silikageelikolonnissa käyttämä llä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa ja 2,2 '-oksibis-propaanissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään 2-propano-nista, jolloin saadaan 3,1 osaa (42 %) cis-4-(4-^2-(2,4-dikloorife-nyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/-fenyyli3~3-(propyylitio)-4H-l,2,4-triatsoli-etaanidioaattia (1:2); sp. 146,9°C.
Esimerkki LVI
Noudattamalla esimerkin LV menetelmää valmistetaan cis-4-( 2 ,4-dikloorifeny.yli}-2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli )-l, 3-dioksolan- 4- yylimetoksi?feny.yliJ-3-i{(l-metyylietyyli)tig3-4H-l,2,4-triatsoli-etaanidioaattia (1:2), sp. 140,2°C antamalla cis-4-^4-^2-(2,4-di-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli-metoks^fenyyliJ-^H-l ,2 ,4-triatsoli-3-tiolin reagoida 2-bromi-propaanin kanssa.
Esimerkki LVII
Sekoitettuun liuokseen, jossa .on 1,33 osaa dimetyylisulfaat-tia 100 osassa dimetyylisulfoksidissa lisätään 0,32 osaa 78 %:sta natriumhydrididispersiota. Kun seosta on sekoitettu tunnin ajan noin 5Q°C:ssa, lisätään 4,3 osaa cis.-4-(4-,(2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2 - (lH-imidatsol-l-yylimetyyli )-l, 3-dioksolan-4-yylimetoks:C)fenyyli3 “ 62 836 59 2 ,4-dihydro-5-metyyli-3H-l ,2 ,4-triatsol-3-onia. Koko seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa.. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan erilleen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan nitraattisuolaksi 2-propanolissa ja 1,1'-oksibisetaanissa. Suola suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2,6 osaa (53 %) cis-4-^4-^2-(2,4-dikloorifenyyli )-2-( lH-imidatsol-l-yylime tyyli )-l ,3 -dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ)-2 ,4-dihydro-2,5-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-oni-mononitraattia; sp. 208,6°C.
Esimerkki LVIII
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,74 osaa bromietaariia ja 6 osaa cis-4-(4-£2-(2 ,4-dikloorifenyyli )-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyliJ-2 ,4-dihydro-3H-l ,2,4-triatsol-3-onia 100 osassa dimetyylisulfoksidia lisätään 0,5 osaa 78 %:sta natriumhydridi-dispersiota ja koko seosta sekoitetaan 2 tuntia noin 40°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageelikolonnissa käyttämä llä eluointiaineena trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 4-me-tyyli-2-pentanonin ja 2,21-oksibis-propaanin seoksesta. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 4,1 osaa (66 %) cis-4- 4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1, 3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli -2-etyyli-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onia; sp. 112°C.
Esimerkki LIX
Noudattamalla esimerkin LVIII menetelmää ja käyttämä llä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: cis-4 - (4-62 - (2 ,4-dikloorifenyyli )-2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli )- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi2fenyyli3-2,4-dihydro-5-metyyli-2-(1- metyylietyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-onia, sp. 170,7°C, antamalla cis-4- ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi>}fenyyliJ-2,4-dihydro-5-metyyli-3H- 1,2,4-triatsol-3-onin reagoida 2-bromipropaanin kanssa; ja 62 336 60 cis-4-£4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi2fenyyliJ -2-etyyli-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, sp. 154,5°C, antamalla cis-4-£4-/2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi]?fenyyliJJ-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-l ,2 ,4-triatsol-3-onin reagoida bromietaanin kanssa.
Esimerkki LX
Seosta, jossa on 1 osa natriumatsidia, 2 osaa l,l,,l"-^me-tylidyynitris(oksi)2trisetaania, 4,2 osaa cis-4-^2-(2,4-dikloori-fenyyli )-2 - (lH-imidatsol-l-yy lime tyyli )-1,3-dioksolan-4-yyiimetoksi)'-bentseeniamiinia ja 50 osaa etikkahappoa sekoitetaan ja lämmitetään 4 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja neutraloidaan kaliumkarbonaatilla. Tuote uutetaan dikloorimetäänillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksobispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saadaan 2,9 osaa (61 %) cis-l-(4-<f2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyylij-lH-tetratsolia; sp. 132,6°C.
Esimerkki LXI
Seosta, jossa on 1,3 osaa natriumatsidia, 4,6 osaa cis-1-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-isotiosyanaattofenoksimetyyli)-l,3-di-oksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsolia ja 80 osaa metanolia sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan. Sitten lisätään yksi osa natrium-hydroksidia ja sekoittamista kiehutt-en jatketaan tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään., kaadetaan veteen ja pestään 1,1 ’-oksibis-etaanilla. Vesifaasi tehdään happameksi lisäämällä suolahappoa kunnes pH on 4. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään 1-butanolista, jolloin saadaan 2,8 osaa (55 %) cis-1-^4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksj^fenyyliJ-lH-tetratsoli-5-tiolia; sp. 211,7°C.
Esimerkki LXII
Seosta, jossa on 5 osaa etaani-imidiamidi-hydrokloridia, 5 osaa cis-N- ^4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsoi-1-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi)fenyyliJ -hydratsiinikarbotioamidia, 5 osaa natriumasetaattia ja 60 osaa 1-butanolia sekoitetaan ja kiehutetaan 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään 100 osaa 62 836 61 vettä ja 210 osaa 2,2'-oksibispropaania ja koko seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja 2-propanolilla ja kiteytetään 1-buta-nolista. Tuote suodatetaan erilleen ja sitä kiehutetaan 80 osassa metanolia. Jäähdyttämisen jälkeen se suodatetaan uudelleen erilleen ja kuivataan 2 päivää 80°C:ssa, jolloin saadaan 3 osaa cis-4-£_4-(2-(.2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l ,3-diok-solan-4-yylimetoksi7fenyyliJ -5-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia; sp. 247,6°C.
Esimerkki LXIII
Seosta, jossa on 60 osaa cis-l-^4-,(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l ,3-dioksolan-<4-yylimetoksv^fenyylij -lH-imidatsolia ja 900 osaa etyyliasetaattia sekoitetaan ja lämmitetään kiehuttaen kunnes kaikki kiinteä aine on liuennut. Kun seos on jäähdytetty noin 50°C:seen, lisätään tiputtamalla 45 osaa 2-pro-panolia, joka on tätä ennen kyllästetty, kloorivedyllä. Kun seosta on sekoitettu yön ajan huoneen lämpötilassa, muodostunut hydroklo-ridisuola suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa 45°C:ssa, jolloin saadaan 57 osaa (81 %) cis-1-(4-/(2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi^fenyyli5~ lH-imidatsoli-dihydrokloridia; sp. 238,7°C.
Esimerkki LXIV
Sekoitettuun seokseen, jossa on 3,2 osaa 4-(lH-imidatsol-1-yyli)fenolia ja 100 osaa dimetyylisulfoksidia lisätään 0,7 osaa 76,5 %:sta natriumhydridi-dispersiota ja koko seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 8,2 osaa cis-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-diokso-lan-4-yylimetyyli^metaanisulfonaattia ja sekoittamista jatketaan 3 tuntia 130°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute .pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromato-grafioimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluointiaineena tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 97:3). Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 4,4 osaa cis-1- [2-(2,4-dikloorifenyyli)- 62 62836 4-^-(lH-imidatsol-l-yyli)-fenoksimetyyli}-l,3-dioksolan-2-yyli-metyyli}-lH-l,2 ,4-triatsolia; sp. 128,8°C.
Esimerkki LXV
Noudattamalla esimerkin LXIV menetelmää ja käyttämä llä ekvivalentein määrin sopivia lähtöaineita valmistetaan: cis-l-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-£.4-(2-(metyylitio)-lH-imidatsol-l-yylij^fenoksimetyyli3-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-l,2 ,4-triatsolia; sp. 185,6°C; cis-4- $+-(2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-l ,2 ,4-triatsol-l-yylime-tyyli)-l ,3-dioksolan-4-yylimetoksi2fenyyli3-3- (metyylitio )-i+H-l ,2 ,4- triatsolia; sp. 184,7°C; ja cis-l-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-/2-(etyylitio)-lH-imidatsol-l-yyli2fenoksimetyyli3-l,3-dioksolan-2-yylimety.yli}-lH-l,2,4-triatsoli- dinitraattia; sp.. 149,6 - 150,8°C.
.Esimerkki LXVI
Noudattamalla esimerkin XLVIII menetelmää ja.käyttämällä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan seuraavia metaanisulfonaatteja: (2-(4-metoksifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-diokso-lan-H-yylimetyylii'metaanisulfonaattia; £2-fenyyli-2- (1H-1,2 ,4-triatsol-l-y.ylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli-metyyli^metaanisulfonaattia; (2-(4-kloorifenyyli)-2-lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l, 3-dioksolan-4-yylimetyyli/metaanisulfonaattia; (2-(4-bromifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-diokso-lan-4-yylimetyyli?-metaanisulfonaattia; (2-(4-fluorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l,3-diokso-lan-4-yylimetyyli2-metaanisulfonaattia; (2-(4-metyylifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1, 3-diokso-lan-4-yylimetyyli>)-metaanisulfonaattia; ja (2-(4-metoksifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l ,3-di-oksolan-4-yylimetyyli)-metaanisulfonaattia.
Esimerkki LXVII
Noudattamalla esimerkin VIII menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan edelleen seuraavia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä: 62836 63 1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-/2-(1H-pyrrol-1-yyli)fenoksimetyyli?- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyliJ-lH-imidatsolia; 1- (2-(3-kloorifenyyli)-4-/4-(lH-pyrrol-l-yyli)fenoksimetyyli/- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyliJ-lH-imidatsolia; 1- (2- (4-metoksifenyyli)-4-/4- (lH-pyrrol-1-yyli) fenoks ime tyylit- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli}-lH-imidatsolia; 1- (2 - (4-metyylifenyyli)-4-/4- (lH-pyrrol-1-yyli)fenoksimetyyli/-1, 3-dioksolan-.2-yylimetyyliJ-lH-imidatsolia; 1- (2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-4-,^4-(lH-pyrrol-l-yyli)fenoksimetyyli/- 1.3- dioks.olan-2-yylimetyylf? -1H-1,2,4-triatsolia ; 1- (2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-4-/2- (lH-pyrrol-1-yyli)fenoksimetyyli/- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli_?-lH-l, 2 ,4-triatsolia; 1- (2-(4-metoks.ifenyyli)4-(/4 - (lH-pyrrol-l-yyli)fenoksimetyylit-1, 3-dioksolan-2-yylimetyyliJ-lH-l,2,4-triatsolia; 1-(2-(4-metyylifenyyli)-4-/4-(lH-pyrrol-l-yyli)fenoksimetyyl^)- 1.3- dioksolan-2-y.ylimetyyli^-lH-l ,2 ,4-triatsolia; 1-(3-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli )- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi7f enyyliJ-lH-pyratsolia; 1- (2-/2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2 - (1H-imidatsol-1-yylimetyyli )- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi,)fenyyli -lH-pyratsolia; 1-^4-/2-(3-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli )-1,2-dioksolan-4-yylimetoksi,/fenyyliJ-lH-pyratsolia; 1- (2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-4-/!+-(lH-pyratsol-l-yyli)fenoksimetyyli^- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli3~lH-l,2,4-triatsolia; 1- /2-(4-metyylifenyyli)-4-/4-(lH-pyratsol-l-yyli)fenoksimetyyli/- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli3-lH-l,2,4-triatsolia; 1-(3-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(IH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoks4^,fen.yyli3-lH-l ,.2,4-triatsolia; 1-(2-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoks^/fenyylij-1H-1,2 ,4-triatsolia; 1- /+-/2- (3-kloorifenyyli )-2- (lH-imidat sol-l-y.y lime tyyli) -1,3 -dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli3 -1H-1,2,4-triatsolia; 1- (4-/2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-1, 3-dioksolan-4-yylimetoksi^fenyyliJ-lH-l,2,4-triatsolia; 1- (4-/2- (lH-imidat so.l-1-yy limetyyli)-2 - (4-metoksifenyyli )-1,3-dioksolan-4-yylimetoks d^fenyyli^-lH-1,2,4-triatsolia; 62836 64 1- ^2- (2 ,4-dikloorifenyyli )-4-^+- (lH-imidatsol-l-yyli) f enoks ime tyylit- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli3-lH-l,2,4-triatsolia; 1-£2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenoksimetyyli/- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli3 -1H-1,2,4-triatsolia; 1-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(lH-imidatsol-l-yyli)fenoksimetyyl ij- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli]-lH-l,2,4-triatsolia; 1-^4-.^4- (IH-imidatsol-l-yyli) fenoksimetyyli^-2-(4-metyylifenyyli)- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli^-1H-1,2,4-triatsolia; 1-£4-,^4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenoks ime tyy 1:^-2 - (4-metoksifenyyli)- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli3-lH-l,2,4-triatsolia; (3-ζ2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatso1-1-yylimetyyli )- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi)fenyyliJ-4H-l,2 ,4-triatsolia; 4-£_2-^2 - ( 2,4-dikloorifenyyli)-2- (lH-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1.3- dioksola.n-4-yylimetoksi^fenyyli^-4H-l ,2 ,4-triatsolia ; 4-^4-^2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli )-2-(4-metyylifenyyli)-1, 3-dioksolan-4-yylimetoksi*)fenyyli^ -4H-1,2 ,4-triatsolia ; 4-(4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoks^?fenyyli^-4H-l,2,4-triatsolia; 1-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(4H-1,2,4-triatsol-5-yyli)fenoksi-metyy 14./-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli^ -1H-1,2 ,4-triatsolia; 1-^2-(4-metyylifenyyli )-4-^-(4H-1,2,4-triatsol-4-yyli)fenoksimetyyli>- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli3_lH-l,2,4-triatsolia; j a 1- (2-(4-metoksifenyyli)-4-^4-(4H-1,2,4-triatsol-4-yyli)fenoksimetyyl- 1.3- dioksolan-2-yylimetyylij-1H-1,2,4-triatsolia.
Esimerkki LXVIII
Noudattamalla esimerkin V menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: 3- ^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-diokso- lan-4-yylimetoksi7bentseeniamiinia; 2- ^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsoi-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi?bentseeniamiinia; 4- ^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyiimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi7bentseeniamiinia; 4-^2-(1H-imidatsoi-1-yylimetyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-i,3-dioksolan-4-yylimetoksi^bentseeniamiinia; ja 4-,/2- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2- (4-metoksifenyyli )-i ,3-dioksolan-4-yylimetoksi^bentseeniamiinia.
62836 65
Esimerkki LXIX
Noudattamalla esimerkin LX menetelmää ja käyttä mällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: 1- ^3-i(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-iJ3-dioksolan-^-yylimetoks^fenyylijj-lH- tetrat soi ia; 1-^2-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(IH-imidatsol-l-yylimetyyli)-i,3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyyli3-lH-tetratsolia; l-£4-£2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyii)- 1.3- dioksolan-U-yylimetoksi?fenyyli3~lH-tetratsolia; 1- ^4-^2-( lH.-imidatsol-1-yylimetyyli )-2 - (4-metyylifenyyli )-1,3-dioksolan-^-yylimetoksi^fenyyliJ-lH-tetratsolia; ja 1-(4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksenyyli^-ΙΗ-tetratsolia.
Esimerkki LXX
Noudattamalla esimerkin VI menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: N" (2 »*+-dikloorifenyyli)-2 - (lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l ,3- dioksolan-H-yylimetoksi^fenyyld^ -hydratsiinikarboksiamidia; N- (4-^2 - (2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi.?fenyyli3-hydratsiinikarboksiamidia; N-^4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi2fenyyld3 -hydratsiinikarboksiamidia; ja N-(4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-dikksolan-4-yylimetoksi/fenyyliJ-hydratsiinikarboksiamidia.
Esimerkki LXXI
Noudattamalla esimerkin AIV menetelmää ja käyttämällä ekviva-lenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: 4-£3-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi)fenyyliJ-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onia; 4“ C.4“62~ ^2,4-dikloorif enyyli )-2 - (1H-1,2 ,4-t r iät sol-l-yylimetyyli) - 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi}fenyyli3-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol- 3- onia; 4- ^4-^2-(lH-imidatsolrl-yylimetyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-1,3-di-oksolan-4-yylimetoksi)fenyyli3 -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol- 3- onia; ja 4- ^4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoks ifenyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetoksiv?fenyyli3-2 ,4-dihydro-3H-l ,2,4-triatsol-3-onia.
62836 66
Esimerkki LXXII
Noudattamalla esimerkin VII ensimmäisen vaiheen menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: 1-^2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-4- ( 3^·isotiosyanaattofenoksimetyyli )-l ,3- dioksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsolia; 1-^2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-4-(4-isotiosyanaattofenoksimetyyli)-l, 3-dioksolan-2-yylimetyylO-lH-l ,2 ,4-triatsolia; l-£4-(4-isotiosyanaattofenoksimetyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-l, 3-dioksolan-2-yylimetyyli^?-lH-imidatsolia; ja i-A-( 4-isotiosyanaattofenoksimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolia.
Esimerkki LXXIII
Noudattamalla esimerkin LXI menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti-määrin sopivia lähtöaineita valmistetaan: 1-£3-62-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1, 3-dioksolan-4-yylimetoks:^)fenyyli -lH-tetratsoli-5-tiolia; 1-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi2fenyylij-lH-tetratsoli-5-tiolia; 1-(4-^2-(IH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi?fenyyli}-lH-tetratsoli-5-tiolia; j a 1-^4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-diokso-lan-4-yylimetoks4-')fenyylij - ΙΗ-tetratsoli-5-tiolia.
Esimerkki LXXIV
Noudattamalla esimerkin VII toisen vaiheen menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: N-£3-(l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli^-hydratsiinikarbotioamidia; N" (.4-^2- (2 j4-dikloorifenyyli)-2 - (1H-1,2 ,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi)fenyylij-hydratsiinikarbotioamidia; N- O*-^2"(lK-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metyylitenyyli)-l, 3-diokso-lan-4-yy limetoksi)fenyyli} -hydratsiinikarbotioamidia; ja N-(4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-l,3-diokso-lan-4-yylimetoksi.)fenyyli^ -hydratsiinikarbotioamidia.
Esimerkki LXXV
Noudattamalla esimerkin AVU menetelmää ja käyttämä llä ekvivalenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: 62 836 67 4-(3-/2- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli )-1, 3-dioksolan-4-yylimetoksi2fenyyliJ-4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia; 4-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyximetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyliJ -4H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia; 4-(4-^2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-l,3-diok-solan-4-yyl±metoksi)fenyyli3“4H-l,2,4-triatsoli-3-tiolia; ja 4-(4-(2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-1, 3-dioksolan-4-yylimetoksi^fenyyli} -4H-1,2,4-triatsoli-3-tiolia.
Esimerkki LXXVI
Seosta, jossa on 17 osaa (4-metoksifenyyli)hydratsiini-hydrokloridia, 14 osaa 4,4-dimetoksi-2-butanonia, 14 osaa kalium-karbonaattia ja 240 osaa etanolia sekoitetaan ja kiehutetaan 2 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan 200 osan kanssa 10.%:sta suolahappoliuosta. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös neutraloidaan ammoniumhydroksi-dilla. Tuote uutetaan kolme kertaa 2,2'-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageeli-kolonnissa käyttämällä eluointiaineena trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kootaan yhteen ja eluointiaine haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään heksaanista. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2,4 osaa l-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-lK-pyratsolia.
Esimerkki LXXVII
Noudattamalla esimerkin LXIV menetelmää ja käyttämä llä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita valmistetaan: cis-1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-(3-metyyli-lH-pyratsol-l-yyli)-fenoksimetyyli2-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli3 -1H-1,2,4-triatsolia; sp. 148,6°C.
Claims (5)
1. Menetelmä bakteereja ja sieniä tuhoavien, kaavan I mukaisten 1-{1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsolien ja -1H-1,2,4-triat-solien heterosyklisten johdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereoisomeeristen muotojen valmistamiseksi, y CH0 Ar r I-Lch2-o—Qr jossa kaavassa: Q on CH tai N; Ar on fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituoidussa fenyylissä on 1-3 substituenttia, jotka voivat olla halogeeneja, alempia alkyylejä tai alempialkyylioksiryhmiä; ja Y on lH-pyrrol-l-yyli, jonka kaava on -Q lH-pyratsoli-l-yyli, jonka kaava on /H -N (b) R2 jossa R1 on vety, alempialkyyli, alempialkyylitio tai fenyyli, ja 1*2 on vety, alempialkyyli tai fenyyli; lH-imidatsol-l-yyli, jonka kaava on % “N (C) R4 R5 jossa on vety, alempialkyyli, fenyyli, alempialkyylitio, alempi-alkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, R4 on vety, alempialkyyli tai fenyyli, ja R5 on vety tai fenyyli; \ 69 62836 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli, jonka kaava on Rc R7 jossa Rg on vety tai alempialkyylitio, ja R7 on vety, alempi-alkyyli tai fenyyli; 4H-1,2,4-triatsol-l-yyli, jonka kaava on V H - «e, E8 jossa Rg on vety, alempialkyyli, alempialkyyIloksi, alempialkyylitio, alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, ja on vety tai alempialkyyli; 2,3-dihydro-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli, jonka kaava on R10 -N I (f) X K1 1 jossa X on 0, ja R^ on vety tai alempialkyyli ja R1^ on alempi alkyyli; tai 1H-1,2,3,4-tetratsol-l-yyli, jonka kaava on /-f ->\ I (g) \ssaB»N tunnettu siitä, että i) yhdisteen, jonka kaava on D-CH2-W (II) jossa D on Λ ' f' ' ’ 62 83 6 70 o ΊϋΧ ja W on reaktiokykyinen esteritähde kuten halogeeni, metyyli-sulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on H0~O“ •Y (III) jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on D-ch2-O^0 Y (I-a) joka reaktio suoritetaan reaktiolle neutraalissa orgaanisessa liuottimessa edullisesti sopivan emäksen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, ja substituoitu fenoli III muutetaan mahdollisesti metallisuolakseen,ennen kuin sen annetaan reagoida yhdisteen II kanssa; tai ii) yhdiste, jonka kaava on D-CH2-Q^y (IV) jossa A on aminoryhmä tai sen johdannainen, syklisoidaan sopivalla syklisointiaineella tunnetuin menetelmin, ja haluttaessa näin saatuihin heterosyklisiin yhdisteisiin liitetään sopivat substituentit, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on D-CH2-0-^ Ύ 2 (I“b)
62 S3 6 71 jossa Y2 on kaavan (c) mukainen/ jossa ja R5 ovat aikaisemmin määriteltyjä ja R^ on vety, alempi-alkyylitio, alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, tai kaavan (e), (f) tai (g) mukainen, yhdisteessä (IV) olevan A:n ja syklisointiaineen tyypin riippuessa halutussa yhdisteessä (I-b) olevan Y2:n Merkityksestä; jolloin ii.l) yhdistettä, jonka kaava on r3 ' D-CH2^- (I-b-1) R4 R5 jossa R^:llä ja R^sllä on aikaisemmin määritellyt merkitykset, ja R^' on vety, alempialkyylitio, alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, valmistetaan syklisoimalla yhdistettä, jonka kaava on D-CH2-0-^ (IV-a) orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on R4 9 h2n-Ah-!!-r5 (V) jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on HS S)ta",r D-CH2-0^r^j[ (VI) R4 *5 ja sen jälkeen liitetään R^' tunnetuin menetelmin; esimerkiksi R3':n ollessa vety, yhdistettä (I-b-1) saadaan poistamalla rikkiä tunnetulla tavalla; R^'jn °^essa alempialkyylitio, mainittua yhdistettä (I-b-1) voidaan saada suorittamalla yhdisteen (VI) normaali S-alkylointi sopivalla reaktiokykyisellä kaavan (alempialkyy-li)-W (VII) mukaisella esterillä, jossa W on aikaisemmin määritelty ; kun R^' on alempialkyylisulfinyyli tai alempialkyylisulfonyyli, yhdistettä (I-b-1) saadaan hapettamalla vastaavia yhdisteitä, f 72 6 2 8 3 6 joissa Rg' on alempialkyylitio, sopivalla hapettavalla aineella, hapettumisasteen määräytyessä reagoivien aineiden suhteen perusteella; ii. 2) yhdistettä, jonka kaava on R10 d-CH2-°-/”\-N (I-b-4) ' ' N - (alempialkyyli) valmistetaan N-alkyloimalla tavalliseen tapaan yhdistettä, jonka kaava on R10 D-CH2-C^ ^ (I-b-3) sopivan reaktiokykyisen kaavan (VII) mukaisen esterin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa; ii. 3) yhdistettä, jonka kaava on ^ | (I-b-6) R8 valmistetaan liittämällä Rg yhdisteeseen, jonka kaava on \ D-CH2-°/>^ | (I-b-5) jolloin mainittuja kaavan (I-b-6) mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on vety, alempialkyylitio, alempialkyylisulfinyyli tai alempi-alkyylisulfonyyli, saadaan samanlaisin menetelmin kuin yhdisteen (I-b-1) yhteydessä käytettäessä lähtöaineena yhdistettä (VI), kaavan (I-b-6) mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on alempialkyylioksi, saadaan vastaavista alempialkyylisulfonyyli-substituoiduista yhdisteistä antamalla viimeksi mainittujen reagoida sopivan alempialka-nolin kanssa alempialkyylisulfonyyliryhmän korvaamiseksi alempi-alkyylioksiryhmällä, jolloin reaktio suoritetaan edullisesti 62836 73 hieman normaaliläippötilaa korkeammissa lämpötiloissa sopivassa, verraten polaarisessa orgaanisessa liuottimessa vahvan metalli-emäksen läsnäollessa; ii. 4) yhdistettä, jonka kaava on A /=1 D-CH2-0-< -7—n (I-b-7) valmistetaan lämmittämällä yhdistettä, jonka kaava on JTS^ NH2 D-CHj-O-i' —y (IV-C) atsidin ja yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH/o- (alempialkyyli)„73 ^Ixj sopivassa happamessa väliaineessa; ja haluttaessa, edellä esitetyistä kaavan I mukaisista yhdisteistä, jotka on saatu emäksen muodossa, valmistetaan terapeuttisesti käyttökelpoisia happoaddi-tiosuoloja.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on 1- (4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksijrfenyyli)-lH-imidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereokemiallisesti isomeerinen muoto, tunnettu siitä, että 2- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaatin annetaan reagoida 4-(1H-imidat-sol-l-yyli)fenolin kanssa ja haluttaessa valmistetaan saadun tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on 1- (4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoks47fenyyli)-1H-1,2,4-triatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereokemiallisesti isomeerinen muoto, tunnettu siitä, että 2- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaatin annetaan reagoida 4—(1H—1,2,4— t;riatsol-l-yyli) fenolin kanssa, ja haluttaessa, valmistetaan saadun 62836 74 tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on 1- (4-/2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H-imidatsol-l-yylimetyyli) -1 ,3-dioksolan-4-yylimetoksi/fenyyli)-lH-pyratsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai stereokemiallisesti iso-meerinen muoto, tunnettu siitä, että 2- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaatin annetaan reagoida 4-(lH-pyrat-sol-1-yyli)fenolin kanssa, ja haluttaessa, valmistetaan saadun tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on cis-1-(4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli)-lH-imidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, tunnettu siitä, että cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetyyli-metaanisulfonaatin annetaan reagoida 4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenolin kanssa, ja haluttaessa, valmistetaa saadun tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. 62836 75
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76426577A | 1977-01-31 | 1977-01-31 | |
| US76426577 | 1977-01-31 | ||
| US85372677 | 1977-11-21 | ||
| US05/853,726 US4160841A (en) | 1977-01-31 | 1977-11-21 | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780293A FI780293A (fi) | 1978-08-01 |
| FI62836B true FI62836B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62836C FI62836C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=27117425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780293A FI62836C (fi) | 1977-01-31 | 1978-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av bakterier och svampar foerstoerande 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och -1h-1,2,4-triazoler |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160841A (fi) |
| JP (1) | JPS53101377A (fi) |
| AT (1) | AT367419B (fi) |
| AU (1) | AU511358B2 (fi) |
| BE (1) | BE863437A (fi) |
| CA (1) | CA1117534A (fi) |
| CH (1) | CH644117A5 (fi) |
| DE (1) | DE2803870A1 (fi) |
| DK (1) | DK42778A (fi) |
| ES (1) | ES466483A1 (fi) |
| FI (1) | FI62836C (fi) |
| FR (1) | FR2378780A1 (fi) |
| GB (1) | GB1594860A (fi) |
| GR (1) | GR66115B (fi) |
| HU (1) | HU177458B (fi) |
| IE (1) | IE46055B1 (fi) |
| IL (1) | IL53924A (fi) |
| IT (1) | IT1105153B (fi) |
| LU (1) | LU78969A1 (fi) |
| NL (1) | NL7801088A (fi) |
| PH (1) | PH13955A (fi) |
| PT (1) | PT67599B (fi) |
| SE (1) | SE439633B (fi) |
| SU (1) | SU703020A3 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144346A (en) * | 1977-01-31 | 1979-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| EP0006722B1 (en) * | 1978-07-03 | 1984-09-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides |
| US4287195A (en) * | 1978-07-14 | 1981-09-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4338327A (en) * | 1978-10-06 | 1982-07-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles |
| US4402957A (en) * | 1979-04-04 | 1983-09-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| DE3039087A1 (de) * | 1980-10-16 | 1982-05-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3104311A1 (de) * | 1981-02-07 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-azolylmethyl-1,3-dioxolan- und -dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE3104380A1 (de) * | 1981-02-07 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle mittel |
| US4456605A (en) * | 1981-05-07 | 1984-06-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| JPS59139380A (ja) * | 1983-01-28 | 1984-08-10 | Yoshiki Hamada | １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法 |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| EP0121081B1 (de) * | 1983-03-03 | 1991-01-30 | BASF Aktiengesellschaft | Azolylmethylcycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE3308554A1 (de) * | 1983-03-10 | 1984-09-13 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS59205366A (ja) * | 1983-04-12 | 1984-11-20 | スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 |
| EP1326844A2 (en) * | 2000-10-16 | 2003-07-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for preparation of n-substituted 2-sulfanylimidazoles |
| US20050074494A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Xiu-Xiu Cheng | Itraconazole immediate release formulation |
| CA2618724A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate hsp90 activity |
| KR100793693B1 (ko) | 2006-05-09 | 2008-01-10 | (주)유케이케미팜 | 이트라코나졸의 개선된 제조 방법 |
| KR102122569B1 (ko) * | 2012-12-25 | 2020-06-15 | 후아 메디슨 | 1-([1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1η-피라졸-3-일아민을 제조하는 방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3575999A (en) * | 1968-08-19 | 1971-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ketal derivatives of imidazole |
