KR102122569B1 - 1-([1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1η-피라졸-3-일아민을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)을 제조하는 신규한 방법에 관한 것으로서,
Figure 112015070109726-pct00036
(I)
식 중에서 R1 및 R2는 여기서 기재된 바와 같다. 본 발명에 의해 제조된 화합물은 질병 또는 액틴 중합 억제와 관련된 상태를 치료하기 위한 화합물의 합성 및 제조에 유용하다.

Description

1-([1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1Η-피라졸-3-일아민을 제조하는 방법{Process for the preparation of 1-([1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-ylamine}
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
Figure 112015070109726-pct00001
(I)
식 중에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -6 알케닐, 또는 페닐로부터 선택되고; 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -6 알케닐, 또는 페닐은 선택적으로 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시카르보닐, 또는 페닐로 치환될 수 있거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 붙어 있는 탄소와 함께, C3 -7 시클로알킬을 형성하는 것이고, 본 발명은 미국 특허 제7741327B2호에 개시된 바와 같이 약학적 활성의 화합물의 합성 및 제조에 유용하다.
미국 특허 제 7741327B2호는 화학식 (I)의 아미노피라졸 유도체에 대한 다양한 합성 접근법을 개시하였다.
그러나, 주요 중간체인 1-니트로피라졸은 고 에너지 화합물이고, 반응 조건 하에서 잠재적으로 폭발성이라는 것이 밝혀졌다. 또한, 상기 언급된 합성 접근법의 전반적인 수율은 낮은 수율 반응 단계, 일부의 부산물의 생성, 비선택적인 반응 및 불완전한 전환에 기초하여 낮음에서 중간 수준이었다.
그러므로 본 발명의 하나의 목적은 기술적 규모에 적용될 수 있고, 안전하지 않은 중간체의 사용의 필요 없이 고 수율 및 바람직한 순도로 결과물을 수득하게 하는 대안적인 합성 접근법을 개발하는 것이다.
상기 목적은 하기에 기술된 바와 같이 본 발명의 방법으로 달성될 수 있다.
정의
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 -6 알킬(C1 -6 alkyl)"은 단독 또는 조합으로 1 내지 6, 상세하게는 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 포화된, 선형 또는 분지된 사슬 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-페닐, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등이다. 상세하게는 "C1 -6 알킬"기는 메틸 및 에틸이다. 더욱 상세하게는 "C1 -6 알킬"기는 메틸이다.
용어 "알콕시드(alkoxide)"는 단독 또는 조합으로 작용기 알킬-O-를 의미하고, 상기 "알킬"은 포화된, 선형 또는 분지된 사슬 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-페닐, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등이다; 예를 들면 메톡시드, 에톡시드, 프로폭시드, 이소프로폭시드, n-부톡시드, 이소-부톡시드, 2-부톡시드, 터트-부톡시드, 헥실옥시드 등이다. 상세하게는 "알콕시드"기는 t-부톡시드, 메톡시드 및 에톡시드이고, 더욱 상세하게는 t-부톡시드이다.
용어 "C1 -6 알콕시(C1 -6 alkoxy)"는 단독 또는 조합으로 작용기 C1 - 6알킬-O-를 의미하고, 상기 "C1 -6 알킬"은 상기에서 정의된 바와 같다; 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, 터트-부톡시, 헥실록시 등이다. 상세하게는 "C1 -6 알콕시"기는 메톡시 및 에톡시이고, 더욱 상세하게는 메톡시이다.
용어 "페닐 C1 -6 알킬(phenyl C1 -6 alkyl)"은 상기 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬기로서, 상기 C1 -6 알킬기의 적어도 하나의 수소 원자가 페닐기로 치환된 것을 의미한다. 특정 페닐 C1 -6 알킬기의 예는 벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필이다. 더욱 상세하게는 페닐 C1 -6 알킬기는 벤질이다.
용어 "C3 -7 시클로알킬(C3 -7 cycloalkyl)"은 단독 또는 조합으로 3 내지 7 탄소 원자, 상세하게는 3 내지 6 탄소 원자를 포함하는 포화된 탄소 고리를 의미하고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이다. 상세하게는 "C3 -7 시클로알킬"기는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다.
용어 "카르복시(carboxy)"는 단독 또는 조합으로 작용기 -COOH를 의미한다.
용어 "시아노(cyano)"는 단독 또는 조합으로 작용기 -CN을 의미한다.
용어 "할로겐(halogen)"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 상세하게는 할로겐은 플루오르, 염소, 또는 브롬이다.
용어 "히드록시(hydroxy)"는 단독 또는 조합으로 작용기 -OH를 의미한다.
용어 "카르보닐(carbonyl)"은 단독 또는 조합으로 작용기 -C(O)-를 의미한다.
하나 또는 여러개의 키랄 중심을 포함하는 일반 화학식 (I)의 화합물은 라세미체(racemates), 부분입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixtures), 또는 광학적으로 활성인 단일 이성질체로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지의 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 상세하게는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이상질체 염(diastereomeric salt)은 광학적으로 활성인 산, 예를 들면, D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 또는 캄포술폰산(camphorsulfonic acid)과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다.
상세하게, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
Figure 112015070109726-pct00002
(I)
식 중에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -6 알케닐, 또는 페닐로부터 선택되고; 상기 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C3 -6 알케닐, 또는 페닐은 선택적으로 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시카르보닐, 또는 페닐로 치환될 수 있거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 붙어 있는 탄소와 함께, C3 -7 시클로알킬을 형성하는 것이고,
a) 3-아미노피라졸을 보호하여 화학식(II)의 화합물을 형성하는 단계로서
Figure 112015070109726-pct00003
(II),
식 중에서 R3는 C1 -6 알킬, 시클로알킬 또는 페닐인 것인 단계;
b) 상기 화학식 (II)의 화합물의 보호된 3-아미노피라졸을 1번 위치에서 치환하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112015070109726-pct00004
(III)
c) 상기 화학식 (III)의 화합물의 보호된 3-아미노피라졸을 염기성 조건하에서 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112015070109726-pct00005
(I)
를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상세하게는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하기 위한 것인 방법에 관한 것이다
Figure 112015070109726-pct00006
(Ia).
본 발명은 추가적으로 1-((R)2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일아민을 제조하는 방법에 관한 것이다
Figure 112015070109726-pct00007
.
단계 a)
단계 a)는 3-아미노피라졸을 보호하여 화학식(II)의 화합물을 형성하는 단계에 관한 것이고
Figure 112015070109726-pct00008
(II),
및 상세하게는 상기 반응은 20 내지 100 ℃ 반응 온도에서 카르복실화제와 함께 수행되는 것이다.
적합한 용매 시스템 및 3-아미노피라졸은 반응 용기에 채워진다. 첨가의 순서는 편의에 의해 또는 통상의 기술자에게 익숙한 다른 방법 상의 이슈에 의해 이루어질 수 있다.
반응은 많은 비-알코올성 용매에서 수행될 수 있고, 상세하게는 반응은 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 아세트산, 물, 이소-프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트로부터 선택된 용매 중 수행된다. 더욱 상세하게는 용매는 에틸 아세테이트이다.
3-아미노피라졸 및 적절한 용매의 채움에 뒤이어 카르복실화제가 첨가된다. 특정 구체예에 있어서, 단계 a)에서 카르복실화제는 아세트산 무수물, 염화 아세틸, 벤조산 무수물, 염화 벤조일, 또는 염화 피발로일(pivaloyl chloride)이다. 더욱 상세하게는 카르복실화제는 아세트산 무수물이다.
카르복실화제의 양은 전형적으로 3-아미노피라졸의 몰 당량(molar equivalent)에 기반하고, 상세하게는 1.0 내지 2.0 몰 당량이다.
상세하게는 반응 온도는 40 내지 80 ℃이다. 더욱 상세한 반응 온도는 60 ℃이다.
적절한 양의 시간, 보통 1 내지 6시간 후에, 반응은 상세하게는 HPLC에 의해 모니터된다. 화학식(II)의 아미드(amide)는 통상의 기술자에게 알려진 방법, 예를 들면, 여과에 의해 분리될 수 있다. 생성물(product)은 상세하게는 30 내지 60 ℃ 범위의 온도에서, 항량(constant weight)으로, 진공 하에서 건조된다.
상세하게는 3-아미노피라졸의 보호는 비-산성 조건 하에서, 더욱 상세하게는 염기 조건 하에서 탈보호될 수 있는 보호기로 수행된다. 이러한 보호기는 통상의 기술자에게 알려져 있다.
단계 b)
단계 b)는 화학식(II)의 화합물을 알킬화하여 화학식(III)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 반응은 70 내지 150 ℃의 온도에서 염기 및 리튬 염 첨가제와 함께 유기 용매 중 알킬화제와 함께 수행된다.
화학식 (II)의 화합물 및 적합한 용매 시스템이 용기에 채워진다. 첨가의 순서는 편의에 의해 또는 통상의 기술자에게 익숙한 다른 방법 상의 이슈에 의해 이루어질 수 있다.
반응은 많은 유기 용매로 수행될 수 있다. 특정 구체예에 있어서, 단계 b)에서 사용된 상기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 디메틸술폭시드이다. 그리고 더욱 상세한 용매는 디메틸포름아미드이다.
화학식 (II)의 화합물 및 적절한 용매의 채움에 뒤이어 염기가 첨가된다. 단계 b)에서 상세한 염기는 알콕시드의 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염이다. 더욱 상세한 염기는 소듐 터트-부톡시드이다. 염기의 양은 전형적으로 화학식 (II)의 몰 당량에 기반하고, 상세하게는 1.0 내지 3.0 몰 당량이다.
염기의 채움 이후에, 리튬 염이 첨가되었다. 단계 b)에서 사용된 상세한 리튬 염은 염화 리튬, 브롬화 리튬, 또는 요오드화 리튬이다. 상세한 리튬 염은 염화 리튬이다. 리튬 염의 양은 전형적으로 화학식 (II)의 몰 당량에 기반하고, 상세하게는 0.5 내지 3.0 몰 당량이고, 더욱 상세하게는 1.0 내지 1.5 몰 당량이다.
상기 혼합물에 옥사난 유도체(oxanane derivative)인 알킬화제가 첨가되었다. 특정 구체예에 있어서, 알킬화제는
Figure 112015070109726-pct00009
이고,
식 중에서 R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같고;
R4는 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 -O-SO2-R5 이고, 상기 R5는 C1 -6 알킬, 페닐 또는 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
더욱 상세한 알킬화제는
Figure 112015070109726-pct00010
이고,
식 중에서 R1, R2, 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
추가적으로 상세한 알킬화제는
Figure 112015070109726-pct00011
이고,
식 중에서, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 화합물의 형성은 상세하게는 70 내지 150 ℃에서 수행된다. 그리고, 단계 b)에서 더욱 상세한 반응 온도는 90 내지 110 ℃이다.
반응은 HPLC에 의해 모니터될 수 있다. 시작 용매 및 온도에 의존하여, 반응은 일반적으로 3 내지 24시간에 완료되고, 추가의 염기 및 옥사난 유도체의 첨가가 필요할 수 있다. 증류로 유기 반응 용매의 제거 후에, 반응은 물의 첨가로 소멸될 수 있다. 화학식 (III)의 생성물은 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 2-메틸-테트라히드로퓨란, 또는 디클로로메탄을 사용하여 추출될 수 있다. 상세한 추출 용매는 디클로로메탄이다. 생성물은 여과에 의해 결정화되거나 분리될 수 있거나, 또는 추출 용매의 제거 후에, 화학식 (III)의 정제되지 않은 생성물(crude product)은 직접적으로 단계 c)에서 사용될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물
Figure 112015070109726-pct00012
(III)
식 중에서 R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, 및 R3는 메틸이다.
단계 c)
단계 c)는 화학식 (III)의 1-알킬화된 3-아미노피라졸 아미드를 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 단계 c)는 40 내지 100 ℃의 온도에서 염기와 함께 용매에서 수행된다.
화학식 (III)의 화합물 및 적합한 용매 시스템이 용기에 채워진다. 첨가의 순서는 편의에 의해 또는 통상의 기술자에게 익숙한 다른 방법 상의 이슈에 의해 이루어질 수 있다.
반응은 많은 유기 용매에서 수행될 수 있다; 단계 c)에서 사용되는 상세한 용매는 메탄올, 에탄올, 물 또는 그들의 혼합물이다. 더욱 상세한 용매는 물이다.
화학식 (II)의 화합물 및 적절한 용매의 채움에 뒤이어 염기가 첨가된다. 특정 구체예에 있어서, 단계 c)에서 사용된 염기는 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 또는 수산화 칼륨이고, 더욱 상세한 구체예에 있어서, 염기는 수산화 나트륨이다.
염기의 양은 전형적으로 화학식 (III)의 몰 당량에 기반하고, 상세하게는 3 내지 6 몰 당량이다. 화학식 (I)의 화합물의 형성은 상세하게는 40 내지 100 ℃에서 수행된다. 더욱 상세한 구체예에 있어서, 단계 c)의 반응 온도는 60 내지 80 ℃이다.
반응은 HPLC에 의해 모니터될 수 있다. 시작 용매 및 온도에 의존하여, 반응은 일반적으로 8 내지 48 시간에 완료된다.
본 발명은 또한, 단계 a), b), 및 c)를 포함하는 상기 정의된 방법을 포함하고, d) 화학식 (Ia)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계
Figure 112015070109726-pct00013
;
e) 상기 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여 (S)-2-[4-(2-클로로-페녹시)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]-4-메틸-펜타논 산 [1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드((S)-2-[4-(2-Chloro-phenoxy)-2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl]-4-methyl-pentanoic acid [1-((R)-2,3-dihydroxy-propyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide)를 제공하는 단계를 더 포함한다
Figure 112015070109726-pct00014
.
단계 d)
단계 d)는 화학식 (Ia)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물을 아미드 커플링(amide coulping)하여 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 단계 d)는 -10 내지 25 ℃의 온도에서 아미드 커플링화제 및 촉매와 함께 용매에서 수행된다.
화학식 (IV)의 화합물, 화학식 (Ia)의 화합물, 및 적합한 용매 시스템이 용기에 채워진다. 첨가의 순서는 편의에 의해 또는 통상의 기술자에게 익숙한 다른 방법 상의 이슈에 의해 이루어질 수 있다.
반응은 많은 유기 용매로 수행될 수 있다; 단계 d)에서 사용된 상세한 용매는 염화 메틸렌이다.
상기 혼합물에 아미드 커플링화제 및 촉매가 첨가되었다. 상세한 구체예에 있어서, 단계 d)에서 사용된 아미드 커플링화제는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide)이고, 단계 d)에서 사용된 촉매는 1-히드록시벤조트리아졸이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 양은 전형적으로 화학식 (IV)의 몰 당량에 기반하고, 상세하게는 1.0 내지 2.0 몰 당량이다. 아미드 커플링화제의 양은 전형적으로 화학식 (IV)의 몰 당량에 기반하고, 상세하게는 1.0 내지 3.0 몰 당량이다. 촉매의 양은 전형적으로 화학식 (IV)의 몰 당량에 기반하고, 상세하게는 0.05 내지 1.1 몰 당량이다.
화학식 (V)의 화합물의 형성은 상세하게는 -10 내지 25 ℃에서 수행된다. 더욱 상세한 구체예에 있어서, 단계 c)의 반응 온도는 0 내지 15 ℃이다.
반은은 HPLC에 의해 모니터될 수 있다. 반응 온도에 의존하여 반응은 일반적으로 1 내지 24시간에 완료된다. 반은 물의 첨가로 소멸될 수 있다. 수성 상(aqueous phase)의 제거 후에, 유기 반응 용매는 증류로 제거된다. 화학식 (V)의 아미드는 통상의 기술자에게 알려진 방법, 예를 들면, 여과로 분리될 수 있다. 생성물은 상세하게는 30 내지 60 ℃ 범위의 온도에서, 항량(constant weight)으로, 진공 하에서 건조된다.
단계 e)
단계 e)는 화학식 (V)의 화합물로부터 케탈 보호기(ketal protecting group)를 보호하여 (S)-2-[4-(2-클로로-페녹시)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]-4-메틸-펜타논산 [1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드((S)-2-[4-(2-Chloro-phenoxy)-2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl]-4-methyl-pentanoic acid [1-((R)-2,3-dihydroxy-propyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide)를 형성하는 단계를 포함한다. 단계 e)는 0 내지 40 ℃에서 산과 함께 용매로 수행된다.
화학식 (V)의 화합물 및 적합한 용매 시스템이 용기에 채워진다. 첨가의 순서는 편의에 의해 또는 통상의 기술자에게 익숙한 다른 방법 상의 이슈에 의해 이루어질 수 있다.
반응은 많은 유기 용매로 수행될 수 있다; 단계 d)에서 사용된 상세한 용매는 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로퓨란, 및 2-메틸테트라히드로퓨란이다. 더욱 상세한 용매는 2-프로판올이다.
상기 혼합물에 산이 첨가되었다. 상세한 구체예에 있어서, 단계 d)에서 사용된 산은 수성 HCl이고, 농도는 1.0 내지 6.0 N이다.
산의 양은 전형적으로 화학식 (V)의 몰 당량에 기반하고, 상세하게는 1 내지 10 몰 당량이다.
(S)-2-[4-(2-클로로-페녹시)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]-4-메틸-펜타논산 [1-((R)-2,3-디히드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드의 형성은 상세하게는 0 내지 40 ℃에서 수행된다. 더욱 상세한 구체예에 있어서, 단계 e)의 반응 온도는 15 내지 25 ℃이다.
반응은 HPLC에 의해 모니터될 수 있다. 반응 온도에 의존하여, 반응은 전형적으로 1 내지 24시간에 완료된다. 반응은 물의 첨가로 소멸될 수 있다. 생성물은 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 2-메틸-테트라히드로퓨란 또는 메틸 터트-부틸 에테르를 사용하여 추출될 수 있다. 상세한 추출 용매는 메틸 터트-부틸 에테르이다. 증류에 의해 유기 용매를 제거한 후에, 생성물은 에탄올로 희석되고, 및 직접적으로 약물 생산에 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 실시예에 기재된 특정 과정으로 한정하는 것으로 해석되지 않는 다음의 실시예에 의해 더 상세히 설명된다.
실시예 1
N-(1H- 피라졸 -3-일)- 아세트아미드의 제조:
Figure 112015070109726-pct00015
2L 유리 플라스크에 3-아미노피라졸 200 g (2.36 몰) 및 에틸 아세테이트 900 g을 채웠다. 균질한 용액을 형성하기 위해 혼합물을 45 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1.2 시간 동안 아세트산 무수물 245 g (2.36 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 흔들어 주었다. 반응 온합물의 HPLC 분석은 3-아미노피라졸의 존재를 나타내었다. 또 다른 아세트산 무수물 9.7 g (0.09 몰)을 상기 혼합물에 60 ℃에서 15분 동안 첨가하였다. 결과 현탁액을 또 다른 2시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시켰고, 상기 온도에서 15 시간 동안 흔들어 주었다. 고체물을 여과로 수집하였고, 에틸 아세테이트 630 g으로 세척하였다. 고체물을 황백색의 고체물로서 N-(1H-피라졸-3-일)-아세트아미드 295.2 g(94% 수율)를 제공하도록 진공 오븐(45 내지 50 ℃/P≤-0.1 MPa)에서 24 시간 동안 건조하였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ12.26(s, 1H), 10.33(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.47(s, 1H), 1.99(s, 3H).
실시예 2
N-[1-(( R )-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3-일]- 아세트아미드의 제조:
Figure 112015070109726-pct00016
3 L 플라스크에 N-(1H-피라졸-3-일)-아세트아미드 200.0 g(1.60 몰) 및 무수 DMF 1 L를 채웠다. 교반된 현탁액에 일 부분으로 소듐 터트-부톡시드 173.8 g(1.75 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 일 부분으로 염화 리튬 82.0 g(1.91 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 일 부분으로 (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디메틸-1,3-디옥솔란((S)-(-)-4-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dimethyl-1,3-dioxolane) 267 g(1.75 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 결과 혼합물에 추가적인 소듐 터트-부톡시드 31.6 g(0.32 몰)을 첨가하였고, 뒤이어 (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디메틸-1,3-디옥솔란 48.5 g (0.32 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가적인 5시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 결과 혼합물에 추가적인 소듐 터트-부톡시드 31.6 g(0.32 몰)을 첨가하였고, 뒤이어 (S)-(-)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디메틸-1,3-디옥솔란 48.5 g (0.32 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가적인 16시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 이후에 상기 혼합물을 60 ℃로 냉각하였고, 용매 720 g을 제거하기 위해 저압(60 내지 25 mbar, 60 ℃) 하에서 농축하였다. 잔여물에 1.6 L의 물을 첨가하였다. 결과 용액을 디클로로메탄(DCM) 3.2 L로 추출하였다. 조합된 유기 상을 20 wt% 염화 나트륨 용액 1.6 L로 세척하였고, 진공(30 내지 40 ℃(배치)/P<-100 mbar)에서 증류로 농축하여, 적갈색 오일로 N-[1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드 585 g(wt%로 정정된 후 316 g, 82.8% 수율)을 생산하였고, 이를 추가적인 가공 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ10.37(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.33-4.36(m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.98-4.02(m, 1H), 3.71-3.75(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.26(s, 3H).
실시예 3
1-(( R )-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3- 일아민의 제조:
Figure 112015070109726-pct00017
기계적 교반기 및 온도계가 장착된 5 L 유리 플라스크에 N-[1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드 584 g(wt%로 정정된 후 315 g, 1.28 몰) 및 정제된 물 1.2 L를 채웠다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 60 내지 65 ℃에서 교반하여 균질한 용액을 형성하였다. 배치를 40 내지 45 ℃로 냉각한 후에, NaOH(고체) 214 g(5.14 몰)을 일 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하였고, 이소프로필 아세테이트 2 kg으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 진공(35 내지 45 ℃(배치)/P<-0.1 MPa)에서 증류로 농축하여 노란색 오일을 생산하였다. 잔여물을 메틸 터트-부틸 에테르 414 g 및 헵탄 750 g으로 연속적으로 희석하였다. 결과 현탁액을 15 시간 동안 20 내지 25 ℃에서 흔들어 주었다. 고체물을 여과로 수집하였고, 메틸 터트-부틸 에테르/헵탄(1/2, v/v) 1100 g으로 세척하였다. 황백색의 고체물로서 1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일아민 215 g(두 단계에서 68% 수율)을 제공하도록 진공 오븐(45 내지 50 ℃/P≤-0.1 MPa)에서 24 시간 동안 건조하였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ7.31(s, 1H), 5.38(s, 1H), 4.55(s, 2H), 4.26-4.32(m, 1H), 3.92-3.98 (m, 3H), 3.7-3.73(m, 1H), 1.31(s, 3H), 1.25(s, 3H).
실시예 4
N-(1H- 피라졸 -3-일)- 벤즈아미드의 제조:
Figure 112015070109726-pct00018
3-아미노피라졸 (9 g, 108 mmol)을 DCM(250 ml)에 용해하였다. N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine)(26.5 g, 262 mmol)을 일 부분으로 첨가하였다. 염화 벤조일(34.86 g 248 mmol)을 천천히 상온에서 첨가하였다. 16시간 동안 상온에서 흔들어 준 후에, 혼합물을 저압에서 농축하여 고체를 생산하였다. 고체를 메탈올(200 ml)에 용해하였다. 수용액의 NaOH (2.5 M, 120 ml, 300 mmol)를 천천히 첨가하였고, 균질한 용액을 수득하기 위해 THF(50 ml)을 첨가하였다. 20 분 동안 상온에서 흔들어 준 후에, 혼합물을 저압에서 농축하였고, 물(300 ml)에 부었다. 침전물을 여과하였고, 약간 노란색의 고체 17.55 g을 제공하도록 오븐에서 건조하였고, 수율은 87.7% 였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ12.45(s, 1H), 10.79(s, 1H), 7.99-8.02(m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.59(m, 3H), 6.65(s, 1H).
실시예 5
N-[1-(( R )-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3-일]- 벤즈아미드의 제조:
Figure 112015070109726-pct00019
N-(1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드(2.5 g, 20 mmol) 및 4-클로로-벤젠황산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르(6.75 g, 22 mmol)를 무수 1,4-디옥산(anhydrous 1,4-dioxane)(30 ml)에 용해하였다. 소듐 터트-부톡시드(2.28 g, 23.8 mmol)를 상온에서 일 부분으로 첨가하였다. 노란색 현탁액을 23시간 동안 교반과 함께 환류하기 위해 가열하였다. 혼합물을 10 ℃로 냉각하였고, 물 (80 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml*2)로 추출하였고, 유기층을 1N NaOH (20 ml), 10% 수성 NaCl (40 ml*2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 저압에서 농축하여 오일로 정제되지 않은 생성물을 생산하였다. 실리콘 컬럼(헥산/EA=5:1 내지 헥산/EA=3:1)으로 정제하여 황백색 고체(3g)을 생산하였고, 수율은 50% 였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ10.86(s, 1H), 7.99-8.01(d, 2H), 7.67(s, 1H), 7.47-7.58(m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.4-4.42(m, 1H), 4.16-4.38(m, 2H), 4.01-4.05(m, 1H), 3.75-3.78(m, 1H), 1.33(s, 3H), 1.25(s, 3H).
실시예 6
1-(( R )-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3- 일아민의 제조:
Figure 112015070109726-pct00020
N-[1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-벤즈아미드(150 mg, 0.5 mmol)을 메탄올(2 ml)에 용해하였고, 물(1 ml)을 일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 상온에서 흔들어 주었다. NaOH (120 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류(reflux)로 흔들어 주었다. UPLC는 전환율이 ~20%임을 나타내었으므로, 혼합물을 또 다른 20시간 동안 교반하였다. 전환율은 여전히 ~40%였다. NaOH(120 mg, 3 mmol)의 또 다른 부분을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 20시간 동안 환류로 교반하였다. 전환율은 ~70% 였다. 추가적으로 수행된 반응은 없었다.
실시예 7
2,2-디메틸-N-(1H- 피라졸 -3-일)- 프로피온아미드의 제조:
Figure 112015070109726-pct00021
3-아미노피라졸(9 g, 108 mmol)을 DCM(250 ml)에 용해하였다. 트리에틸아민 (27 g, 262 mmol)을 일 부분으로 첨가하였다. 염화 피발로일(Pivaloyl chloride)(30 g, 248 mmol)을 상온에서 천천히 첨가하였다. 6 시간 동안 상온에서 흔들어 준 후에, 용매를 저압에서 농축하여 고체를 생산하였다. 고체를 메탄올(200 ml)에 용해하였다. 수성 NaOH(2.5 M, 120 ml)를 천천히 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 상온에서 흔들어 주었다. 용매를 저압하에서 증발시켰다. 슬러리(slurry)를 물 (300 ml)에 옮겼다. 고체를 여과하였고, 건조하여 노란색 고체로 표제의 생성물 (13.5 g)을 생산하였고, 수율은 76%였다. 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ12.3(s, 1H), 9.77(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.49(s, 1H), 1.2(s, 9H).
실시예 8
N-[1-((R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3-일]-2,2-디메틸-프 로피온아미드의 제조:
Figure 112015070109726-pct00022
2,2-디메틸-N-(1H-피라졸-3-일)-프로피온아미드(2,2-Dimethyl-N-(1H-pyrazol-3-yl)-propionamide)(1.67 g, 10 mmol) DMF(17 ml)에 용해하였다. (S)-4-클로로메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란(1.52 g, 10 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 마지막으로 소듐 터트-부톡시드(0.98 g, 10 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에서 23시간 동안 교반과 함께 100 ℃로 가열하였다. UPLC는 26% 2,2-디메틸-N-(1H-피라졸-3-일)-프로피온아미드가 혼합물에 남아있음을 나타내었다. 추가적인 2,2-디메틸-N-(1H-피라졸-3-일)-프로피온아미드(0.76 g, 5 mmol) 및 소듐 터트-부톡시드(0.49 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 24시간 동안 100 ℃에서 흔들어 주었다. HPLC는 2,2-디메틸-N-(1H-피라졸-3-일)-프로피온아미드가 9.4% 남아있고, N1/N2 알킬화 생성물의 선택성은 2.8:1임을 나타내었다. DMF를 저압 하에서 농축하였다. 물(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2 x 12 ml)으로 추출하였고, 유기층을 10% 수성 NaCl(2 x 20 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 저압 하에서 농축하여 오일을 생산하였고, 이것을 실리콘 컬럼(헥산/EA=5:1 내지 헥산/EA=3:1)으로 정제하여 황백색 고체(0.84 g)를 생산하였고, 수율은 30%였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ9.85(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.47(s, 1H), 4.36-4.39(m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.0-4.02(m, 1H), 3.73-3.75(m, 1H), 1.33(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.19(s, 9H).
1-(( R )-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3- 일아민의 제조:
Figure 112015070109726-pct00023
N-[1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드(1.42 g, 5 mmol) 메탄올(15 ml)에 용해하였고, 물(3 ml)을 일 부분으로 첨가하였다. NaOH(1.67 g, 40 mmol)를 일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 40 시간 동안 70 ℃에서 흔들어 주었다. HPLC는 전환율이 2.8%임을 나타내었다. 추가적으로 수행된 반응은 없었다.
실시예 9
(S)-2-[4-(2- 클로로 - 페녹시 )-2-옥소-2,5- 디히드로 -피롤-1-일]-4- 메틸 -펜타논산[1-((R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메틸 )-1H- 피라졸 -3-일]-아미드의 제조:
Figure 112015070109726-pct00024
200 L 유리-라인 반응기(glass lined reactor)를 디클로로메탄(DCM) 46.3 kg을 채웠다. 반응기에 추가적인 디클로메탄 112.0 kg을 채우고, 뒤이어, (S)-2-[4-(2-클로로-페녹시)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]-4-메틸펜타논산 11.9 kg (36.8 mol) 및 1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일아민 8.0 kg (40.6 mol)을 채웠다. 교반화 함께, 혼합물에 히드록시벤조트리아졸 0.44 kg을 첨가하였다. 4 ℃로 냉각한 후에, 배치의 온도를 4 내지 10 ℃로 유지하면서, 14.0 kg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide)를 4 부분(5.0 kg + 3.1 kg + 3.8 kg + 2.1 kg)으로 3시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 추가적인 5시간 동안 4 내지 12 ℃에서 교반하였다. 2.5 시간에서의 HPLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 500 L 유리-라인 반응기에 옮겼다. 배치 온도를 10 ℃ 아래로 조절한 후에, 반응을 119.0 kg의 물의 첨가로 종료시켰다. 수성 상을 분리하였고, 30 L의 최종 부피를 위해 유기 용매를 진공에서 증류로 제거하였다. 잔여물에 에틸 아세테이트 106.0 kg을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 흔들어 주었고, 0 내지 10 ℃로 냉각하였고, 5 wt% 시트르산 용액, 10 wt% 탄산 나트륨 용액 및 2.5 wt% 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 30 L의 최종 부피를 위해 180 내지 30 ℃에서 진공에서 증류로 제거하였다. 잔여 용액에 2.5 시간 동안 n-헵탄 64.7 kg을 첨가하였다. 배치 온도를 0 내지 5 ℃로 조절한 후에 혼합물을 4.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 누체 여과기(Nutsche filter)에서 수집하였고, n-헵탄 16.2 kg으로 세척하였고, (S)-2-[4-(2-클로로-페녹시)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]-4-메틸-펜타논산[1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드 17.2 kg (88.1% 수율)을 제공하도록 20 시간 동안 40 내지 45 ℃에서 질소 유동(nitrogen flow)으로 건조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ethanol removed) δppm 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.05 (br. s., 3 H), 1.06 (br. s., 3 H), 1.36 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 4.20 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.90 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.46 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H).
실시예 10
(S)-2-[4-(2- 클로로 - 페녹시 )-2-옥소-2,5- 디히드로 -피롤-1-일]-4- 메틸 -펜타논산[1-((R)-2,3-디히드록시-프로필-1H- 피라졸 -3-일]-아미드의 제조
Figure 112015070109726-pct00025
200 L 유리-라인 반응기에 42.7 kg 의 2-프로판올 및 13.6 kg (27.0 mol)의 ((S)-2-[4-(2-클로로페녹시)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]-4-메틸-펜타논산[1-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-아미드를 채웠다. 현탁액을 고체가 용해될 때까지 25 내지 30 ℃에서 흔들어 주었다. 배치 온도를 < 15 ℃로 조절한 후에, 배치 온도를 9 내지 17 ℃로 유지하면서, 59.5 kg의 2.0N 염산을 3.5시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 18 내지 23 ℃로 데웠고, 5.5 시간 동안 흔들어 주었다. 2 시간에서의 HPLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 500 L 유리-라인 반응기에 옮겼고, 28.6 kg의 정제된 물 및 166.1 kg의 메틸 터트-부틸 에테르로 희석하였다. 수성 상을 분리하였고, 유기 상을 1.0 N 수산화 나트륨 용액, 10.7 wt% 염화 나트륨 용액, 및 1.0 wt% 염화 나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 200 L 유리-라인 반응기로 옮겼다. 용매는 27 L의 최종 부피를 위하여 10 내지 26 ℃에서 진공에서 증류로 제거되었다. 결과 오일을 107.6 kg의 에탄올로 희석하였고, 용매를 에탄올 중 (S)-2-[4-(2-클로로-페녹시)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]-4-메틸-펜타논산[1-((R)-2,3-디히드록시-프로필-1H-피라졸-3-일]-아미드 19.85 kg(wt%로 정정된 10.04 kg, 80.4%의 수율)을 제공하도록 12 내지 30 ℃에서 진공에서 증류로 제거되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.33 - 1.50 (m, 1 H), 1.49 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.85 (m, 1 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 3.70 - 3.93 (m, 2 H), 4.09 (m, J = 13.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.88 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H).

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure 112020030526439-pct00026
    (I)
    식 중에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    a) 3-아미노피라졸을 보호하여 화학식(II)의 화합물을 형성하는 단계로서
    Figure 112020030526439-pct00027
    (II),
    식 중에서 R3는 메틸인 것인 단계;
    b) 상기 화학식 (II)의 화합물의 보호된 3-아미노피라졸을 1번 위치에서 치환하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112020030526439-pct00028
    (III)
    c) 상기 화학식 (III)의 화합물의 보호된 3-아미노피라졸을 염기성 조건하에서 가수분해하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure 112020030526439-pct00029
    (I)
    를 포함하는 것인 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하기 위한 것인 방법
    Figure 112018109511112-pct00030
    (Ia).
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 1-((R)2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1H-피라졸-3-일아민인 것인 방법
    Figure 112018109511112-pct00031
    .
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 a)는 20 내지 100 ℃ 반응 온도에서 카르복실화제와 함께 수행되는 것인 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 반응은 테트라히드로퓨란, 아세트산, 물, 이소-프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트인 용매 중 수행되는 것인 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 카르복실화제는 아세트산 무수물, 염화 아세틸, 벤조산 무수물, 염화 벤조일 또는 염화 피발로일(pivaloyl chloride)인 것인 방법.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 반응 온도는 40 내지 80 ℃인 것인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 b)는 70 내지 150 ℃의 온도에서 염기 및 리튬 염 첨가제와 함께 유기 용매 중 알킬화제와 함께 수행되는 것인 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 b)에서 사용된 상기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘온 또는 디메틸술폭시드인 것인 방법.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 b)에서의 상기 염기는 알콕시드의 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염인 것인 방법.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 b)에서 사용된 상기 리튬 염은 염화 리튬, 브롬화 리튬, 또는 요오드화 리튬인 것인 방법.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 b)에서 알킬화제는
    Figure 112018109511112-pct00032
    이고,
    식 중에서
    R4는 클로로, 브로모, 아이오도 또는 -O-SO2-R5 이고, 상기 R5는 C1-6 알킬, 페닐 또는, 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 또는 니트로인 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐인 것인 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 b)에서 알킬화제는
    Figure 112018109511112-pct00033
    인 것인 방법.
  14. 청구항 8에 있어서, 상기 b)에서 상기 반응 온도는 90 내지 110 ℃인 것인 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 c)는 40 내지 100 ℃의 온도에서 염기와 함께 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 c)에서 사용된 상기 용매는 메탄올, 에탄올 또는 물, 또는 그들의 혼합물인 것인 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 c)에서 사용된 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화 리튬, 또는 수산화 칼륨인 것인 방법.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 c)에서 상기 반응은 60 내지 80 ℃에서 수행되는 것인 방법.
  19. 하기 화학식 (III)의 화합물로서
    Figure 112018109511112-pct00035
    (III)
    상기 R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, 및 R3는 메틸인 것인 화합물.
  20. 삭제
  21. 삭제
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