CN111732543A - 一种4,5-二氨基-1-（2-羟乙基）吡唑硫酸盐的制备方法 - Google Patents
一种4,5-二氨基-1-（2-羟乙基）吡唑硫酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种4,5‑二氨基‑1‑(2‑羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，以丙烯腈为原料，与水合肼进行环合反应，再在乙酸中与乙酐进行酰化反应，然后通入环氧乙烷进行羟乙基化反应，加入液碱进行脱乙酰化反应，加入亚硝酸钠和盐酸进行亚硝化反应，最后用氢气进行加氢还原，加硫酸形成硫酸盐，制得成品。本发明解决了现有的工艺中主原料2‑羟乙基肼，在市场上供应商很少，生产安全风险大，产物不易储存，运输，以及2‑氰基‑3‑乙氧基丙烯酸乙酯在使用过程中活性太强，遇碱易分解等问题，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学中间体的合成工艺，尤其是一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法。
背景技术
4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐作为一种重要的中间体，现有的合成路线大多数以2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯为起始原料，在乙醇中与2-羟乙基肼环合，再经水解，酸化，脱羧，亚硝化，还原和硫酸成盐等工序而制得(如专利CN106279026A)，其合成方法工艺复杂，周期长，合成成本也很高。
在现有技术中大多数要用到2-羟乙基肼，此原料市场上供应商很少，生产安全风险大，产物不易储存，运输。而另一种原料2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯市场供应商很多，但存在使用过程中活性太强，遇碱易分解等问题。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种新的4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，本发明解决了现有的工艺中主原料2-羟乙基肼，在市场上供应商很少，生产安全风险大，产物不易储存，运输，以及2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在使用过程中活性太强，遇碱易分解等问题，有利于工业化生产。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)丙烯腈与水合肼进行环合反应得到环合反应液；
(2)对环合反应液用乙酸酐进行酰化反应，得到酰化反应液；
(3)对酰化反应液进行羟乙基化反应，然后进行脱酰化反应，得到脱酰化反应液：
(4)对脱酰化反应液，用亚硝酸钠进行亚硝化反应，得到亚硝化反应液；
(5)对亚硝化反应液，进行加氢还原反应，然后加硫酸生成硫酸盐，得成品。
本发明合成路线如下：
环合
酰化
羟乙基化
脱酰化
亚硝化
还原
成盐
作为优选，环合反应温度为-10～15℃，酰化反应温度为5～115℃，羟乙基化反应温度为-10～15℃，脱酰化反应温度为80～110℃，亚硝化反应温度为-10～25℃，加氢还原反应温度为20～85℃。
作为优选，环合反应溶剂为水或乙醇，酰化反应溶剂为乙酸，羟乙基化反应溶剂为水或乙醇，采用环氧乙烷或氯乙醇进行羟乙基化反应，脱酰化反应溶剂为水，亚硝化反应溶剂为水，加氢还原反应溶剂为甲醇或乙醇。
作为优选，所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，具体包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入水，加入水合肼，冷却到-10～0℃，加入丙烯腈，控制温度在-5～10℃，加完后继续在-5～10℃反应，反应结束后温度升到85～100℃时，加入水，冷却到0～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入乙酸酐，温度自然升温到42～115℃，继续反应15～50分钟，升温至回流，保持回流至反应结束，冷却到20～45℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入环氧乙烷，温度控制在10～15℃，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧乙烷，继续反应1～2小时；
加入液碱或片碱，升温至回流，保持回流反应2～6小时，冷却到50～55℃，加入活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到0～5℃，用盐酸中和到酸性，滴加亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度保持不变，滴加结束，继续反应0.5～2小时，过滤，压干；
(5)将全部滤饼混合乙醇，打浆，料液转入到高压釜中，加入钯碳或雷尼镍催化剂；密闭高压釜，控制氢压，温度50～70℃，控制以温度优先的原则开始加氢，以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加硫酸进行硫酸化，过滤，压干，得成品。
步骤(1)中溶剂可以用乙醇替代，反应结束后再蒸出乙醇；步骤(3)中，环氧乙烷可以用氯乙醇替代，同时加入1.1当量的液碱。
作为优选，步骤(1)中，丙烯腈、水合肼的摩尔比为1：1.0～3.0；步骤(2)中，丙烯腈、乙酸酐的摩尔比为1：1.0～2.0；步骤(3)中，丙烯腈、环氧乙烷、液碱的摩尔比为1：1.0～5.0：1.0～2.4；步骤(4)中，丙烯腈、亚硝酸钠的摩尔比为1：0.5～2.0；步骤(5)中，丙烯腈、硫酸的摩尔比为1：1.0～2.0。
本发明反应各步骤中间体无需精制，即可下一步骤，收率损失稳定；另外，各步反应终点易中控。
作为优选，步骤(4)中，滴加盐酸后pH为1～6，盐酸滴加温度控制在0～30℃。
作为优选，步骤(5)中，滴加硫酸后pH为0.1～2，硫酸滴加温度控制在0～30℃。
作为优选，步骤(1)中，水合肼质量分数为40～85％，步骤(4)中，亚硝酸钠水溶液质量分数为20～30％。
作为优选，步骤(5)中，催化剂为钯碳催化剂，用量0.1～5.0g，氢压0.04～1.5MPa。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明成功地回避使用了原料2-羟乙基肼以及2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯，以更稳定的丙烯腈代替2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯，以水合肼代替2-羟乙基肼，先通过丙烯腈与水合肼进行环合，然后进行氨基酰化保护，再经过羟乙基化，脱酰化，亚硝化，加氢和硫酸成盐等步骤而得到产品；本发明是一种反应步骤更简单，工艺过程安全性更高，对环境更友好，收率更高的新工艺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例1
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入100ml水，20g含量85％水合肼，在冰浴中冷却到-10～-5℃，缓慢加入20g含量大于99％丙烯腈，反应剧烈放热，滴加速度以温度控制在-5～0℃为准，加完后继续在-5～0℃反应0.5小时，反应结束；温度升到85℃时，加入水100ml，冷却到20～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合100ml乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入40.5g乙酸酐，反应放热，温度自然升温到42～46℃，继续反应15分钟，用电热套升温到回流，保持回流1小时，反应结束；冷却到20～25℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合100ml水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入18g环氧乙烷，反应放热，温度控制在10～15℃，通环氧时间7～8小时，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧，继续反应1～2小时，反应结束；
加入60g(含量30％)液碱，升温到回流，保持回流反应4小时，冷却到50～55℃，加入0.5g活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，滤饼弃去，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到0～5℃，用盐酸(含量30％)中和到酸性(pH＝3.0～3.5)，盐酸滴加温度控制在10～15℃；滴加140g(含量20％)亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度在10～15℃保持不变；滴加结束，继续反应1小时，过滤，压干；得滤饼准备加氢；
(5)将全部滤饼混合300ml乙醇，打浆0.5～1小时，料液转入到一高压釜中，加入1.0g(含量5％)钯碳催化剂；密闭高压釜，按常规《高压釜置换操作规程》进行操作，结束后以氢压0.04～0.05MPa，温度60～65℃，控制以温度优先的原则开始加氢；以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加35g(含量98％)硫酸，进行硫酸化，滴加硫酸后pH为1～1.5，硫酸滴加温度控制在10～15℃；过滤，压干，得成品68g，纯度99.8％，反应总收率为75.3％。
实施例2
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入200ml水，30g含量85％水合肼，在冰浴中冷却到-10～-5℃以下，缓慢加入30g含量大于99％丙烯腈，反应剧烈放热，滴加速度以温度控制在-5～0℃为准，加完后继续在-5～0℃反应0.5小时，反应结束；温度升到85℃时，加入水100ml，冷却到20～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合200ml乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入60.6g乙酸酐，反应放热，温度自然升温到42～46℃，继续反应15分钟，用电热套升温到回流，保持回流1小时，反应结束；冷却到20～25℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合200ml水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入27g环氧乙烷，反应放热，温度控制在10～15℃，通环氧时间7～8小时，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧，继续反应1～2小时，反应结束；
加入90g(含量30％)液碱，升温到回流，保持回流反应4小时，冷却到50～55℃，加入0.5活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，滤饼弃去，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到0～5℃，用盐酸(含量30％)中和到酸性(pH3.0～3.5)，盐酸滴加温度控制在10～15℃；滴加210g(含量20％)亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度10～15℃保持不变；滴加结束，继续反应1小时，过滤，压干；得滤饼准备加氢；
(5)将全部滤饼混合600ml乙醇，打浆0.5～1小时，料液转入到一高压釜中，加入2.0g(含量5％)钯碳催化剂；密闭高压釜，按常规《高压釜置换操作规程》进行操作，结束后以氢压0.04～0.05MPa，温度60～65℃，控制以温度优先的原则开始加氢；以氢压1小时不下降为反应终点，
开釜，滤去催化剂，滤液加52g(含量98％)硫酸，进行硫酸化，滴加硫酸后pH为1.0～1.5，硫酸滴加温度控制在10～15℃；过滤，压干，得成品101g，纯度99.5％，反应总收率为74.3％。
实施例3
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入200ml水，40g含量85％水合肼，在冰浴中冷却到0～-5℃，缓慢加入40g含量大于99％丙烯腈，反应剧烈放热，滴加速度以温度控制在-3～0℃为准，加完后继续在-1～0℃反应0.5小时，反应结束；温度升到85℃时，加入水100ml，冷却到24～26℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合200ml乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入81g乙酸酐，反应放热，温度自然升温到62～66℃，继续反应15分钟，用电热套升温到回流，保持回流1小时，反应结束；冷却到30～35℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合200ml水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入36g环氧乙烷，反应放热，温度控制在10～12℃，通环氧时间7～8小时，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧，继续反应1～2小时，反应结束；
加入120g(含量30％)液碱，升温到回流，保持回流反应4小时，冷却到52～55℃，加入0.5g活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，滤饼弃去，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到5～10℃，用盐酸(含量30％)中和到酸性(pH＝4.0～4.5)，盐酸滴加温度控制在10～15℃；滴加280g(含量20％)亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度在10～15℃保持不变；滴加结束，继续反应1小时，过滤，压干；得滤饼准备加氢；
(5)将全部滤饼混合600ml乙醇，打浆0.5～1小时，料液转入到一高压釜中，加入2.0g(含量5％)钯碳催化剂；密闭高压釜，按常规《高压釜置换操作规程》进行操作，结束后以氢压0.04～0.05MPa，温度60～65℃，控制以温度优先的原则开始加氢；以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加35g(含量98％)硫酸，进行硫酸化，滴加硫酸后pH为1～1.5，硫酸滴加温度控制在10～15℃；过滤，压干，得成品130g，成品纯度99.5％，反应总收率为72％。
实施例4
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入300ml水，60g含量85％水合肼，在冰浴中冷却到-10～-5℃，缓慢加入60g含量大于99％丙烯腈，反应剧烈放热，滴加速度以温度控制在-5～0℃为准，加完后继续在-5～0℃反应0.5小时，反应结束；温度升到85℃时，加入水300ml，冷却到20～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合300ml乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入123g乙酸酐，反应放热，温度自然升温到42～46℃，继续反应15分钟，用电热套升温到回流，保持回流1小时，反应结束；冷却到20～25℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合300ml水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入55g环氧乙烷，反应放热，温度控制在10～15℃，通环氧时间7～8小时，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧，继续反应1～2小时，反应结束；
加入180g(含量30％)液碱，升温到回流，保持回流反应4小时，冷却到50～55℃，加入2g活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，滤饼弃去，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到0～5℃，用盐酸(含量30％)中和到酸性(pH＝3.0～3.5)，盐酸滴加温度控制在10～15℃；滴加520g(含量20％)亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度在10～15℃保持不变；滴加结束，继续反应1小时，过滤，压干；得滤饼准备加氢；
(5)将全部滤饼混合900ml乙醇，打浆0.5～1小时，料液转入到一高压釜中，加入6.0g(含量5％)钯碳催化剂；密闭高压釜，按常规《高压釜置换操作规程》进行操作，结束后以氢压0.04～0.05MPa，温度60～65℃，控制以温度优先的原则开始加氢；以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加105g(含量98％)硫酸，进行硫酸化，滴加硫酸后pH为1～1.5，硫酸滴加温度控制在10～15℃；过滤，压干，得成品195g，纯度99.5％，反应总收率为72％。
实施例5
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入1000ml水，200g含量85％水合肼，在冰浴中冷却到-10～-5℃，缓慢加入200g含量大于99％丙烯腈，反应剧烈放热，滴加速度以温度控制在-5～0℃为准，加完后继续在-5～0℃反应0.5小时，反应结束；温度升到85℃时，加入水1000ml，冷却到20～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合1000ml乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入405g乙酸酐，反应放热，温度自然升温到42～46℃，继续反应15分钟，用电热套升温到回流，保持回流1小时，反应结束；冷却到20～25℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合1000ml水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入180g环氧乙烷，反应放热，温度控制在10～15℃，通环氧时间7～8小时，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧，继续反应1～2小时，反应结束；
加入600g(含量30％)液碱，升温到回流，保持回流反应4小时，冷却到50～55℃，加入20g活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，滤饼弃去，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到0～5℃，用盐酸(含量30％)中和到酸性(pH＝3.0～3.5)，盐酸滴加温度控制在10～15℃；滴加1400g(含量20％)亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度在10～15℃保持不变；滴加结束，继续反应1小时，过滤，压干；得滤饼准备加氢；
(5)将全部滤饼混合3000ml乙醇，打浆0.5～1小时，料液转入到一高压釜中，加入10g(含量5％)钯碳催化剂；密闭高压釜，按常规《高压釜置换操作规程》进行操作，结束后以氢压0.04～0.05MPa，温度60～65℃，控制以温度优先的原则开始加氢；以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加350g(含量98％)硫酸，进行硫酸化，滴加硫酸后pH为1～1.5，硫酸滴加温度控制在10～15℃；过滤，压干，得成品660g，纯度99.5％，反应总收率为73％。
实施例6
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入100ml水，20g含量85％水合肼，在冰浴中冷却到5～15℃，缓慢加入20g含量大于99％丙烯腈，反应剧烈放热，滴加速度以温度控制在5～10℃为准，加完后继续在5～10℃反应0.5小时，反应结束；温度升到85℃时，加入水100ml，冷却到20～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合100ml乙酸，转入到另一烧瓶中，在20～25℃加入40.5g乙酸酐，反应放热，温度自然升温到60～65℃，继续反应15分钟，用电热套升温到回流，保持回流1小时，反应结束；冷却到20～25℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合100ml水，转入到另一烧瓶中，在30～35℃通入18g环氧乙烷，反应放热，温度控制在30～35℃，通环氧时间7～8小时，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧，继续反应1～2小时，反应结束；
加入60g(含量30％)液碱，升温到回流，保持回流反应4小时，冷却到50～55℃，加入2g活性炭脱色，继续冷却到30～35℃，过滤，滤饼弃去，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到20～25℃，用盐酸(含量30％)中和到酸性(pH＝3.0～3.5)，盐酸滴加温度控制在20～25℃；滴加140g(含量20％)亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度在20～25℃保持不变；滴加结束，继续反应1小时，过滤，压干；得滤饼准备加氢；
(5)将全部滤饼混合300ml乙醇，打浆0.5～1小时，料液转入到一高压釜中，加入1.0g(含量5％)钯碳催化剂；密闭高压釜，按常规《高压釜置换操作规程》进行操作，结束后以氢压0.04～0.05MPa，温度60～65℃，控制以温度优先的原则开始加氢；以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加35g(含量98％)硫酸，进行硫酸化，滴加硫酸后pH为1～1.5，硫酸滴加温度控制在20～25℃；过滤，压干，得成品65g，纯度99.5％，反应总收率为72％。
实施例7
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入500ml水，100g含量85％水合肼，在冰浴中冷却到-10～-5℃，缓慢加入100g含量大于99％丙烯腈，反应剧烈放热，滴加速度以温度控制在-5～0℃为准，加完后继续在-5～0℃反应0.5小时，反应结束；温度升到85℃时，加入水500ml，冷却到20～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合500ml乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入202.5g乙酸酐，反应放热，温度自然升温到72～80℃，继续反应15分钟，用电热套升温到回流，保持回流1小时，反应结束；冷却到20～25℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合500ml水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入90g环氧乙烷，反应放热，温度控制在10～15℃，通环氧时间7～8小时，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧，继续反应1～2小时，反应结束；
加入300g(含量30％)液碱，升温到回流，保持回流反应4小时，冷却到50～55℃，加入10g活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，滤饼弃去，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到0～5℃，用盐酸(含量30％)中和到酸性(pH＝3.0～3.5)，盐酸滴加温度控制在10～15℃；滴加700g(含量20％)亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度在10～15℃保持不变；滴加结束，继续反应1小时，过滤，压干；得滤饼准备加氢；
(5)将全部滤饼混合1500ml乙醇，打浆0.5～1小时，料液转入到一高压釜中，加入5.0g(含量5％)钯碳催化剂；密闭高压釜，按常规《高压釜置换操作规程》进行操作，结束后以氢压0.04～0.05MPa，温度60～65℃，控制以温度优先的原则开始加氢；以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加175g(含量98％)硫酸，进行硫酸化，滴加硫酸后pH为1～1.5，硫酸滴加温度控制在10～15℃；过滤，压干，得成品340g，纯度99.5％，反应总收率为75％。
实施例8
一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入2000ml水，400g含量85％水合肼，在冰浴中冷却到-10～-5℃，缓慢加入400g含量大于99％丙烯腈，反应剧烈放热，滴加速度以温度控制在-5～0℃为准，加完后继续在-5～0℃反应0.5小时，反应结束；温度升到85℃时，加入水2000ml，冷却到20～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合2000ml乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入810g乙酸酐，反应放热，冰浴中升温到42～46℃，继续反应15分钟，用电热套升温到回流，保持回流1小时，反应结束；冷却到20～25℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合2000ml水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入360g环氧乙烷，反应放热，温度控制在10～15℃，通环氧时间7～8小时，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧，继续反应1～2小时，反应结束；
加入1200g(含量30％)液碱，升温到回流，保持回流反应4小时，冷却到50～55℃，加入40g活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，滤饼弃去，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到0～5℃，用盐酸(含量30％)中和到酸性(pH＝3.0～3.5)，盐酸滴加温度控制在10～15℃；滴加2800g(含量20％)亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度在10～15℃保持不变；滴加结束，继续反应1小时，过滤，压干；得滤饼准备加氢；
(5)将全部滤饼混合6000ml乙醇，打浆0.5～1小时，料液转入到一高压釜中，加入20.0g(含量5％)钯碳催化剂；密闭高压釜，按常规《高压釜置换操作规程》进行操作，结束后以氢压0.04～0.05MPa，温度60～65℃，控制以温度优先的原则开始加氢；以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加700g(含量98％)硫酸，进行硫酸化，滴加硫酸后pH为1～1.5，硫酸滴加温度控制在10～15℃；过滤，压干，得成品1360g，纯度99.5％，反应总收率为75％。
Claims (9)
1.一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)丙烯腈与水合肼进行环合反应得到环合反应液；
(2)对环合反应液用乙酸酐进行酰化反应，得到酰化反应液；
(3)对酰化反应液进行羟乙基化反应，然后进行脱酰化反应，得到脱酰化反应液：
(4)对脱酰化反应液，用亚硝酸钠进行亚硝化反应，得到亚硝化反应液；
(5)对亚硝化反应液，进行加氢还原反应，然后加硫酸生成硫酸盐，得成品。
2.根据权利要求1所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于：环合反应温度为-10～15℃，酰化反应温度为5～115℃，羟乙基化反应温度为-10～15℃，脱酰化反应温度为80～110℃，亚硝化反应温度为-10～25℃，加氢还原反应温度为20～85℃。
3.根据权利要求1或2所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于：环合反应溶剂为水或乙醇，酰化反应溶剂为乙酸，羟乙基化反应溶剂为水或乙醇，采用环氧乙烷或氯乙醇进行羟乙基化反应，脱酰化反应溶剂为水，亚硝化反应溶剂为水，加氢还原反应溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求3所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于具体包括下述步骤：
(1)在烧瓶中加入水，加入水合肼，冷却到-10～0℃，加入丙烯腈，控制温度在-5～10℃，加完后继续在-5～10℃反应，反应结束后温度升到85～100℃时，加入水，冷却到0～25℃，过滤，压干；
(2)将全部滤饼混合乙酸，转入到另一烧瓶中，在10～15℃加入乙酸酐，温度自然升温到42～115℃，继续反应15～50分钟，升温至回流，保持回流至反应结束，冷却到20～45℃，过滤，压干；
(3)将全部滤饼混合水，转入到另一烧瓶中，在10～15℃通入环氧乙烷，温度控制在10～15℃，过程中HPLC检测分析，反应至原料＜0.05％，停止通环氧乙烷，继续反应1～2小时；
加入液碱或片碱，升温至回流，保持回流反应2～6小时，冷却到50～55℃，加入活性炭脱色，继续冷却到10～15℃，过滤，得到脱酰化反应液；
(4)将脱酰化反应液冷却到0～5℃，用盐酸中和到酸性，滴加亚硝酸钠水溶液，滴加过程温度保持不变，滴加结束，继续反应0.5～2小时，过滤，压干；
(5)将全部滤饼混合乙醇，打浆，料液转入到高压釜中，加入钯碳或雷尼镍催化剂；密闭高压釜，控制氢压，温度50～70℃，控制以温度优先的原则开始加氢，以氢压1小时不下降为反应终点；
开釜，滤去催化剂，滤液加硫酸进行硫酸化，过滤，压干，得成品。
5.根据权利要求4所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，丙烯腈、水合肼的摩尔比为1：1.0～3.0；步骤(2)中，丙烯腈、乙酸酐的摩尔比为1：1.0～2.0；步骤(3)中，丙烯腈、环氧乙烷、液碱的摩尔比为1：1.0～5.0：1.0～2.4；步骤(4)中，丙烯腈、亚硝酸钠的摩尔比为1：0.5～2.0；步骤(5)中，丙烯腈、硫酸的摩尔比为1：1.0～2.0。
6.根据权利要求4所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，滴加盐酸后pH为1～6，盐酸滴加温度控制在0～30℃。
7.根据权利要求4所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，滴加硫酸后pH为0.1～2，硫酸滴加温度控制在0～30℃。
8.根据权利要求4所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，水合肼质量分数为40～85％，步骤(4)中，亚硝酸钠水溶液质量分数为20～30％。
9.根据权利要求4所述4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，催化剂为钯碳催化剂，用量0.1～5.0g，氢压0.04～1.5MPa。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113698348A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-11-26 | 安徽华甬新材料股份有限公司 | 一种4,5-二氨基-1-（2-羟乙基）吡唑硫酸盐的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1708502A (zh) * | 2002-10-30 | 2005-12-14 | 安斯泰来制药有限公司 | 头孢烯化合物 |
| EP2046787B1 (en) * | 2006-08-01 | 2011-04-06 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
| CN104114540A (zh) * | 2012-02-16 | 2014-10-22 | 宝洁公司 | 1-己基-1h-吡唑-4,5-二胺半硫酸盐及其在染色组合物中的用途 |
| CN105051031A (zh) * | 2012-12-25 | 2015-11-11 | 华医药有限公司 | 1-([1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1h-吡唑-3-胺的制备方法 |
| WO2018053027A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Noxell Corporation | Stable yellow imidazolium compounds and methods for their use |
-
2020
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1708502A (zh) * | 2002-10-30 | 2005-12-14 | 安斯泰来制药有限公司 | 头孢烯化合物 |
| EP2046787B1 (en) * | 2006-08-01 | 2011-04-06 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
| CN104114540A (zh) * | 2012-02-16 | 2014-10-22 | 宝洁公司 | 1-己基-1h-吡唑-4,5-二胺半硫酸盐及其在染色组合物中的用途 |
| CN105051031A (zh) * | 2012-12-25 | 2015-11-11 | 华医药有限公司 | 1-([1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1h-吡唑-3-胺的制备方法 |
| WO2018053027A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Noxell Corporation | Stable yellow imidazolium compounds and methods for their use |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DORN, H. ET AL.,: "3(5)-AMINOPYRAZOLE", 《ORGANIC SYNTHESES》 * |
| JOÃO NERES ET AL.,: "Non-Nucleoside Inhibitors of BasE, an Adenylating Enzyme in the Siderophore Biosynthetic Pathway of the Opportunistic Pathogen Acinetobacter baumannii", 《J. MED. CHEM.》 * |
| 雷小平等: "3-吡唑烷酮合成方法的改进", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113698348A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-11-26 | 安徽华甬新材料股份有限公司 | 一种4,5-二氨基-1-（2-羟乙基）吡唑硫酸盐的制备方法 |
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