KR100793693B1

KR100793693B1 - 이트라코나졸의 개선된 제조 방법

Info

Publication number: KR100793693B1
Application number: KR1020060041396A
Authority: KR
Inventors: 김종민; 김준섭; 최재구; 김형식; 백성윤
Original assignee: (주)유케이케미팜
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2008-01-10
Also published as: KR20070108998A

Abstract

본 발명은 이트라코나졸(Itraconazole)의 개선된 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 1) 페놀의 피페라진 유도체에 니트로페닐(nitrophenyl)의 도입반응, 2) 니트로의 환원반응 및 보호화 반응, 3) 히드라진의 도입, 4) 트리아졸 생성반응, 5) 2-브로모부탄의 도입반응, 및 6) 페놀의 탈 보호화 반응을 거쳐 트리아졸(triazole) 부분을 제조하고, 7) 제조된 트리아졸(triazole) 부분과 보호화된 프로판트리올 유도체와의 결합으로 고 수율로 이트라코나졸(Itraconazole)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

이트라코나졸, 트리아졸, 항균, 항진균

Description

이트라코나졸의 개선된 제조 방법 {Process for Preparing of Itraconazole}

본 발명은 이트라코나졸(Itraconazole)의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 1) 페놀의 피페라진 유도체로부터 니트로의 환원반응 및 보호화 반응, 히드라진의 도입, 트리아졸 생성반응, 2-브로모부탄의 도입반응 및 페놀의 탈 보호화 반응을 거쳐 트리아졸 부분을 제조하고, 2) 제조된 트리아졸 부분과 보호화된 프로판트리올 유도체와의 결합으로 고 수율로 이트라코나졸(Itraconazole)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기의 구조식으로 표시되는 이트라코나졸(Itraconazole)은 공지의 화합물로서 항균, 항진균제로서 유용한 화합물이다.

이트라코나졸의 제조방법으로는 미국특허 제4,267,179호 및 대한민국특허 제 10-1982-0001889호에 그 제조방법이 상세히 기재되어 있다. 상기의 특허에 의하면 화학식 1의 화합물은 다음 화학식 2와 화학식 3의 결합으로 제조할 수 있으며, 또한 화학식 3은 반응식 1과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 그러나, 상기의 제조방법은 출발물질 및 반응물질의 제조단계가 복잡하고 전체적인 수율이 낮은 단점이 있다.

식 중, X는 이탈기 이다.

대한민국공고특허 특 014728호 및 특 1996-0010348호에는 화학식 4와 화학식 5를 결합시켜 이트라코나졸(Itraconazole)을 제조하는 방법에 관하여 기재되어 있는데, 중간체의 제조과정 중에 산업적으로 이용하기에 번거로운 실리카겔을 이용하여 정제·분리 하였을 뿐만 아니라 생성되는 부 생성물의 제거하는 등의 번거로운 조작이 요구되어 전체적인 수율이 낮은 단점이 있어 산업적으로 이용하기에는 부적절하다.

식 중, W는 클로로, 브로모, 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시와 같은 저급알킬설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 같은 방향족탄화수소의 설포닐옥시 그룹의 이탈기이다.

대한민국공개특허 제10-2004-0037723호에는 화학식 3으로 표시되는 이트라코나졸 중간체인 페놀화합물의 제조방법이 기재되어 있으나, 이때 사용되는 일부 원료는 상업적으로 이용 불가능해 직접 제조하여 사용해야 하는 등 번거로운 단계를 통하여 제조하여야 하며, 탈 보호화 과정에서는 산업적, 환경적으로 불리한 원료를 사용하는 단점이 있다.

본 발명자들은 이상 언급된 선행기술들의 문제점들을 해결하고자 노력하였으며, 동시에 경제성이 우수하고 고 수율로 얻을 수 있는 제조과정을 연구한 결과 비산업적인 공정을 포함하지 않으면서 최대의 수율로 목적 생성물을 얻을 수 있는 방법을 완성하게 되어 본 발명의 완성에 이르게 되었다.

본 발명의 목적은 페놀유도체 및 트리올 유도체로부터 경구용 아졸(azole)계 화합물 중에서도 진균증 치료에 탁월한 효과를 나타내는 것으로 알려진 항균제 약물인 이트라코나졸을 경제적이며 산업적으로 이용 가능한 방법으로 고 수율로 제조하는 방법을 개발함으로써, 직접 생산에 적용할 수 있는 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는,

화학식 2의 트리올 유도체를 공지의 방법 (미국특허 제4,267,179호 및 대한민국특허 제 10-1982-0001889호) 및 상업적 (CAS No. 67914-86-7)으로 얻고, 화학식 3으로 표시되는 페놀의 트리아졸(triazole) 유도체를 화학식 6으로 표시되는 페놀의 피페라진 유도체를 출발물질로 하여 니트로벤젠 유도체와의 결합 반응, 니트로 그룹의 환원 반응 및 페닐포메이트에 의한 아민의 보호화, 히드라진의 도입, 트리아졸 형성화 반응, 페놀의 탈 보호화 반응을 거쳐 트리올 유도체와의 결합반응 후 결정화 시킴으로써 이트라코나졸(Itraconazole)을 고 수율, 고 순도로 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 화학식 2로 표시되는 보호화된 트리올 유도체는 미국특허 제4,267,179호 및 대한민국특허 제 10-1982-0001889호) 및 상업적 (CAS No. 67914-86-7)으로 얻을 수 있으며, 또한 출발물질인 화학식 6으로 표시되는 페놀의 피페라진 유도체는 상업적으로 얻을 수 있다.

본 발명의 이트라코나졸의 제조 방법은 다음 7단계로 이루어진다:

(1) 단계 1에서는 화학식 6으로 표시되는 피페라진 유도체로부터 염기 촉매 하에 니트로벤젠 유도체와 반응시켜 화학식 8의 니트로벤젠 화합물을 얻고;

(2) 단계 2에서는 단계 1에서 얻어진 화학식 8의 니트로벤젠 화합물을 용매에 용해 후 촉매 및 보호화제의 존재 하에서 수소화 반응으로 화학식 9의 보호화된 아닐린 유도체를 제조하고;

(3) 단계 3에서는 단계 2에서 얻어진 보호화된 아닐린 유도체를 히드라진 1수화물과 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 히드라진 유도체를 제조하고;

(4) 단계 4에서는 단계 3에서 얻어진 히드라진 유도체를 포름산 존재 하에서 반응시켜 화학식 11로 표시되는 트리아졸 유도체를 고 수율로 제조하는 과정을 거쳐;

(5) 단계 5에서는 단계 4에서 얻어진 트리아졸 유도체를 염기 존재 하에서 2-브로모부탄과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 중간체를 얻고;

(6) 단계 6에서는 단계 5에서 얻어진 중간체를 트리브로모 보란과의 반응으로 탈 보호화시켜 화학식 3으로 표시되는 페놀 중간체를 고 수율로 얻고;

(7) 단계 7에서는 단계 6에서 얻어진 페놀 중간체를 염기 존재 하에서 화학식 2로 표시되는 보호화된 트리올 유도체와 반응시켜 화학식 1로 표시되는 이트라코나졸을 고 수율로 제조한다.

이상과 같은 본 발명에 따른 이트라코나졸의 제조 과정을 간략히 도식화하면 다음 반응식 2과 같다.

위 반응식 2에서 보여주는 이트라코나졸(itraconazole)의 제조 방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저, 단계 1에서는 화학식 6으로 표시되는 피페라진 유도체를 유기용매 중에서 염기를 가하여 약 10시간 동안 가열 환류 시킨 후 화학식 8로 표시되는 니트로벤젠이 도입된 피페라진 유도체를 수득한다.

단계 1에서 사용할 수 있는 용매로는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 포름 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸키톤, 메틸이소부틸키톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 메틸렌디클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 1,2-디메톡시에 탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 유기용매 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소 프로판올, 시클로헥산올, 1,2-디히드록시에탄, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등의 양성자성 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드가 사용된다.

또한 단계 1에서 반응온도는 40℃에서부터 120℃까지 자유롭게 반응할 수 있으며, 사용하는 염기는 소듐바이카보네이트, 포타슘바이카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화리튬 등의 무기염기를 1당량에서 5당량의 범위에서 사용한다.

단계 2에서는 화학식 8로 표시되는 니트로벤젠유도체를 촉매 및 보호화제의 존재 하에서 수소화 반응과 동시에 보호화시켜 화학식 9로 표시되는 보호화된 아닐린 유도체를 고 수율로 수득한다.

단계 2에서 사용할 수 있는 용매로는 대부분의 유기용매를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 본 실시 예에서와 같이 메탄올 및 테트라히드로퓨란을 단독 또는 혼합하여 사용한다. 사용되는 촉매는 파라듐/카본을 화학식 8의 화합물 대하여 무게 비로 1퍼센트로부터 15퍼센트까지 자유롭게 사용되나, 바람직하게는 5%가 사용된다. 반응의 온도는 0℃에서부터 30℃까지 자유롭게 진행된다.

또한 반응시의 수소의 압력은 1기압에서 10기압까지 자유롭게 사용하여 제조한다.

제조과정에서 같이 첨가되는 보호화제로는 페닐클로로포메이트 또는 이의 무수물이 1당량에서 3당량까지 사용되며, 필요시 염기를 추가하여 반응을 진행할 수 있는데, 이때 사용 가능한 염기로는 트리에칠아민, 트리부틸아민, 이소부틸에칠아 민, 피리딘, 4-메칠몰포린, 2,6-루티딘, 2,4-디메틸아미노피리딘 등이 단독 또는 혼합되어 0.1당량에서 3당량까지의 범위에서 자유롭게 사용된다.

단계 3에서는 화학식 9로 표시되는 보호화된 아닐린유도체를 유기 용매 중에서 염기 존재 하에 히드라진 1수화물과 반응으로 화학식 10으로 표시되는 히드라진 카보네이트가 도입된 아닐린 유도체를 고 수율로 제조한다.

단계 3에서 사용할 수 있는 용매로는 대부분의 유기용매를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 중에서 단독 또는 혼합하여 사용한다. 반응의 수행온도는 상온으로부터 환류 (약 120℃)까지의 범위에서 자유롭게 제조한다.

단계 4에서는 화학식 10로 표시되는 아닐린 유도체를 유기 용매 중에서 촉매 존재 하에서 고리화 탈수반응을 진행하여 화학식 11로 표시되는 트리아졸 유도체를 제조한다.

단계 4에서 사용할 수 있는 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로메탄, 시클로헥산, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 중에서 단독 또는 혼합하여 사용한다. 반응의 수행온도는 40℃로부터 환류 (약 140℃)까지의 범위에서 자유롭게 제조한다. 또한 사용할 수 있는 촉매로는 포름산이 1당량 내지 5당량의 범위 안에서 자유롭게 사용된다.

단계 5에서는 화학식 11로 표시되는 트리아졸 유도체를 유기 용매 중에서 염기 존재 하에서 2-부틸 그룹을 도입하여 화학식 12로 표시되는 보호화된 트리아졸 유도체를 제조한다.

단계 5에서 사용할 수 있는 용매로는 일반적인 극성 및 비극성 용매들이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등이 사용된다. 반응의 수행온도는 40℃으로부터 환류 (약 140℃)까지의 범위에서 자유롭게 진행되며, 또한 사용할 수 있는 염기로는 일반적인 유기염기를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 소듐바이카보네이트, 포타슘바이카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화리튬 등의 무기염기를 1당량 내지 5당량의 범위 안에서 자유롭게 단독 또는 혼합하여 사용한다.

단계 6에서는 화학식 12로 표시되는 보호화된 트리아졸 유도체를 유기 용매 중에서 촉매 존재 하에서 탈 보호화시켜 화학식 3로 표시되는 중간체를 고 수율, 고 순도로 제조한다.

단계 6에서 사용할 수 있는 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 사용된다. 반응의 수행온도는 저온 (-60℃)으로부터 환류 (약 140℃)까지의 범위에서 진행되며, 사용되는 촉매로는 대부분의 메톡시페놀의 탈 보호화 촉매가 사용가능하나, 바람직하게는 트리할로겐 (클로로, 브로모, 요오드)붕소가 1당량 내지 5당량의 범위 안에서 사용된다.

단계 7에서는 화학식 3로 표시되는 중간체를 유기 용매 중에서 염기 존재 하에서 화학식 2의 중간체와의 결합반응으로 화학식 1로 표시되는 이트라코나졸(Itraconazole)을 고 수율로 제조한다.

단계 7에서 사용할 수 있는 용매로는 일반적인 유기 용매들을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등이 사용된다. 사용되는 염기로는 소듐바이카보네이트, 포타슘바이카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화리튬 등의 무기염기를 1당량 내지 5당량의 범위 안에서 자유롭게 단독 또는 혼합하여 사용하며, 반응의 수행온도는 상온 (20℃)으로부터 140℃까지의 범위에서 자유롭게 진행된다.

이하, 실시 예를 통해 본 발명의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시 예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.

실시예 1. 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-피페라진의 제조

4-메톡시페닐피페라진 염산염 150그램을 디메틸아세트아미드 1000ml에 용해한 다음, 포타슘카보네이트 234.5그램 (3당량)과 4-클로로니트로벤젠 93.6그램 (1.05당량)을 가한 후 85℃~90℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각하고 물 2000ml를 가하고 1N 염산으로 산성화 (pH=1~3)한 다음 생성된 결정을 여과 건조하면 화학식 8의 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-피페라진 156그램 (수율=88%)을 수득한다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.32 (d, 8H), 4.04 (s, 3H).

실시예 2. {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-카바믹에시드 페닐 에스터의 제조

실시예 1에서와 같은 방법으로 얻은 1-(4-메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-피페라진 250그램을 테트라히드로퓨란 1500ml에 용해한 후 피리딘 82그램 (1.3 당량)와 페닐클로로포메이트 131.2그램 (1.05당량)를 가한 다음, 10% Pd/C 25그램을 가하고 0℃~25℃, 수소 (압력 5-10기압) 분위기 하에서 3시간 동안 반응시킨다. 여과 후 농축하면 화학식 9의 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-카바믹에시드 페닐 에스터의 결정 315.5그램 (수율=98%)을 수득한다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.37 -7.10(m, 7H), 4.60 (d, 8H), 4.10 (s, 3H).

실시예 3. {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-히드라진카르보 아마이드의 제조.

실시예 2에서와 같은 방법으로 얻은 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-카바믹에시드 페닐 에스터 200그램을 1,4-디옥산 2000ml에 용해하고 히드라진 1수화물 74.4그램 (3당량)를 가하여 5시간 동안 환류한다. 반응이 완결되면 반응물을 실온으로 냉각하고 물을 가하여 생성된 결정을 여과, 건조하면 화학식 10의 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-히드라진카르보 아마이드의 결정 152.3그램 (수율=90%)을 수득한다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.61 (d, 8H), 4.13 (s, 3H).

실시예 4. {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조.

실시예 3에서와 같은 방법으로 수득한 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-히드라진카르보 아마이드 150그램을 톨루엔 2000ml에 용해하고 포름산 22.25그램(1.1당량)을 가한 다음 환류조건하에서 연속적으로 물을 제거하면서 4시간 동안 교반한다. 용매를 자연농축하고 여기에 에탄올 1000ml와 물 500ml를 연속적으로 가하여 생성된 결정을 여과하고 에탄올 수용액으로 세척 후 건조하면 화학식 11의 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 결정 146.7그램 (수율=95%)을 수득한다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.65 (d, 8H), 4.11 (s, 3H).

실시예 5. 2-sec-부틸-4-{4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조.

실시예 4에서 수득한 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 130그램을 디메칠설폭시드 2500ml에 용해하고 포타슘카보네이트 153.4그램 (3당량)과 2-브로모부탄 101.4그램 (2당량)를 가한 다음, 서 서히 가온하여 90℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응완료 후 실온으로 냉각 후 발열에 주의하면서 물 3000ml를 가하여 강하게 교반한 다음 생성된 결정을 여과하고 물 500ml로 세척 후 건조하면 화학식 12의 2-sec-부틸-4-{4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]-트리아졸-3-온의 결정 135.7그램 (수율=90%)을 수득한다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 4H), 8.69 (d, 2H), 8.279 (d, 2H), 5.55 (m, 9H), 5.01 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.57 (d, 3H), 2.02 (t, 3H).

실시예 6. 2-sec-부틸-4-{4-[4-(4-하이드록시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조.

실시예 5에서 수득한 2-sec-부틸-4-{4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 100그램을 클로로포름 1000ml에 용해한 후 트리브로모보란 92.2그램(2당량)을 가한 후 상온에서5시간 동안 교반한다. 반응완료 후 5% 중조 용액과 소금물로 연이어 유기 층을 세척, 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과, 농축하면 화학식 3의 2-sec-부틸-4-{4-[4-(4-하이드록시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 결정 94.6그램 (수율=98%)을 수득한다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 4H), 7.80 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.67 (m, 9H), 2.08 (m, 2H), 1.70 (d, 3H), 1.14 (t, 3H).

실시예 7. 2-sec-부틸-4-[4-(4-{4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-[1.2.4]트리아 졸-1-일메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일옥시]-페닐}-피페라진-1-일)-페닐]-2,4-디하이드-로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조.

실시예 6에서와 같은 방법으로 수득한 2-sec-부틸-4-{4-[4-(4-하이드록시페닐)-피페라진-1-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온 100그램을 N,N-디메칠아세트아미드 600ml에 용해하고 세슘카보네이트 165.6그램(2당량), 메탄술포닉에시드 2-(2,4-디클로로페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일 메칠-[1,3]디옥솔란-4-일 메칠 에스터 108.94그램 (1.05당량)을 가하고 가온하여 80-100℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응완료 후 5% 중조 용액과 소금물로 연이어 유기 층을 세척, 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과, 농축하면 화학식 1의 2-sec-부틸-4-[4-(4-{4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-[1.2.4]트리아 졸-1-일메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일옥시]-페닐}-피페라진-1-일)-페닐]-2,4-디하이드-로-[1,2,4]트리아-졸-3-온의 결정 170.4그램 (수율=95%)을 수득한다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.83 (q, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.36 and 3.26 (m, 8H), 1.60-2.00 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 0.91 (t, 3H).

이상에서 살펴본 바, 본 발명은 이트라코나졸을 고 수율로 수득하는 방법에 관한 것으로 피페라진 유도체로부터 화학식 3의 트리아졸 페놀 유도체를 고 수율로 수득함에 있어서 전체적인 공정의 수율을 증대했을 뿐만 아니라 전체 제조과정을 단순화를 통하여 생산성을 향상시켰다.

본 발명의 특징 및 우수성을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

첫째, 본 발명에서는 화학식 9로 표시되는 보호화된 아닐린 유도체를 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 환원 및 보호화 단계를 분리함 없이 한 단계에 의해 수행함으로써 전체 반응공정을 단순화 함과 동시에 반응의 완벽을 기함으로써 수율 상승으로 제조원가를 대폭 낮췄다.

둘째, 화학식 11로 표시되는 트리아졸의 생성반응에 있어서 저가의 촉매를 사용하여 목적생성물을 고 수율로 수득함으로써 생산성 향상의 목적을 달성하였다.

셋째, 화학식 3으로 표시되는 중간체를 제조함에 있어서 환경적으로 유리하고 비교적 온화한 조건에서 가격적으로 유리한 촉매를 사용하여 목적을 달성하였다.

본 발명에 따른 이트라코나졸의 제조방법은 종래의 방법에 비해 보다 진일보한 기술로서, 제조과정이 간편하고 생산성이 우수하기 때문에 경제적인 면에서 효과를 거둘 수 있다.

Claims

(1) 화학식 6의 피페라진 유도체를 염기 촉매 하에서 화학식 7의 니트로벤젠 유도체와 반응시켜 화학식 8의 니트로벤젠 화합물을 얻는 단계 1;

(2) 단계 1에서 얻어진 화학식 8의 니트로벤젠 화합물을 용매에 용해 후 파라듐/카본의 촉매 및 보호화제로 페닐클로로포메이트 또는 이의 무수물 존재 하에서 수소화 반응과 동시에 분리함 없이 보호화시켜 화학식 9의 보호화된 아닐린 유도체를 얻는 단계 2;

(3) 단계 2에서 얻어진 화학식 9의 보호화된 아닐린 유도체를 히드라진 1수화물과 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 3;

(4) 단계 3에서 얻어진 화학식 10의 화합물을 포름산 촉매 존재 하에서 고리화 반응 (탈수반응)을 수행하여 화학식 11로 표시되는 트리아졸 유도체를 얻는 단계 4;

(5) 단계 4에서 얻어진 화학식 11의 트리아졸 유도체를 염기 존재 하에서 2-브로모부탄과의 반응시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계 5;

(6) 단계 5에서 얻어진 화학식 12의 화합물을 트리할로겐붕소 촉매 하에 탈 보호화시켜 화학식 3으로 표시되는 페놀 중간체를 얻는 단계 6; 및

(7) 단계 6에서 얻어진 화학식 3의 페놀 중간체를 염기 존재 하에서 화학식 2로 표시되는 보호화된 트리올 유도체와 반응시키는 단계 7를 포함하는 화학식 1의 이트라코나졸의 제조방법.

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 3]

[화학식 2]

X는 이탈기로서 할로겐, 메탄설포닐, 또는 4-메틸페닐설포닐 이다.

[화학식 1]
제 1 항에 있어서, 단계 6에서 촉매로 사용되는 트리할로겐붕소가 트리브로모붕소이며, 1당량 내지 5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸(Itraconazole)의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 단계 4에서 촉매인 포름산을 1당량 내지 5당량 사용함을 특징으로 하는 이트라코나졸(Itraconazole)의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 단계 2에서 촉매인 파라듐/카본은 화학식 8화합물에 대하여1 내지 15중량% 사용하며, 보호화제인 페닐클로로포메이트 또는 이의 무수물은 1당량 내지 3당량 사용하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸(Itraconazole)의 제조방법.