| US3936470A (en) * | 1975-01-27 | 1976-02-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles |
| US4101664A (en) * | 1975-10-06 | 1978-07-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(2-Ar-4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-imidazoles |
| CA1065873A (en) * | 1975-01-27 | 1979-11-06 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Imidazole derivatives |
-
1977
- 1977-11-21 US US05/853,726 patent/US4160841A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-01-14 PH PH20761A patent/PH13955A/en unknown
- 1978-01-20 GB GB2468/78A patent/GB1594860A/en not_active Expired
- 1978-01-25 GR GR55266A patent/GR66115B/el unknown
- 1978-01-26 CA CA000295742A patent/CA1117534A/en not_active Expired
- 1978-01-30 FI FI780293A patent/FI62836C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-01-30 BE BE184722A patent/BE863437A/xx unknown
- 1978-01-30 JP JP841678A patent/JPS53101377A/ja active Granted
- 1978-01-30 ES ES466483A patent/ES466483A1/es not_active Expired
- 1978-01-30 IL IL53924A patent/IL53924A/xx unknown
- 1978-01-30 PT PT67599A patent/PT67599B/pt unknown
- 1978-01-30 SE SE7801089A patent/SE439633B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-30 AT AT0063778A patent/AT367419B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-30 IT IT47838/78A patent/IT1105153B/it active
- 1978-01-30 DE DE19782803870 patent/DE2803870A1/de not_active Ceased
- 1978-01-30 DK DK42778A patent/DK42778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-30 FR FR7802565A patent/FR2378780A1/fr active Granted
- 1978-01-30 HU HU78JA809A patent/HU177458B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-01-30 IE IE196/78A patent/IE46055B1/en unknown
- 1978-01-31 NL NL7801088A patent/NL7801088A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-31 AU AU32852/78A patent/AU511358B2/en not_active Expired
- 1978-01-31 CH CH105778A patent/CH644117A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-31 SU SU782571951A patent/SU703020A3/ru active
- 1978-01-31 LU LU78969A patent/LU78969A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2378780B1 (fi) | 1984-11-30 |
| US4160841A (en) | 1979-07-10 |
| PT67599A (en) | 1978-02-01 |
| JPS6339595B2 (fi) | 1988-08-05 |
| CA1117534A (en) | 1982-02-02 |
| AU511358B2 (en) | 1980-08-14 |
| IE46055B1 (en) | 1983-02-09 |
| HU177458B (en) | 1981-10-28 |
| GR66115B (fi) | 1981-01-16 |
| FI62836C (fi) | 1983-03-10 |
| IL53924A (en) | 1981-12-31 |
| BE863437A (nl) | 1978-07-31 |
| CH644117A5 (de) | 1984-07-13 |
| IE780196L (en) | 1978-07-31 |
| IT1105153B (it) | 1985-10-28 |
| PT67599B (en) | 1980-01-14 |
| NL7801088A (nl) | 1978-08-02 |
| GB1594860A (en) | 1981-08-05 |
| ATA63778A (de) | 1981-11-15 |
| SE7801089L (sv) | 1978-08-01 |
| JPS53101377A (en) | 1978-09-04 |
| IT7847838A0 (it) | 1978-01-30 |
| AT367419B (de) | 1982-07-12 |
| IL53924A0 (en) | 1978-04-30 |
| LU78969A1 (fr) | 1978-06-21 |
| FI780293A (fi) | 1978-08-01 |
| AU3285278A (en) | 1979-08-09 |
| FR2378780A1 (fr) | 1978-08-25 |
| PH13955A (en) | 1980-11-12 |
| DE2803870A1 (de) | 1978-08-03 |
| SE439633B (sv) | 1985-06-24 |
| ES466483A1 (es) | 1979-06-01 |
| SU703020A3 (ru) | 1979-12-05 |
| DK42778A (da) | 1978-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av bakterier och svampar foerstoerande 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och -1h-1,2,4-triazoler | |
| EP0006711B1 (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles, processes for preparing them and compositions containing them | |
| JP2574656B2 (ja) | 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法 | |
| US4791111A (en) | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties | |
| JPH05246999A (ja) | 置換フエニル誘導体 | |
| AU600107B2 (en) | 4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl) triazolones | |
| US4368200A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4490530A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4402957A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4229460A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties | |
| US4229581A (en) | Hydrazine carboxamide derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4232034A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles | |
| US4268680A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| KR810000676B1 (ko) | 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법 | |
| FI65429C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler | |
| CS241468B2 (en) | Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production | |
| HU184845B (en) | Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |