HU177458B - Process for preparing new 1-/1,3-dioxolan-2-yl-methyl/-1h-imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing new 1-/1,3-dioxolan-2-yl-methyl/-1h-imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU177458B
HU177458B HU78JA809A HUJA000809A HU177458B HU 177458 B HU177458 B HU 177458B HU 78JA809 A HU78JA809 A HU 78JA809A HU JA000809 A HUJA000809 A HU JA000809A HU 177458 B HU177458 B HU 177458B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
parts
hydrogen
Prior art date
Application number
HU78JA809A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heers
Leo J J Backx
Joseph H Mostmans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU177458B publication Critical patent/HU177458B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya l-(I,3-dioxolán-2-il-metil)-lH-imidazolok új heterociklusos származékainak előállítására vonatkozik.
A 3 575 999 és 3 936 470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, valamint a 835 579 számú belga szabadalmi leírásból számos fungicid és baktericid hatású l-(l,3-dioxolán-2-il-metil)-lH-imidazol-származék vált ismertté, ezek gombaölő, illetve baktériumelleni hatása azonban nem mindig kielégítő.
Azt találtuk, hogy az előző bekezdésben ismertetett vegyületektől a dioxolángyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódó helyettesítő milyenségében eltérő új I általános képletű vegyületek — a képletben Q jelentése metincsoport,
Ar adott esetben 1-3 egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal vagy 1—6 szénatomot tartalmazó aikil- vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
Y jelentése XXXIV képletű ΙΗ-pirrol-l-il-, XXXV általános képletű lH-pirazol-l-il- (amelyben Rí hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikil- vagy fenilcsoportot, míg R2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikil- vagy fenilcsoportot jelent), XXXVI általános képletű lH-imidazol-l-il- (amelyben R3 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó aikil-, fenil-, 1—6 szénatomot tartalmazó aikiltio-, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilszul2 finil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilszulfonilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó aikil- vagy fenilcsoportot és R5 hidrogénatomot jelent), XXXVII általános képletű lH-l,2,4-triazol-l-il(amelyben R6 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportot és R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikil- vagy fenilcsoportot jelent), XXXVIII általános képletű 4H-l,2,4-triazol-4-il- (amelyben R8 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó aikiltio-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilszulfmil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilszulfonilcsoportot és R9 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent), XXXIX általános képletű 2,3-dihidro-4H-l,2,4-triazol-4-il- (amelyben X oxigén- vagy kénatomot, Rj o és Rj i pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha X kénatomot jelent, akkor Rn jelentése hidrogénatom), XL képletű lH-l,2,3,4-tetrazol-l-iI- vagy XÚ képletű 4,5-dihidro-5-tio-lH-l,2,3,4-tetrazol-l-ilcsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kiváló fungicid és baktericid hatásúak, és így káros gombafélék és baktériumok irtására hasznosíthatók.
Szakember számára érthető, hogy az Ru helyén hidrogénatomot tartalmazó XXXIX általános képletű csoportok, valamint a XII képletű csoport a megfelelő enol, illetve tienol formájában is lehetnek, illetve lehet. Bár a fenti képletek e formákat 5 nem ölelik magukba, értelemszerűen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az említett enolokat és tienolokat.
A leírásban és az igénypontsorozatban az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt 1θ egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, például a metil-, etil-, Ι-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, butil-, pentil- vagy a hexilcsoportot, míg a ,halogénatom” kifejezés alatt 127-nél kisebb atomsúlyú halogénatomokat, így a fluor-, klór-, bróm-15 és a jódatomot értjük.
Kedvező hatásukra tekintettel az I általános képletű vegyületek közül előnyösnek tartjuk az Y helyettesítőt a dioxolánilmetoxi-csoporthoz képest a benzolgyűrűn para-helyzetben hordozó vegyüle- 20 teket. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Ar halogén-fenilvagy dihalogén-fenilcsoportot jelent, illetve rendkívül előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése 2,4-diklór-fenilcso- 25 port.
Az I általános képletű vegyületek, illetve bizonyos kiindulási és közbenső vegyületek szerkezetbeli ábrázolásának megkönnyítése céljából a 2-Ar-2-(l H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-ilcso- 30 portot - ahol Ar jelentése a fenti - a továbbiakban a D szimbólummal jelöljük.
Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-a általános képletű vegyületek — ahol D jelentése a fenti, míg Yi azonos Y 35 jelentésével azzal a megkötéssel, hogy jelentése Ru helyén hidrogénatomot tartalmazó XXXIX általános képletű csoporttól és XLI képletű csoporttól eltérő - a találmány a) eljárásváltozata értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely II40 általános képletű reakcióképes észtert - ahol D jelentése a fenti, W pedig reakcióképes észtermaradékot, célszerűen halogénatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy 4-metil-benzolszulfoniloxi-csoportot jelent — valamely III általános képletű fenol-szárma- 45 zékkal — ahol Yj jelentése a fenti - reagáltatunk (A reakcióvázlat). A II és a ΙΠ általános képletű vegyületek reagáltatását az O-alkilezésre jól ismert módszerek valamelyikével hajthatjuk végre. így például a reagáltatást olyan közömbös szerves oldó- 50 szerben végezzük, mint például az N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, hexametil-foszforsavtriamid, dimetil-szulfoxid vagy a 4-metil-2-pentanon, adott esetben egy másik közömbös oldószerrel, például egy aromás szénhidrogénnel (így 55 például benzollal, metil-benzollal vagy dimetil-benzollal) alkotott elegyet hasznosítva. Előnyös továbbá a reakcióelegyhez egy alkalmas bázis, például egy alkálifém-hidrid- vagy -karbonát adagolása a reakciósebesség növelése céljából. Másrészt előnyös 60 lehet valamely III általános képletű fenol-származéknak reagáltatás előtt egy fémsóvá, például nátriumsóvá való átalakítása szokásos módon, például egy III általános képletű vegyületet egy fémtartalmú bázissal, például nátrium-hidriddel vagy nát- 65 rium-hidroxiddal reagáltatva. Célszerű továbbá kissé megemelt hőmérsékletek alkalmazása a reakciósebesség növelése céljából, és különösen előnyös a reagáltatás közel 80 °C és közel 130 °C közötti hőmérsékleten való végrehajtása.
Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b általános képletű vegyületeket — ahol D jelentése a fenti, míg Y2 jelentése Y jelentésén belül XXXVIII, XXXIX, XL vagy XU képletű csoport — a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy valamely IV általános képletű vegyületet - ahol D jelentése a fenti, míg A aminocsoportot, illetve aminocsoportból leszármaztatható csoportot jelent - egy alkalmas ciklizálószerrel gyűrűzárásnak vetünk alá, és kívánt esetben az így kapott heterociklusos vegyületre megfelelő helyettesítőket viszünk fel (B reakcióvázlat).
A IV általános képletben A jelentése, illetve a gyűrűzáráshoz használt ciklizálószer jellege — miként azt az alábbiakban ki fogjuk fejteni - az előállítani kívánt I-b általános képletű vegyület Y2 helyettesítőjének típusától függ.
Az Y2 helyén Ru-ként hidrogénatomot tartalmazó XXXIX általános képletű csoportot hordozó I-b általános képletű vegyületek, vagyis az I-b-2 általános képletű vegyületek a b) eljárásváltozat értelmében egyszerűen állíthatók elő egy IV-b általános képletű vegyület, — ahol D és X jelentése a fenti — valamely VIII általános képletű alkánimidamiddal - ahol Rt 0 jelentése a fenti — vagy ennek valamelyik savaddíciós sójával mint ciklizálószerrel végzett gyűrűzárása útján (D reakcióvázlat).
A gyűrűzárást önmagában ismert módon hajtjuk végre, például a reaktánsok összekeverése és megömlesztése útján, kívánt esetben egy viszonylag magas fonáspontú közömbös szerves oldószer, például
1,1 ’-oxi-bisz(2-metoxi-etán) jelenlétében.
Az Y2 helyén X-ként oxigénatomot és Rumként 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó XXXIX általános képletű csoportot hordozó I-b általános képletű vegyületek, vagyis az I-b-4 általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő az (i) változat értelmében, hogy egy, X helyén oxigénatomot hordozó I-b-2 általános képletű vegyületet, vagyis egy I-b-3 általános képletű vegyületet valamely VII általános képletű reakcióképes észterrel reagáltatunk (E reakcióvázlat).
Ezt az N-alldlezési reakciót is ismert módon, például a reaktánsok összekeverése útján, előnyösen kissé megemelt hőmérsékleten egy alkalmas szerves oldószerben (például dimetil-szulfoxidban) egy alkalmas bázis, például egy alkálifém-hidrid vagy -karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
Az Y2 helyén egy XXXVIII általános képletű csoportot hordozó I-b általános képletű vegyületek, vagyis az I-b-6 általános képletű vegyületek az (ii) változat értelmében úgy állíthatók elő, hogy az Rs helyettesítőt egy alkalmas, X helyén kénatomot és Rio helyén R9 korábban megadott jelentésének megfelelő helyettesítőt hordozó I-b-2 általános képletű vegyületbe, vagyis egy I-b-5 általános képletű vegyületbe bevisszük (F reakcióvázlat).
Az Rg helyén hidrogénatomot vagy alkiltio-, alkilszulfinil- vagy alkilszulfonilcsoportot hordozó
I-b-6 általános képletű vegyületek a megfelelő I-b-5 általános képletű vegyűletekből állíthatók elő, kéntelenítéssel, alkilezéssel, illetve oxidációval. Az R8 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot hordozó I-b-6 általános képletű vegyületek pedig az Rg helyén alkilszulfonilcsoportot hordozó 5 I-b-6 általános képletű vegyűletekből kiindulva állíthatók elő úgy, hogy az utóbbiak valamelyikét egy megfelelő 1—6 szénatomos alkanollal reagáltatjuk és így az alkilszulfonilcsoportot alkoxicsoportra cseréljük. A reagáltatást előnyösen kissé megemelt10 hőmérsékleteken egy viszonylag poláros szerves oldószerben (például dimetil-szulfoxidban) egy erős fémtartalmú bázis, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrid jelenlétében hajtjuk végre.
Az Y2 helyén az XL képletű csoportot hordozó 15 I-b általános képletű vegyületek, vagyis az I-b-7 általános képletű vegyületek a c) eljárásváltozat értelmében úgy állíthatók elő, hogy egy, A helyén aminocsoportot hordozó IV általános képletű vegyületet, vagyis egy IV-c általános képletű vegyü- 20 letet egy aziddal, előnyösen egy alkálifém-aziddal (például nátrium-aziddal) és egy alkalmas IX általános képletű hangyasav-tri(l—6 szénatomot tartalmazó)alkilészterrel reagáltatunk savas közegben, például ecetsavban, előnyösen hevítés közben 25 (G reakcióvázlat).
Az Y2 helyén XLI képletű csoportot hordozó
1- b általános képletű vegyületek, vagyis az I-b-8 általános képletű vegyületek a d) eljárás változat értelmében úgy állíthatók elő, hogy egy IV-a álta- 30 lános képletű izotiocianátot egy alkalmas aziddal, előnyösen nátrium-aziddal reagáltatunk egy alkalmas szerves oldószerben, például egy 1—6 szénatomos alkanolban (így például metanolban, etanolban vagy 2-propanolban) egy bázis jelenlétében (H re- 35 akcióvázlat).
