CN106831723B - 一种改进的德拉沙星的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种德拉沙星的精制方法。该方法主要有两步构成首先将德拉沙星、有机胺在溶剂中于一定温度进行成盐反应，后经降温析晶、过滤得到德拉沙星胺盐；德拉沙星胺盐在溶剂中溶解，滴加稀酸使胺解离并经析晶、过滤、干燥得到德拉沙星。所述工艺流程简短、操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、更适合于工业化大生产。

Description

一种改进的德拉沙星的精制方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种改进的德拉沙星的精制方法。
背景技术
德拉沙星(Delafloxacin)，是由日本涌永制药公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物，化学名为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式如下：
Figure BDA0001225546980000011
德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮类抗生素，本品具有优秀的广谱抗菌活性和杀菌活性，其作用靶点为细菌DNA拓扑异构酶，与其他喹诺酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，临床表明其可应用于治疗社区获得性肺炎及皮肤软组织感染，以及治疗呼吸道和泌尿系统感染。德拉沙星的合成主要有以下两种：
日本涌永制药公司，美国雅培制药公开了德拉沙星的制备方法。日本涌永制药公司在中国专利CN1201459A中以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料，起始物料价格昂贵不易购买，且采用的是N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾的高温环合，反应温度过高容易产生杂质导致收率低下，且环合后的水解需要高温回流，使产物杂质增多，纯度降低。美国雅培制药在有机化学杂志(Org Process Res&Dev2006，10(4)，751)中以2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料，反应步骤长且氯化亚砜的回流反应对反应釜要求苛刻，氯代时多个位点氯代会引入杂质且无提纯方法，使产品的收率、纯度低。
上述公司未提及德拉沙星的精制方法，但现有方法制得的德拉沙星主要包含两个大于0.1％的杂质，保留时间分布于11min处和20min处，使产品不能满足单个杂质均应小于0.1％要求。
中国专利申请CN201310124425.9公开了一种德拉沙星的精制方法，精制用到的溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等高沸点的二类溶剂，容易在产品中残留。
德拉沙星的制备中tR＝11min的氧化杂质及tR＝20min的氯化杂质存在不易除去的情况。尝试多种溶剂对德拉沙星粗品进行精制，未得到良好效果，独创性采用先成盐再解离的方式，具有较好的除杂效果且收率较高。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明通过反复实验、不断摸索，提供一种工艺流程简短、操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、更适合于工业化大生产的德拉沙星精制方法。
本方法具体通过如下技术方案实现：
步骤1，成盐反应，将德拉沙星、有机胺在溶剂水中于一定温度进行成盐反应，后经降温析晶、过滤得到德拉沙星胺盐；步骤2，德拉沙星胺盐在水与醇的混合溶剂中溶解，滴加稀酸使胺解离并经析晶、过滤、干燥得到德拉沙星。
步骤1中，成盐反应，
反应温度为20～80℃，优选40～50℃；
反应时间0.5～5h，优选1～2h；
有机胺为甲胺、乙胺、三乙胺、丙胺、环丙胺、乙醇胺、异丙醇胺，优选三乙胺；
反应溶剂为纯化水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的混合溶剂，优选纯化水；
析晶的温度为-10～30℃，优选0～10℃；
析晶的时间为5～20h，优选12～13h。
步骤2，解离反应中，
反应溶剂为纯化水、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的混合溶剂，优选纯化水与异丙醇的混合溶剂，进一步优选纯化水与异丙醇体积比2:7；
溶解温度为10～50℃，优选20～30℃；
用到的酸为不同摩尔浓度的盐酸或醋酸，优选3％的醋酸；
析晶的温度为-10～30℃，优选0～10℃；
析晶的时间为2～10h，优选4～5h。
本发明与以往文献相比具有如下显著优势：
整个精制工艺操作简单，劳动强度降低，重复性好，精制收率可达到90％，适合工业化生产；
精制所用溶剂为水和醇，溶剂本身毒性小，对环境污染少，不存在放大后会在产品中残留的问题；
精制后产品纯度高，tR＝11min的氧化杂质及tR＝20min的氯化杂质都小于0.03％，主物质含量大于99.94％；
突破在一定的单一溶剂或混合溶剂中高温溶解、低温析晶的常规精制方法，独创先成盐后解离来除杂质，精制方法新颖。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
在本发明的实施方案中，作为起始原料的德拉沙星可以根据本领域已知的方法来制备，比如专利CN96198104.0。
实施例1德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入纯化水66g，甲胺(1.7g，0.055mol)、于45℃保温反应1h，反应完毕，撤水浴锅，控温0～10℃搅拌析晶12h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g异丙醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温0～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温0～10℃搅拌析晶4h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品19.9g，收率为90.45％，最大单杂0.03％，主物质99.94％。
实施例2德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入纯化水66g，三乙胺(5.6g，0.055mol)、于50℃保温反应1h，反应完毕，撤水浴锅，控温5～10℃搅拌析晶12h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g异丙醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温5～10℃搅拌析晶5h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品20.3g，收率为92.27％，最大单杂0.03％，主物质99.95％。
实施例3德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入纯化水66g，三乙胺(5.6g，0.055mol)、于50℃保温反应1h，反应完毕，撤水浴锅，控温5～10℃搅拌析晶12h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温5～10℃搅拌析晶5h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品20.0g，收率为90.91％，最大单杂0.02％，主物质99.98％。
实施例4德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入纯化水66g，乙醇胺(3.4g，0.056mol)、于45℃保温反应1h，反应完毕，撤水浴锅，控温0～10℃搅拌析晶12h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温0～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温0～10℃搅拌析晶5h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品19.9g，收率为90.45％，最大单杂0.03％，主物质99.98％。
实施例5德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入纯化水66g，异丙醇胺(4.2g，0.056mol)、于45℃保温反应1h，反应完毕，撤水浴锅，控温5～10℃搅拌析晶12h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温5～10℃搅拌析晶5h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品20.0g，收率为90.91％，最大单杂0.026％，主物质99.98％
实施例6德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入纯化水66g，葡甲胺(10.7g，0.055mol)、于50℃保温反应1h，反应完毕，撤水浴锅，控温5～10℃搅拌析晶12h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温5～10℃搅拌析晶5h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品20.2g，收率为91.82％，最大单杂0.0285％，主物质99.95％。
实施例7德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入纯化水66g，葡甲胺(10.7g，0.055mol)、于80℃保温反应6h，反应完毕，撤水浴锅，控温37℃搅拌析晶3h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温35℃搅拌析晶2h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品20.2g，收率为91.82％，最大单杂0.03％，主物质99.94％。
实施例8德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入乙二醇66g，二甲胺(10.7g，0.055mol)、于50℃保温反应1h，反应完毕，撤水浴锅，控温5～10℃搅拌析晶12h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙二醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温5～10℃搅拌析晶5h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品19.5g，收率为88.72％，最大单杂0.051％，主物质99.90％。
实施例9德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入乙酸乙酯66g，己胺(10.7g，0.055mol)、于50℃保温反应1h，反应完毕，撤水浴锅，控温5～10℃搅拌析晶12h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙二醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控温5～10℃搅拌析晶5h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品19.3g，收率为87.73％，最大单杂0.057％，主物质99.85％。
实施例10德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入乙二醇66g，二甲胺(10.7g，0.055mol)、于80℃保温反应6h，反应完毕，撤水浴锅，控温30℃搅拌析晶20h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙二醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温10℃滴加3％磷酸溶液，滴完控温30℃搅拌析晶2h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品19.1g，收率为86.82％，最大单杂0.055％，主物质99.89％。
实施例11德拉沙星精制
称取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入乙酸乙酯66g，己胺(10.7g，0.055mol)、于90℃保温反应0.4h，反应完毕，撤水浴锅，控温37℃搅拌析晶3h，抽滤，得滤饼；将滤饼置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙二醇，室温搅拌至固体溶解，全溶后控温60℃滴加3％磷酸溶液，滴完控温35℃搅拌析晶11h，抽滤，收集滤饼60～70℃真空干燥7h，得精制品19.0g，收率为86.36％，最大单杂0.059％，主物质99.83％。

Claims (5)

1.一种德拉沙星精制方法，其特征在于，它包括如下步骤：步骤1，将德拉沙星、有机胺在溶剂中于一定温度进行成盐反应，后经降温析晶、过滤得到德拉沙星胺盐；步骤2，德拉沙星胺盐在溶剂中溶解，滴加稀酸使胺解离并经析晶、过滤、干燥得到德拉沙星；
其中步骤1成盐反应，所述有机胺为甲胺、乙胺、三乙胺、丙胺、环丙胺、乙醇胺、异丙醇胺；步骤1成盐反应，所述反应溶剂为纯化水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的混合溶剂；步骤1成盐反应，所述反应温度为40～50℃，反应时间1～2h；步骤1成盐反应，所述析晶温度为0～10℃；
步骤2解离反应，所述反应溶剂为纯化水与异丙醇的混合溶剂；步骤2解离反应，所述溶解温度为20～30℃；步骤2解离反应，所述的酸为3%的醋酸；步骤2解离反应，所述析晶的温度为0～10℃，析晶的时间为4～5h。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1成盐反应，有机胺为三乙胺。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1成盐反应，反应溶剂为纯化水。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1成盐反应，析晶的时间为5～20h。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，步骤1成盐反应，析晶的时间为12～13h。
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