Ezt az utóbb említett, tulajdonképpen gyűrűzárási reakciót' úgy is végrehajthatjuk, hogy valamely IV-a általános képletű vegyületet az ázidvegyülettel egy alkalmas kvaterner ammóniumsó, 40 előnyösen N,N,N-trietflbenzolmetánammónium-klorid jelenlétében egy alkalmas oldószerrendszerben, például vízben, illetve előnyösen víz és egy alkalmas szerves oldószer, például 1,4-dioxán elegyében hajtjuk végre a reaktánsok jobb szolúbilizálása45 céljából.
A fentiekben ismertetett módszerekkel szabad bázis formájában előállított I általános képletű vegyületek kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók egy alkalmas szerves 50 vagy szervetlen savval végzett kezelés útján. E célra szervetlen savként például haloidsavakat (így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot), kénsavat, salétromsavat, tiociánsavat és foszforsavakat, míg szerves savként például ecetsavat, 55 propánsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propánsavat, 2-oxo-propánsavat, etándikarbonsavat, propándikarbonsavat, 1,4-butándikarbonsavat, (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi- 1,4-butándikarbonsavat, 2,3-dfliidroxi-l,4-butándi- 60 karbonsavat, 2-hidroxi-l ,3-propándikarbonsavat, benzoesavat, 3-fenil-2-propénsavat, a-hidroxi-íenilecetsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat,
2- hidroxi-etánszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-ben- 65 zoesavat, 2-fenoxi-benzoesavat vagy 2-acetoxi-benzoesavat használunk. Természetesen ezek a savaddíciós sók kívánt esetben a megfelelő szabad bázisokká alakíthatók szokásos módon, azaz például egy bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végzett kezelés útján.
A fentiekben ismertetett reagáltatásokban használt kiindulási és közbenső vegyületek legnagyobb része ismert vegyület és ismert módon állítható elő, viszont egyesek újak és ezért ezek előállítását a későbbiekben még ismertetjük.
A III általános képletű vegyületek általában a megfelelő X általános képletű metoxi-szubsztituált vegyűletekből állíthatók elő, az utóbbiak metoxicsoportját savas hidrolízis útján hidroxilcsoporttá alakítva (I reakcióvázlat). A savas hidrolízist egy erős, de nem oxidáló hatású savval, például hidrogén-bromid ecetsavas oldatával hajthatjuk végre. Az ebben a reagáltatásban kiindulási anyagként használt X általános képletű vegyületek az Yt helyettesítő természetétől függően többféle módszerrel állíthatók elő.
így az Yi helyén XXXIV képletű vagy XXXV, XXXVI vagy XXXVII általános képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyületek, vagyis az X-a általános képletű vegyületek - ahol Yj ’ jelentése Yj itt felsorolt jelentésével azonos — egyszerűen előállíthatok egy XI általános képletű halogén-metoxibenzol és egy XII általános képletű azol reagáltatása útján (J reakcióvázlat).
A XI és XII általános képletű vegyületek reagáltatását önmagában ismert módon, például a reaktánsok keverékének néhány órától néhány napon át teg'edő időszakon belül egy alkalmas szerves oldószerben (például Ν,Ν-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, hexametl-foszforsavtriamidban vagy dimetil-szulfoxidban), különösen előnyösen egy alkalmas réz(I)-só, például a megfelelő klorid vagy bromid jelenlétében végzett keverése útján hajthatjuk végre. A rézsó alkalmazásának célja a reakciósebesség növelése.
Az Yj helyén XXXIX képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyületek, illetve a megfelelő III általános képletű fenolok előállíthatok a Bér., 95, 2270 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel is.
Az Yi helyén XXXV általános képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyületek, vagyis az X-b általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely XIII általános képletű metoxifenil-hidrazint - amelyet rendszerint valamelyik savaddíciós sója formájában hasznosítunk - valamely XIV általános képletű dionvegyülettel - ahol Rí és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk (K reakcióvázlat).
A XIII és XIV általános képletű vegyületek reakciója könnyen végrehajtható úgy, hogy a reaktánsoknak egy alkalmas szerves oldószerrel, így egy 1—6 szénatomos alkanollal (például etanollal) alkotott keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés' közben forraljuk, előnyösen, de nem szükségszerűen egy alkalmas bázis, például egy alkálifém-karbonát (így például kálium-karbonát) jelenlétében. Ha Rí hidrogénatomot jelent, akkor a XIV általános képletű vegyület Rj-gyel szomszédos karbonilcsoportját előnyösen ketálozzuk a XIV és XIII általános képletű vegyület reagáltatását megelőzően abból a célból, hogy a képződő pirazol-származékban R2 minden kétséget kizárólag a 2-helyzetben kapcsolódjék a gyűrűhöz. Izomerkeverékek - amelyek akkor képződnek, ha a XIV általános képletű aldehideket vagy ketonokat nem ketálozzuk előzetesen - egyébként a szokásos módon választhatók szét a tiszta izomerekre.
Az Yj helyén XXXVI általános képletű cső- 1 portot hordozó X általános képletű vegyületek, vagyis a X-c általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely XV általános képletű izotiocianátot egy V általános képletű aminoetanonnal gyűrűzárásnak vetünk alá, majd egy így ka- i pott XVI képletű vegyületbe R3 helyettesítőt bevisszük (L reakcióvázlat).
Az Yí helyén XXXVII általános képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyületek, vagyis a X-d általános képletű vegyületek úgy 2 állíthatók elő, hogy egy XVII általános képletű l-metoxifenil-lH-l,2,4-triazol-3-tiolt ismert módon kéntelenítünk (ekkor R6 helyén hidrogénatomot hordozó X-d általános képletű vegyületet kapunk) vagy S-alkilezünk (ekkor R6 helyén 1-6 szénatomos alkfltiocsoportot hordozó X-d általános képletű vegyületet kapunk) az M reakcióvázlatban ábrázolt módon.
Az ehhez a reagáltatáshoz használt XVII általános képletű vegyületek egy megfelelő XVIII általános képletű metoxifenil-hidrazin-karbotioamidból állíthatók elő úgy, hogy az utóbbit egy megfelelő XIX általános képletű karbonsavval vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy megfelelő acíl-halogeniddel, észterrel vagy előnyösen egy ΧΙΧ-a általános képletű imidamiddal gyűrűzárásnak vetünk alá. Ezt a reakciót egyszerűen végrehajthatjuk a kétféle reagens keverés közben végzett hevítése útján, reakcióközegként egy alkalmas szerves oldószert, például egy 1-6 szénatomos alkanolt, így például 2-propanolt vagy butanolt használva.
Alternatív módon a XVII általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy először valamely XVIII általános képletű vegyületet egy XX általános képletű anhidriddel vagy ΧΙΧ-b általános képletű acíl-halogeniddel reagáltatunk, majd egy így kapott XXI általános képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetünk alá, az utóbbit keverés közben egy bázis alkoholos oldatában hevítve. A fenti reagáltatásokat az N reakcióvázlattal illusztráljuk.
A XVII általános képletű vegyületek előállítására egy még további lehetőség abban áll, hogy egy ΧΙΠ-a általános képletű hidrazin-hidrokloridot egy XXII általános képletű acil-izotiocianáttal reagáltatunk Ν,Ν-dietiletánaminban (0 reakcióvázlat), majd a reakcióelegyet vízzel mossuk, bepárolj uk, a maradékot pedig keverés közben diklórmetán és etanol keverékében egy bázis, előnyösen nátrium-hidroxid jelenlétében hevítjük.
Az Xj heiyén XXXVIII vagy XXXIX általános képletű csoportokat hordozó X általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok XXIII általános képletű N-(metoxifenil)-hidrazin-karboxamid- vagy karbotioamid-származékokból kiindulva az I-b-2,
I-b-4 és I-b-6 általános képletű vegyületek IV-b általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel.
Az Yi helyén a XL képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyületek a XXIV általános képletű metoxi-benzaminokból kiindulva állíthatók elő az I-b-7 általános képletű vegyületek IV-c általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módon.
A XIII, XV és XXIV általános képletű kiindulási vegyületek jól ismert vegyületek, amelyek a szakirodalomból ismert módon állíthatók elő.
A XVIII általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok a megfelelő hidrazin-hidrokloridot kálium-izodanáttal reagáltatva a Chemical Abstracts, 59, 8651 b (1963) szakirodalmi helyen ismertetett módon, ahol különben a 4-szubsztituált analógot ismertetik.
A XXIII általános képletű vegyületek közül az X helyén kénatomot hordozók, a Chemical Abstracts, 18, 3788 (1922), ibid, 47, 3342 i (1953), ibid, 56, P 3681 a (1962) és ibid, 51, 1 2016h (1957), valamint a J. Am. Chem. Soc., 70, 3439 (1948) szakirodalmi helyekről ismertek.
Az X helyén oxigénatomot hordozó XXIII általános képletű vegyületek, vagyis a XXIII-b általános képletű vegyületek egy XXV általános képletű (metoxifenil)-karbaminsav-fenilészter és hidrazin-hidrát reagáltatása útján (P reakcióvázlat) állíthatók elő.
A XXV általános képletű karbamátok egyszerűen előállíthatok egy XXIV általános képletű vegyület és klórhangyasavfenilészter reagáltatása útján. A ΧΧΠΙ-b általános képletű vegyületek közül a 4-helyzetű metoxicsoportot hordozó vegyület a Chemical Abstracts, 31, 38918 (1937) szakirodalmi helyről ismert.
A Q helyén metincsoportot hordozó D csoportot tartalmazó, II általános képletű vegyületek, illetve az előállításukra szolgáló eljárás a 837 831 számú belga szabadalmi leírásból ismert. Általában a II általános képletű reakcióképes észterek az alábbi reakciósorozattal állíthatók elő.
Először valamely XXVI általános képletű l-Ar-2-bróm-etanont 1,2,3-propántriollal ketálozunk a Synthesis, I, 23 (1974) szakirodalmi publikációban ismertetett módszerekkel analóg módszerek valamelyikével. E reakció végrehajtása során előnyösen úgy járunk el, hogy a két reaktáns egy alkalmas szerves oldószerrel alkotott oldatát, előnyösen egy egyszerű alkohol (például etanol, propanol, butanol vagy pentanol) és egy alkalmas erős sav, például 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával néhány órán át forraljuk, a reakció közben képződő vizet azeotróp desztillálással eltávolítva. Az e célra alkalmazható szerves oldószerek közül megemlíthetjük az aromás szénhidrogéneket, így például a metil-benzolt, benzolt vagy a dimetil-benzolt, valamint a telített szénhidrogéneket, például a ciklohexánt.
Egy így kapott XXVII általános képletű dioxolánt ezután benzoil-kloriddal reagáltatunk, amikor is egy XXVIII általános képletű benzoátot kapunk.
Az utóbbit ezután ΙΗ-imidazoHal reagáltatjuk, a re4 agáltatást előnyösen a reaktánsok egy alkalmas szerves oldószenei, például N,N-dimetil-formamiddal alkotott oldatának egy alkalmas erős fémtartalmú bázis, például nátrium-metilát jelenlétében keverés közben végzett hevítése útján végrehajtva. 5 Egy így kapott XXIX általános képletű vegyületet ezután bázikus közegben hidrolizálunk, majd egy ekkor kapott XXX általános képletű vegyület hidroxilcsoportját önmagában ismert módon reakcióképes észtermaradékká alakítjuk. így például a me- 10 tánszulfonátok és a 4-metil-benzolszulfonátok egyszerűen előállíthatok egy XXX általános képletű alkohol és metánszulfonil-klorid vagy 4-metil-benzolszulfonil-klorid reagáltatása útján, míg a II általános képletű halogenidek egy XXX általános kép- 15 letű alkohol alkalmas halogénezőszerrel, például szulfuril-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-pentabromiddal vagy foszforil-kloriddal végzett kezelése útján állíthatók elő. Ha II általános képletű jodidot kívánunk előállítani, akkor előnyös a meg- 2θ felelő kloridból vagy bromidból kiindulni és ezek halogénatomját jódra cserélni. A fenti reakciók illusztrálására szolgál az R reakció vázlat.
A IV általános képletű kiindulási vegyületek az 25 alábbi reakciókkal állíthatók elő.
Először valamely alkalmas II általános képletű vegyületet ismert módon egy XXXI általános képletű N-(hidroxifenil)-acetamiddal reagáltatunk, majd egy így kapott XXXII általános képletű ve- 30 gyület amidcsoportját bázikus hidrolízisnek vetjük alá, például egy alkanolos alkálifém-hidroxid-oldatot használva, amikor is egy IV-c általános képletű amint kapunk.
Az A helyén izotiocianátocsoportot hordozó IV 35 általános képletű vegyületek, vagyis a IV-a általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok a IV-c általános képletű vegyületekből kiindulva aminok izotiodanátokká alakítására ismert módszerek valamelyikével, például valamely IV-c .általános 40 képletű vegyületet szén-diszulflddal és N,N’-metán-tetrail-bisz(ciklohexánamin)-nal reagáltatva piridinben.
Az A helyén hidrazinotiokarbonilaminocsoportot hordozó IV általános képletű vegyületek, azaz a 45 IV-b-1 általános képletű vegyületek pedig a IV-a általános képletű vegyületekből kiindulva,· azokat hidrazin-hidráttal reagáltatva állíthatók elő.
Az A helyén hidrazinokarboxamidocsoportot hordozó IV általános képletű vegyületek, azaz a 50 IV-b-2 általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely IV-c általános képletű vegyületet klórhangyasavfenilészterrel reagáltatva egy XXXIII általános képletű fenil-karbamáttá alakí tunk át, majd az utóbbi vegyületet hidrazin-hidrát tal reagáltatjuk.
A fenti reagáltatásokat az S reakcióvázlattal illusztráljuk.
A IV-b-1 és IV-b-2 általános képletű vegyületek, illetve sztereokémiái izomeijeik megítélésünk sze- 60 rint újak. A IV-a, XXXII, IV-c és XXXIΠ általános képletű vegyületek is újak, sőt azon túlmenően, hogy a találmány szerinti eljárásban közbenső termékekként hasznosíthatók, önmagukban is mutatnak gombaölő és baktériumslleni hatást. 65
Az I általános képletből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek legalább két aszimmetrikus szénatomjuk van, mégpedig a dioxolángyűrű 2- és 4-helyzetében levő szénatomok aszimmetrikusak, következésképpen ezek a vegyületek különböző sztereokémiái izomerek formájában fordulhatnak elő. Az 1 általános képletű vegyületek különböző sztereokémiái izomerjeit, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az I általános képletű vegyületek diasztereomér racemátjai - amelyeket a Chemical Abstracts. 76, Index Guide, Section IV., 85. oldal (1972) szakirodalmi publikáció értelmében cisz- és transz-formáknak nevezünk - hagyományos módon állíthatók elő elkülönítve. E célra előnyösen például szelektív kristályosítást vagy kromatográfiás elválasztást, például oszlopkromatografálást alkalmazhatunk.
Tekintettel arra, hogy a sztereokémiái konfiguráció már a II és a IV általános képletű közbenső termékeknél kialakult, lehetséges a cisz- és a transz-formák egymástól való elválasztása ezek előállításánál vagy akár egy korábbi szintetizálás! lépésnél, és így már a szeparált cisz- vagy transz-formájú II vagy IV általános képletű vegyületekből kiindulva folytatható az I általános képletű vegyúletekhez vezető szintézis a korábbiakban ismertetett módon. A Π és IV általános képletű, illetve egyéb köztitermékek esetében a cisz- és transz-formák egymástól való elválasztását az I általános képietű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett módszerek valamelyikével végezhetjük.
Szakember számára érhető, hogy a cisz, és a transz diasztereomer racemátok önmagában ismert módon optikai izomereikre rczolválhatők. amikor is a cisz-(+)-, cisz/-)-, transz/ +)· és a transz/ /izomereket kapjuk.
Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik — miként említettük - felhasználhatók gombák és baktériumok ellen. így például e vegyúleteket rendkívül hatásosnak találtuk sokféle gomba, így például a Microsporum canis, Ctenomyces nientagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii és Saprolegnia specieszek, illetve többféle baktérium, így például az Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcusok, igy a Staphylococcus hemolyticus, valamint Streptococcusok, így a Streptococcus pyogenes ellen. Hatásos helyi és szisztémikus antimikrobiális aküvitá sukra tekintettel a találmány szerinti eljárással ehállított vegyületek felhasználhatók gombák é„ baktériumok növekedésének meggátlásában és meg előzésében, illetve ilyen mikroorganizmusoktól szenvedő egyedek kezelésében.
Az I általános képletű vegyületek erős antirruk· robiális hatását az alábbiakban ismertetendő kísérletekben kapott eredmények igazolják.
A) kísérlet:
I általános képletű vegyületek hatásának vizsgálata patkányok vaginális candidiasisa esetén
100 g körüli súlyú nőstény Wistar-patkányokat használunk kísérleti állatként. Az állatokat méheltávolításnak és petefészekeltávolításnak vetjük alá, majd a műtéti beavatkozás után három héttel szubkután hetenként egyszer három héten át 100 pg 5 ösztradiolt adunk be szézámolajban oldva. Az így kiváltott pszeudociklust hüvelykenetek mikroszkóp alatti vizsgálatával ellenőrizzük. A kísérleti állatoknak tetszés szerinti mennyiségű táplálék és víz áll rendelkezésére. 10
A patkányokat intravaginálisan 48 órán át 37 °C-on Sabouraud-féle táptalajon tenyésztett és nátrium-klorid-oldattal hígított, 8 · 10s sejtet tartalmazó Candida albicans tenyészettel fertőzzük meg. A fertőzést a kiváltott pszeudodklus megjele- 15 nésére utaló jelektől függően a sebészeti beavatkozás utáni 25. és 32. nap közötti napon hajtjuk végre.
A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be a fertőzés napjával kezdődően két napon át naponta. 20 Mindegyik kísérletnél placebóval kezelt kontrollállatokát is alkalmazunk. Az eredményeket úgy értékeljük ki, hogy néhány nappal a fertőzés után steril tamponokkal hüvelykeiteket veszünk, majd a tamponokat Petri-csészékben levő Sabouraud-féle 25 táptalajra helyezzük és a csészéket 48 órán át 37 °C-on inkubáljuk. Ha a Candida albicans nem növekszik, azaz az állatok a kísérlet végén negatívnak tekinthetők, akkor ez a kísérleti vegyülettel végzett kezelés eredménye, minthogy a placebóval 30 kezelt állatok egyikénél sem kapunk negatív eredményt, vagyis mindegyik megfertőződik.
Az alábbi I és II táblázatokban azoknak a kísérleti vegyieteknek a legkisebb orális dózisát adjuk meg, amelyek 14 nappal a fertőzés után hatásosak.
B) kísérlet:
I általános képletű vegyületek hatásának vizsgálata pulykabegy-candidiasis esetén napos pulykák begyét megfertőzzük 48 órán át 37 °C-on Sabouraud-féle táptalajon növekedett és nátrium-klorid-oldattal hígított, 4 · 106 sejtet tartalmazó Candida albicans tenyészettel, 1 ml-nyi oltóanyagot használva.
A kísérleti vegyületet előzetesen 500 mg laktonnal keverjük össze, majd az így kapott keveréket bármiféle adalék alkalmazása nélkül 1000 g liszthez kevegük. A kísérleti vegyület koncentrációját így a lisztre vonatkoztatva mg/kg-ban adjuk meg.
A fertőzés napjától számítva 13 egymást követő napon át a kísérleti állatok a kísérleti vegyülettel adalékolt lisztet kapják. A kísérlet végén az összes állatot leöljük. A boncolásnál a begyeket eltávolítjuk, kiürítjük és Ultra-turrax típusú keverőben 15 ml steril nátrium-klorid-oldattal aprítjuk. Az esetleg létező tenyészetek számlálását Sabouraud-féle agar-agaron végezzük, és a kapott eredményeket szintén az I és II táblázatban adjuk meg ED50-ban, amely megfelel a kísérleti vegyület azon dózisának, mely a kísérleti állatok fele esetében a begyet Candida albicans fertőzésére nézve negatívvá teszi.
I. táblázat
I-c általános képletű vegyületek
Y Szabad bázis vagy só Vaginális candidiasis patkányokon, legkisebb hatásos orális dózis mg/kg-ban Begy-candidiasis pulykákon ED5o mg/kg táp egységekben
1 H-imidazol-1 -il szabad bázis 1,25 8
1H-1,2,4-triazol-l-il szabad bázis 1,25 16
1 H-pirrol-1 -il szabad bázis 2,50 125
IH-pirazol-l-il szabad bázis 2,50 16
2-metil-l H-imidazol-1 -il szabad bázis 10 125
2-fenil-1 H-imi dazol-1 -il 2 · HN03 5 125
3 -οχο-5-me til-2,3-dihidro- -4H-1,2,4-triazol-4-il szabad bázis 10
3-oxo-2-(n-propil )-2,3-dihidro-4H-l ,2,4-triazol-4-il szabad bázis 10
3-oxo-2-izopropil-2,3-dihidro- 4H-1,2,4-triazol-4-iI szabad bázis 10
Υ Szabad bázis vagy só Vaginális candidiasis patkányokon, legkisebb hatásos orális dózis mg/kg-ban Begy-candidiasis pulykákon ED50 mg/kg táp egységekben
3-oxo-2,5 -dime til-2,3-dihidro- 4H-1,2,4-triazol4-ü HNO3 1,25 —
3-oxo-2-izopropil-5-metil-2,3- -dihidro-1,2,4-triazol4-il szabad bázis 5 —
3-oxo-2-etil-2,3-dihidro4H- -l,2,4-triazol-4-il szabad bázis 5 31
3-oxo-2-etil-5-metil-2,3-dihidro-4H-l ,2,4-tríazol-4-il szabad bázis 2,5 —
4,5-dihidro-5-tio-1 Η-1,2,3,4-tetrazol-l-il szabad bázis 2,5 -
5-metiltio4H-l ,2,4 -triazol-4-il szabad bázis 10 8
2-etiltio-1 H-imi dazol-1 -il 2HNO3 5 —
2-metiltio-1 H-imidazol- 1-il 2HNO3 5 31
2-propiltio-lH-imidazol-l -il 2HNO3 5 31
2-izopropilt io-1 H-imidazol -1 -il 2HNO3 — 31
2-metiltio-5-metil-l Himidazol-l-il 2HNO3 — 31
3-metiltio-lH-l ,2,4- -triazol-l-il 2HNO3 1,25 16
5-fenil-lH-l,2,4-triazol-l-il hno3 · h2o 10 -
3-metiltío-5-metil-l H- -1,2,4-triazol-l-il hno3 2,5 -
3-metil-l H-pirazol-l-il hno3 2,5 -
5-metil-3-metiltio-4H- -l,2,4-triazol-4-il 2HNO3 2,5 -
5-metil-lH-l ,2,4-triazol-l-il 2HNO3 1,25 8
2-me tilszulfonil-1Himidazol-l-il szabad bázis 5 -
5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-4-il 2(COOH)2 2,5 31
5-etil-lH-l ,2,4-triazol-l-il 2HNO3 5 8
5-metilszulfonil4H-l ,2,4- -triazol-4-il 1,5 (COOH)2 2,5 -
3-metfl-5-metilszulfinil- (COOH)2 · 1/2 ch3 -ch-ch3 10 16
4H-1,2,4-triazol4-ü OH
1H-1,2,3,4-tetrazol-l-il szabad bázis - 31
II. táblázat
I általános képletű vegyületek
Q Ar Y Szabad bázis vagy só Vaginális candidiasis patkányokon, legkisebb hatásos orális dózis mg/kg-ban Begy-candidiasis pulykákon ED50 mg/kg táp egységekben
CH 4—OCH3- C6H4 4-(l H-imidazol-1-il szabad bázis 5 -
CH 2,4—C12-C6H3 3-(l H-imidazol-1 -il) 2(COOH)2 2,5 -
Antifungális és antibakteriális hatásukra tekintettel az I általános képletű vegyületek, illetve savad- 20 díciós sóik szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyaggal összekeverve antimikrobiális készítményekként hasznosíthatók, illetve az embergyógyászatban való alkalmazásukkor gyógyászatilag alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal össze- 25 keverve szokásos gyógyszerkészítményekké készíthetők ki.
Előnyösen hasznosíthatók a dózisegységek, amelyek egységenként a hatóanyagból hatásos mennyiséget tartalmaznak hordozó- és/vagy segédanyagok- 30 kai együtt. Bár e dózisegységekben a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösnek találtuk mintegy 50 mg és mintegy 500 mg, különösen előnyösen mintegy 100 mg és mintegy 250 mg közötti hatóanyag alkalmazását 35 dózisegységenként.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
Keverés közben 16,4 súlyrész 2-metil-lH-imidazol, 37,4 súlyrész l-bróm-4-metoxi-benzol, 1 súlyrész réz(I)-bromid, 20 súlyrész kálium-karbo- 45 nát és 270 súlyrész dimetil-formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy héten át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet 2,2’-oxi-bisz-propánnal extraháljuk, majd az extraktumot kétszer híg sósavoldattal átmossuk. A 50 mosóoldatokat elválasztásuk után összeöntjük, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezt követően kétszer 2,2’-oxi-b isz-propánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikor is maradékként 4-súlyrésznyi (41%) 55 mennyiségben l-(4-metoxi-fenil)-2-metil-l H-imidazolt kapunk.
Az előző bekezdésben kapott vegyületből 4 súlyrész és 37,5 súlyrész 48%-os hidrogén-bromid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazó- 60 savai egy éjszakán át forraljuk keverés közben, majd lehűtése után bepároljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyében eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűijük és etanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk. így 65
3,8 súlyrész (69%) mennyiségben a 181—205 °C olvadáspontú 4-(2-metü-l H-imidazol-l-il)-fenol-monohidrobromidot kapjuk.
2. példa
1,7 súlyrész N-(4-hidroxi-fenil)-acetamid, 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonát, 2 súlyrész kálium-karbonát és 68 súlyrész dimetil-formamid keverékét egy éjszakán át 100 °C-on keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer triklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot
4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyével eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűrjük és 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 2,8 súlyrész (61%) mennyiségben a 180,5 °C olvadáspontú cisz-N -/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-acetamidot kapjuk.
Az előző bekezdésben kapott vegyületből 8,9 súlyrészt, 1,5 súlyrész kálium-hidroxiddal és 80 súlyrész 1-butanollal visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forralunk keverés közben, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd metil-benzolból kristályosítjuk. így 6,6 súlyrész (82%) mennyiségben a 164,4 °C olvadáspontú cisz-4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH· -imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxij-fenilamint kapjuk.
3. példa
Keverés közben 8,4 súlyrész cisz-4-[2-(2,4-dildór-f enil) -2-(l H-imidazol-l-il-metil)-l ,3-dioxolán 4-fl-metoxi]-fenilamin 75 súlyrész piridin és 112 súlyrész triklór-metán elegyével készült és jeges fürdővel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk
3,5 súlyrész szénsav-monoklorid-monofenilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet kétszer triklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Ι,Γ-oxi-bisz-etán és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyével eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűrjük és 4-metiI-2-pentanonból kristályosítjuk. így 8,6 súlyrész mennyiségben a 170,6 °C olvadáspontú cisz-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-karbaminsav-fenilésztert kapjuk.
Az előző bekezdésben kapott vegyületből 6 súlyrészt, 50 súlyrész hidrazin-hidráttal és 100 súlyrész 1,4-dioxánnal visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralunk keverés közben, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet addig keveijük, míg csapadék válik ki. Ezt azután kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. így 4,8 súlyrész (91%) mennyiségben a 187,5 °C olvadáspontú cisz-N-/4-[2-(2,4-dildór-fenil)-2-(lH-imidazol-1 -il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-hidrazinkarboxamid-hemihidrátot kapjuk.
4. példa
Keverés közben 13 súlyrész szén-diszulfíd és 2,1 súlyrész N,N’-metán-tetrail-bisz-(ciklohexán-aniin) 15 súlyrész piridinnel készült és jeges-sós keverékkel hűtött oldatához —10 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4,2 súlyrész cisz-4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)- l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenilamin 25 súlyrész piridinnel készült oldatát. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet először az adagolás hőmérsékletén 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 20 súlyrész ecetsavban oldjuk. A kapott oldathoz keverés közben 50 súlyrész vizet adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet kálium-karbonáttal semlegesítjük és ezután Ι,Γ-oxi-bisz-etánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográflásan tisztítjuk, eluálószerként trildór-metánt használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-petanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,2 súlyrész (69%) mennyiségben a 136 °C olvadáspontú cisz-1 -[2-(2,4-diklór-fenil)-4-(4-izotiocianáto-fenoxi-metil)-1,3-dioxolán241-metil]-lH-imidazolt kapjuk.
Az előző bekezdésben kapott vegyületből 14 súlyrésznek 160 súlyrész metanollal készült oldatához keverés közben 7,5 súlyrész hidrazin-hidrátot adunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át kevegük. Ekkor a kivált terméket kiszűijük, metanollal mossuk, szárítjuk és etanolból kristályosítjuk. így 10,7 súlyrész mennyiségben a
167,3 °C olvadáspontú dsz-N-/4-[2-(2,4-diklór-fenil>2-(lHimidazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi} -fenil/-hidrazinkarbotioamidot kapjuk.
5. példa
1,8 súlyrész 4-(l H-imidazol- l-il)-fenol, 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-iinidazol-l -il5 -metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonát, súlyrész kálium-karbonát és 68 súlyrész dimetil-formamid keverékét egy éjszakán át 100 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer benzollal extrahál0 juk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban nitrátsóvá alakítjuk, a kivált sót kiszűrjük és etanolból kristályosítjuk. így 3,5 súlyrész (59%) mennyiségben a 191,1 °C olvadás5 pontú cisz-1 -/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-1 H-imidazol-nitrátot kapjuk.
'0
6. példa
Az 5. példában ismertetett módon ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagok:5 ból az alábbi vegyületek állíthatók elő:
cisz-1 -/2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-( 1 H-pirrol-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-díoxoIán-2-il-metil/-lH-imidazol, olvadáspontja 149,8 °C, cisz-1 -/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]·
-fenil/-lH-pirazol, olvadáspontja 135,6 °C, és cisz-1 -/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazol-l-il-inetii)-l,3-dioxolán-4-il35 -metoxi]-fenil/-l H-l ,2,4-triazol, olvadáspontja 140,1 °C.
7. példa
2,8 súlyrész 4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)-fenol-nátriumsó, 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-1 -il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonát és 100 súlyrész dimetil-szulfoxid keverékét 100 °C-on egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer benzollal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-petanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyében nitrátsóvá alakítjuk, majd a képződött sót kiszűrjük, ezt követően pedig etanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből átkristályositjuk. így 3,7 súlyrész (55%) mennyiségben a 191,8 °C olvadáspontú cisz-l-/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazol-1 -il-metil)-1 ,3-dioxolán-4-ilmetoxi>fenil/-2-fenil-1 H-imidazol-dinitrátot kapjuk.
8. példa
Keverés közben 1,6 súlyrész 78%-os nátrium-hidTid-diszperzió 200 súlyrész dimetil-szulfoxid és 45 súlyrész benzol elegyével készült szuszpenziójához
7,6 súlyrész 4<1 H-imidazol- l-il>fenolt adunk, majd a kapott keveréket 50 °C-on egy órán át keverjük.
Ezután 16,8 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH- im i dazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxol án-4-il-me til-me tánszulfonátot adunk hozzá és 100 °C-on 6 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és a vizes elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumót szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonnal eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűrjük és ugyanebből az oldószerből kristályosítjuk. így 14,7 súlyrész (78%) mennyiségben a 142,9 C olvadáspontú cisz-1 -/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imi dazol-1 -il-metil)-1 ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-l H-imi dazolt kapjuk.
9. példa
A 8. példában ismertetett módon 4-(2-metil-lH-imi dazol· l-il)-fenol-monohidrob romi dót cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonáttal reagáltatva, majd sót képezve a 183,9°C olvadáspontú cisz-1 -/4-(2-(2,4diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol- 1-ü-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2-metil-lH-imidazol-dinitrát, illetve a metánszulfonát reakciópartnereként 4-(2-etil-lH-imidazol-l-il)-fenolt használva a 185,6 °C olvadáspontú cisz-1 -/4-(2-( 2,4-diklór-fenil )-2-( 1H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2-etil-lH-imidazol-etándikarbonsav-só (1:2) állítható elő.
10. példa súlyrész etánimid-amid-hidrokloridot, 5 súlyrész cisz-N-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol -1 -il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-hidrazinkarboxamid-hemihidrátot és 4 súlyrész nátrium-acetátot összeolvasztunk 160 °C hőmérsékletű olajfürdőben 30 percen át végzett hevítés útján, majd a kapott ömledéket triklór-metánban oldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, triklór-metán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, amikor is 2 súlyrész (39%) mennyiségben a 223,8 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imi dazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-íenil/-2,4-dihidro-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapjuk.
11. példa
Infravörös fénnyel végzett besugárzás alatt 6 súlyrész cisz-N-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imi dazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-hidrazinkarboxamid-hemihidrátot és 5 súlyrész metánimid-amid-ace tatot összekeverünk, illetve összeolvasztunk, majd az ömledéket lehűtjük és triklór-metánban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, majd aktívszénnel kezeljük. Az utóbbit kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 1 ,Γ-oxi-bisz-etán elegyével eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűrjük és 2-propanolból 5 kristályosítjuk. így 3,6 súlyrész (60%) mennyiségben a 212,8 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[ 2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidro-3H-l ,2,4-triazol-3-ont kapjuk.
12. példa
Keverés közben 1,2 súlyrész 1-bróm-propán és 4 súlyrész cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-1-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on 50 súlyrész dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 0,32 súlyrész 78%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk, majd a kapott keveréket először szobahőmérsékleten egy órán át, ezután 50 °C-on további egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kétszer l,l’-oxi-bisz-etánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumót vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, triklór-metán és metanol 98 :2 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk. így 3 súlyrész (70%) mennyiségben a 143,3 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[ 2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidio-2-propil-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapjuk.
13. példa
A 12. példában ismertetett módon cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-1-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol -3-on és 2-bróm-propán reagáltatása útján a
145,7 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi ]-fenil/-2,4-dihidro-2- (l-metil-etil)-3H-l,2,4-triazol-3-on, az előbb említett kiindulási anyag és jód-metán reagáltatása útján a 144,2 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-1 -il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidro-2-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on, illetve cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(1 H-imidazol-1 -il-me til)-l ,3-dioxolán-4-il-me toxi]-fenil/-2,4-dihidro-5-me til-3H-1,2,4-triazol-3-on és 1-bróm-propán reagáltatása útján a 180,2 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol· -l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2'4-dihidro-5-metil-2-propil-3H-1,2,4-triazol-3-on-mononitrát állítható elő.
l-(4-metoxi-fenil)-3,5-dimetil-lH-pirazoI-monohidroklorid, olvadáspontja 131-136 °C, l-(4-metoxi-fenil)-3,5-difeniI-1 H-pirazol, olvadáspontja 119,4 °C.
14. példa
Egy dörzsmozsárban 5 súlyrész metánimid-amid-acetátot és 5 súlyrész cisz-N-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxijfenil/-hidrazinkarbotioaniidot bensőségesen összekeverünk, majd a kapott keveréket 30 percen át 160°C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet tríklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. így 2,5 súlyrész (50%) mennyiségben a 235,3 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-1 -ü-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-4H-l ,2,4-triazol-3-tiolt kapjuk.
15. példa
Keverés közben 5 súlyrész cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-4H-l,2,4-triazol-3-tiol, 5 súlyrész Raney-nikkel katalizátor és 200 súlyrész metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd még forrón dekantáljuk és 450 súlyrész trildór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűijük és szárítjuk. így 2 súlyrész (42%) mennyiségben a 153,4°C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(IH-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-4H-l ,2,4-triazolt kapjuk.
16. példa
Keverés közben 8,7 súlyrész (4-metoxi-fenil)-hidrazin-hidroklorid, 8,1 súlyrész l-fenil-l,3-butándion, 7 súlyrész kálium-karbonát és 160 súlyrész eta'nol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A terméket ezután úgy 45 különítjük el, hogy a vizes elegyet kétszer 2,2’-oxi-bisz-propánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kétszer petroléterből kristályosítjuk, végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 7 súlyrész (53%) mennyiségben a 110 °C olvadd spontú l-(4-metoxi-fenil)-3-metil-5-fenil-l H-pirazolt kapjuk.
17. példa
A 16. példában ismertetett módon eljárva, de 1 -fenil-1,3-butándion helyett ekvivalens mennyiségekben 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptándiont, 2,4-pen· tándiont, illetve l,3-difeníl-l,3-propándiont használva az alábbi vegyületek állíthatók elő:
3,5-bisz-( 1,1 -dime tÜ-etü)- l-(4-metoxi-fenil)-lH-pirazol, olvadáspontja 122,6 °C,
18. példa
17,5 súlyrész 2-amino-l-fenil-etanon-hidroklorid,
16,5 súlyrész l-izotiocianáto-4-metoxi-benzol, 10 súlyrész nátrium-hidrogén-karbonát és 200 súlyrész 2-propanol keverékét először szobahőmérsékleten 30 percen át, majd visszafolyató hűtő alkalmazá- savai végzett forralás közben 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 500 súlyrész vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd 240 súlyrész 10%-os sósavoldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keveijük.
A reakcióelegy lehűtése után a terméket kiszűrjük, vízzel, majd 2-propanollal mossuk és szárítjuk. így
25,3 súlyrész (90%) mennyiségben a 267,4 °C olvadáspontú l-(4-metoxi-fenil)-2-merkapto-5-fenil-lH-imidazolt kapjuk.
19. példa
12 súlyrész l-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-lH-imidazol2-tiol, 10 súlyrész Raney-nikkel katalizátor, 160 súlyrész etanol, 180 sulyrész etil-acetát és 36 súlyrész ammónium-hidroxid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 35 egy éjszakán át keverjük, majd a folyékony fázist dekantáljuk és a visszamaradó Raney-nikkelt 160 súlyrész etanol és 180 súlyrész etil-acetát elegyében újra forraljuk. Ezután a folyadékfázist ismét dekantáljuk, majd az egyesített folyadékfázisokat bepá40 roljuk. A maradékot 2-propanol és víz elegyéből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, amikor is 6,5 súlyrész (61%) mennyiségben a 105,7 °C olvadáspontú l-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-lH-imidazolt kapjuk.
20. példa
Keverés közben 17 súlyrész l-(4-metoxi-fenil)-2•merkapto-lH-imidazol és 10,15 súlyrész bróm-etán 200 súlyrész dimetil-szulfoxiddal készült oldatához
2,9 súlyrész 78%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kétszer 2,2’-oxi-bisz-propánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és előzetesen sósavgázzal telített 2-propa60 nollal megsavanyítjuk. A kivált hidrokloridsót kiszűrjük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket végül kiszűrjük és szárítjuk, amikor is 18 súlyrész (81%) mennyiségben a 175 °C olvadáspontú 2-etiltio-l-(4-metoxi-fenil)-l H-imidazol-mono65 hidrokloridot kapjuk.
21. példa
A 20. példában ismertetett módon eljárva, de bróm-etán helyett ekvivalens mennyiségben egy alkalmas bróm-alkánt használva az alábbi két vegyület állítható elő:
-(4-me toxi-fenil)-2-propiltio-1 H-imi dazol-monohidroklorid, olvadáspontja 136,8 °C és
-(4-me toxi-fenil)-2-( 1 -metil-e til-tio) -1H-imi dazol-monohidroklorid, olvadáspontja 172,6 °C.
22. példa
Keverés közben 11 súlyrész l-(4-metoxi-fenil)-2-merkapto-l H-imidazol 100 súlyrész dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 1,6 súlyrész 78%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, majd a kapott reakcióelegy szobahőmérsékleten 1 órán át végzett keverése után 6,65 súlyrész dimetil-szulfátot adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kétszer l,l’-oxi-bisz-etánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet előzetesen sósavgázzal telített 2-propanollal megsavanyítjuk. A kivált hidrokloridsót kiszűrjük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. így
7,8 súlyrész (60%) mennyiségben a 178 °C olvadáspontú 1 -(4-metoxi-fenil)-2-metiltio-l H-imidazol-monohidrokloridot kapjuk.
23. példa
Keverés közben 2,2 súlyrész l-(4-metoxi-fenil)-2-merkapto-5-metil-lH-imidazol és 0,8 súlyrész nátrium-hidroxid 80 súlyrész metanollal készült oldatához 1,33 súlyrész dimetil-szulfátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután vízbe öntjük. A vizes elegyet Ι,Ι’-oxi-bisz-etánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és a szűrletet előzetesen sósavgázzal telített 2-propanollal megsavanyítjuk. A kivált hidrokloridsót kiszűrjük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. így 1,8 súlyrész (66%) mennyiségben a 218,3 °C olvadáspontú l-(4-meto xi-f enrl)-2-metiltio-5-metil-1 H-imi dazol-monohi drokloridot kapjuk.
24. példa
A 23. példában ismertetett módon l-(4-metoxifenil)-2-merkapto-5-fenil-lH-imidazol és dimetil-szulfát reagáltatása útján a 159 °C olvadáspontú l-(4-metoxi-fenil)-2-metiltio-5-fenil-lH-imidaz<?l állítható elő.
25. példa
Keverés közben 13,5 súlyrész N-(4-metoxi-fenil)-hidrazin-karbotioamid, 15 súlyrész etán-imidamid, súlyrész nátrium-acetát és 120 súlyrész 1-butanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és először 100 súlyrész vizet, majd 140 súlyrész pet5 rolétert adunk hozzá. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 12,5 súlyrész (83%) mennyiségben a 214,2 °C olvadáspontú 4-(4-metoxi-fenil)-3-merkapto-5-metil-4H-l ,2,4-triazolt kapjuk.
26. példa
A 25. példában ismertetett módon eljárva, de 15 etán-imidamid helyett egy megfelelő alkán-imidamid-hidrokloridot használva ekvivalens mennyiségekben az alábbi két vegyület állítható elő:
5-etil-4-(4-metoxi-fenil)-3-merkapto-4H-
-1,2,4-triazol, olvadáspontja 191,5 °C, és
4-(4-metoxi-fenil)-5-propil-3-merkapto-4H- 1,2,4-triazol, olvadáspontja 165,4 °C.
27. példa
Keverés közben 10,5 súlyrész 4-(4-metoxi-fenil)-5-metil-3-merkapto-4H-l,2,4-triazol, 10 súlyrész Raney-nikkel katalizátor, 18 súlyrész ammónium30 -hidroxid és 200 sulyrész metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd még forrón dekantáljuk, a Raney-nikkelt pedig 160 súlyrész metanolban forraljuk. A metanolt ezután dekantáljuk, majd az egyesített metanolos 35 fázisokat bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, amikor is
4,2 súlyrész mennyiségben a 111,9 °C olvadáspontú 4 -(4-metoxi-fenil)-3-metil-4H-l ,2,4-triazolt kapjuk. 40
28. példa
A 27. példában ismertetett módon a megfelelő 45 5-etil-4-(4-metoxi-fenil)-4H-l,2,4-triazol-3-tiol kéntelenítése útján az alábbi vegyületet kapjuk:
3-etil-4-(4-metoxi-fenil)-4H-l,2,4-triazol-monohidroklorid, olvadáspontja 221,2 °C. 50
29. példa
Keverés közben 2,1 súlyrész 4-(4-metoxi-fenil)55 -3-merkapto-4H-l ,2,4-triazol és 0,8 súlyrész nátrium-hidroxid 40 súlyrész metanollal készült oldatához 1,33 súlyrész dimetil-szulfátot adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vizes 60 elegyet háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk, majd a kapott sót 65 kiszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,8 súlyrész (70%) mennyiségben a 171,5 °C olvadáspontú
4-(4-metoxi-fenil)-3-metiltio-4H-l,2,4-triazol-monohidrokloridot kapjuk.
30. példa
A 29. példában ismertetett módon 4-(4-metoxi-fenil)-5-metil-3-merkapto-4H-l,2,4-triazolból és dimetil-szulfátból kiindulva a 165,1 °C olvadáspontú 4-(4-metoxi-fenil)-3-metiltio-5-metil-4H-l,2,4-triazol-monohidroklorid állítható elő.
31. példa
Keverés közben 35,7 súlyrész 4-(4-metoxi-fenil)-3-metiltio4H-l ,2,4-triazol-monohidroklorid. 100 súlyrész ecetsav és 300 súlyrész víz elegyével készült oldatához kis adagokban 44 súlyrész kálium-permanganátot adunk, miközben az oldat hőmérsékletét 30 °C körül tartjuk. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd nátrium-szulfit-oldat adagolása útján színtelenítjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrőlepényt először 320-320 súlyrész metanolban kétszer, majd 360-360 súlyrész etil-acetátban szintén kétszer forraljuk, illetve mindig szűrjük. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, majd a maradékot 200 súlyrész vízzel eldörzsöljük. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel, majd 2-propanollal mossuk, majd szárítjuk. így 28 súlyrész (80%) mennyiségben a 191,1 °C olvadáspontú 4-(4-metoxi-fenil)-3-metilszulfonil-4H-l,2,4-triazolt kapjuk.
32. példa súlyrész 4-metoxi-fenil-hidrazin-hidroldorid,
16,3 súlyrész benzoil-izotiocianát, 10 súlyrész N,N,dietil-etánamin és 130 súlyrész diklór-metán keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízzel mossuk és az oldószert lehajtjuk. A maradékhoz 4,5 súlyrész 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 80 súlyrész etanolt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután tömény sósavoldattal semlegesítjük, majd vízzel hígítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd 1-butanolból kristályosítjuk. így 13 súlyrész (46%) mennyiségben a 260 °C olvadáspontú 1 -(4-metoxi-fenil)-3-merkapto-5-fenil-lH-1,2,4-triazolt kapjuk.
33. példa
Keverés közben 4,5 súlyrész l-(4-metoxi-fenil)- 3-merkapto-5-metil-l H-l ,2,4-triazol, 16 súlyrész Raney-nikkel katalizátor, 80 súlyrész metanol és 27 súlyrész ammónium-hidroxid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forral juk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot hidrobromidsóvá alakítjuk 48%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldattal. Az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig 2-propanonban eldörzsöljük. A képződött sót kiszűrjük és szárítjuk, amikor is 4,9 súlyrész (90%) mennyiségben a 185,8 °C olvadáspontú l-(4-metoxi-fenil)-5-metil-lH-l ,2,4-triazol-monohidrobromidot kapjuk.
34. példa
A 33. példában ismertetett módon a megfelelő
5-fenil-3-merkapto-lH-1.2,4-triazolból kiindulva az alábbi vegyület állítható elő:
-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-1 H-l ,2,4-triazol, olvadáspontja 98,1 °C.
35. példa súlyrész l-(4-metoxi-fenil)-lH-l,2,4-triazol-3-tiol, 3,1 súlyrész nátrium-hidroxid és 40 súlyrész metanol keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd 4,9 súlyrész dimetil-szulfátot adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd a vizes elegyet kétszer l,l’-oxi-bisz-etánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, triklór-metánnal eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítésük után bepároljuk, a kapott maradékot pedig 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk. így 5,6 súlyrész (6599 mennyiségben az
54,9 °C olvadáspontú l-(4-metoxi-fenil)-3-metiltio-lH-l,2;4-triazolt kapjuk.
36. példa
A 35. példában ismertetett módon l-(4-metoxi-fenil)-3-merkapto-5-metil-l H-l ,2,4-triazol és dimetil-szúlfát reagáltatása útján a 179,3 °C olvadáspontú l-(4-metoxi-fenil)-5-metil-3-metiltio-lH-l ,2,4-triazol-monohidroklorid állítható elő.
37. példa súlyrész l-(4-metoxi-fenil)-3-merkapto-5-metil· -1H-1,2,4-triazol, 2,2 súlyrész nátrium-hidroxid és 60 súlyrész metanol keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 4,4 súlyrész bróm-etánt adunk hozzá és a keverést 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd 2,2’-oxi-bisz-propánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk, majd a kapott sót kiszűrjük és 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéböl kristályosítjuk. így 3 súlyrész (38%) mennyiségben a 149,2 °C olvadáspontú 3-etiItío-l-(4-metoxi-fenil )-5-metil-1 Η-1,2,4-triazol-monohidrokloridót kapj· ik.
38. példa
A 37. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyület állítható elő:
5-etil-3-etiltio-l-(4-metoxi-fenil)-l H-l ,2,4-triazol-monohidroklorid, olvadáspontja 123,4 °C.
39. példa
Keverés közben 14 súlyrész 2-etiltio-l-(4-metoxi-fenil)-lH-imidazol-monohidroklorid és 113 súlyrész 48%-os jégecetes hídrogén-bromid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. így 8,3 súlyrész (72,5%) mennyiségben a
165,2 °C olvadáspontú 4-(2-etiltio-lH-imidazol-l-il)-fenolt kapjuk.
4-(5-metil-l H-l ,2,4-triazol-l-il)-fenol-monohidrobromid, olvadáspontja 262,4 °C,
4-(5-etil-1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-fenol, olvadáspontja 136,7 °C,
4-(3-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-fenol, olvadáspontja 289,5 °C, 4-(3-etil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-fenol, olvadáspontja 239,9 °C, 4-(3-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-triazol-
-4-il)-fenol, olvadáspontja 261,3 °C, 4-(3-metilszulfonil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-fenol, olvadáspontja 211,5 °C, és 4-(3-metiltio-4H-l,2,4-triazol-4-il)-fenol, olvadáspontja 176,2 °C.
41. példa
Az 5. példában ismertetett módon kémiailag ek20 vivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi cisz-konfigurációjú I-c általános képletű vegyületek állíthatók elő szabad bázisként vagy savaddíciós só formájában:
40. példa
A 39. példában ismertetett módszerrel az alábbi fenolok állíthatók elő:
4-(2-metiltio-l H-imidazol-1 -il)-fenol, olvadáspontja 204 °C,
4-(2-propiltio-lH-imidazol-l-il)-fenol, olvadáspontja 118,1 °C,
4-[ 2-( 1 -me til-e til-t io)-1 H-imi dazol-1 -il ]-fenol, olvadáspontja 162,9 °C,
4-(5-metil-lH-ímidazol- l-il)-fenol, olvadáspontja 245,2 °C,
4-(5-me tÜ-2-me tilt io-1 H-imidazol-1 -il)-fenol, olvadáspontja 255,5 °C,
4-(2-metiltio-5-fenil-l H-imi dazol-l-il)-fenol, olvadáspontja 236,3 °C,
4^ 5-fenil-1 H-imi dazöl-1 -il)-fenol, olvadáspontja 301-310 °C,
4-( 3,5-dimetil-l H-pirazol-1 -il)-fenol, olvadáspontja 163,3 °C,
4-(3,5-difenil-lH-pirazol-l-il)-fenol-2-propanolát (2 :1), olvadáspontja 215,6 °C,
4-[3,5-bisz-(l ,1 -dimetil-etil)-l H-pirazol-1 -il]-fenol, olvadáspontja 268,7 °C, 4-(3-inetil-5-fenil-i H-pirazol-1 -il)-fenol, olvadáspontja 209,7 °C,
4-(3-e tiltio-1 H-l ,2,4-triazol- l-il)-fenol, olvadáspontja 166,6 °C,
4-(3-me tiltio-1 H-l ,2,4-triazol-l-il)-fenol, olvadáspontja 170 °C,
4-(5-metü-3-metiltio-lH-l,2,4-triazol-l-il)-fenol-monohidrobromid, olvadáspontja 239,2 °C,
4-(5 -e til-3-e tiltio-1 H-l ,2,4-triazol-l-il)-fenol-monohi drobromi d, olvadáspontja 171,2 °C,
4-(5-fenil-1 H-l ,2,4-triazol-l -il)-fenol-monohidrobromid, olvadáspontja 261,6 °C,
30 Y Szabad bázis vagy só Olvadáspont C-ban
3-metil-4H-l,2,4- -triazol-4-ilcsoport dinitrát 191,9
35 3-etil-4H-l,2,4- -triazol-4-ilcsoport dinitrát 166,4
3-propil-4H-l,2,4- -triazol-4-ilcsoport dinitrát 172,3
40 3-metiltio-4H-l ,2,4- -triazol-4-ilcsoport szabad bázis 135,4
2-etiltio-l H-imidazol-1 -ilcsoport dinitrát 156,9
45 2-metiltio-l H-imidazol-1-ilcsoport dinitrát 137,8
50 2-propiltio-1 H-imi dazol-1-ilcsoport dinitrát 148,6
2-izopropiltio-lH-imidazol-1-ilcsoport dinitrát 143,7
55 2-metiltio-5-metil-1 H-imi dazol-l-ilcsoport dinitrát 166,6
60 5-metil-l H-imidazol- -1-ilcsoport dinitrát 192,1
65 3-me tiltio-1 H-l,2,4-triazol-1-ilcsoport dinitrát 152,2
Y Szabad bázis vagy só Olvadáspont C-ban
2-metiltio-5-fenil-lH-imidazol-l-ilcsoport szabad bázis 160,1
3-etiltio-5-etil-lH-l,2,4-triazol-1-ilcsoport mononitrát 161,4
5-fenil-1 H-imidazol-1-ilcsoport dinitrát 164,9
3-etiltio-lH-l,2,4-triazol-l-ilcsoport mononitrát 157,2
3,5-difenil-lH-pirazol-l-ilcsoport szabad bázis 138,3
3-etiltio-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-ilcsoport szabad bázis 167,1
3,5-bisz-(terc-butil)-l H-pirazol-1-ilcsoport szabad bázis 192,1
3,5-dimetil-lHpirazol-l-ilcsoport dihidroklorid 196,2
5-fenil-lH-l,2,4-triazol-l-ilcsoport mononitrát-monohidrát 162,1
3-metiltio-5-metil-1,2,4-triazol-l-ilcsoport mononitrát 162,3
3-metilszulfonil-4H-l,2,4-triazol-4-ilcsoport szabad bázis hemihidrátja 123,5
3-metil-1 H-pirazol- -1-ilcsoport mononitrát 187,3
3-fenil-5-metil-lH-pirazol-l-ilcsoport hidroklorid 209,9
3-metiltio-5-metil4H-1,2,4-triazol-4-ilcsoport dinitrát 151,3
5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-ilcsoport dinitrát 157
2-metilszulfonil-lH-imidazol-1ilcsoport szabad bázis monohi drátja 126
Y Szabad bázis vagy só Olvadáspont °C-ban
5 3-etoxi-4H-l,2,4-triazol-4-ilcsoport dioxalát 148,7
10 5-etil-lH-l,2,4-triazol-l-ilcsoport dinitrát 177,4
15 42. példa
Az 5. példában ismertetett módon kémiailag ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási 20 anyagokból az alábbi I általános képletű vegyületek állíthatók elő szabad bázis vagy savaddíciós só formájában:
cisz- vagy transz-l-/4-[2-(3-klór-fenil)-225 -(1 H-imidazol-1 -il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-lH-imidazol-etándioát (1 : 2), olvadáspontja 175,8 °C, cisz-1 -/4-(2-(1 H-imidazol- l-il-metil)-2-(4-me toxi-fenil)-1,3-dioxolán-4-il-me foxi ]30 -fenil/-l H-imidazol, olvadáspontja 120,4°C, cisz-1-/3-( 2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazol-1 -il-me til)-1,3 - dioxolán-4-iI -metoxÍ]-fenil/-lH-imidazol-etándioát (1 :2), 35 olvadáspontja 132,1 °C, és cisz-l-/2-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazol-1 -il-me til)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-lH-imidazol-etándioát (1 :2), olvadáspont 172,4 °C.
43. példa
Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 45 4 súlyrész cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-3-metiltio-4H-l ,2,4-triazol 130 súlyrész diklór-metannal készült oldatához 1,5 súlyrész 3-klór-peroxibenzoesavat adunk, majd a keverést még 2 órán át foly50 tatjuk. A reakcióelegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, triklór-metán és metanol 98 :2 térfogatarányú elegyével eluálva. A tiszta 55 terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban etándioátsóvá (azaz etándikarbonsav-sóvá) alakítjuk, majd a kapott sót kiszűrjük és vízmentes, azaz abszolút etanolból kristályosítjuk. így 2,7 60 súlyrész (52%) mennyiségben a 142,7 °C olvadásppntú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H4mi dazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxiJ-fenil/-3-metilszulfinil4H65 -1,2,4-triazol-etándioátot (2 :3) kapjuk.
44. példa
A 43. példában ismertetett módon cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-3-metil-5-metiltio-4H-l,2,4-triazol 3-klór-peroxibenzoesawal végzett oxidálása útján a 116,4°C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-dikl ór-fenil)-2-( 1H-imidazol-1 -il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-3-metil-5-metilszulfinil-4H-1,2,4-triazol-etándioát (1:1) állítható, elő.
45. példa
Keverés közben 1,35 súlyrész 1-bróm-propán és 5 súlyrész cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-4H-l,2,4-triazol-3-tiol 100 súlyrész dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 0,32 súlyrész 78%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük és ezt követően vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer triklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, triklőr-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntésük után bepároljuk, majd a maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyében etándioátsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd 2-propanonból kristályosítjuk. így 3,1 súlyrész (42%) mennyiségben a
146,9 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-
-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-3-propiltio-4H-l,2,4-triazol-etándioátot (1:2) kapjuk.
46. példa
A 45. példában ismertetett módon cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-4H-l ,2,4-triazol-3-tiol és 2-bróm-propán reagáltatása útján a 140,2 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-i mi dazol-1 -il-metil)-1 ,3-dioxolán-4-il-metoxi}· -fenil/-3-( 1 -metil-etil-tÍo)-4H-l,2,4-triazol-etándioát (1 : 2) állítható elő.
47. példa
Keverés közben 1,33 súlyrész dimetil-szulfát 100 súlyrész dimetil-szulfoxiddal készült ojátóhoz 0,32 súlyrész 78%-os ásványolajos nátrium-hiund-diszperziót, majd 50 °C körül 1 órán át végzett keverés után 4,3 súlyrész cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)2-(l H-imidazoI-l-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxij-fenil/-2,4-dihidro-5-metil-3H-l32,4-triazol-3-ont adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet kétszer triklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 1,1’-oxi-bisz-etán elegyében nitrátsóvá alakítjuk, majd a sót kiszűrjük és etanolból kristályosítjuk, így 2,6 súlyrész (53%) mennyiségben a 208,6 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazo1-1-il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidro-2,5-dimetil-3H-1,2,4-triazol-3-on-mononitrátot kapjuk.
48. példa
Keverés közben 1,74 súlyrész bróm-etán és 6 súlyrész cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l H-imidazol-1-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-on 100 súlyrész dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 0,5 súlyrész 78%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk, majd a kapott reakcióelegyet közel 40 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntésük után bepároljuk, a maradékot pedig 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk. A képződött terméket végül kiszűrjük és szárítjuk. így 4,1 súlyrész (66%) mennyiségben a 112 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi ]-fenil/-2-etil-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ont kapjuk.
49. példa
A 48. példában ismertetett módon az alábbi vegyületek állíthatók elő:
cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-jfenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidro-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on és 2-bróm-propán reagáltatása után a
170,7 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[ 2-(2,4-dikló r-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-2,4-dihidro-5-me ti 1 -2-( 1 -metil-e til)-3H-1,2,4-triazol-3-on, valamint az előbb említett kiindulási triazol-származék és bróm-etán reagáltatása útján a 154,5 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-feniV-2-etil-2,4-dihidro-5-metil-3H-1,2,4-triazol-3-on.
50. példa
Keverés közben 1 súlyrész nátrium-azid, 2 súlyrész ortohangyasavtrietilészter, 4,2 súlyrész dsz-4-[2-(2,4-
-diklór-feníl)-2-(lH-iniidazol-l-il -metil)-1,3-dioxolán-4-iI-metoxi}-fenilamin és 50 súlyrész ecetsav keverékét 4 órán át 70 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az ext- 5 raktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk, majd kiszűrjük és 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. így 2,9 súlyrész (61%) mennyiségben a 132,6 °C olvadáspontú 10 cisz-l-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2<lH-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxiJ-fenil/-lH-tetrazolt kapjuk.
51. példa
Keverés közben 1,3 súlyrész nátrium-azid, 4,6 súlyrész cisz-1 -[2-(2,4-diklór-fenil)-4-(4-izotíocianáto-fenoxi-metil)- l,3-dioxolán-2-ií-metilJ-lH-imidazol és 80 súlyrész metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd 1 súlyrész nátrium-hidroxidot adunk hozzá és a forralást további 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és a vizes ; elegyet Ι,Γ-oxi-bisz-etánnal mossuk. A vizes fázist ezután sósavval pH = 4-ig savanyítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és 1-butanolból kristályosítjuk, így 2,8 súlyrész (55%) mennyiségben a 211,7°C olvadáspontú ;
cisz-1 -/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metoxiJ-fenil/-5-merkapto-l H-tetrazolt kapjuk.
52. példa
Keverés köbben 5 súlyrész etán-imidamid-hidroklorid, 5 súlyrész cisz-N-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)- l,3-dioxolán-4-il-metoxi]- 4 -fenilj-hidrazin-karbotioamid, 5 súlyrész nátrium-acetát és 60 súlyrész 1-butanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 100 súlyrész vizet és 210 súlyrész 2,2’-oxi-bisz-propánt adunk hozzá 4; és az egészet szobahőmérsékleten még 30 percen át kevegük. Ezután a kivált terméket kiszűrjük, vízzel, majd 2-propanollal mossuk és 1-butanolból kristályosítjuk. A terméket ezután kiszűrjük, majd 80 súlyrész metanolban forraljuk. A metanolos 5( elegy lehűtése után a terméket ismételten kiszűrjük, majd 80 °C-on 2 napon át szárítjuk. így 3 súlyrész mennyiségben a 247,6 °C olvadáspontú cisz-4-/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-1 -ü-metil)-1,3-dioxolán- 5«
-4-il-metoxi]-fenil/-5-metil-4H-3-merkapto-1,2,4-triazolt kapjuk.
53. példa 6C
Keverés közben 60 súlyrész cisz-l-/4-[2-(2,4-dikl ó r-fenil)-2-( 1 H-imi dazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxolán4-il-metoxi]-fenil/-lH-imidazol és 900 súlyrész etil-acetát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 65 addig forraljuk, még a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Az oldatot ezután közel 50 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 45 súlyrész, előzetesen sósavgázzal telített 2-propanolt. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át végzett keverés után a képződött hidrokloridsót kiszűrjük és vákuumban 45 °C-on szárítjuk. így 57 súlyrész (81%) mennyiségben a kiindulási vegyület 238,7 °C olvadáspontú dihidrokloridsóját kapjuk.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletű imidazol-származékok - a képletben
    Q jelentése metincsoport,
    Ar adott esetben 1—3 egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
    Y jelentése XXXIV képletű 1 H-pirrol-1 -il-, XXXV általános képletű lH-pirazol-l-il- (amelyben Rj hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot, míg R2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent), XXXVI általános képletű lH-imidazol-l-il (amelyben R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltio-, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilszulflnil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilszulfonilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot és Rs hidrogénatomot jelent), XXXVII általános képletű 1H-1,2,4-triazol-l-il- (amelyben R6 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és R, hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot jelent), XXXVIII általános képletű 4H-1,2,4-triazol-4-il- (amelyben Rg hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltio-, 1-6 szénatomot tartalmazó alküszulfinil- vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilszulfonilcsoportot és R9 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent), XXXIX általános képletű 2,3-dihidro-4H-l,2,4-triazol-4-il- (amelyben X oxigén- vagy kénatomot, R10 és Ru pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha X kénatomot jelent, akkor Rj 1 jelentése hidrogénatom), XL képletű lH-l,2,3,4-tetrazol-l-il- vagy XLI képletű 4,5-dihidro-5-tio-lH-l,2,3,4-tetrazol-l-il-csoport -, valamint sztereokémiái izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemeivé, hogy
    a) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-a általános képletű vegyületek előállítására - ahol Yi jelentése Y jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy jelentése Rí i helyén hidrogénatomot tartalmazó XXXIX általános képletű csoporttól és a XLI képletű csoporttól eltérő, míg D 2-Ar-2-(lH-ímidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-ilcsoportot (amelyben Ar jelentése a fenti) jelent - valamely II általános képletű vegyületet - ahol D jelentése a fenti, míg W reakcióképes észtermaradékot, célszerűen halogénatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy 4-metil-benzolszulfoniloxicsoportot jelent — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol Yj jelentése a fenti — reagáltatunk, közömbös szerves oldószerben, előnyösen egy alkalmas bázis jelenlétében melegítés közben, adott esetben a III általános képletű vegyületet a II általános képlettel való reagáltatást megelőzően egy fémsóvá alakítva, vagy
    b) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-2 általános képletű vegyületek előállítására - ahol R)0 és X jelentése a tárgyi körben megadott — valamely IV-b általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a fenti és D az a) változatnál megadott jelentésű - közömbös szerves oldószerben egy VIII általános képletű vegyülettel - ahol R10 jelentése a fenti - vagy ennek savaddíciós sójával gyűrűzárásnak vetünk alá, vagy
    c) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-7 általános képletű vegyületek előállítására — ahol D az a) változatnál megadott jelentésű - valamely IV-c általános képletű vegyületet - ahol D jelentése a fenti - savas közegben egy aziddal és egy IX általános képletű vegyülettel - ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz - reagáltatunk, vagy
    d) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-8 általános képletű vegyületek előállítására — ahol D jelentése az a) változatnál megadott - valamely IV-a általános képletű vegyületet — a képletben D jelentése a fenti — egy aziddal gyűrűzárásnak vetünk alá szerves oldószerben egy alkálifémtartalmú bázis jelenlétében, és kívánt esetben (i) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-4 általános képletű vegyületek előállítására — ahol D az a) változatnál megadott jelentésű és R10 jelentése a tárgyi kör szerinti, míg az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz — ab) változattal előállított I-b-2 általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-3 általános képletű vegyületek — ahol D és Rio jelentése a fenti - valamelyikét valamely VII általános képletű reakcióképes észterrel - ahol W jelentése az a) változatnál megadott és az alkilcsoport jelentése a fenti - N-alkilezzük egy alkalmas szerves oldószerben bázis jelenlétében, vagy (ii) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-6 általános képletű vegyületek előállítására - ahol D az a) változatnál megadott jelentésű, R8 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy b) változattal előállított I-b-5 általános képletű vegyületbe - ahol R9 és D jelentése a fenti - az R8 helyettesítőt bevisszük, mégpedig úgy, hogy ha R8 jelentése hidrogénatom, akkor az I-b-5 általános képletű vegyületet kéntelenítjük, ha R8 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportot jelent, akkor az I-b-5 általános képletű vegyületet valamely VII általános képletű vegyülettel - ahol W és az alkilcsoport jelentése az (i) változatnál megadott - S-alkilezzük, ha R8 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilszulfinil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilszulfonilcsoport, akkor egy, Rg helyén alkiltiocsoportot hordozó I-b-6 általános képletű vegyületet egy vagy két mólekvivalens oxidálószerrel reagáltatunk, és ha R8 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, akkor egy, R8 helyén alkilszulfonilcsoportot hordozó I-b-6 általános képletű vegyületet egy megfelelő 1-6 szénatomos alkanollal reagáltatunk, a reagáltatást előnyösen melegítés közben, poláros szerves oldószerben egy erős fémtartalmú bázis jelenlétében végezve, és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1977. XI. 21.)
  2. 2. Eljárás az I általános képletű imidazol-származékok - a képletben
    Q jelentése metincsoport,
    Ar adott esetben 1—3 egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
    Y jelentése 4-helyzetű és XXXIV képletű lH-pirrol-l-il-, XXXV általános képletű lH-pirazol-1-il- (amelyben Rj és R2 hidrogénatomot jelent), XXXVI általános képletű lH-imidazol-1-il- (amelyben R3 hidrogénatomot, R4 hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoportot és Rs hidrogénatomot jelent), XXXVII általános képletű lH-l,2,4-triazol-l-il- (amelyben R6 és R7 hidrogénatomot jelentenek), XXXVIII általános képletű 4H-l,2,4-triazol-4-il- (amelyben R8 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltio-csoportot, és R9 hidrogénatomot jelent), XXXIX általános képletű 2,3-dihidro-4H-l,2,4-triazol-4-il- (amelyben X oxigén- vagy kénatomot, R7 0 és Rt / pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha X kénatomot jelent, akkor Rj i jelentése hidrogénatomot) vagy XLI képletű 4,5-dihidro-5-tio-lH-1,2,3,4-tetrazol-l-ilcsoport -, valamint sztereokémiái izomerjeik és nem-toxikus savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó 1-a általános képletű vegyületek előállítására — ahol Yj jelentése Y jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy jelentése Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó XXXIX általános képletű csoporttól és a XLI képletű csoporttól eltérő, míg D 2-Ar-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-ilcsoportot (amelyben Ar jelentése a fenti) jelent - valamely II általános képletű vegyületet - ahol D jelentése a fenti, míg W reakcióképes észtermaradékot, célszerűen halogénatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy 4-metil-benzolszulfoniloxicsoportot jelent — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol Yj jelentése a fenti - reagáltatunk, közömbös szerves oldószerben, előnyösen egy alkalmas bázis jelenlétében melegítés közben, adott esetben a III általános képletű vegyületet a II általános képletű vegyülettel való reagáltatást megelőzően egy fémsóvá alakítva, vagy
    b) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-2 általános képletű vegyületek előállítására — ahol R10 és X jelentése a tárgyi körben megadott - valamely IV-b általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti és D az a) változatnál megadott jelentésű — közömbös szerves oldószerben egy VIII általános képletű vegyülettel - ahol R10 jelentése a fenti - vagy ennek savaddíciós sójával gyűrűzárásnak vetünk alá, majd kívánt esetben az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-4 általános képletű vegyületek előállítására - ahol D és Rj0 jelentése a fenti, míg az alkilcsoport 1—6 szénatomot tartalmaz — az I-b-2 általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-3 általános képletű vegyületek — ahol D és Rj0 jelentése a fenti — valamelyikét valamely VII általános képletű reakcióképes észterrel - ahol W jelentése az a) változatnál megadott és az alkilcsoport jelentése a fenti - N-alkilezzük alkalmas szerves oldószerben bázis jelenlétében és/vagy egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége:
    1977. I. 31.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képlet alá eső 1-/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il -metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-l H-imidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2,4-diklór-fenil)- 2 -(1 H-imidazol-1-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metilmetánszulfonátot 4-(lH-imidazol-l-jl)-fenollal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. I. 31.)
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képlet alá eső 1-/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metíl)- 1,3-dioxoIán-4-il-metoxi]-fenil/-l H-l .2,4- triazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-me-
  5. 5 til-metánszulfonátot 4-(lH-l ,2,4-triazol-l-il)-fenollal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. I. 31.)
    5. Az 1. vagy 2. igénypont a) változata szerinti 10 eljárás foganatosítási módja az I általános képlet alá eső 1-/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)- l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-ÍH-pirazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2,4-diklór-fenil)15 -2-(lH-imidazol-1-il-metil)- l,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonátot 4-(lH-pirazol-l-il)-fenollal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. I. 31.) 20
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képlet alá eső cisz-1-/4-(2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol- 1-il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-lH-imidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói
    25 előállítására, azzal jellemezve, hogy cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)- 1,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonátot 4-( 1 H-imidazol-l-il)-fenollal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá ala30 kítjuk. (Elsőbbsége: 1977. I. 31.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű imidazol-származékot - a képletben Q, Ar és Y jelen-
    35 tése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. XI. 21.) 40
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű imidazol-származékot - a képletben Q, Ar és Y jelen- 45 tése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. 1. 31.) 50
HU78JA809A 1977-01-31 1978-01-30 Process for preparing new 1-/1,3-dioxolan-2-yl-methyl/-1h-imidazole derivatives HU177458B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76426577A 1977-01-31 1977-01-31
US05/853,726 US4160841A (en) 1977-01-31 1977-11-21 Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177458B true HU177458B (en) 1981-10-28

Family

ID=27117425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78JA809A HU177458B (en) 1977-01-31 1978-01-30 Process for preparing new 1-/1,3-dioxolan-2-yl-methyl/-1h-imidazole derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4160841A (hu)
JP (1) JPS53101377A (hu)
AT (1) AT367419B (hu)
AU (1) AU511358B2 (hu)
BE (1) BE863437A (hu)
CA (1) CA1117534A (hu)
CH (1) CH644117A5 (hu)
DE (1) DE2803870A1 (hu)
DK (1) DK42778A (hu)
ES (1) ES466483A1 (hu)
FI (1) FI62836C (hu)
FR (1) FR2378780A1 (hu)
GB (1) GB1594860A (hu)
GR (1) GR66115B (hu)
HU (1) HU177458B (hu)
IE (1) IE46055B1 (hu)
IL (1) IL53924A (hu)
IT (1) IT1105153B (hu)
LU (1) LU78969A1 (hu)
NL (1) NL7801088A (hu)
PH (1) PH13955A (hu)
PT (1) PT67599B (hu)
SE (1) SE439633B (hu)
SU (1) SU703020A3 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0006722B1 (en) * 1978-07-03 1984-09-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4338327A (en) * 1978-10-06 1982-07-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4402957A (en) * 1979-04-04 1983-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3104380A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE3104311A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-azolylmethyl-1,3-dioxolan- und -dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4456605A (en) * 1981-05-07 1984-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
JPS59139380A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Yoshiki Hamada １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0121081B1 (de) * 1983-03-03 1991-01-30 BASF Aktiengesellschaft Azolylmethylcycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS59205366A (ja) * 1983-04-12 1984-11-20 スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質
EP1326844A2 (en) 2000-10-16 2003-07-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for preparation of n-substituted 2-sulfanylimidazoles
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
CA2618724A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate hsp90 activity
KR100793693B1 (ko) 2006-05-09 2008-01-10 (주)유케이케미팜 이트라코나졸의 개선된 제조 방법
KR102122569B1 (ko) * 2012-12-25 2020-06-15 후아 메디슨 1-([1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1η-피라졸-3-일아민을 제조하는 방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575999A (en) * 1968-08-19 1971-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Ketal derivatives of imidazole
CA1065873A (en) * 1975-01-27 1979-11-06 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Imidazole derivatives
US3936470A (en) * 1975-01-27 1976-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles
US4101666A (en) * 1975-10-06 1978-07-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(2-Ar-4-R-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CA1117534A (en) 1982-02-02
DE2803870A1 (de) 1978-08-03
DK42778A (da) 1978-08-01
ES466483A1 (es) 1979-06-01
FI780293A (fi) 1978-08-01
IT7847838A0 (it) 1978-01-30
SE7801089L (sv) 1978-08-01
SE439633B (sv) 1985-06-24
CH644117A5 (de) 1984-07-13
AU3285278A (en) 1979-08-09
ATA63778A (de) 1981-11-15
LU78969A1 (fr) 1978-06-21
PH13955A (en) 1980-11-12
PT67599A (en) 1978-02-01
US4160841A (en) 1979-07-10
AT367419B (de) 1982-07-12
IE46055B1 (en) 1983-02-09
SU703020A3 (ru) 1979-12-05
JPS53101377A (en) 1978-09-04
IL53924A (en) 1981-12-31
NL7801088A (nl) 1978-08-02
FR2378780A1 (fr) 1978-08-25
FI62836C (fi) 1983-03-10
AU511358B2 (en) 1980-08-14
IE780196L (en) 1978-07-31
IT1105153B (it) 1985-10-28
FR2378780B1 (hu) 1984-11-30
BE863437A (nl) 1978-07-31
FI62836B (fi) 1982-11-30
IL53924A0 (en) 1978-04-30
PT67599B (en) 1980-01-14
GR66115B (hu) 1981-01-16
JPS6339595B2 (hu) 1988-08-05
GB1594860A (en) 1981-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU177458B (en) Process for preparing new 1-/1,3-dioxolan-2-yl-methyl/-1h-imidazole derivatives
US4218458A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4916134A (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
JP2574656B2 (ja) 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法
AU600107B2 (en) 4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl) triazolones
HU227281B1 (en) Watersoluble azole antifungals, process for their preparation intermediates, and pharmaceutical compositions containing the compounds
JP2988689B2 (ja) 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類
US4368200A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4490530A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4229460A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4313953A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4244964A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4232034A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4268680A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
KR810000676B1 (ko) 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법
US4533550A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
HU184845B (en) Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives
CS241468B2 (en) Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee